專利名稱：2,4-二氨基喹唑啉類化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有潛在藥物活性的2,4-二氨基喹唑啉類化合物及它們的合成方法。
2，4-二氨基喹唑啉類化合物是一類具有抗fflV、抗腫瘤，脊髓性肌萎縮癥等 藥物活性的雜環(huán)化合物。例如三甲曲沙(英文名Trimetrexate,縮寫為TMQ)、 派利特林(英文名Piritrexim,縮寫為PTX)等是非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，在治 療人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)中，由于 具有高效、低毒、高選擇性等特點(diǎn)而倍受關(guān)注(MasurH.etal.J. Infect. Dis. 1993, 167, 1442; Falloon J. et al. Clin. Res. 1990, 38， 361A; Das, K. et al. J. Med. Chem. 2004， 47， 2550-2560 )。尤其是最近發(fā)現(xiàn)該類化合物對脊髓性肌萎縮癥具有較強(qiáng)藥 物活性，成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)(Thurmond J. et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 449-469 )。
2,4-二氨基喹唑啉類化合物合成過程中，類似式(I)化合物早期報(bào)道的合成 方法是由反應(yīng)底物在DME (N，N-二甲基乙酰胺)中于145。C下與碳酸胍攪拌 回流反應(yīng)3.5小時(shí)制得，該方法由于采用傳統(tǒng)的溶劑法加熱合成，不但使用有機(jī) 溶劑造成環(huán)境污染，而且產(chǎn)物后處理過程復(fù)雜，處理過程中難以將溶劑去除干
背景技術(shù)：
凈，此外，反應(yīng)溫度相對較高以及合成產(chǎn)率較低都是一系列存在的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類具有潛在藥物活性的新的2，4-二氨基喹唑啉類化 合物以及它們的綠色化學(xué)合成方法。
本發(fā)明所提供的2，4-二氨基喹唑啉類化合物，結(jié)構(gòu)如式(1)，
其中Y為O、 S、 NH、 F、 Cl、 Br、 I; Z為O、 S、 NH;
R,，R2為氫烷基、烷胺基、芳基、稠芳基、環(huán)烷基； X為F、 Cl、 Br、 I;
這里，Ri,R2優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、 甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、叔丁胺基、取代 的吡啶基、吲哚基、咪唑基、萘基、苯并咪唑基、苯并蓬唑基、環(huán)丙基、環(huán)丁 基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基、苯甲基、苯乙基或苯丙基。
本發(fā)明2,4-二氨基喹唑啉類化合物可以釆用如下方法來合成
先釆用式(II)結(jié)構(gòu)的多鹵代間苯二甲腈與胍鹽在無溶劑條件下，直接混合 充分研磨均勻后，置于一定溫度條件下(95~130°C)反應(yīng)，即生成式(IV)結(jié) 構(gòu)的，(IV)與親核試劑反應(yīng)合成式(I)目標(biāo)產(chǎn)物。
本發(fā)明的目的在于提供一種合成方法簡單、環(huán)境污染小、產(chǎn)率高且穩(wěn)定的 綠色化學(xué)合成方法，用于合成式(IV)化合物，再由式(IV)化合物出發(fā)合成 一系列新的2，4-二氨基喹唑啉類化合物(1)。
2，4-二氨基喹唑啉類化合物作為目前研究的熱點(diǎn)化合物，對于苯環(huán)上多取代
特別是多鹵代衍生物未見任何報(bào)道，而卣代化合物特別是含氟化合物由于氟原 子的誘導(dǎo)效應(yīng)、偽擬效應(yīng)使得化合物藥物活性成倍提高，含氟藥物、農(nóng)藥的研 究成為藥物和農(nóng)藥研究開發(fā)的熱點(diǎn)。本發(fā)明合成通式(I)所示化合物合成方法
如下，由易得原料多鹵代間苯二甲腈(如2，4，5,6-四氯-l,3-間苯二甲腈，2，4，6-三 氟-5-氯-l,3-間苯二甲腈，2,4,5,6-四氟-1,3-間苯二甲腈)出發(fā)，通過創(chuàng)新合成方 法先合成式(IV)化合物，在此基礎(chǔ)上對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，獲得具有潛在藥物 活性的通式(I)所示的2,4-二氨基喹唑啉類化合物。
具體實(shí)施例方式
合成本發(fā)明的2,4-二氨基喹唑啉類化合物方法如下
先釆用式(II)結(jié)構(gòu)的多鹵代間苯二甲腈與式(III)結(jié)構(gòu)的胍鹽在無溶劑條 件下，充分研磨混合均勻后，置于一定溫度(95 130。C)下反應(yīng)，即生成式(IV) 結(jié)構(gòu)的，(IV)與親核試劑反應(yīng)合成式(I)目標(biāo)產(chǎn)物，具體反應(yīng)式如下
x X X t
II iv i
其中Z為O、 S、 NH、 F、 Cl、 Br、 I;
Nu-為卣素、胺基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、芳胺基、芳硫基； R為氫、烷基、芳基、稠芳基、環(huán)烷基； Xp X2，X為F、 Cl、 Br、 I;
其中，第一步，先釆用式(II)結(jié)構(gòu)的多鹵代間苯二甲腈與式(III)結(jié)構(gòu)的 胍鹽在無溶劑條件下，充分研磨混合均勻后，置于一定溫度(95~130°C )下反 應(yīng)，即生成式(IV)結(jié)構(gòu)的。
反應(yīng)中，式(III)結(jié)構(gòu)的胍鹽可以是碳酸胍、鹽酸胍、硝酸胍及其它可提供胍的鹽。
反應(yīng)溫度比較寬泛，常為90-130。C;加熱方式可以是烘箱、油洛、微波爐； 反應(yīng)時(shí)間可控制在3-8小時(shí)。反應(yīng)過程采用TLC檢測跟蹤，反應(yīng)完全后停止加 熱，用水洗滌除去未反應(yīng)的胍鹽，得粗產(chǎn)物，DMF/H20重結(jié)晶得產(chǎn)物。
反應(yīng)中，對于l摩爾的式(n)化合物，式(III)化合物用量為2-5摩爾。 反應(yīng)的收率一般在80%左右。
第二步，式(IV)與親核試劑Nu-在非質(zhì)子溶劑中及堿作用下加熱反應(yīng)便可 得到式(I)化合物。
反應(yīng)中，對于1摩爾的式(IV)化合物，親核試劑Nu-用量為l-4摩爾。
反應(yīng)所用溶劑為非質(zhì)子性溶劑，使用溶劑可按需選擇如N,N-二甲基甲酰 胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙垸、 1，4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚等(也可選擇進(jìn)行取代的親核試劑本身作為反應(yīng)溶 劑)；反應(yīng)中加入有機(jī)堿(吡啶，三乙胺，4-二甲氨基吡啶，二異丙基乙基胺等) 或無機(jī)堿(如無水碳酸鉀，無水碳酸鈉，氫化鈉，氫化鈣，叔丁醇鉀、鈉、 甲醇鈉、乙醇鈉等)的用量不做明確規(guī)定， 一般是一份式(IV)化合物用1-3 份堿；溶劑用量不做明確規(guī)定， 一般是一份式(IV)化合物用1-10份溶劑； 溫度不作具體規(guī)定，常為0-12(TC;反應(yīng)時(shí)間不作具體規(guī)定，常為3-36小時(shí)； 收率不作具體規(guī)定，常為50-90%。
本發(fā)明所述的重要式(IV)化合物的結(jié)構(gòu)通式如下所示<formula>formula see original document page 8</formula>
其中X, X2可為氟原子，氯原子，溴原子，碘原子。其代表化合物如下 (IV-A)當(dāng)X為Cl, X2為Cl時(shí)，RZ為Cl; (IV-B)當(dāng)X為Cl， X2為F時(shí)，RZ為F; (IV-C)當(dāng)X為F, 乂2為F時(shí)，RZ為F; (IV-D)當(dāng)X為Cl， X2為F時(shí)，R為Ph, Z為NH; (IV-E)當(dāng)X為F, X2為F時(shí)，R為Ph, Z為NH; (IV-F)當(dāng)X為Cl， 乂2為F時(shí)，R為Ph, Z為O; (IV-G)當(dāng)X為F, 乂2為F時(shí)，R為Ph, Z為O; (IV-H)當(dāng)X為C1,X2為F時(shí)，R為Ph,Z為S; (IV-1)當(dāng)X為F， 乂2為F時(shí)，R為Ph, Z為S; (IV-J)當(dāng)X為Cl, 乂2為F時(shí)，R為n-Bu, Z為NH; (IV-K)當(dāng)X為F, X2為F時(shí)，R為n-Bu, Z為O; (IV-L)當(dāng)X為Cl, 乂2為F時(shí)，R為n-Bu, Z為S;
所合成的2，4-二氨基喹唑啉類式(I)化合物結(jié)構(gòu)通式為
其代表化合物如下
(I-A)當(dāng)X為Cl， Nu為Cl時(shí)，R為Ph ， Z為NH; (I匿B)當(dāng)X為Cl， Nu為F時(shí)，R為Ph ， Z為NH; (I畫C)當(dāng)X為F, Nu為F時(shí)，R為Ph ， Z為NH; (I-D)當(dāng)X為Cl, Nu為Cl時(shí)，R為Ph , Z為NH; (I-E)當(dāng)X為F, Nu為F時(shí)，R為Ph ， Z為NH;(I-F)當(dāng)X為Cl, Nu為Cl時(shí)，R為Ph ， Z為S;
(I-G)當(dāng)X為F， Nu為F時(shí)，R為Ph , Z為S;
(I-H)當(dāng)X為Cl, Nu為Cl時(shí)，R為n-Pr ， Z為S;
(I-i)當(dāng)X為F， Nu為F時(shí)，R為n-Pr ， Z為S;
(I-G)當(dāng)X為Cl， Nu為PhNH時(shí)，R為Ph ， Z為NH;
(I-K)當(dāng)X為F， Nu為PhCH2NH時(shí)，R為PhCH2, Z為NH;
(I-L)當(dāng)X為Cl, Nu為PhS時(shí)，R為Ph , Z為S;
(I-M)當(dāng)X為F， Nu為PhS時(shí)，R為Ph , Z為S;
(I-N)當(dāng)X為Cl, Nu為n-PrS時(shí)，R為n-Pr , Z為S;
(I-O)當(dāng)X為F, Nu為n-PrS時(shí)，R為n-Pr , Z為S;
(I-p)當(dāng)X為Cl, Nu為F時(shí)，R為Ph , Z為O;
本發(fā)明由易得原料2,4，5,6-四氯-1，3-間苯二甲腈，2，4,6-三氟-5-氯-1，3-間苯二 甲腈，2,4,5,6-四氯-1，3-間苯二甲腈出發(fā)，通過無溶劑的綠色化學(xué)方法首先合成 重要式(II)化合物，再將式(II)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾后生成一系列新型2,4-二氨基喹唑啉類化合物。在整個(gè)合成過程中，具有原料易得、合成路線簡潔、 操作簡便、產(chǎn)率高，環(huán)境污染小等優(yōu)點(diǎn)。
下面結(jié)合具體實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行詳述。
一、式(IV)的合成
實(shí)施例1:
2,4-二氨基-6-氰基-5，7，8-三氯喹唑啉(IV-A)的合成稱取13.3克2,4,5,6-四氯-1,3間苯二甲腈(百菌清)與9.0克碳酸胍于研缽中充分研磨攪拌，混合均 勻后置于恒溫烘箱中于IO(TC下反應(yīng)，待1小時(shí)反應(yīng)穩(wěn)定之后，將反應(yīng)物快速研 磨，均勻后升溫至115。C恒溫烘箱中繼續(xù)使其加熱反應(yīng)，反應(yīng)物逐漸生成黃色產(chǎn) 物，反應(yīng)過程中反應(yīng)物會(huì)有潮濕感(由于碳酸胍中碳酸分解產(chǎn)生水使然)，反應(yīng)
過程中每隔1小時(shí)研磨反應(yīng)物一次，勻后繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)3.5小時(shí)后，經(jīng)TLC
檢測，原料百菌清全部消失，反應(yīng)完全。取出反應(yīng)物倒入燒杯中用大量水?dāng)嚢?洗滌后，抽濾，抽濾過程中再反復(fù)用水洗滌反應(yīng)物，將反應(yīng)物中剩佘的碳酸胍 全部洗去，水洗之后，再用少量二氯甲烷洗滌反應(yīng)物，洗去反應(yīng)物中可能剩余
的極少量的百菌清。洗滌完畢后，抽干得產(chǎn)物12.3克，產(chǎn)率85.3%,經(jīng)TLC檢 測，產(chǎn)物純凈，可直接作為原料使用，產(chǎn)物熔點(diǎn)>320°C。 13CNMR(125MHz, DMSO， Sppm): 162.8 (NH2-C-N=)， 162.2 (NH2-C-C=)， 155.2 (C1-C=C-N=)， 136.0 (C1-C-), 135.7 (C1-C-), 127.3 (Cl-C國)，115.5 (CN-)， 108.3 (CN-C-)， 104.7 (NH2-C-C=); MS (m/z, %): 287.97 (M++H). 實(shí)施例2:
2,4-二氨基-6-氰基-5,7,8-三氯喹唑啉(IV-A)的合成稱取1.0克2,4,5,6-四 氯-1，3間苯二甲腈(百菌清)與0.7克碳酸胍于研缽中充分研磨攪拌，混合均勻 后置于微波反應(yīng)儀中，調(diào)節(jié)溫度為120°C，經(jīng)微波輻照反應(yīng)30分鐘后，TLC檢 測，原料百菌清全部消失，反應(yīng)完全。取出反應(yīng)物倒入燒杯中用大量水?dāng)嚢柘?滌后，抽濾，抽率過程中再反復(fù)用水洗滌反應(yīng)物，將反應(yīng)物中剩余的碳酸胍全 部洗去，水洗之后，再用少量二氯甲烷洗滌反應(yīng)物，洗去反應(yīng)物中可能剩余的 極少量的百菌清。洗滌完畢后，抽干得產(chǎn)物l.O克，產(chǎn)率89.9%，產(chǎn)物熔點(diǎn)>320匸; 13C畫R (125 MHz， DMSO, 5ppm): 162,8 (NH2-C-N=)， 162.2 (NH2-C-C=), 155.2 (Cl-OC-N=)， 136.0 (C1-C-), 135.7 (C1-C-), 127.3 (Cl-C-)， 115.5 (CN-), 108.3 (CN-C-)， 104.7 (NH2-C-C=); MS (m/z, %): 287.97(M++H).
實(shí)施例3:
2,4-二氨基-6-氰基-5，7-二氯-8氟喹唑啉(IV-B)的合成稱取5-氯-2,4，6-三
氟-1,3間苯二甲腈21.7克與27.3克碳酸胍于研缽中充分研磨攪拌，混合均勻后 置于恒溫烘箱中于85t:下反應(yīng)，待l小時(shí)反應(yīng)穩(wěn)定之后，將反應(yīng)物快速研磨， 均勻后升溫至105。C恒溫烘箱中繼續(xù)使其加熱反應(yīng)，反應(yīng)物逐漸生成橙黃色產(chǎn) 物。反應(yīng)過程中每隔40分鐘研磨反應(yīng)物一次，勻后繼續(xù)反應(yīng)，升溫反應(yīng)3小時(shí) 后，經(jīng)TLC檢測，三氟百菌清原料點(diǎn)全部消失，反應(yīng)完全。取出反應(yīng)物倒入燒 杯中用大量水?dāng)嚢柘礈旌?，抽濾，抽濾過程中再反復(fù)用水洗滌反應(yīng)物，將反應(yīng) 物中剩佘的碳酸胍全部洗去，水洗之后，再用少量二氯甲烷洗滌反應(yīng)物，洗去 反應(yīng)物中可能剩余的極少量的三氟百菌清。洗滌完畢后，抽干得產(chǎn)物23.3克， 產(chǎn)率91.0%,經(jīng)TLC檢測，產(chǎn)物純凈。產(chǎn)物熔點(diǎn)>320°C; )HNMR (500 MHz， DMSO, Sppm): 8.01 (1H, s， br), 7.34-6.88 (3H， t, br); 13C NMR (125 MHz, DMSO， Sppm): 163.9 (F-C-)， 163.2 (NH2-C-N=), 160.6 (F-C陽),157,8 (NH2-C-C=), 155.8 (CI-OC-N=)， 110.9 (CN-)， 109.7 (Cl-C-)， 98.0 (NH2-C-C=), 82.1 (CN-C-); MS (m/z, %): 254.00(M>H), 256.02(M++H).
實(shí)施例4:
2,4-二氨基-6-氰基-5，7-二氯-8氟喹唑啉(IV-B)的合成:稱取5-氯陽2,4,6-三 氟-1，3間苯二甲腈1.0克與1.3克碳酸胍于研缽中充分研磨攪拌，混合均勻后置 于微波反應(yīng)儀中，調(diào)節(jié)溫度為100°C,經(jīng)微波輻照反應(yīng)25分鐘后，TLC檢測， 原料百菌清全部消失，反應(yīng)完全。取出反應(yīng)物倒入燒杯中用大量水?dāng)嚢柘礈旌螅?抽濾，抽率過程中再反復(fù)用水洗滌反應(yīng)物，將反應(yīng)物中剩余的碳酸胍全部洗去， 水洗之后，再用少量二氯甲烷洗滌反應(yīng)物，洗去反應(yīng)物中可能剩余的極少量的 百菌清。洗滌完畢后，抽干得產(chǎn)物l.l克，產(chǎn)率92.4%,經(jīng)TLC檢測，產(chǎn)物純 凈，可直接作為原料使用。產(chǎn)物熔點(diǎn)〉32(TC。HNMR(500MHz，DMSO，Sppm): 8.01 (1H, s, br), 7.34-6.88 (3H， t, br); 13C NMR (125 MHz, DMSO, Sppm): 163.9
(F-C-), 163.2 (NH2-C-N=)， 160.6 (F-C-), 157.8 (NH2-C-C=)， 155.8 (C1-C=C-N=), 110.9 (CN-), 109.7 (Cl-C-)， 98.0 (NH2-C-C=), 82.1 (CN-C-); MS (m/z, %): 254.00 (M-+H), 256.02(M++H).
實(shí)施例5:
2,4-二氨基-6氰基-5,7，8-三氟喹唑啉(IV-C)的合成稱取9.1克2,4,5，6-四氟-1,3間苯二甲腈與12.2克碳酸胍于研缽中充分研磨攪拌，混合均勻后置于 烘箱中于80。C下恒溫反應(yīng)，待l小時(shí)反應(yīng)穩(wěn)定之后，將反應(yīng)物快速研磨，均勻 后升溫至95。C恒溫烘箱中繼續(xù)加熱反應(yīng)，反應(yīng)物逐漸生成淡黃色產(chǎn)物。反應(yīng)過 程中每隔1小時(shí)研磨反應(yīng)物一次，均勻后繼續(xù)反應(yīng)，升溫反應(yīng)2.5小時(shí)后，經(jīng) TLC檢測，四氟百菌清原料點(diǎn)全部消失，反應(yīng)完全。取出反應(yīng)物倒入燒杯中用 大量水?dāng)嚢柘礈旌?，抽濾，抽濾過程中再反復(fù)用水洗滌反應(yīng)物，將反應(yīng)物中剩 余的碳酸胍全部洗去，水洗之后，再用少量二氯甲垸洗滌反應(yīng)物，洗去反應(yīng)物 中可能剩余的極少量的四氟百菌清。洗滌完畢后，抽干得產(chǎn)物9.5克，產(chǎn)率87.2%, 經(jīng)TLC檢觀ij,產(chǎn)物純凈，可直接作為原料使用。產(chǎn)物熔點(diǎn)252-253 'C; NMR (500 MHz, DMSO, Sppm): 8.06 (1H， s, br), 7.38-6.86 (3H， t， br); 13C NMR (125 MHz, DMSO, 5ppm): 163.0 (NH2-C-N=), 159.4 (NH2-C-C=), 157.6 (F-C-), 149.3 (F-C-)， 139.7 (-C-N)， 137.7 (F-C畫)，110.4 (CN-), 97.7(NH2-C-C=), 80.5 (CN-C-).
實(shí)施例6:
2,4-二氨基-6氰基-5，7，8-三氟喹唑啉(IV-C)的合成稱取1.0克2,4,5,6-四氟-l，3間苯二甲腈與1.3克碳酸胍于研缽中充分研磨攪拌，混合均勻后置于微 波反應(yīng)儀中，調(diào)節(jié)溫度為100°C,經(jīng)微波輻照反應(yīng)20分鐘后，TLC檢測，原料 百菌清全部消失，反應(yīng)完全。取出反應(yīng)物倒入燒杯中用大量水?dāng)嚢柘礈旌螅?濾，抽率過程中再反復(fù)用水洗滌反應(yīng)物，將反應(yīng)物中剩余的碳酸胍全部洗去，
水洗之后，再用少量二氯甲烷洗滌反應(yīng)物，洗去反應(yīng)物中可能剩余的極少量的
百菌清。洗滌完畢后，抽干得產(chǎn)物l.l克，產(chǎn)率88.3%，經(jīng)TLC檢測，產(chǎn)物純 凈，可直接作為原料使用。產(chǎn)物熔點(diǎn)252~253°C; NMR (500 MHz, DMSO, Sppm): 8.06 (1H， s, br), 7.38-6.86 (3H, t, br); 13C畫R (125 MHz, DMSO, 5ppm): 163.0 (NH2-C-N=)， 159.5 (NH2-C-0), 157.6 (F-C-), 149.3 (F-C-)， 139.7 (-C-N), 137.7 (F-C-)， 110.4 (CN-), 97.7 (NH2-C-C=)， 80.5 (CN-C-).
實(shí)施例7:
2,4-二氨基-5,8-二氟-6-氰基-7-苯胺基-8-氯喹唑啉(IV-E)的合成稱取5.4 克6-苯胺基-2,4,5-三氟-1,3間苯二甲腈與6.1克碳酸胍于研缽中充分研磨撹拌， 混合均勻后置于烘箱中于IUTC下恒溫反應(yīng)反應(yīng)2.5小時(shí)后，經(jīng)TLC檢測，原料 點(diǎn)全部消失，反應(yīng)完全。取出反應(yīng)物倒入燒杯中用大量水?dāng)嚢柘礈旌?，抽濾， 抽率過程中再反復(fù)用水洗滌反應(yīng)物，將反應(yīng)物中剩余的碳酸胍全部洗去，洗滌 完畢后，抽干得產(chǎn)物4.0克，產(chǎn)率64.1%，經(jīng)TLC檢測，產(chǎn)物純凈，可直接作 為原料使用。 '
實(shí)施例8:
2,4-二氨基-5，8-二氟-6-氰基-7-苯氧基-8-氯喹唑啉(IV-G)的合成稱取5.5 克6-苯氧基-2,4，5-三氟-1,3間苯二甲腈與6.3克碳酸胍于研缽中充分研磨攪拌， 混合均勻后置于烘箱中于110。C下恒溫反應(yīng)反應(yīng)2.5小時(shí)后，經(jīng)TLC檢測，原料 點(diǎn)全部消失，反應(yīng)完全。取出反應(yīng)物倒入燒杯中用大量水?dāng)嚢柘礈旌?，抽濾， 抽濾過程中再反復(fù)用水洗滌反應(yīng)物，將反應(yīng)物中剩余的碳酸胍全部洗去，洗滌 完畢后，抽干得產(chǎn)物3.8克，產(chǎn)率60.7%,經(jīng)TLC檢測，產(chǎn)物純凈，可直接作 為原料使用。
實(shí)施例9:
2,4-二氨基-5，8-二氟-6-氰基-7-苯硫基-8-氯喹唑啉(IV-I)的合成稱取5.8 克6-苯硫基-2，4，5-三氟-1,3間苯二甲腈與6.1克碳酸胍于研缽中充分研磨攪拌， 混合均勻后置于烘箱中于11(TC下恒溫反應(yīng)反應(yīng)2.5小時(shí)后，經(jīng)TLC檢測，原料 點(diǎn)全部消失，反應(yīng)完全。取出反應(yīng)物倒入燒杯中用大量水?dāng)嚢柘礈旌?，抽濾， 抽率過程中再反復(fù)用水洗滌反應(yīng)物，將反應(yīng)物中剩余的碳酸胍全部洗去，洗滌 完畢后，抽干得產(chǎn)物4.2克，產(chǎn)率63.6%,經(jīng)TLC檢測，產(chǎn)物純凈，可直接作 為原料使用。
實(shí)施例10:
2,4-二氨基-5，8-二氟-6-氰基-7-丁氧基喹唑啉(IV-K)的合成稱取5.1克 4-丁氧基-2,5, 6-三氟-1,3間苯二甲腈與6.3克碳酸胍于研缽中充分研磨攪拌，混 合均勾后置于烘箱中于ll(TC下恒溫反應(yīng)反應(yīng)2.5小時(shí)后，經(jīng)TLC檢測，原料點(diǎn)
全部消失，反應(yīng)完全。取出反應(yīng)物倒入燒杯中用大量水?dāng)嚢柘礈旌?，抽濾，抽 率過程中再反復(fù)用水洗滌反應(yīng)物，將反應(yīng)物中剩余的碳酸胍全部洗去，洗滌完 畢后，抽干得產(chǎn)物3.5克，產(chǎn)率59.7%,經(jīng)TLC檢測，產(chǎn)物純凈，可直接作為
原料使用。
二、式(I)結(jié)構(gòu)2,4-二氨基喹唑啉類化合物的合成 實(shí)施例1:
2,4-二氨基-6氰基-8-氯-5,7-二丙硫基喹唑啉(I-N)的合成稱取1.0克2，4-二氨基-6-氰基-5,7,8-三氯喹唑啉(IV-A)加入50毫升圓底燒瓶，同時(shí)按質(zhì)量比2,4-二氨基-6-氰基-5，7,8-三氯喹唑琳1〈2<:03 = 7:1的比例加入0.2克K2C03,然后量 取9亳升DMF加入燒瓶，攪拌均勻后加入0.6克丙硫醇，并用6亳升DMF將 量取丙硫醇的滴管和量簡洗滌后，洗液倒入反應(yīng)燒瓶，加塞后于室溫下攪拌反 應(yīng)，TLC跟蹤檢測。反應(yīng)24小時(shí)后有產(chǎn)物生成，但仍有大量原料未反應(yīng)，再次
加入0.3克K2C03，并加入0.3克丙硫醇繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)12小時(shí)后，經(jīng)TLC檢 測，原料點(diǎn)消失。將40毫升冰水加入反應(yīng)燒瓶，攪拌IO分鐘靜置后，抽濾， 同時(shí)用大量水洗滌產(chǎn)物，洗滌干燥后，得橙黃色固體產(chǎn)物，柱層析后得產(chǎn)物l.O 克，產(chǎn)率82.0%。產(chǎn)物熔點(diǎn)216~219°C; iHNMR(500固z,DMSO， 5ppm): 8.53 (1H, s, br), 7.82 (1H, d, br), 6.51-6.71 (2H， d, br), 2.80-2.87 (2H， t), 2.65-2.73 (2H, t), 1.23-1.39 (4H， m), 0.63-0,72(6H, m); 13C醒R (125 MHz, DMSO, 3ppm): 164.1 (NH2-C-N=)， 163.3 (NH2-C-0), 154.9 (-C-N), 140.0 (C1-C-C-S-), 138.2 (NH2-C-C=C-S-)， 137.7 (Cl-C)， 118.7 (NH2-C-C-)， 118.6 (CN-C-), 113.4 (CN-); MS (m/z, %): 368.07 (MT+H). 實(shí)施例2:
2,4-二氨基-6氰基-8-氟-5,7-二芐胺基喹唑啉(I-K)的合成稱取0.5克2,4-二氨基-6-氰基-5，7-二氯-8氟喹唑啉(IV-B)裝入25毫升圓底燒瓶，同時(shí)按質(zhì)量比 2,4-二氨基-6-氰基-5,7-二氯-8氟喹唑啉K2C03= 1:1的比例加入0.5克K2C03, 然后量取5亳升DMF加入燒瓶，攪拌均勻，加入0.5克芐胺，并用5亳升DMF 將量取苯硫酴的滴管和量簡洗滌后，洗液倒入反應(yīng)燒瓶，加塞后于室溫下攪拌 反應(yīng)，TLC跟蹤檢測。反應(yīng)24小時(shí)后僅少量原料剩余，繼續(xù)反應(yīng)12小時(shí)后， 經(jīng)TLC檢測，原料點(diǎn)消失。將20毫升冰水加入反應(yīng)燒瓶，攪拌10分鐘靜置后， 抽濾，同時(shí)用大量水洗滌產(chǎn)物，洗滌干燥后，得黃色固體產(chǎn)物，柱層析后得產(chǎn) 物0.4克，產(chǎn)率60.0% 。產(chǎn)物熔點(diǎn)197 ~ 199°C; 'HNMR(，MHz， DMSO， Sppm): 7.79 (2H， s， br), 7.26-7.34 (5H, m, Ar), 6.99 (1H， s, br), 6.24-6.26 (1H, t, br), 4.43-4.44 (2H， d， -CH2-); 13C NMR (125 MHz， DMSO， Sppm): 162.6 (NH2-CH-N=), 163,3 (NH2-CH-C-)， 160.3 (F-C-), 155.2 (-C-N=), 151.7 (C1-OC-N-), 127.9-138.2 (Ar), 113.9 (CN-)， 105.3 (C1-C-), 101.5 (NH2-C-C-)， 84,1 (CN-C-), 52.8 (Ar-CH2-).
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實(shí)施例3:
2,4-二氨基-6氰基-S-氟-5，7-二苯硫基喹唑啉(I-M)的合成稱取0.5克2,4-二氨基-6-氰基-5，7-二氯-8氟喹唑啉(IV-B)裝入25亳升圓底燒瓶，同時(shí)按質(zhì)量比 2,4-二氨基-6-氰基-5,7-二氯-8氟喹唑啉K2C03= 7:1的比例加入0.1克K2C03, 然后量取5毫升DMF加入燒瓶，攪拌均勻后反應(yīng)液呈橙紅色溶液，加入0.5克 苯硫酚(此時(shí)溶液顏色比原來更紅)并用5毫升DMF將量取苯硫酴的滴管和量 簡洗滌后，洗液倒入反應(yīng)燒瓶，加塞后于室溫下攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤檢測。反 應(yīng)12小時(shí)后僅少量原料剩余，繼續(xù)反應(yīng)24小時(shí)后，經(jīng)TLC檢測，原料點(diǎn)消失。 將20亳升冰水加入反應(yīng)燒瓶，攪拌10分鐘靜置后，抽濾，同時(shí)用大量水洗滌 產(chǎn)物，洗滌干燥后，得淡黃色固體產(chǎn)物，柱層析后得產(chǎn)物0.5克，產(chǎn)率55.3%。 產(chǎn)物熔點(diǎn)269~273°C; NMR (500 MHz， DMSO, 5ppm): 8.41(1H， s, br)， 8.09 (1H, s, br), 7.13-7.34 (10H, m, Ar)， 6.95 (2H, s, br); 13C NMR (500 MHz, DMSO, 5ppm): 163,8 (NH2-C-N=)， 163.4 (NH2-C-C-), 155.8 (-C-N二)， 139.5 (Cl-C-C-S-)， 128.6-138.1 (Ar)， 119.2 (CN-)， 117.9 (CN畫C-), 114.2 (-S-C=C-C=N-); MS (m/z, %): 436.04 (M++H).
實(shí)施例4:
2,4-二氨基-6氰基-8-氟-5,7-二丙硫基喹唑啉(I-0)的合成稱取0.6克2,4-二氨基-6氰基-5,7，8-三氟喹唑啉(IV-C)裝入25亳升圓底燒瓶，同時(shí)按質(zhì)量比2,4-二氨基-6氰基-5,7，8-三氟喹唑啉K2CO產(chǎn)2:l的比例加入0.3克&2(:03,然后量取 6亳升DMF加入燒瓶，撹拌均勻后加入0.40克丙硫醇，并用6亳升DMF將量 取丙硫醇的滴管和量簡洗滌后，洗液倒入反應(yīng)燒瓶，加塞后于室溫下攪拌反應(yīng)， TLC跟蹤檢測。反應(yīng)24小時(shí)后，經(jīng)TLC檢測，原料點(diǎn)消失。將20亳升冰水加 入反應(yīng)燒瓶，攪拌10分鐘靜置后，抽濾，同時(shí)用大量水洗滌產(chǎn)物，洗滌干燥后，
得淡黃色固體產(chǎn)物，柱層析后得產(chǎn)物0.6克，產(chǎn)率67.5%。 'H NMR (500 MHz, DMSO， Sppm): 8.74 (1H， s， br), 7.99 (1H, d, br), 6.87 (2H， s, br)， 2.99-3.27 (4H, m)， 1.39-1.56 (4H, m), 0.93-1.01 (6H, m); 13C應(yīng)R (125 MHz, DMSO, Sppm): 163.2 (NH2-C-N=), 161.2 (NH2-C-C=), 156.9 (F-C), 142.7 (F-C=C-N=), 138.9 (NH2-C-C=C-S-)， 136.6 (F陽C-C國S-), 117.7 (NH2-C-C=), 117.3 (CN-C-), 110.7 (CN-).
實(shí)施例5:
2,4-二氨基-6氰基-5氯-8-氟-7-苯氧基喹唑啉(I-P)的合成稱取0.5克2,4-二氨基-6-氰基-5,7，8-三氯喹唑啉(IV-A)裝入25毫升圓底燒瓶，同時(shí)按質(zhì)量比2,4-二氨基-6-氰基-5,7，8-三氯喹唑啉NaH=5:l的比例加入0.1克NaH,然后量取5 毫升DMF加入燒瓶，攪拌均勻后加入0.4克苯酴并用5亳升DMF將量取苯酴 的滴管和量簡洗滌后，洗液倒入反應(yīng)燒瓶，加塞后于室溫下攪拌反應(yīng)，TLC跟 蹤檢測。反應(yīng)3小時(shí)后僅少量原料剩余，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)后，經(jīng)TLC檢測，原 料點(diǎn)消失。將20亳升冰水加入反應(yīng)燒瓶，攪拌10分鐘靜置后，抽濾，同時(shí)用 大量水洗滌產(chǎn)物，洗滌干燥后，得淡黃色固體產(chǎn)物，柱層析后得產(chǎn)物0.5克，產(chǎn) 率78.9%。產(chǎn)物熔點(diǎn)263~266°C。
權(quán)利要求
1、一類具有潛在藥物活性的新的2，4-二氨基喹唑啉類化合物，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下所示(I)式中，基團(tuán)X可為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或相關(guān)取代基團(tuán)；Z為氧原子、硫原子、NH、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子；Nu-為鹵素、胺基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、芳胺基、芳硫基；R為氫、烷基、芳基、稠芳基、環(huán)烷基。(IV)式中，基團(tuán)X可為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或相關(guān)取代基團(tuán)；Z為氧原子、硫原子、NH、氟原子、氯原子、溴原子、碘原；X2為鹵素、胺基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、芳胺基、芳硫基；R為氫、烷基、芳基、稠芳基、環(huán)烷基。
2、 權(quán)利要求1所述的式U)化合物的合成方法，其特征在于將多鹵代間苯 二甲腈(II )分別與胍鹽(III)進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)生成式(IV)化合物，然后將式(IV)化合物分別和親核試劑Nu—(如丙硫醇，苯硫酴，節(jié)氨，苯酚等)反應(yīng)， 結(jié)構(gòu)修飾后得式(I)化合物。
3、 根椐權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于式(I )化合物的合成路 線為 <formula>formula see original document page 2</formula>
4、 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于式(IV)化合物的合 成方法為綠色化學(xué)方法在無溶劑條件下，將反應(yīng)物(II )與胍鹽(III)混合 研磨，于95 130'C反應(yīng)即可生成目標(biāo)產(chǎn)物IV。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成溫度，既可通過普通恒溫烘箱或油浴等加熱 方式實(shí)現(xiàn)，也可通過微波輻照加熱的方式實(shí)現(xiàn)。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物(I),其特征在于結(jié)構(gòu)通式為代表化合物如下(I-A)當(dāng)x為Cl， Nu為Cl時(shí)，R為Ph , Z為NH;(I-B)當(dāng)x為Cl， Nu為F時(shí)，R為Ph ， Z為NH;(I-C)當(dāng)x為F， Nu為F時(shí)，R為Ph ， Z為NH;(I-D)當(dāng)x為Cl， Nu為Cl時(shí)，R為Ph, Z為NH;(I-E)當(dāng)x為F，Nu為F時(shí)，R為Ph,Z為NH;(I-F)當(dāng)x為Cl， Nu為Cl時(shí)，R為Ph , Z為S;(I-G)當(dāng)x為F, Nu為F時(shí)，R為Ph ， Z為S;(I鄰當(dāng)x為Cl， Nu為Cl時(shí)，R為n-Pr ， Z為S;(I-i)當(dāng)X為F， Nu為F時(shí)，R為n-Pr ， Z為S;(I-G)當(dāng)X為Cl， Nu為PhNH時(shí)，R為Ph , Z為NH;(I-K)當(dāng)X為F， Nu為PhCH2NH時(shí)，R為PhCH2 , Z為NH;(I-L)當(dāng)X為Cl，Nu為PhS時(shí)，R為Ph，Z為S;(I-M)當(dāng)X為F， Nu為PhS時(shí)，R為Ph , Z為S; (I-N)當(dāng)X為Cl, Nu為n-PrS時(shí)，R為n-Pr ， Z為S;(I-O)當(dāng)X為F, Nu為n-PrS時(shí)，R為n-Pr , Z為S;(I匪p)當(dāng)X為CI, Nu為F時(shí)，R為Ph ， Z為O。
7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物(IV)，其特征在于結(jié)構(gòu)通式為:代表化合物如下<formula>formula see original document page 4</formula>(IV-A)當(dāng)X為Cl， X2為CI時(shí)，RZ為CI; (IV-B)當(dāng)X為C1，X2為F時(shí)，RZ為F; (IV-C)當(dāng)X為F，X2為F時(shí)，RZ為F; (IV-D)當(dāng)X為C1，X2為F時(shí)，R為Ph，Z為NH; (IV-E)當(dāng)X為F, 乂2為F時(shí)，R為Ph， Z為NH; (IV曙F)當(dāng)X為Cl， X2為F時(shí)，R為Ph， Z為O; (iV-G)當(dāng)X為F,X2為F時(shí)，R為Ph，Z為O; (IV-H)當(dāng)X為C1,X2為F時(shí)，R為Ph，Z為S; (IV畫I)當(dāng)X為F，X2為F時(shí)，R為Ph,Z為S; (IV-J)當(dāng)X為C1，X2為F時(shí)，R為n-Bu，Z為NH; (IV-K)當(dāng)X為F，X2為F時(shí)，R為n-Bu，Z為O; (IV-L)當(dāng)X為C1,X2為F時(shí)，R為n-Bu,Z為S。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類2，4-二氨基喹唑啉類化合物及它們的綠色化學(xué)合成方法。合成方法是先由多鹵代間苯二甲腈與胍鹽進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得式(IV)化合物，再與親核試劑Nu-反應(yīng)得到具有潛在藥物活性的式(I)化合物。本發(fā)明的新穎性在于式(IV)化合物的合成采用了綠色化學(xué)方法，在無溶劑條件下通過普通恒溫烘箱、油浴或微波輻照加熱的方式實(shí)現(xiàn)。合成方法簡單、環(huán)境污染小、產(chǎn)率高且穩(wěn)定。另一方面，提供了一條具有潛在藥物活性2，4-二氨基喹唑啉類化合物(I)及(IV)的合成路線并合成了一系列新的2，4-二氨基喹唑啉類化合物(I)及(IV)。
文檔編號C07D239/00GK101362723SQ200810058229
公開日2009年2月11日 申請日期2008年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月27日
發(fā)明者嚴(yán)勝驕, 軍 林, 晗 鄭, 榮 黃, 超 黃 申請人:云南大學(xué)