專利名稱：：一種合成抗腫瘤藥物奈達鉑的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及鈾類抗腫瘤藥物，特別是涉及鉬類抗腫瘤藥物奈達鉬的制備。
背景技術(shù)：
：奈達鉬P54-S)是繼頃鉬、卡鉑后第三代鉑類拋中瘤藥物，英文名稱Nedaplatin，化學(xué)名稱是順式-乙醇酸-二氨合鉬(n)[Cis-glycolatodiammineplatinum(II)]，分子量為303.20，化學(xué)結(jié)構(gòu)式:0HUN':Pt、,0、0~1奈達鉬由日本鹽野義公司開發(fā)，1995年6月在日本獲批準(zhǔn)上市，目前該品種己由南京東捷藥業(yè)有限公司國產(chǎn)化，商品名為捷佰舒。奈達鉬的特點是水溶性好(14.38/1);毒副作用小，齊糧限制毒性為骨髓抑制，無腎泰性和神經(jīng)泰性；抗癌譜廣，對頭頸部癌、卵巢癌、食道癌、膀胱癌和小細鵬市癌等均有活性。目前可見報道的有關(guān)奈達鈾的制備方法有三種，在《TheChemicalSocietyofJapan》1986年的"Synthesisof(Glycolato-O,O，)Diammineplatinum(n)anditsRelatedComplexes"—文中刊載兩種奈達鈾的合成方法，其合成路線如下方法A:H3N、PtNO,NO，HOCH2COONa,OH-H3N、Pt50—60。C/H20HN'OO方法B:H3N、H，NN03/陰離子交換樹脂Pt(OH-)NO,0HHOCH2COOHH3N/0\>^OPt60'COHH3NPto-以上兩種方法中，方法A的產(chǎn)率低，僅為28%，方法B的產(chǎn)率略高為43。/。，ffiX寸設(shè)備要求高，且需要反應(yīng)時間長，導(dǎo)致生產(chǎn)周期加長。中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》2003年第34巻第6期《順糖氨鉑(II)的合成》一文中也報道了奈達鉑的合成方法，其路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>，-該方法的工藝流程冗長復(fù)雜，且引入了重金屬離子B^+，為最終產(chǎn)品的精制增加了難度。以上的奈達鉑合成方法都存在反應(yīng)流程長，操作復(fù)雜等缺點，因此有必要開發(fā)一種生反應(yīng)周期短、生產(chǎn)成本低以及產(chǎn)率高的奈達鉑制備方發(fā)。
發(fā)明內(nèi)容-本發(fā)明目的在于提供一種產(chǎn)品收率高、生產(chǎn)周期短、生產(chǎn)成本低的奈達鉑制備方法。本發(fā)明的奈達鉑制備方法，以順式-二碘二氨合鉑(n)為反應(yīng)物，其分子式為[pt(NH3)2y，結(jié)構(gòu)式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>將其加入一定純化水?dāng)嚢杈鶆虿⒓訜嶂?0'C后，按次序加入乙醇酸銀C2H303Ag和AgN03反應(yīng)2-4小時，反應(yīng)過程中[Pt(NH3)2l2]:C2H303Ag:AgN03的摩爾比為l:1:1，濾出AgI沉淀后，濾液以NaOH調(diào)節(jié)PH值至7，在6(TC條件下繼續(xù)反應(yīng)2-4小時，將反應(yīng)液濃縮，得奈達鉑固體。本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)流程為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>在實施本發(fā)明過程中，應(yīng)稍微提高[Pt(NH3)2l2]:C2H303Ag:AgN03=l:1:1的比例關(guān)系中C2H303Ag的投料量，并相應(yīng)減少AgN03的投料量，保證[Pt(NH3)2l2]:Ag+=1:0.95，這樣即可保證有足夠的乙醇酸根離子同P產(chǎn)進行配位，又可最大限度較少Ag+帶入最終產(chǎn)品中。本發(fā)明的奈達鉑合成方法同上述文獻報道的方法相比，反應(yīng)流程短，即經(jīng)過一步反應(yīng)得到奈達鉑的水溶液，水溶液濃縮后得到奈達鉑固體，同時本發(fā)明的奈達鉑合成方法產(chǎn)率高，同文獻報道產(chǎn)率最高的方法相比提高了1315個百分點，采用本發(fā)明的合成技術(shù)后，每生產(chǎn)千克奈達鉑產(chǎn)品，可增加收入10.412萬元。具體實施例方式發(fā)明采用的試劑及材料1.[Pt(NH3)2I2]，分子量為482.98。采用將K2PtCl4溶于適量水中，加入過量分析純KI，30min后加入當(dāng)量氨水，2小時后過濾沉出的黃色沉淀，分別用水、乙醇洗滌，7(TC干燥，得[Pt(NH3)212]產(chǎn)品，純度》98%。2.NaOH，市售，分析純。3.乙醇酸，進口，分析純，>99%。4.AgN03，市售，分析純。本發(fā)明的具體實施例如下，但本發(fā)明不限于此。實施例l乙醇酸2.1克，氫氧化鈉l.l克，水溶后混合攪拌，以乙醇酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至7，加入硝酸銀4.7克，攪拌生成白色沉淀，過濾、洗滌(水2遍，無水乙醇l遍)，4CTC烘干，稱重，得乙醇酸銀4.2克，產(chǎn)率83.67%，銀含量為58.64%(理論值59.01%)。碘鉑10克，加適量去離子水(約300ml)，攪拌均勻并升溫至60。C,緩慢加入乙醇酸銀4克，硝酸銀3.1克，避光攪拌反應(yīng)3小時，過濾除AgI，濾液加熱至4(TC，攪拌并緩慢滴加氫氧化鈉調(diào)節(jié)PII值至7，避光共反應(yīng)4小時，將反應(yīng)液移至旋蒸瓶中減壓濃縮至原體積的1/8，固體析出，冷取過濾、洗滌(水2次，無水乙醇l次)，烘干，得白色奈達鉑產(chǎn)品3.53克，產(chǎn)率56.30%。經(jīng)元素分析、紅外光譜及質(zhì)譜等分析，結(jié)構(gòu)與目標(biāo)化合物一致。元素分析測定值C:7.88%，H:2.62%，N:9.24%,Pt:64.31%。理論值為C:7,92%，H:2.64%,N:9.24%，Pt:64.36%。組成與理論吻合。紅外光譜吸收IR光譜(KBr壓片cm"):N-H(3224);C-H(2912,2832,1444);C=O(1620);C-0(1372);C隱C(928,904);Pt-N(483);Pt陽0(310)。質(zhì)譜(MS):采用快院子轟擊法，底物為GLY(丙三醇)，測定結(jié)果見表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>實施例2乙醇酸2.1克，氫氧化鈉l.l克，水溶后混合攪拌，以乙醇酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至7，加入硝酸銀4.7克，攪拌生成白色沉淀，過濾、洗滌(水2遍，無水乙醇l遍)，4CTC烘十，稱重，得乙醇酸銀4.1克，產(chǎn)率81.09%，銀含量為58.75%。碘鉑10克，加適量去離子水(約300ml)，攪拌均勻并升溫至60'C，緩慢加入乙醇酸銀4克，硝酸銀3.2克，避光攪拌反應(yīng)3小時，過濾除AgI，Agl水洗2次，合并濾液及洗水，共約430ml，加熱至40'C，攪拌并緩慢滴加氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至7，避光共反應(yīng)4小時，將反應(yīng)液移至旋蒸瓶中減壓濃縮至原體積的1/8，固體析出，冷取過濾、洗滌(水2次，無水乙醇1次)，烘千，得白色奈達鉑產(chǎn)品3.61克，產(chǎn)率57.58%。經(jīng)元素分析、紅外光譜及質(zhì)譜等分析，結(jié)構(gòu)與目標(biāo)化合物一致。元素分析測定值C:7.88%，H:2.62%，N:9.24%，Pt:64.31%。理論值為C:7.92%，H:2.64%，N:9.240/。，Pt:64.36%。組成與理論吻合。紅外光譜吸收IR光譜(KBr壓片cm"):N-H(3224);C-H(2912,2832，1444);C=O(1620);C-0(1372);C-C(928,904);Pt-N(483);Pt-O(310)。質(zhì)譜(MS):采用快院子轟擊法，底物為GLY(丙三醇)，測定結(jié)果見表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實施例3乙醇酸2.1克，氫氧化鈉l.l克，水溶后混合攪拌，以乙醇酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至7，加入硝酸銀4.7克，攪拌生成白色沉淀，過濾、洗滌(水2遍，無水乙醇l遍)，4(TC烘干，稱重，得乙醇酸銀4.2克，產(chǎn)率83.06%，銀含量為58.82%。碘鉑10克，加適量去離子水(約300ml)，攪拌均勻并升溫至6(TC，緩慢加入乙醇酸銀4克，硝酸銀3.2克，避光攪拌反應(yīng)3小時，過濾除AgI，Agl水洗2次，合并濾液及洗水，共約420ml，加熱至40'C，攪拌并緩慢滴加氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至7，避光共反應(yīng)4小時，將反應(yīng)液移至旋蒸瓶中減壓濃縮至原體積的1/8，固體析出，冷取過濾、洗滌(水2次，無水乙醇l次)，烘干，得白色奈達鉑產(chǎn)品3.68克，產(chǎn)率58.70%。在實施本發(fā)明過程中，應(yīng)稍微提高[Pt(NH3)2l2]:C2H303Ag:AgN03=l:1:1的比例關(guān)系中C2H303Ag的投料量，并相應(yīng)減少AgN03的投料量，保證[Pt(NH3)2l2]:Ag+=1:0.95，這樣即可保證有足夠的乙醇酸根離子同P產(chǎn)進行配位，又可最大限度較少Ag+帶入最終產(chǎn)品屮。權(quán)利要求1、一種抗腫瘤藥物奈達鉑的制備方法，其特征是采用順式-二碘二氨合鉑(II)為起始原料，先加入一定量的水，攪拌均勻后，在避光的條件下按順序加入乙醇酸銀和硝酸銀反應(yīng)，過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至7，在50～60℃條件下反應(yīng)3～5小時后，將反應(yīng)液濃縮，得奈達鉑固體。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物奈達鉬的制備方法，其特征是所述的順式一二碘二氨合鉑(II)的分子式為Pt(NH3)212，結(jié)構(gòu)式如下3、根據(jù)權(quán)利要求l戶皿的抗腫瘤藥物奈達鉬的制備方法，其特征是所述的乙醇酸銀制備方法為將乙醇酸和NaOH水溶后混合，攪拌，以乙醇酸或NaOH調(diào)PH值至中性，取AgN03水溶后加入反應(yīng)液中，快速攪拌，有白色固體生成，靜置l小時后過濾，水洗3次，無水乙瞎先l次，抽干后將固體移至瓷缽中置于烘箱內(nèi)，于40。C下干燥23小時，反應(yīng)摩爾比為NaOH:CH20HC00H:AgN03=1:1:1，反應(yīng)過程避光。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物奈達鉬的制備方法，其特征是所述的乙醇,、乙醇酸銀和硝酸銀的反應(yīng)摩爾比為Pt(NH3)山CACMg:AgN03=l:1:1。5、根據(jù)權(quán)利要求l臓的抗腫瘤藥物奈達鉬的制備方法，其特征是所述的避光的餅下按順序加入乙醇酸銀和硝酸銀反應(yīng)是指在5060。C下反應(yīng)2小時。6、根據(jù)權(quán)利要求1戶腿的抗腫瘤藥物奈達鉬的制備方法，其特征是戶腿的調(diào)節(jié)濾液的pH值至7是指在3(TC條件下以NaOH調(diào)節(jié)濾液的pH值。所述的乙醇酸銀結(jié)構(gòu)式如下:全文摘要本發(fā)明公開了抗腫瘤藥物奈達鉑C₂H₈N₂O₃Pt的制備方法，工藝流程以順式-二碘二氨合鉑(II)為反應(yīng)物，加入適量水?dāng)嚢杈鶆蚝螅徛尤胍掖妓徙yC₂H₃O₃Ag及AgNO₃，摩爾比Pt(NH₃)₂I₂∶C₂H₃O₃Ag∶AgNO₃＝1∶1∶1，在50～60℃下反應(yīng)2-3小時，濾除固體后將濾液加熱至40℃，以NaOH調(diào)節(jié)pH值至7，升溫至50～60℃，共反應(yīng)4小時，將反應(yīng)液減壓濃縮，可得奈達鉑固體。本發(fā)明的奈達鉑制備方法工藝流程短，產(chǎn)率高，達56％以上，產(chǎn)品純度好。文檔編號C07F15/00GK101302236SQ20081005860公開日2008年11月12日申請日期2008年6月30日優(yōu)先權(quán)日2008年6月30日發(fā)明者叢艷偉,劉祝東,普紹平,朱澤兵,王慶琨,高傳柱申請人:昆明貴研藥業(yè)有限公司