專利名稱：α-聯(lián)苯基-N-烷基硝酮類化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為羥基自由基檢測(cè)試劑應(yīng)用的a -聯(lián)苯基-N-垸基硝酮類化合 物及其合成方法。
背景技術(shù)：
自由基作為化學(xué)反應(yīng)的一類重要中間體，廣泛存在于自然界和人們的生活周 圍。眾多化學(xué)反應(yīng)和生命現(xiàn)象都與自由基有關(guān)。自由基在生命活動(dòng)中既是必需 的，但也會(huì)帶來危害。生命科學(xué)的研究表明，需氧有機(jī)體中，含氧和/或含氮的自由基不斷的產(chǎn) 生。在正常條件下，線粒體是氧自由基的主要來源。自由基可以和任何生物分子 (蛋白質(zhì)、脂質(zhì)體、糖、DNA)反應(yīng)以改變它們的結(jié)構(gòu)和功能?；畹挠袡C(jī)體擁有豐 富的抗氧化劑系統(tǒng)，具有防止自由基侵害其它分子的作用。大量證據(jù)表明，過氧化物和氧化氮通過許多獨(dú)立機(jī)制介導(dǎo)氧化損傷，產(chǎn)生 細(xì)胞毒性作用，其中包括脂質(zhì)過氧化、DNA損傷等。自由基一旦產(chǎn)生，就可能 和所有的細(xì)胞大分子反應(yīng)，當(dāng)自由基的作用摧毀了細(xì)胞抗氧化劑的防御，就可 能發(fā)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致脂質(zhì)體過氧化、DNA和蛋白質(zhì)的氧化等。一些研究已經(jīng)證明可以通過抗氧化酶治療減少神經(jīng)系統(tǒng)損傷。硝酮類化合 物，如a—苯基—N—叔丁基硝酮(PBN)和a—(2,4—二磺酸)苯基一N—叔丁基 硝酮NXY-059具有同樣的作用。特別是NXY-059具有防止缺血性再灌時(shí)自由基對(duì)腦組織損傷的作用，目前已進(jìn)入m期臨床，有望成為治療腦組織損傷的藥物?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，許多疾病如癌癥、糖尿病等都會(huì)表現(xiàn)出自由基水平異 ?，F(xiàn)象。作為用來檢測(cè)自由基濃度的自旋捕捉劑，近幾十年來已取得了迅速的發(fā) 展，迄今文獻(xiàn)報(bào)道用于自旋捕捉的各類化合物已有數(shù)百種，但最為常用的僅數(shù) 種而已。自旋捕捉劑的結(jié)構(gòu)決定了它在各種溶劑中的溶解度，與被研究體系的相 容性，捕捉自由基的速度，自旋加合物的分解速度，同時(shí)也決定了解析自旋加合 物ESR譜圖的難易程度。以上諸點(diǎn)也是衡量自旋捕捉實(shí)驗(yàn)成功與否的重要依據(jù)。 因此，自旋捕捉技術(shù)的關(guān)鍵是合成性質(zhì)優(yōu)良的自旋捕捉劑，而這種性質(zhì)往往決 定于化合物的分子結(jié)構(gòu)。NXY-059是在PBN的苯環(huán)上引入親水性基團(tuán)以提高其水溶性，作為大腦損 傷的治療藥。然而對(duì)于細(xì)胞膜脂質(zhì)層自由基的檢測(cè)，就需要采用脂溶性的自旋捕 捉劑，目前僅有通過在PBN的苯環(huán)上接上長(zhǎng)碳鏈以提高其脂溶性?，F(xiàn)有的PBN類自旋捕捉劑存在著自由基加成速度慢，及由于自由基加成物 的歧化煒滅或在生物體內(nèi)的酶催化烊滅致使自旋加成物半衰期較短等問題，給 自由基，特別是體內(nèi)自由基的檢測(cè)帶來了一定的困難，因此需要設(shè)計(jì)合成結(jié)構(gòu) 新型的自由基自旋捕捉劑來加以解決。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種作為檢測(cè)脂溶性體系自由基試劑的新的a -聯(lián)苯基 -N-烷基硝酮類化合物及其合成方法。本發(fā)明的a-聯(lián)苯基-N-烷基硝酮類化合物，其特征在于它的結(jié)構(gòu)式如式(I) 所示，<formula>formula see original document page 5</formula>式a)其中Ri為在2—位有l(wèi) 5個(gè)碳原子的烷基取代的一2 —丙基；優(yōu)選2—甲基一 2 —丙基；Ar為取代在鄰位、間位或?qū)ξ坏姆枷慊?，具有?II)的結(jié)構(gòu)，《》卜式(II)式(II)中W為氫，或?yàn)槿〈卩徫坏暮?一6個(gè)碳原子的垸基或含1—6個(gè)碳 原子的烷氧基，或?yàn)槿〈卩徫坏穆然蚍?，W為氫，或?yàn)槿〈趯?duì)位的含1一6 個(gè)碳原子的烷基或含l一6個(gè)碳原子的烷氧基，或?yàn)槿〈趯?duì)位的氯或氟，當(dāng) Ar為取代在對(duì)位的芳香基時(shí)，結(jié)構(gòu)式(II)中的R2， R 不能同時(shí)為氫。上述的ie和RS尤以氫、甲基、甲氧基、氟為優(yōu)先。本發(fā)明所述的a -聯(lián)苯基-N-垸基硝酮類化合物，其中常用的化合物為a—(2 —苯基)苯基一N—叔丁基硝酮，a—[2— (2—甲基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮，oc—[2— (2—甲氧基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮，a—[2— (2—氟苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮，a—[2— (2—氯苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮，ot—[2— (4一甲基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮，a—[2— (4—甲氧基苯基)]苯基—N—叔丁基硝酮，ot-[2 —(4.-氟苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮，oc—[2_(4.-氯苯基"苯基一N—叔丁基硝酮，a—[3 —(4.-甲基苯基)]苯基—N—叔丁基硝酮，a一[3 —(4._甲氧基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮,a—[3 —(4.-氟苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮，a—[3_(4.-氯苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮，a—[4_(4.-甲基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮，a_[4—(4--甲氧基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮，a—[4一(4--氟苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮，或a_[4—(4 —氯苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮。本發(fā)明的a -聯(lián)苯基-N-垸基硝酮類化合物的合成方法，包括以下步驟1)式(III)的苯硼酸與式(IV)的溴代苯甲醛在甲苯中，在磷酸鉀水合物和鈀催化劑的存在下，氮?dú)獗Ｗo(hù)，進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)生成式(V)的聯(lián)苯甲醛，反應(yīng)溫度為60~80eC，反應(yīng)時(shí)間為1 20小時(shí)，Ar—B(0H)2式an)式an)中Ar為芳香基，結(jié)構(gòu)式及定義同權(quán)利要求i中的式(n);式(IV)式(IV)的溴代苯甲醛是指鄰、間或?qū)σ讳灞郊兹?式(V)式(V)為聯(lián)苯甲醛，其中Ar的定義同權(quán)利要求l中的Ar;上述苯硼酸和溴代苯甲醛的當(dāng)量比為1.5:1;鈀催化劑是指四三苯基膦鈀或 Pd2(dba)3+N,N-二異丙基-2-二環(huán)己基膦苯甲酰胺體系；當(dāng)鈀催化劑為四三苯基膦 鈀時(shí)，其用量為溴代苯甲醛用量的5 mol%;當(dāng)催化劑為Pd2(dba》+N，N-二異丙 基-2-二環(huán)己基膦苯甲酰胺體系時(shí)，其用量為溴代苯甲醛用量的0.01 0.02mol%; 溴代苯甲醛和磷酸鉀水合物的當(dāng)量比為1:3.0;2)在質(zhì)量濃度為95%的乙醇中，將聯(lián)苯甲醛、2—硝基一2—烷基丙垸和鋅粉按當(dāng)量比1:1.5:3混合，使聯(lián)苯甲醛的濃度為0.03~0.04M，然后滴加乙酸，乙 酸與聯(lián)苯甲醛的當(dāng)量比為6:1，滴加時(shí)間為1小時(shí)，加完后在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12 小時(shí)，置于冰箱中冷藏48小時(shí),再分離提純。 本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明的a -聯(lián)苯基-N-烷基硝酮類化合物是通過在PBN的苯環(huán)上連接上芳 香基團(tuán)來增加脂溶性，而且其中一些化合物是在PBN苯環(huán)的鄰位連上芳基，這 樣可以增加自由基加成原子上的位阻，從而減弱自由基加成物的歧化烊滅或在 生物體內(nèi)的酶催化烊滅，增加其自由基加成物的壽命。由于親酯性作用的增加以 及自由基加成物的歧化烊滅或在生物體內(nèi)的酶催化烊滅能力的減弱，該類硝酮 化合物有望成為檢測(cè)體內(nèi)細(xì)胞膜等脂質(zhì)體系中自由基的有效試劑。本發(fā)明的a -聯(lián)苯基-N-垸基硝酮類化合物作為羥基自由基的自旋捕捉劑。 如將H202水溶液和a -聯(lián)苯基-N-垸基硝酮的DMS0溶液混合后，加入 Fe(NH3)2(S04)2水溶液再混合，用EPR Bruker 300順磁共振儀測(cè)試，其微波功 率20mW，調(diào)制頻率100kHz，調(diào)制幅度1G。試驗(yàn)表明，a-聯(lián)苯基-N-烷基硝酮 類化合物具有更好的自旋捕捉效果。


圖1是(x—[2— (4一甲氧基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮用于羥基自由基的 檢測(cè)結(jié)果；圖2是a—[3— (4—甲氧基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮用于羥基自由基的 檢測(cè)結(jié)果；圖3是a—苯基—N—叔丁基硝酮(PBN)用于羥基自由基的檢測(cè)結(jié)果。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例l a-(2-苯基)苯基一N—叔丁基硝酮的合成1)2—苯基苯甲醛的合成在250mL反應(yīng)瓶中加入1.85克(10 mmol, l.Oeq) 的2 —溴苯甲醛，1.83克(15 mmol， 1.5eq)的苯硼酸，6.9克(30 mmol， 3.0eq)的磷 酸鉀水合物，0.58克(5mol。/O的Pd(Ph3P)4及50mL的甲苯，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加 熱至80'C反應(yīng)2.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，把溫度降至室溫，加入50 mL水?dāng)嚢?分 鐘，用乙酸乙酯萃取(50 mLx3),合并有機(jī)相，依次用10 mL的1N的氫氧化鈉 水溶液，100 mL水及100 mL飽和食鹽水各洗一次。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后， 過濾，減壓濃縮得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯/石油醚=1/5)進(jìn)行分 離提純，得2—苯基苯甲醛1.78克，產(chǎn)率98%。 & NMR (400 MHz， CDC13): S 9.99 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H)， 7.52-7.44 (m, 5H), 7.38(dd， J = 7.2 Hz， 1.2 Hz, 2H)。2)ct-(2-苯基)苯基一N—叔丁基硝酮的合成在250ml圓底燒瓶中，加入 0.364克(2mmo1, l.Oeq)的2—苯基苯甲醛，0.412克(4 mmol， 2.0eq)的硝基叔丁 垸，60ml冷卻至10°C的95%乙醇溶液及0.393克(6 mmol, 3.0eq)的活化鋅粉。在 攪拌下，緩慢滴加0.68mL (12mmol,6.0eq)的冰醋酸(約l小時(shí))，滴加完畢后 溫度升至室溫繼續(xù)反應(yīng)12小時(shí)。然后將反應(yīng)液置于冰箱中冷藏48小時(shí)。反應(yīng) 混合物用沙芯漏斗過濾除去白色固體，固體物再用乙醚洗滌。過濾液加入10 mL 水，振搖后靜置，分出乙醚層，然后水相用乙醚提取(IO mLx3)，合并有機(jī)相， 用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(乙 酸乙酯/石油醚=1/ 3)進(jìn)行分離提純，得ot-(2-苯基)苯基一N —叔丁基硝酮 0. 243克，產(chǎn)率48% 。 MS (ESI): m/z 254.1 (M + & NMR (400 MHz, CDC13): S 9.35 (d， J = 7.2 Hz， 1H), 7.45 (s， 1H), 7.44-7.36 (m, 5H), 7.32-7.29 (m， 3H), 1.43 (s, 9H)。 13C NMR (100 MHz, CDC13): S 142.3, 140.2, 129.7(x 2), 126.6(x 2)， 128.6， 128.4, 128.2(x2)， 127.9, 127.6， 127.5,71.0， 28.1(x3)。 實(shí)施例2 a—[2— (2—甲基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮的合成1) 2— (2—甲基苯基)苯甲醛的合成以2.04克(15mmol， 1.5eq)的2—甲基 苯硼酸代替實(shí)施例1中的苯硼酸，以1.9毫克(0.02 molX)的Pd2 (dba)3+0.8毫 克N,N-二異丙基-2-二環(huán)己基膦苯甲酰胺代替實(shí)施例1中的Pd(Ph3P)4，反應(yīng)溫度 為60 。C，按實(shí)施例1方法反應(yīng)20小時(shí)及分離提純處理，得2_ (2—甲基苯基) 苯甲醛0.78克，產(chǎn)率40%。 &NMR(400 MHz，CDCl3): 5 9.78 (s, 1H), 8.05(d, J = 8.0 Hz， 1H)， 7,64 (t, J = 7.6 Hz， 1H), 7.51 (t， J = 7.2 Hz， 1H), 7.36-7.27(m， 4H)， 7.20 (d, J = 7.2 Hz， 1H), 2.12 (s, 3H)。2) a—[2— (2—甲基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮的合成以0.392克(2 mmol,1.0eq)的2— (2—甲基苯基)苯甲醛代替實(shí)施例2中的2-苯基苯甲醛，按實(shí) 施例2方法反應(yīng)及分離提純處理，得a—[2— (2—甲基苯基)]苯基一N—叔丁基 硝酮0.454克，產(chǎn)率85% 。 MS (ESI): 268.0(M + ^ NMR (400 MHz， CDC13): S 9.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.32-7.22 (m， 4H)， 7.19 (s, IH)， 7.13 (d，J = 7.2Hz, 1H), 2.05 (s， 3H), 1.38(s,9H)。 13C NMR (100 MHz, CDC13): S141.8, 139.6， 136.0， 129.8, 129.7， 129.6, 129.2, 128.8， 128.1， 127.8, 127.6(x2), 125.7, 70.8, 28.0(x3)， 19.9.實(shí)施例3 a—[2— (4一甲基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮的合成1)2_ (4—甲基苯基)苯甲醛的合成以2.04克(15mmol，1.5叫)的4—甲基200810059423.5說明書第6/9頁苯硼酸代替實(shí)施例1中的苯硼酸，按實(shí)施例1方法反應(yīng)12小時(shí)及分離提純處理，得2— (4—甲基苯基)苯甲醛1.52克，產(chǎn)率78%。 & NMR (400 MHz， CDC13): S 9.96 (s， 1H)， 8.02 (d， J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (t， J = 7.6 Hz， 1H)， 7.49-7.43 (m， 2H), 7.28 (s, 4H),2.43 (s, 3H)。2) a—[2— (4一甲基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮的合成以0.392克(2 mmol，1.0eq)的2— (4—甲基苯基)苯甲醛代替實(shí)施例2中的2-苯基苯甲醛，按實(shí) 施例2方法反應(yīng)及分離提純處理，得ct一[2— (4—甲基苯基)]苯基一N—叔丁基 硝酮0.16克，產(chǎn)率30%。 MS (ESI): m/z 268.1 (M + & NMR (400 MHz， CDC13): S 9.31 (d， J = 6.8 Hz， IH)， 7.48 (s， IH)， 7.40-7.37 (m, 2H)， 7.30-7.28 (m, IH)， 7.23-7.18 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。 13C NMR (100 MHz， CDC13): 5142.2, 137.2， 137.1, 129.6， 129.4(x3)， 128.8(x2), 128.6， 128.3， 127.8， 127.2， 70.8， 28.0(x3),21.0.實(shí)施例4 a—[2— (2—甲氧基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮的合成1)2_ (2—甲氧基苯基)苯甲醛的合成以2.28克(15mmol,1.5eq)的2—甲 氧基苯硼酸代替實(shí)施例1中的苯硼酸，按實(shí)施例1方法反應(yīng)8小時(shí)及分離提純處 理，得2— (2—甲氧基苯基)苯甲醛1.97克，產(chǎn)率93%。 NMR (400 MHz， CDC13): S 9.78 (s， 1H), 8.00 (d, J - 8.8 Hz, 1H)， 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t， J = 7.8 Hz， 1H), 7.42 (t， J = 7.0 Hz， 1H)， 7.36 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 1H)， 6.98 (d， J = 7.6 Hz， 1H)， 3.74 (s, 3H)。5) a—[2— (2—甲氧基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮的合成以0.424克(2 mmol, 1.0eq)的2— (2—甲氧基苯基)苯甲醛代替實(shí)施例2中的2-苯基苯甲醛，按 實(shí)施例2方法反應(yīng)及分離提純處理，得ot—[2— (2—甲氧基苯基)]苯基一N—叔 丁基硝酮0.170克，產(chǎn)率43 % 。 MS (ESI): m/z 284.1 (M + HO; & NMR (400 MHz, CDC13): S 9.43 (d， J = 8.8 Hz, IH)， 7.43-7.37 (m， 3H), 7.31 (s， 1H), 7.28-7.26 (m， 1H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz， 1H), 7.04 (t， J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H)， 1.42 (s, 9H)。 13C NMR (100 MHz, CDC13): 3156.2， 138.9， 131.5， 130.0, 129.5, 129.4,129.2， 128.8(x2)， 127.5, 127.4， 120.7(x2)， 110.5, 70.6, 55.3,28.0(x3)。 實(shí)施例5 a—[2— (4_甲氧基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮的合成1)2— (4—甲氧基苯基)苯甲醛的合成以2.28克(L5mmo1, 1.5eq)的4一 甲氧基苯硼酸代替實(shí)施例1中的苯硼酸，按實(shí)施例1方法反應(yīng)8小時(shí)及分離提純 處理，得2— (4—甲氧基苯基)苯甲醛2.03克，產(chǎn)率96%。 NMR (400 MHz, CDC13): S 10.00 (s， 1H)， 8.00 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.48-7.42(m， 2H), 7.31 (d， J = 8.0 Hz, 2H)， 7.00 (d， J = 8.0 Hz， 2H)， 3.87 (s， 3H)。2)ot — [2— (4一甲氧基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮的合成以0.424克(2 mmol,1.0eq)的2— (4—甲氧基苯基)苯甲醛代替實(shí)施例2中的2-苯基苯甲醛，按 實(shí)施例2方法反應(yīng)及分離提純處理，得ot—[2— (4一甲氧基苯基)]苯基一N—叔 丁基硝酮0.260克，產(chǎn)率46% 。 MS (ESI): m/z 284.2 (M + ET); & NMR (400 MHz, CDC13): S 9.31 (d, J = 9.2 Hz, IH)， 7.51 (s， IH)， 7.44-7.42 (m， 2H)， 7.35-7.32 (m， 2H)， 7.27 (d， J = 8.4 Hz， 1H), 6.99(d, J = 8.4 Hz， 1H)， 3.88 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。 13C NMR (100薩z, CDC13): S159.2, 142.1, 132.5, 130.8(x2), 129.7, 129.6, 128.9, 128.4, 128.0, 127.2, U3.7(x2), 70.9, 55.3, 28.1(x3)。 實(shí)施例6 a—[2— (4一氟苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮的合成1) 2— (4 —氟苯基)苯甲醛的合成以2.10克(15mmo1, 1.5eq)的4一氟苯硼 酸代替實(shí)施例1中的苯硼酸，按實(shí)施例1方法反應(yīng)17小時(shí)及分離提純處理，得2 —(4一氟苯基)苯甲醛1.98克，產(chǎn)率99X HNMR(400MHz，CDCl3): S 9.94 (s， 1H), 8.02 (t， J = 8.0 Hz， 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.37-7.34 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H)。2) a — [2— (4一氟苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮的合成以0.400克(2 mmol, 1.0eq)的2— (4 —氟苯基)苯甲醛代替實(shí)施例2中的2-苯基苯甲醛，按實(shí)施 例2方法反應(yīng)及分離提純處理，得a—[2— (4一氟苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮 0.536克，產(chǎn)率99% 。 MS (ESI): m/z 272.1 (M + IT); 'HNMR (400 MHz, CDC13): S 9.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz， 2H)， 1.45 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S162.7d = 246 Hz)， 141.1， 136.1， 131.2, 131.1, 129.6(x2)， 128.4, 128.2, 127.9, 127.7， 115.2 (2JCF = 22 Hz, x2), 71.0,28.0(x3)。實(shí)施例7 a—[3— (4一甲基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮的合成1) 3— (4—甲基苯基)苯甲醛的合成以1.85克(10mmol,1.0叫)的3 —溴苯 甲醛代替實(shí)施例1中的2 —溴苯甲醛，以2.04克(15 mmol, 1.5eq)的4一甲基苯 硼酸代替實(shí)施例l中的苯硼酸，按實(shí)施例1方法反應(yīng)12小時(shí)及分離提純處理，得 3— (4—甲基苯基)苯甲醛1.64克，產(chǎn)率84%。 ！H NMR (400 MHz, CDC13): S 10.08 (s， 1H), 8.09 (t， J = 2.8 Hz， IH)， 7.86-7.83 (m, 2H), 7.59 (t， J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d， J = 8.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H)。2) a—[3— (4一甲基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮的合成以0.392克(2 mmol, 1.0eq)的3— (4—甲基苯基)苯甲醛代替實(shí)施例2中的2-苯基苯甲醛，按實(shí)施例2方法反應(yīng)及分離提純處理，得a—[3— (4—甲基苯基)]苯基一N—叔丁基 硝酮0.416克，產(chǎn)率78% 。 MS (ESI): m/z 268.0 (M + ^ NMR (400 MHz， CDC13): S 8,67 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz， 1H), 7.60 (sb， 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H)， 7.43 (t, J = 8.0 Hz， IH), 7.20 (d， J = 7.6 Hz， 2H)， 2.35 (s, 3H)， 1.60 (s, 9H)。 13C NMR (100 MHz, CDC13): 5141.1, 137.5, 137.1， 131.4, 129.9, 129.4(x2)， 128.7， 128.5: 127.4， 127.1, 126.9(x2)， 70.8， 28.2(x3), 21.0。實(shí)施例8 a—[3— (4一甲氧基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮的合成1) 3— (4—甲氧基苯基)苯甲醛的合成以1.85克(10mmol,1.0eq)的3 —溴 苯甲醛代替實(shí)施例1中的2 —溴苯甲醛，以2.28克(15 mmol， L5叫)的4一甲氧 基苯硼酸代替實(shí)施例1中的苯硼酸，按實(shí)施例1方法反應(yīng)8小時(shí)及分離提純處理， 得3— (4一甲氧基苯基)苯甲醛1.91克，產(chǎn)率90%。 &NMR(400 MHz, CDC13): 5 10.08 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83-7.80 (m， 2H)， 7,60 (m, 3H)， 7.01 (d， J = 8.4 Hz, 2H),3.86 (s， 3H)。2) a—[3— (4一甲氧基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮的合成以0.424克(2 mmol,1.0叫)的3— (4—甲氧基苯基)苯甲醛代替實(shí)施例2中的2-苯基苯甲醛，按 實(shí)施例2方法反應(yīng)及分離提純處理，得a—[3— (4—甲氧基苯基)]苯基一N—叔 丁基硝酮0.510克，產(chǎn)率90% 。 MS (ESI): m/z 284.0 (M + f); !H NMR (400 MHz, CDC13): S 8.64 (s， IH), 8.10 (d， J = 7.6 Hz, IH), 7.59-7.55 (m, 4H), 7.42 (t， J = 7.6 Hz, IH)， 6.93 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 3.79 (s， 3H), 1.60 (s， 9H)。 13C NMR (100 MHz, CDC13): S159.2, 140.8， 133.0, 131.4, 129.9, 128.7, 128.3， 128.1(x2), 127.1, 126.8, U4.1(x2), 70.8, 55.2, 28.2(x3)。實(shí)施例9 a_[4_ (4—甲基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮的合成D 4_ (4—甲基苯基)苯甲醛的合成以1.85克(10 mmol， l.Oeq)的4一溴苯 甲醛代替實(shí)施例1中的2 —溴苯甲醛，以2.04克(15 mmol, 1.5eq)的4—甲基苯 硼酸代替實(shí)施例l中的苯硼酸，按實(shí)施例1方法反應(yīng)12小時(shí)及分離提純處理，得 4一 (4一甲基苯基)苯甲醛1.27克，產(chǎn)率65%。 1HNMR (400 MHz, CDC13): S 10.05 (s， 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz: 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H)， 2.42 (s, 3H)。2)ot — [4一 (4一甲基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮的合成以0.392克(2 mmol，1.0eq)的4— (4—甲基苯基)苯甲醛代替實(shí)施例2中的2-苯基苯甲醛，按實(shí) 施例2方法反應(yīng)及分離提純處理，得a—[4一 (4一甲基苯基)]苯基一N—叔丁基 硝酮0.374克，產(chǎn)率70% 。 MS (ESI): m/z 268.1 (M + & NMR (400固z，CDC13): S 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz， 2H)， 7.59 (s, IH)， 7.54 (d, J = 8.0 Hz， 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz， 2H), 2.40 (s， 3H)， 1.63 (s， 9H)。 13C NMR (100 MHz, CDC13): 3142.5, 137.6, 137.3, 129.9， 129.6, 129.5(x2), 129.3(x2), 126.8(x2)， 126.7(x2)， 70,7, 28.3(x3), 21.1。實(shí)施例IO ot—[4— (4—甲氧基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮的合成1) 4— (4—甲氧基苯基)苯甲醛的合成以1.85克(10mmol，1.0eq)的4一溴 苯甲醛代替實(shí)施例1中的2—溴苯甲醛，以2.28克(15 mmol, 1.5eq)的4一甲氧 基苯硼酸代替實(shí)施例1中的苯硼酸，按實(shí)施例1方法8小時(shí)反應(yīng)及分離提純處理, 得4— (4—甲氧基苯基)苯甲醛1.82克，產(chǎn)率86% 。 iHNMR (400 MHz, CDC13): S 10.03 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz， 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz， 2H), 3.86 (s， 3H)。2) a_[4_ (4—甲氧基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮的合成以0.424克(2 mmol， l.Oeq)的4— (4—甲氧基苯基)苯甲醛代替實(shí)施例2中的2-苯基苯甲醛，按 實(shí)施例2方法反應(yīng)及分離提純處理，得a—[4一 (4一甲氧基苯基)]苯基一N—叔 丁基硝酮0.424克，產(chǎn)率75 % 。 MS (ESI): m/z 284.0 (M + f); NMR (400 MHz, CDC13): S 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62-7.56 (m, 5H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.84 (s， 3H), 1.62 (s, 9H). 13C雇R (100 MHz, CDC13): S159.5, 142.1, 132.7, 129.6， 129.4, 129.2(x2)， 128.1(x2)， 126.4(x2)， U4.3(x2)， 70.7， 55.3, 28.3(x3)。實(shí)施例11羥基自由基的檢測(cè) lOOul Fe(NH3)2(S04)2 1 mM水溶液；100 uL H202 0.5 mM水溶液；100 uL a —[2— (4—甲氧基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮20 mM (DMS0溶液)。檢測(cè)儀器為EPRBruker 300，微波功率20 mW，調(diào)制頻率100kHz, 調(diào)制幅度1G。仏02和(1一[2_ (4—甲氧基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮混合后加 入Fe(NH丄(S04)2反應(yīng)28分鐘后檢測(cè)，結(jié)果參見圖1。 AN = 15G， AH= 5G。 實(shí)施例12羥基自由基的檢測(cè)以a—[3— (4一甲氧基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮 代替實(shí)施例21中的a—[2— (4一甲氧基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮按實(shí)施例 21的方法進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果參見圖2。 AN=14.5G,AH=2.5G。 實(shí)施例13 (比較例)以a—苯基一N—叔丁基硝酮(PBN)代替實(shí)施例21中的a—[2— (4一甲氧基 苯基))苯基一N—叔丁基硝酮按實(shí)施例21的方法進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果參見圖3。 AN = 14.5GAH=2.5G。
權(quán)利要求
1.α-聯(lián)苯基-N-烷基硝酮類化合物，其特征在于它的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，式(I)其中R1為在2-位有1～5個(gè)碳原子的烷基取代的-2-丙基；Ar為取代在鄰位、間位或?qū)ξ坏姆枷慊?，具有?II)的結(jié)構(gòu)，式(II)式(II)中R2為氫，或?yàn)槿〈卩徫坏暮?-6個(gè)碳原子的烷基或含1-6個(gè)碳原子的烷氧基，或?yàn)槿〈卩徫坏穆然蚍籖3為氫，或?yàn)槿〈趯?duì)位的含1-6個(gè)碳原子的烷基或含1-6個(gè)碳原子的烷氧基，或?yàn)槿〈趯?duì)位的氯或氟；當(dāng)Ar為取代在對(duì)位的芳香基時(shí)，結(jié)構(gòu)式(II)中的R2，R3不能同時(shí)為氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的a -聯(lián)苯基-N-烷基硝酮類化合物，其特征在于該 化合物是a—(2 —苯基)苯基一N—叔丁基硝酮，a—[2—(2 —甲基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮，a—[2—(2 —甲氧基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮,a_[2—(2 —氟苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮，a一[2_(2 —氯苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮，a—[2—(4 —甲基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮，a_[2—(4 —甲氧基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮,a—[2—(4 —氟苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮，a—[2—(4 —氯苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮，a —[3 —(4 —-甲基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮，a一[3 —(4 —甲氧基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮，a—[3 —(4—-氟苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮，a一[3 —(4 —-氯苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮，a—[4—(4 —-甲基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮，a—[4一 (4一甲氧基苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮， a—[4一 (4 —氟苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮， 或a—[4一 (4一氯苯基)]苯基一N—叔丁基硝酮。
3.權(quán)利要求1所述的a -聯(lián)苯基-N-烷基硝酮類化合物的合成方法，其特征在 于包括以下步驟1)式(III)的苯硼酸與式(IV)的溴代苯甲醛在甲苯中，在磷酸鉀水合物 和鈀催化劑的存在下，氮?dú)獗Ｗo(hù)，進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)生成式(V)的聯(lián)苯甲 醛，反應(yīng)溫度為60~80°C，反應(yīng)時(shí)間為1 20小時(shí)，<formula>formula see original document page 3</formula>式(ni)中Ar為芳香基，結(jié)構(gòu)式及定義同權(quán)利要求i中的式(n);式av)式(IV)的溴代苯甲醛是指鄰、間或?qū)σ讳灞郊兹?<formula>formula see original document page 3</formula>式(V)式(V)為聯(lián)苯甲醛，其中Ar的定義同權(quán)利要求l中的Ar;上述苯硼酸和溴代苯甲醛的當(dāng)量比為1.5:1;鈀催化劑是指四三苯基膦鈀或 Pd2(dba)3+N,N-二異丙基-2-二環(huán)己基膦苯甲酰胺體系；當(dāng)鈀催化劑為四三苯基膦 鈀時(shí)，其用量為溴代苯甲醛用量的5 mol%;當(dāng)催化劑為Pd2(dba)3+N,N-二異丙 基-2-二環(huán)己基膦苯甲酰胺體系時(shí)，其用量為溴代苯甲醛用量的0.01 0.02 mol%; 溴代苯甲醛和磷酸鉀水合物的當(dāng)量比為1:3.0; 2)在質(zhì)量濃度為95%的乙醇中，將聯(lián)苯甲醛、2—硝基一2—烷基丙烷和鋅 粉按當(dāng)量比1:1.5:3混合，使聯(lián)苯甲醛的濃度為0.03~0.04M，然后滴加乙酸，乙 酸與聯(lián)苯甲醛的當(dāng)量比為6:1，滴加時(shí)間為1小時(shí)，加完后在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12 小時(shí)，然后置于冰箱中冷藏48小時(shí)，再分離提純。
全文摘要
本發(fā)明公開的α-聯(lián)苯基-N-烷基硝酮類化合物，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示。合成方法為先將苯硼酸與溴代苯甲醛在甲苯中，在磷酸鉀水合物和鈀催化劑的存在下，進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)生成聯(lián)苯甲醛，然后在乙醇中，將聯(lián)苯甲醛、2-硝基-2-烷基丙烷和鋅粉混合，滴加乙酸，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)后，置于冰箱中冷藏，再分離提純。本發(fā)明的α-聯(lián)苯基-N-烷基硝酮類化合物是在PBN的苯環(huán)上連接了芳香基團(tuán)，可以增加自由基加成原子上的位阻，減弱自由基加成物的歧化粹滅或在生物體內(nèi)的酶催化粹滅，從而增加其自由基加成物的壽命。該類硝酮化合物可作為檢測(cè)體內(nèi)細(xì)胞膜等脂質(zhì)體系中自由基的有效試劑。
文檔編號(hào)C07C251/48GK101225056SQ20081005942
公開日2008年7月23日 申請(qǐng)日期2008年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月21日
發(fā)明者劉珊林, 吳金龍, 宇 廖, 靜 戴, 朱明江 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)