專利名稱：降血壓藥aⅱra中間體2-腈基4’-甲基聯(lián)苯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種降血壓藥AIIRA中間體2-腈基4，-甲基聯(lián)苯(CMBP)的 新制備方法，CMBP的結(jié)構(gòu)式如下所示
、》~~、 ^~CH3 ( 1 )
背景技術(shù)：
AIIRA是Angiotensin- II Receptor Antagonist的縮寫，該系列上市降血壓 藥有Losartan， Valsartan， Irbesartan， Candesartan， Telmisartan等，由于其干 咳的副作用遠(yuǎn)小于ACE inhibitor,在市場(chǎng)上扮演一重要角色。此系列AIIRA 降血壓藥擁有一共同中間體2-腈基4，-甲基聯(lián)苯CMBP
(2-^yano-4，-methyl-bi2henyl)即化合物(I )，文獻(xiàn)中有關(guān)此中間體CMBP制 備有下列方法
(一)J.Med.Chem. 1991 ,Vol.34,No.8.p2525
以鄰一甲氧基苯甲酸為起始原料，經(jīng)氯化后與2-甲基-2-氨基丙醇行縮合 反應(yīng)，再與氯化亞砜(SOCl2)制得噁唑啉化合物，爾后經(jīng)葛林納(Grignard) 反應(yīng)制備成biphenyl化合物，經(jīng)POCl3比啶條件下即制得CMBP，如下方程 序所示
H3
、 CNC二) J.Med.Chem. 1991 ，Vol.34,No.9.p2919
利用對(duì)一溴甲苯為起始原料，在t-BuLi及-78'C下與ZnCl2反應(yīng)，最后加 入鄰一溴苯甲腈與Ni (PPh3) 2Cl2制得CMBP，此條件溫度不利于工業(yè)生產(chǎn)， 另外所使用試劑亦較昂貴，不符合生產(chǎn)成本，如下所示
CH3
、
Br
1. t-BuLi/-78。C ; ZnCI2
2. Br-^ /Ni (PPh3) 2CI2
NC
(I )
(三)EP0470795
利用4-甲基苯基硼酸與2 -溴苯腈在催化劑下Pd(PPh3)4下反應(yīng)可制得 CMBP，如下所示
CH3 Br
[ (C6H5) 3j4Pd
B(OH)2 (四)EP0566468
利用鄰氯苯腈為起始原料與對(duì)溴甲苯的格林納試齊U，在MnC12， Pd(PPh3)4 的催化劑下可制得CMBP，如下所示
利用有機(jī)金屬催化在操作上及成本考量均不利于工業(yè)上之生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是尋求一條能提高產(chǎn)率及產(chǎn)品質(zhì)量，符合工 業(yè)生產(chǎn)的2-腈基4'-甲基聯(lián)苯的制備方法。
本發(fā)明的降血壓藥AIIRA中間體2-腈基4'-甲基聯(lián)苯的制備方法,其特征 在于以水楊醛為原料，經(jīng)亞胺醚制備、葛林納反應(yīng)和氰基制備連續(xù)的三步驟:(III)
具體為
1) 亞胺醚之制備——由原料水楊醛與一定量的硫酸二甲酯在一定量的有 機(jī)堿或無機(jī)堿的存在下，在反應(yīng)溶劑中充分反應(yīng)，加入一級(jí)胺，即得到化合 物(II) N-(2-甲氧基苯基)次甲基甲胺；
所述的有機(jī)堿為醇鈉、三乙胺、三丙基胺或三正丁胺；無機(jī)堿為NaOH、 KOH、 Ba (OH) 2、 Mg (OH) 2、 Ca (OH) 2、 KHC03、 K2C03、 Na2CO^ Cs2C03;
所述的反應(yīng)溶劑為DMF、 DMSO、乙酸乙酯、乙腈、二氧六環(huán)、丙酮、 水、CH2C12、 CHC13、 C1CH2CH2C1中的一種，或者為以下三種混合劑之一
-醇水=1~9或9 1;乙腈水=1 9或9~1; THF:水=1~9或9~1;
所述的一級(jí)胺為甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺或苯乙胺。
該步驟將醛基與羥基(OH) —步驟完成亞胺及甲醚的制備，即水楊醛與
硫酸二甲酯在堿性試劑及適合的溶劑下可制備出醚化合物，再經(jīng)由一級(jí)胺的
反應(yīng)即獲得N- (2-甲氧基苯基)次甲基甲胺，即化合物(11)。
2) 葛林納反應(yīng)——化合物(II) N-(2-甲氧基苯基)次甲基甲胺隨即與有機(jī) 金屬反應(yīng)，在有機(jī)溶劑中,在80 20(TC溫度下充分反應(yīng)，并加有機(jī)酸或無機(jī)酸水 解后可得化合物(III) 4'-甲基-2-聯(lián)苯甲醛；所執(zhí)行的溫度范圍為一50 10(TC;
所述的有機(jī)金屬為鎂或?yàn)殇嚕?br> 所述的有機(jī)溶劑為乙醚、THF、 二甲氧基甲垸或甲苯； 所述的水解用的有機(jī)酸為甲酸、乙酸或丙酸，無機(jī)酸為鹽酸、硫酸或磷酸， 有機(jī)酸或無機(jī)酸的濃度為1 10摩爾濃度。步驟2)對(duì)一溴甲苯與金屬形成有機(jī)金屬再與化合物(II)進(jìn)行反應(yīng)，并 在有機(jī)溶劑中進(jìn)行隨后水解可制備得4'-甲基-2-聯(lián)苯甲醛即化合物(III)
3)氰基制備——化合物(III) 4'-甲基-2-聯(lián)苯甲醛最后在有機(jī)酸中，加入 有機(jī)酸鈉鹽及氫氧基氨鹽的混合物于80 20(TC溫度下充分反應(yīng)即可制得All RA中間體CMBP產(chǎn)品2-腈基4'-甲基聯(lián)苯；
所采用的機(jī)酸為甲酸、乙酸或丙酸；
所采用的有機(jī)酸鈉鹽為甲酸鈉或乙酸鈉；
所采用的氫氧基氨鹽，為氫氧基氨硫酸或氫氧基氨鹽酸。
作為優(yōu)選，步驟l)的反應(yīng)溫度為1~200°C，反應(yīng)時(shí)間為1 10小時(shí)，其 水楊醛與硫酸二甲酯摩爾比例為1: 1~2摩爾；步驟2)的反應(yīng)時(shí)間為1 10 小時(shí)，其摩爾比為化合物(II) N-(2-甲氧基苯基)次甲基甲胺有機(jī)金屬=1: 1 2;步驟3)的反應(yīng)時(shí)間為1~10小時(shí)，其摩爾比化合物(III) 4，-甲基-2-聯(lián) 苯甲醛有機(jī)酸有機(jī)酸鈉鹽氫氧基氨鹽=1: 1~2: 0.4~1: 0.4~1 。
本發(fā)明的特點(diǎn)有起始原料價(jià)廉易獲得，反應(yīng)步驟少，反應(yīng)條件溫和且
操作方便，產(chǎn)品容易經(jīng)由簡(jiǎn)單的純化即可獲得高純度的CMBP，而且三步驟
回收率高，很利于工業(yè)界生產(chǎn)放大，具有很好的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。 具體實(shí)施例
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作任何限制。 實(shí)施例1
l)亞胺醚之制備，化合物(II)
取K2CO3(102g,0.74mol)溶解于150ml水及300ml CH3CN，并于常溫下加 入水楊醛(60g:52ml，0.492mo1)，最后將Me2SO4(80 g =60 ml ， 0.63mol)溶于 90mlCH3CN，在常溫下緩慢加至上述溶液中，并于室溫下反應(yīng)2小時(shí)反應(yīng)結(jié) 束后，加入300ml水及300ml乙酸乙酯萃取，水層再以300ml乙酸乙酯萃取， 合并有機(jī)層，以300ml水洗一次，取出微黃色澄清有機(jī)層，將60ml 40% CH3NH2于常溫下慢慢加入其中，并于室溫下反應(yīng)1小時(shí)加入660ml水終止反 應(yīng)，萃取，分層，水層再以660ml乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，以660ml飽 和食鹽水洗一次，取出有機(jī)層，以70gMgSO4干燥，過濾，濃縮后抽干16小時(shí)，可得化合物HI), 66.7g(9P/。)的黃色液體；其核磁共振檢測(cè)結(jié)果為
iHNMR(CDCl3):3.43(3H,s),3.78(3H，s)，6.82(lH,d，J:8.5Hz),6.89(lH,t,J:7.5Hz)，
7.28(lH，t,J=7.5Hz)， 7.82(lH,d,J=8.5Hz)， 8.63(1H，s)。
2) 葛林納反應(yīng)，化合物(III)
取Mg(18.9g， 0.75 mol懸浮于520 ml THF中，將4-Bromotoluene(109 g二78.4ml，0.637mol)溶于78mlTHF，并于常溫下緩慢加至上述溶液中，爾后 移至65°。反應(yīng)2小時(shí)將化合物(II ) (66.7 g ，0.448 mol)溶于66 ml THF中，并 于65'C緩慢加至步驟(1)中，并反應(yīng)l小時(shí)反應(yīng)完后，降至室溫，加入660ml 乙酸乙酯及200 ml水，再將285 ml 3NHC1緩慢加入，于室溫下攪拌1小時(shí)， 爾后直接萃取，取出有機(jī)層，以64gMgS04干燥，過濾。濃縮后抽干16小時(shí)， 可得化合物(III), 99 g (113%)暗綠色液體。其核磁共振檢測(cè)結(jié)果為
^NMR(CDCl3):2,45(3H,s)，7.29(3H,m)， 7.51(3H,m),7.65(lH,m),8.05(lH，m),10.02(lH,s)。
3) 氰基之制備，化合物(I )
取粗產(chǎn)物化合物(III) (99g)溶于175 ml HC02H，并加入 HC02Na( 49.1g ，0.722 mol)及(HONH2)2.H2S04( 34.5 g ，0.21mol)在IOO"C反應(yīng) 1.5小時(shí)，反應(yīng)完后，降至室溫，濃縮掉HC02H，加入880ml乙酸乙酯及620 ml水，以120ml20。/。NaOH緩慢加入，爾后萃取。取乙酸乙酯層。以880 ml 飽和食鹽水洗，取乙酸乙酯層，濃縮得黑色液體經(jīng)由再結(jié)晶可制得白色固體 高純度CMBP化合物(I )純度為99% 。其核磁共振檢測(cè)結(jié)果為
'HNMR(CDCl3):2.45(3H,s),7.32(2H,m),7.52(4H,m),7.64(lH,m), 7.78(1H,m)。
實(shí)施例2
1)亞胺醚之制備，化合物(II)
取三乙胺(96g,0.94mol)溶解于150ml水及300mlCH3CN ，并于常溫下加 入水楊醛(60g-52ml,0.492mo1)，最后將Me2S04(91g， 0.72mol)溶于90ml CH3CN，在常溫下緩慢加至上述溶液中，并于室溫下反應(yīng)6小時(shí)反應(yīng)結(jié)束后， 加入300ml水及300ml乙酸乙酯萃取，水層再以300ml乙酸乙酯萃取，合并 有機(jī)層，以300ml水洗一次，取出微黃色澄清有機(jī)層，將60ml 40% CH3NH2于常溫下慢慢加入其中，并于室溫下反應(yīng)3小時(shí)加入800ml水終止反應(yīng)，萃 取，分層，水層再以660ml乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，以660ml飽和食 鹽水洗一次，取出有機(jī)層,以70gMgSO4干燥，過濾，濃縮后抽干20小時(shí)，
可得化合物(ID, 66.7g(88.7n/。)的黃色液體；其核磁共振檢測(cè)結(jié)果為
'HNMR(CDCl3):3.43(3H，s)，3.78(3H,s)，6.82(lH，d，風(fēng)5Hz)，6.89(lH，t，J:7.5Hz)，
7.28(1 H,t,J=7.5Hz), 7.82(1 H，d,J=8.5Hz), 8.63(1H，s)。
2) 葛林納反應(yīng)，化合物(III)
取Mg(18.9g， 0.75 mol懸浮于600 ml乙醚中，將4-Bromotoluene(109 g=78.4 ml ,0.637 mol)溶于80 ml乙醚，并于常溫下緩慢加至上述溶液中， 爾后移至35。C反應(yīng)4小時(shí)將化合物(II) (66.7 g ，0.448 mol)溶于75 ml乙醚 中，并于35'C緩慢加至步驟(1)中，并反應(yīng)3小時(shí)反應(yīng)完后,降至室溫，加入 700ml乙酸乙酯及250 ml水，再將285 ml 3NHC1緩慢加入，于室溫下攪拌1 小時(shí)，爾后直接萃取，取出有機(jī)層，以70gMgSO4干燥，過濾。濃縮后抽干 16小時(shí)，可得化合物(III)， 97 g (111%)暗綠色液體。其核磁共振檢測(cè)結(jié)果 為& NMR(CDCl3):2.45(3H，s),7.29(3H,m)， 7.51(3H,m)，7.65(lH，m)，8.05(lH,m),10.02(lH，s)。
3) 氰基之制備，化合物(I )
取粗產(chǎn)物化合物(III) (99g)溶于175mlHC02H,并加入 HC02Na( 49.lg ,0.722 mol)及(HONH2)2.H2S04( 34.5 g ，0.21mol)在80。C反應(yīng)4 小時(shí)，反應(yīng)完后，降至室溫，濃縮掉HC02H，加入900ml乙酸乙酯及610ml 水，以120ml20。/。NaOH緩慢加入，爾后萃取。取乙酸乙酯層。以卯0 ml飽 和食鹽水洗，取乙酸乙酯層，濃縮得黑色液體經(jīng)由再結(jié)晶可制得白色固體高 純度CMBP化合物(I )純度為99% 。其核磁共振檢測(cè)結(jié)果為
^NMR(CDCl3):2.45(3H,s),7.32(2H，m)，7.52(4H，m),7.64(lH，m), 7.78(1H,m)。
權(quán)利要求
1、一種降血壓藥A II RA中間體2-腈基4’-甲基聯(lián)苯的制備方法，其特征在于以水楊醛為原料，經(jīng)亞胺醚制備、葛林納反應(yīng)和氰基制備連續(xù)的三步驟具體為1)亞胺醚之制備——由原料水楊醛與一定量的硫酸二甲酯在一定量的有機(jī)堿或無機(jī)堿的存在下，在反應(yīng)溶劑中充分反應(yīng)，加入一級(jí)胺，即得到化合物(II)N-(2-甲氧基苯基)次甲基甲胺；所述的有機(jī)堿為醇鈉、三乙胺、三丙基胺或三正丁胺；無機(jī)堿為NaOH、KOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3；所述的反應(yīng)溶劑為DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈、二氧六環(huán)、丙酮、水、CH2Cl2、CHCl3、ClCH2CH2Cl中的一種，或者為以下三種混合劑之一——醇水＝1～9或9～1；乙腈水＝1～9或9～1；THF水＝1～9或9～1；所述的一級(jí)胺為甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺或苯乙胺；2)葛林納反應(yīng)——化合物(II)N-(2-甲氧基苯基)次甲基甲胺隨即與有機(jī)金屬反應(yīng)，在有機(jī)溶劑中，在80～200℃溫度下充分反應(yīng)，并加有機(jī)酸或無機(jī)酸水解后可得化合物(III)4’-甲基-2-聯(lián)苯甲醛；所執(zhí)行的溫度范圍為—50～100℃；所述的有機(jī)金屬為鎂或?yàn)殇?；所述的有機(jī)溶劑為乙醚、THF、二甲氧基甲烷或甲苯；所述的水解用的有機(jī)酸為甲酸、乙酸或丙酸，無機(jī)酸為鹽酸、硫酸或磷酸，有機(jī)酸或無機(jī)酸的濃度為1～10摩爾濃度；3)氰基制備——化合物(III)4’-甲基-2-聯(lián)苯甲醛最后在有機(jī)酸中，加入有機(jī)酸鈉鹽及氫氧基氨鹽于80～200℃溫度下充分反應(yīng)即可制得A II RA中間體CMBP產(chǎn)品2-腈基4’-甲基聯(lián)苯；所采用的機(jī)酸為甲酸、乙酸或丙酸；所采用的有機(jī)酸鈉鹽為甲酸鈉或乙酸鈉；所采用的氫氧基氨鹽，為氫氧基氨硫酸或氫氧基氨鹽酸。
2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的中間體2-腈基4'-甲基聯(lián)苯的制備方法，其特征在于步驟O的反應(yīng)溫度為1 200°C，反應(yīng)時(shí)間為1 10小時(shí)，其水楊醛與硫酸二甲酯摩爾比例為l: 1~2摩爾；步驟2)的反應(yīng)時(shí)間為l-10小時(shí)，其摩爾比為化合物(II):有機(jī)金屬=1:1 2;步驟3)的反應(yīng)時(shí)間為1~10小時(shí)，其摩爾比化合物(III):有機(jī)酸有機(jī) 酸鈉鹽氫氧基氨鹽=1: 1~2: 0.4 1: 0.4~1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種降血壓藥AIIRA中間體2-腈基4’-甲基聯(lián)苯的制備方法。它需要解決的技術(shù)問題是提供提一個(gè)能提高產(chǎn)率及產(chǎn)品質(zhì)量，符合工業(yè)生產(chǎn)的制備方法。本發(fā)明以水楊醛為原料，經(jīng)亞胺醚制備、葛林納反應(yīng)和氰基制備連續(xù)的三步驟，即可制得高純度之產(chǎn)品CMBP，并具有反應(yīng)步驟少，反應(yīng)條件易控制，操作簡(jiǎn)便，起始原料價(jià)格低廉且容易獲得之優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C253/00GK101531617SQ20081006117
公開日2009年9月16日 申請(qǐng)日期2008年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月14日
發(fā)明者濤 付, 施凱翔, 王式躍 申請(qǐng)人:施凱翔;浙江海森藥業(yè)有限公司