專利名稱：得拉唑沙或其可藥用鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種具有抗腫瘤作用化合物得拉唑沙及其可藥用鹽的制備方法。
背景技術：
得拉唑沙(dexrazoxane)又名右雷佐生或者ICRF-187，化學名[(S)-4, 4-(l-甲基-1， 2-乙二基)雙-2， 6-哌嗪二酮]結構式如下式(I)所示
得拉唑沙(dexrazoxane)是丙亞胺(razoxane)的d-異構體，也是螯合劑乙二胺四乙酸(EDTA)的親脂性環(huán)狀衍生物，在臨床上用做化學保護劑，主要用于預防蒽環(huán)類藥物誘發(fā)的心臟毒性。得拉唑沙由美國Chiron公司開發(fā)，1992年首先在意大利上市，1995年7月獲FDA批準。后陸續(xù)在歐洲、亞洲、非洲等多國上市。得拉唑沙臨床適用于預防蒽環(huán)類藥物誘發(fā)的心臟毒性。
得拉唑沙及其相關衍生物的合成，關鍵在于對l， 2-丙二胺的拆分。R印taAj等利用酒石酸拆分得到右旋(+)-1， 2-丙二胺(III);目前主要有兩種方式最終環(huán)合得到(S)-4，4-(1-甲基-1， 2-乙二基)雙-2， 6-哌嗪二酮(得拉唑沙)，即采用l， 2-丙二胺四乙酸，和1, 2-丙二胺四乙胺分別環(huán)合得到最終產物。Dwyer F等通過實驗，介紹了由右旋(+)-1， 2-丙二胺(in)和氯乙酸NaOH堿性條件下制備1， 2-丙二胺四乙酸，與甲酰胺在高溫減壓下成環(huán)制得得拉唑沙。Donald T等通過實驗，介紹了有關1， 2-丙二胺四乙酸在HC1存在下與2, 2-二甲氧基丙垸室溫反應得四乙酯，后者胺解得到l， 2-丙二胺四乙胺。與此同時，除上述方法外，Bull Soc Chim Fance 1960:382報道，由1， 2-丙二胺四乙腈在強酸條件下水解同樣可以得到1， 2-丙二胺四乙胺，而l， 2-丙二胺四乙腈則可利用甲醛和氰化鈉制得。BP 1234935報道利用1， 2-丙二胺四乙胺與氨基環(huán)合得到得拉唑沙，同時也介紹了l， 2-丙二胺四乙胺分別與苯酚或多聚磷酸的反應成環(huán)制得拉唑沙同系物。
1976年Creighton在專利中介紹了制得的得拉唑沙及其相關產品中，1， 2-丙二胺四乙酸起著關鍵作用。由于1， 2-丙二胺四乙酸在加熱條件下易脫去羧基，故四乙酸在與甲酰胺在成環(huán)過程中，溫度過高易脫去羧基，溫度對制得的產品收率和質量影響較大。
1987年Miller在專利中采用1， 2-丙二胺四乙胺與氨基鈉在二甲基亞砜條件下，同樣減壓下通氮氣在72X:反應4.5小時后，降溫至23。C后用THF稀釋，攪拌兩小時，過濾得含有鈉鹽的固體。然后將固體在THF中除去DMSO后，將鈉鹽加入THF，降溫至18'C，混合液在氮氣保護下攪拌加入冰醋酸，在25'C攪拌反應2小時后，用對二氧己垸稀釋，在氮氣保護下升溫至72'C，趁熱在通氮氣的密閉系統(tǒng)中過濾除去中和反應產生的醋酸鈉。減壓濃縮濾液后降溫至25°C，用甲醇乙醇(5: 1， v/v)稀釋后降溫至15。C攪拌4小時，過濾，真空干燥得得拉唑沙。
BP1234935描述了通過1, 2-丙二胺四乙胺與多聚磷酸混合升溫至105"反應后，繼續(xù)升溫至12(TC反應30小時后，采用冰浴降溫，加入氨水中和得得拉唑沙。同時介紹了采用l， 2-丙二胺四乙胺與苯酚在氮氣保護下165"C條件下反應20小時后，減壓蒸去苯酚，降溫，得到得拉唑沙。
綜上所述，通過兩種主要中間體環(huán)合得到得拉唑沙路線，如下式:'
以上的方法存在著一些缺陷，主要為以下幾個方面
采取(S) - ( + ) -1， 2-丙二胺先和氯乙酸在水中，過量氫氧化鈉作用下四
乙?；?，得到含有大量無機鹽的化合物，經過柱層析除去無機鹽或者直接與甲酰胺環(huán)合得到。此法缺點是高溫下柱層析處理，不易放大工業(yè)化，而不除去無機鹽
會導致反應收率降低，成本與質量達不到商業(yè)化程度，且Creighton， et al,US. 3941790中，也介紹了l， 2-丙二胺四乙酸在加熱條件下易脫去羧基。
而采取(S) - ( + ) -1, 2-丙二胺和氯乙酸在水中，過量氫氧化鈉作用下四
6乙?；玫胶写罅繜o機鹽的化合物，然后酯化胺化得到l， 2-丙二胺四乙胺或者(S) - ( + ) -1， 2-丙二胺與甲醛和氰化鈉制得1， 2-丙二胺四乙腈，然后在強酸條件下水解得到l， 2-丙二胺四乙胺，分別與苯酚、多聚磷酸或者氨基鈉作用下環(huán)合得到。此法缺點是或用到劇毒原料以及高溫下長時間反應，造成產物分解，質量與收率太低。
專利W02007/062076中披露了得拉唑沙中降解產物主要有A， B和C三種，結構式如下
此兩種方法制備的產品由于所用的中間體不能純化而含有大量的無機鹽或者高溫下環(huán)合，造成環(huán)合收率過低及高溫下易分解得到多種開環(huán)雜質，而所采取的精制方法不能有效除去顏色及雜質，甚至在處理過程中還會引起相關物質的增加等，所得的產品一般為粉紅色， 一般HPLC在99W左右。要滿足藥用的目的，需要進行多次重結晶，從而導致成本提高，不易工業(yè)化。
目前，精制得拉唑沙的方法在EP330381和W093/08172有簡單的介紹，主要是混合溶劑四氫呋喃和乙醇重結晶和用毒性溶劑二氧六環(huán)精制方法，具體如下
用混合溶劑四氫呋喃和乙醇重結晶該方法溶劑用量太大，需要將大約70倍得拉唑沙粗品重量體積的溶劑，通過熱溶解、脫色、趁熱過濾、冷卻結晶、干燥等操作來精制，該方法操作煩瑣、收率低、成本比較高，難以工業(yè)化生產；而且用該方法精制所得的產品外觀為粉紅色，純度低， 一般HPLC在99M左右。
而在專利EP330381和W093/08172中披露的通用精制方法主要是以毒性溶劑二氧六環(huán)來精制，該方法使用溶劑量比較小， 一般與粗品重量的4倍體積量，因為溶液的濃度比較高，它析出的結晶顆粒比較大，固體中含有大量的毒性溶劑二氧六環(huán)，需要通過較高的溫度和較長的時間內才能緩慢的將大部分的殘留溶劑除去，干燥后經過氣相色譜分析，毒性溶劑二氧六環(huán)殘留依然在0. 1%以上，遠遠超過藥典中的最大限度0.038%的規(guī)定，殘留溶劑二氧六環(huán)毒性較大，對人體健康有麻醉和刺激作用，而且在人體中存在著較為嚴重的蓄積作用，采用含有溶劑二氧六環(huán)的得拉唑沙制成注射劑將會對患者產生不可與之預見的副作用；另外得拉唑沙對溫度較為敏感，長時間高溫高燥，其產品的有關物質會明顯增加，純度隨之降低，而顏色會逐漸變深；而且用二氧六環(huán)的精制也很難除去粗品中原本存在著的顏色，所精制的產品依然為粉紅色。
由于得拉唑沙穩(wěn)定性差，特別是溶液狀態(tài)下特別不穩(wěn)定，需要制成凍干制劑，但如何保證凍干制劑知己本身和制備過程中的穩(wěn)定性仍然是現(xiàn)在需要解決的問題。國外得拉唑沙凍干制劑也呈粉紅色，經過測定，其有關物質含量比較高，而較高的雜質(有關物質)可能帶來潛在的毒副作用，從而容易導致臨床用藥安全方面的隱患，因此，制備穩(wěn)定性更好的得拉唑沙一直是人們試圖解決的問題。
Backes， Michel在1954年介紹了 N, N-二氯乙酰亞胺與伯胺生成雙取代胺基乙酰亞胺的類似反應，但更多的描述了 N，N-二氯乙酰亞胺在胺過量的情況下更易生成取代酰胺的可能。如下式O CI
R2NCH2CONH2，R2NH NH32 22 I ^_ H—/ _^ C1CH2C0NH2
R2NCH2CONR2 J \_^
0 CI

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于克服按照以上合成得拉唑沙方法的缺陷，提供一種路線簡單，節(jié)約成本，節(jié)省時間，降低耗能，提高產品純度，減少毒副作用的制備得拉唑沙及其可藥用鹽的方法。
本發(fā)明的技術方案是采取以下方案實現(xiàn)的本發(fā)明是一種合成得拉唑沙或其
可藥用鹽的方法，其特征在于將氯乙腈與酸混合攪拌，然后升溫至100-15(TC進行分解反應，加入水反應得到N，N-二氯乙酰亞胺(II)，然后與其3-20倍量(重量比)的d-3垸基醇混合攪拌，加入堿使其溶解，緩慢滴加右旋-(+)-1，2-丙二胺(111)在30-8(TC反應，得到得拉唑沙(I);然后根據(jù)需要將所得到的得拉唑沙與可藥用酸反應，得到其可藥用鹽。
上述反應過程可以用以下反應流程表示
根據(jù)上述方法，其中所述的可藥用鹽的制備按常規(guī)成鹽方式進行，得到所述產物后可以通過常規(guī)的后處理方式如過濾、洗滌、干燥等手段進行。所說的可藥用鹽可以是得拉唑沙與可藥用的無機酸如硫酸、鹽酸、磷酸等以及可藥用的有機酸如乳酸、酒石酸、琥珀酸等形成的可藥用鹽。
根據(jù)上述方法，其特征在于將氯乙腈是與其0.5-5倍量(重量比)的一種酸 或者混合酸混合攪拌，升溫至100-15(TC分解反應1小時，加入總體系的3倍量 (重量比)的水中攪拌2小時，得到N,N-二氯乙酰亞胺(II) (mp=195°C)，然后 與其3-20倍量(重量比)的d.3烷基醇混合攪拌，加入堿使其溶解，然后再緩 慢滴加溶解在含有右旋(+)-l， 2-丙二胺(III)(其重量為II的0.1-0.3倍)的Cw 烷基醇(Cb3垸基醇的重量為III的3-20倍)中，加完保持30-8(TC反應8 — 12小 時，析出品體，冷卻至2(TC，繼續(xù)析品，過濾，C,-3垸基醇淋洗，濾干，60-8(TC 真空千燥得到得拉啤:沙。將得拉唑沙與3-20倍量(重量比)的d-3烷基醇混合攪拌， 滴加氯化氫溶液調節(jié)pH值為1-5，攪拌4小吋，過濾，Cw烷基醇沈滌至中性， 濾干，60-8(TC真空干燥得鹽酸得拉唑沙成品。
上述N,N-二氯乙酰亞胺的制備過程中所述的酸可以是任何無機酸或有機 酸，可以使用單一--種酸或者混合酸，例如使用硫酸，磷酸，氯化氫或者氯化氫 溶液中的一種或其混合物。
所述的氯化氫或者氯化氫溶液為氯化氫氣體、氯化氫乙醚溶液、氯化氫甲醇 溶液、氯化氫乙醇溶液、氯化氫丙酮溶液中的一種，優(yōu)選為氯化氫乙醚溶液。
所述的氯乙腈是其0.5-5倍量(重量比)的一種酸或者混合酸液，優(yōu)選為1-2 倍量(重量比)。
所述的100-15(TC分解反應，優(yōu)選為130-134°C。
上述得拉唑沙的制備方法中所述的3-20倍(重量比)d.3垸基醇，優(yōu)選為5-10 倍(重量比)。
所述的CL3垸基醇選自甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇中的一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選為乙醇。
所述的堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉或氫氧化鈉中的一 種或其混合物，優(yōu)選為乙醇鈉。
所述的滴加0.1-0.3倍量右旋(+)-l， 2-丙二胺(III)溶解于3-20倍d-3垸基醇 的溶液，優(yōu)選為0.2倍。
所述的溶解于3-20倍Cw烷基醇的溶液，優(yōu)選為5-10倍。
所述的30-80。C反應4小時，優(yōu)選為50陽60。C。
上述方法中用于生成鹽酸得拉唑沙的氯化氫溶液選自氯化氫乙醚溶液、氯化 氫甲醇溶液、氯化氫乙醇溶液、氯化氫丙酮溶液中的一種，優(yōu)選為氯化氫乙醇溶 液。
所述的滴加氯化氫溶液調節(jié)pH值為1-5， pH值優(yōu)選為3-4。 得拉唑沙結構中由于包含有四個氨基，對于光、熱、空氣均不穩(wěn)定，在其他
合成路線得到的粗品在制備或放置過程中均容易產生粉紅色的雜質，而經本發(fā)明
方法制備出來的產品在反應過程中緩慢的析出，而反應物均溶解于反應溶劑，有
效的避免了雜質的產生和更好的除去反應物及部分雜質。
本發(fā)明得拉唑沙及其可藥用鹽的方法，工藝設計合理經本發(fā)明所得的得拉
唑沙及其可藥用鹽色澤好，為白色粉末或者白色粉末結晶，產品純度高、穩(wěn)定性
好、收率高、HPLC含量在99.6%以上。
具體實施例方式
下面通過實例來進一步說明本發(fā)明。應該正確理解的是本發(fā)明的實例中的 方法僅僅是用于說明本發(fā)明而給出，而不是對本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的
11方法前提下對本發(fā)明的簡單改進均屬于本發(fā)明要求的保護范圍。 實例1:
在3000ml三口反應燒瓶中加入1193g氯乙腈，加入3580g飽和的氯化氫甲 醇溶液，25。C下攪拌8小時，升溫至125'C反應1小時，冷卻至30°C，倒入3000ml 水中，攪拌2小時，過濾，用乙醇精制，得到843.7g N,N-二氯乙酰亞胺(II)， mp=195-197°C。
在2000ml三口反應燒瓶中加入170 g上述N,N-二氯乙酰亞胺(II)和2040g 甲醇，攪拌下加入40g乙醇鈉，攪拃混合溶解l小時，滴加34g右旋l， 2-丙二 胺和510g乙醇的溶液，加完升溫至50'C反應4小時，冷卻至45°C，加入35g 乙醇鈉，加完升溫至8(TC繼續(xù)反應4小時，在反應過程中，有品體緩慢析出， 冷卻至2(TC，過濾，乙醇洗滌，濾干，60-80。C真空干燥得到160.4g得拉唑沙(1)。 (mp=192°-195。; Optical Rotation: [a]D+11.35。-+11.40。(c = 5， DMF);總收率 為75.2%)，HPLC含量為99.79%。
在2000ml三口反應燒瓶中加入150g上述得拉唑沙(I)，加入1800g乙醇， 攪拌混合30分鐘，慢慢滴加入氯化氫甲醇溶液，調節(jié)pH值為3，攪拌4小時， 過濾，乙醇洗滌，濾干，60-8(TC真空干燥得167.5g鹽酸得拉唑沙成品。HPLC 含量為99.92%。 實例2:
在3000ml三口反應燒瓶中加入1193g氯乙腈，加入3580g硫酸，25。C下攪 拌8小時，升溫至IO(TC反應1小時，冷卻至30°C，倒入3000ml水中，攪拌2 小時，過濾，用乙醇 精制，得到840.3gN,N-二氯乙酰亞胺(n)， mp=194-196°C。
在2000ml三口反應燒瓶中加入170 g上述N,N-二氯乙酰亞胺(II)和510g甲醇，攪拌下加入40g碳酸鉀，攪拌混合溶解l小時，滴加17g右旋l， 2-丙二胺 和3400g乙醇的溶液，加完升溫至3(TC反應4小時，加入35g乙醇鈉，加完升 溫至8(TC繼續(xù)反應4小時，在反應過程中，有晶體緩慢析出，冷卻至2(TC，過 濾，乙醇洗滌，濾干，60-80。C真空干燥得到156.8g得拉唑沙(1)。 (mp=192°-196°; Optical Rotation: [a]D +11.30。- +11.40。(c = 5， DMF);總收率為74.3%),HPLC 含量為99.67%。
在2000ml三口反應燒瓶中加入150g上述得拉唑沙(I)，加入450g乙醇，攪 拌混合30分鐘，慢慢滴加入氯化氫乙醚溶液，調節(jié)pH值為l，攪拌4小時，過 濾，乙醇洗滌，濾干，60-8(TC真空千燥得165.1g鹽酸得拉唑沙成品。HPLC含 量為99.56%。
實例3:
在3000ml三口反應燒瓶中加入1193g氯乙腈，加入597g磷酸，25。C下攪拌 8小時，升溫至150。C反應1小時，冷卻至30°C，倒入3000ml水中，攪拌2小 時，過濾，用乙醇精制，得到835.5gN，N-二氯乙酰亞胺(n)， mp=195-198°C。
在2000ml三口反應燒瓶中加入170 g上述N，N-二氯乙酰亞胺(II)和3400g 甲醇與丙醇的混合液(質量比1: 1)，攪拌下加入40g碳酸鈉，攪拌混合溶解l 小時，滴加51g右旋l， 2-丙二胺和2040g乙醇的溶液，加完升溫至80。C反應4 小時，冷卻至45'C，加入35g乙醇鈉，加完升溫至8(TC繼續(xù)反應4小時，在反 應過程中，有晶體緩慢析出，冷卻至20。C，過濾，乙醇洗漆，濾干，60-80。C真 空干燥得到152.3g得拉唑沙(1)。 (mp=194°-197。； Optical Rotation: [a]D+11.40°-+11.45°(c = 5, DMF);總收率為72.8%),HPLC含量為99.52%。
在2000ml三口反應燒瓶中加入150g上述得拉唑沙(I)，加入3000g乙醇，攪拌混合30分鐘，慢慢滴加入氯化氫乙醇溶液，調節(jié)pH值為5，攪拌4小時， 過濾，乙醇洗滌，濾干，60-8(TC真空干燥得162.1g鹽酸得拉唑沙成品。HPLC 含量為99.75%。 實例4:
在3000ml三口反應燒瓶中加入1193g氯乙腈，加入5965g飽和的氯化氫乙 醚液，25。C下攪拌8小吋，升溫至125t:反應1小時，冷卻至30°C，倒入3000ml 水中，攪拌2小時，過濾，用乙醇精制，得到837.5g N,N-二氯乙酰亞胺(II)， mp=195-197°C。
在2000ml三n反應燒瓶中加入170 g上述N，N-二氯乙酰亞胺(I)和51 Og乙 醇，攪拌下加入40g碳酸鉀，攪拌混合溶解l小時，滴加51g右旋l， 2-丙二胺 和510g乙醇的溶液，加完升溫至8(TC反應4小時，冷卻至45°C，加入35g乙醇 鈉，加完升溫至8(TC繼續(xù)反應4小時，在反應過程中，有晶體緩慢析出，冷卻 至20°C，過濾，乙醇洗滌，濾干，60-80'C真空干燥得到152.1g得拉嗶沙(I)。 (mp=192。-196。； Optical Rotation: [a]D+11.35。-+11.40°(c = 5， DMF);總收率 為72.7%),HPLC含量為99.44%。
在2000ml三口反應燒瓶中加入150g上述得拉唑沙(I)，加入450g乙醇，攪 拌混合30分鐘，慢慢滴加入氯化氫甲醇溶液，調節(jié)pH值為l，攪拌4小時，過 濾，乙醇洗滌，濾干，60-8(TC真空干燥得160.3g鹽酸得拉唑沙成品。HPLC含 量為99.65%。
實例5:
在3000ml三口反應燒瓶中加入1193g氯乙腈，加入5965g硫酸，25'C下攪 拌8小時，升溫至IOO"C反應1小時，冷卻至30。C，倒入3000ml水中，攪拌2小時，過濾，用乙醇精制，得到841.3gN,N-二氯乙酰亞胺(n)， mp=193-197°C。 在2000ml三口反應燒瓶中加入170 g上述N,N-二氯乙酰亞胺(II)和2040g 乙醇，攪拌下加入40g碳酸鈉，攪拌混合溶解l小時，滴加51g右旋l， 2-丙二 胺和510g乙醇的溶液，加完升溫至50。C反應4小時，冷卻至35°C,加入35g 乙醇鈉，加完升溫至80'C繼續(xù)反應4小時，在反應過程中，有品體緩慢析出， 冷卻至20。C，過濾，乙醇洗滌，濾干，60-8(TC真空干燥得到158.8g得拉唑沙(1)。 (mp=192。-195。； Optical Rotation: [a]D+11.35。-+11.40。(c = 5， DMF);總收率 為74.0。/。),HPLC含量為99.66%。
在2000ml三口反應燒瓶中加入150g上述得拉啤沙(I)，加入1800g乙醇， 攪拌混合30分鐘，慢慢滴加入氯化氫乙醚溶液，調節(jié)pH值為l，攪拌4小時， 過濾，乙醇洗滌，濾干，60-8(TC真空干燥得163.6g鹽酸得拉唑沙成品。HPLC 含量為99.46%。
實例6:
在3000ml三口反應燒瓶中加入1193g氯乙腈，加入597g飽和的氯化氫的乙 醇液，25"下攪拌8小時，升溫至15(TC反應1小時，冷卻至30'C，倒入3000ml 水中，攪拌2小時，過濾，用乙醇精制，得到839.9g N,N-二氯乙酰亞胺(II)， mp=194-196。C。
在2000ml三口反應燒瓶中加入170 g上述N,N-二氯乙酰亞胺(II)和510g乙 醇，攪拌下加入40g碳酸鉀，攪拌混合溶解l小時，滴加51g右旋l， 2-丙二胺 和510g乙醇的溶液，加完升溫至80。C反應4小時，冷卻至35。C，加入35g乙醇 鈉，加完升溫至8(TC繼續(xù)反應4小時，在反應過程中，'有晶體緩慢析出，冷卻 至20°C，過濾，乙醇洗滌，濾干，60-80。C真空干燥得到152.8g得拉唑沙(I)。
15(mp=192。-194。； Optical Rotation: [a]D+11.35。-+11.40。(c = 5， DMF);總收率 為74.1%),HPLC含量為99.67%。
在2000ml三口反應燒瓶中加入150g上述得拉唑沙(I)，加入1800g乙醇，攪拌 混合30分鐘，慢慢滴加入氯化氫甲醇溶液，調節(jié)pH值為3，攪拌4小時，過濾， 乙醇洗滌，濾干，60-8(TC真空干燥得156.5g鹽酸得拉唑沙成品。HPLC含量為 99.82%。
實例7:
在3000ml三口反應燒瓶中加入1193g氯乙腈，加入5970g磷酸，25T下攪 拌8小時，升溫至125。C反應1小吋，冷卻5 30。C，倒入3000ml水中，攪拌2 小時，過濾，用乙醇精制，得到833.7gN,N-二氯乙酰亞胺(n)， mp=195-198°C。
在2000ml三口反應燒瓶屮加入170 g —匕述N，N-二氯乙酰亞胺(II)和510g甲 醇，攪拌下加入40g碳酸鉀，攪拌混合溶解l小時，滴加34g右旋l， 2-丙二胺 和2040g乙醇的溶液，加完升溫至80。C反應4小時，冷卻節(jié)35。C，加入35g乙 醇鈉，加完升溫至8CTC繼續(xù)反應4小時，在反應過程中，有品體緩慢析出，冷 卻至20。C，過濾，乙醇洗滌，濾干，60-80。C真空干燥得到149.8g得拉唑沙(1)。 (mp=192。-194。; Optical Rotation: [a]D+11.35。-+11.40。(c = 5， DMF);總收率 為73.7%),HPLC含量為99.84%。
在2000ml三口反應燒瓶中加入150g上述得拉唑沙(I)，加入1800g乙醇， 攪拌混合30分鐘，慢慢滴加入氯化氫甲醇溶液，調節(jié)pH值為5，攪拌4小時， 過濾，乙醇洗滌，濾干，60-8(TC真空千燥得160.0g鹽酸得拉唑沙成品。HPLC 含量為99.65%。
實例8:在3000ml三口反應燒瓶中加入1193g氯乙腈，加入3579g磷酸，25。C下攪 拌8小時，升溫至125'C反應1小時，冷卻至30°C，倒入3000ml水中，攪拌2 小時，過濾，用乙醇精制，得到833.1gN,N-二氯乙酰亞胺(n)， mp=195-198°C。
在2000ml三口反應燒瓶中加入170 g上述N,N-二氯乙酰亞胺(II)禾卩2040g 甲醇，攪拌下加入40g碳酸鈉，攪拌混合溶解l小時，滴加51g右旋l， 2-丙二 胺和2040g乙醇的溶液，加完升溫至30。C反應4小時，加入35g乙醇鈉，加完 升溫至80。C繼續(xù)反應4小時，在反應過程中，有晶體緩慢析出，冷卻至2(TC， 過濾，乙醇洗滌，濾干，60-80'C真空干燥得到137.4g得拉唑沙(I)。(mp^93。-195。； Optical Rotation: [a]D+11.35。-+11.40。(c = 5， DMF);總收率為67.9%)，HPLC 含量為99.68%。
在2000ml三口反應燒瓶中加入150g上述得拉唑沙(I)，加入1800g乙醇， 攪拌混合30分鐘，慢慢滴加入氯化氫甲醇溶液，凋節(jié)pH值為3，攪拌4小時， 過濾，乙醇洗滌，濾干，60-8(TC真空干燥得155.2g鹽酸得拉嗶沙成品。HPLC 含量為99.62%。 實例9:
在3000ml三口反應燒瓶中加入1193g氯乙腈，加入3579g飽和的氯化氫乙 醇液，25"下攪拌8小時，升溫至IOO'C反應1小時，冷卻至30°C，倒入3000ml 水中，攪拌2小時，過濾，用乙醇精制，得到824.4g N，N-二氯乙酰亞胺(II)， mp=194-197°C。
在2000ml三口反應燒瓶中加入170 g上述N,N-二氯乙酰亞胺(II)和2040g 甲醇，攪拌下加入40g碳酸鉀，攪拌混合溶解l小時，滴加51g右旋l， 2-丙二 胺和510g乙醇的溶液，加完升溫至3(TC反應4小時，加入35g乙醇鈉，加完升溫至80'C繼續(xù)反應4小時，在反應過程中，有晶體緩慢析出，冷卻至2(TC,過 濾，乙醇洗滌，濾干，60-8(TC真空干燥得到154.8g得拉唑沙(1)。 (mp=192°-194°; Optical Rotation: [a]D+11.35°-+11.40°(c = 5， DMF);總收率為74.3%)，HPLC 含量為99.66%。
在2000ml三口反應燒瓶中加入150g上述得拉唑沙(I)，加入1800g乙醇， 攪拌混合30分鐘，慢慢滴加入氯化氫甲醇溶液，調節(jié)pH值為l，攪拌4小時， 過濾，乙醇洗滌，濾干，60-8(TC真空干燥得164.5g鹽酸得拉唑沙成品。HPLC 含量為99.67%。 實例10:
在3000ml三口反應燒瓶中加入1193g氯乙腈，加入597g硫酸，25。C下攪拌 8小時，升溫至15(TC反應1小時，冷卻至30。C，倒入3000ml水中，攪拌2小 時，過濾，用乙醇精制，得到823.5gN，N-二氯乙酰亞胺(n)， mp=193-195°C。
在2000ml三口反應燒瓶中加入170 g上述N,N-二氯乙酰亞胺(n)和3400g 甲醇，攪拌下加入40g甲醇鈉，攪拌混合溶解l小時，滴加17g右旋l， 2-丙二 胺和510g乙醇的溶液，加完升溫至50。C反應4小時，加入35g乙醇鈉，加完升 溫至8(TC繼續(xù)反應4小時，在反應過程中，有晶體緩慢析出，冷卻至2(TC，過 濾，乙醇洗滌，濾干，60-8(TC真空干燥得到149.7g得拉唑沙(1)。 (mp=192。-193。; Optical Rotation: [a]D +11.35°- +11.40°(c = 5， DMF);總收率為73.5%),HPLC 含量為99.87%。
在2000ml三口反應燒瓶中加入150g上述得拉唑沙(I)，加入450g乙醇，攪 拌混合30分鐘，慢慢滴加入氯化氫乙醇醇溶液，調節(jié)pH值為1 ，攪拌4小時， 過濾，乙醇洗漆，濾干，60-80。C真空干燥得157.7g鹽酸得拉唑沙成品。HPLC含量為99.62%。
權利要求
1.一種制備得拉唑沙或其可藥用鹽的方法，其特征在于將氯乙腈與酸混合攪拌，然后升溫至100-150℃進行分解，加入水反應得到N，N-二氯乙酰亞胺(II)然后與C1-3烷基醇混合攪拌，加入堿使其溶解，緩慢滴加右旋-(+)-1，2-丙二胺(III)反應得到得拉唑沙；然后根據(jù)需要將所得到的得拉唑沙與可藥用酸反應，得到其可藥用鹽。
2. 根據(jù)權利要求1所述的得拉唑沙或其可藥用鹽的制備方法，其特征在于 氯乙腈是與其0.5-5倍量(重量比)的酸混合。
3. 根據(jù)權利要求1所述的得拉唑沙或其可藥用鹽的制備方法，其特征是在 于所述的酸選自硫酸，磷酸，或氯化氫或者氯化氫溶液中的一種或兩種以上的混 合酸。
4. 根據(jù)權利要求4所述的得拉唑沙或其可藥用鹽的制備方法，其中所述氯 化氫溶液為氯化氫乙醚溶液、氯化氫甲醇溶液、氯化氫乙醇溶液、或氯化氫丙酮 溶液中的一種。
5. 根據(jù)權利要求1一5中任一項所述的得拉唑沙或其可藥用鹽的制備方法，其特征在于N,N-二氯乙酰亞胺(II)與其3-20倍量(重量比)的Cw烷基醇混合攪拌；所述Cw垸基醇選自甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇中的一種或其兩種以上的混合物。
6. 根據(jù)權利要求1所述的得拉唑沙或其可藥用鹽的制備方法，其特征在于所述的堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉和氫氧化鈉及其混合物。
7. 根據(jù)權利要求1所述的得拉唑沙或其可藥用鹽的制備方法，其特征在于所滴加的右旋(+)-1，2-丙二胺(m)的量為N,N-二氯乙酰亞胺(II)的0.1-0.3倍量(重量比)，并且其溶解在相對于其3-20倍量(重量比)的Cw烷基醇中。
8. 根據(jù)權利要求1所述的得拉嘩沙或其可藥用鹽的制備方法，其特征在于所述的與右旋(+)-1， 2-丙二胺(m)的反應在30-80'C下進行。
9. 根據(jù)權利要求1所述的得拉唑沙或其可藥用鹽的制備方法，其特征在丁-將所得到的得拉嘩沙與相對于其重量3-20倍的d—3垸基醇混合攪拌，然后滴加氯化氫溶液調節(jié)pH值為1-5，反應得到鹽酸得拉^1沙；其中所述氯化氫溶液選自氯化氫乙醚溶液、氯化氫甲醇溶液、氯化氫乙醇溶液或氯化氫丙酮溶液中的一種。 '
全文摘要
本發(fā)明屬于化學合成制藥技術領域，本發(fā)明提供了一種具有抗腫瘤作用藥物得拉唑沙的制備方法，其過程包括在酸存在下由氯乙腈制得的N，N-二氯乙酰亞胺(II)，N，N-二氯乙酰亞胺(II)與(+)-1，2-丙二胺(III)縮合得到(+)-得拉唑沙(I)，再將所得的得拉唑沙制成其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明提供的方法路線簡單，操作方便，易工業(yè)化，周期短，所得的產品純度高。工藝路線如右上所示。
文檔編號C07D241/00GK101684100SQ20081007038
公開日2010年3月31日 申請日期2008年9月26日 優(yōu)先權日2008年9月26日
發(fā)明者蘭志銀, 莫啟壯 申請人:重慶博騰藥業(yè)有限公司