專利名稱：：一種6,7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑內(nèi)鎓氯化物的晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物的晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
：6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物是合成比阿培南的一關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式如下圖<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>比阿培南化學(xué)名為6-[[(4R，5S，6S)_2_羧基_6_((1R)_1_羥乙基)_4_甲基_7_氧代-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6，7-雙氫-5H-哌唑酮[1，2_a][1，2，4]三氮雜_4-內(nèi)鹽，是113_甲基碳青霉烯類抗生素，其結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>比阿培南由日本Lederle公司和美國(guó)氰胺公司開(kāi)發(fā)，2002年3月由日本Lederle公司和日本明治株式會(huì)社聯(lián)合在日本上市。比阿培南在碳青霉烯母核的l-位和2-位分別引進(jìn)了甲基和6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2-a][l，2，4]三唑內(nèi)鎗鹽基團(tuán)，由于這些特殊取代基的引入，比阿培南具有了更為優(yōu)越的抗菌活性和生物化學(xué)穩(wěn)定性，且對(duì)DHP酶穩(wěn)定。ToshioK麗gai等在J.Org.Chem.1998，63:81458149中報(bào)道了以水合肼為原料經(jīng)11步反應(yīng)制得6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物，再經(jīng)縮合、脫保護(hù)制得比阿培南。文中所報(bào)道的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2-a][l，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物純化方法為將反應(yīng)液減壓除去反應(yīng)溶劑四氫呋喃，剩余水溶液用乙酸乙酯洗滌后減壓濃縮，濃縮液用大孔樹(shù)脂柱分離，用水作流動(dòng)相，最后得到無(wú)色結(jié)晶物，熔點(diǎn)為127128°C。石和鵬等在中國(guó)新藥雜志，2005，14(3)，319-322上發(fā)表的"比阿培南關(guān)鍵中間體6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物的合成"，及其在中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2005，15(1)，45-48上發(fā)表的"比阿培南關(guān)鍵中間體的合成工藝改進(jìn)"中進(jìn)行了類似方法報(bào)道。劉相奎在中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006，37(12)，793796上發(fā)表的"比阿培南的合N.成"中報(bào)道了制備6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2-a][l，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物的純化方法是將反應(yīng)液減壓除去四氫呋喃，剩余物用乙酸乙酯萃取，萃取液蒸干，剩余物用異丙醇-甲醇(l:l)重結(jié)晶，得無(wú)色晶體。我們按此方法進(jìn)行操作，沒(méi)得到產(chǎn)品。CN101121716提及將6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物粗品用異丁醇重結(jié)晶，所得產(chǎn)物熔點(diǎn)為125129°C。異丁醇凝固點(diǎn)為37.7t:，室溫下為固態(tài)，不方便產(chǎn)品溶解、過(guò)濾。上述專利及文獻(xiàn)對(duì)6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物的晶型結(jié)構(gòu)均沒(méi)有進(jìn)行報(bào)道。6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物再經(jīng)縮合、脫保護(hù)兩步反應(yīng)即將得到終產(chǎn)品比阿培南，是合成比阿培南的一關(guān)鍵中間體，其晶型結(jié)構(gòu)、產(chǎn)品純度等對(duì)終產(chǎn)品可能都產(chǎn)生重要影響。由于6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2-a][l，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物的合成路線長(zhǎng)，操作工藝要求苛刻，影響目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)因素多，所以對(duì)其結(jié)構(gòu)、性質(zhì)等方面的考察顯得至關(guān)重要。因此，本發(fā)明對(duì)6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物的晶型進(jìn)行了研究。上述專利及文獻(xiàn)對(duì)6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物的制備主要采用過(guò)柱法純化，操作繁瑣，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，且對(duì)設(shè)備要求高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；而所采用的重結(jié)晶法還很不成熟，需要進(jìn)行進(jìn)一步研究。本發(fā)明旨在解決上述問(wèn)題，對(duì)重結(jié)晶法制備6，7-二氫-6-巰基-511-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物進(jìn)行了深入研究。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的主要目的是，提供一種6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物的晶型及其制備方法。本發(fā)明的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物晶型的特征是其粉末X-射線衍射圖以2e角度表示在27.487±0.2，26.707±0.2處有峰，且2e為27.487±0.2的峰強(qiáng)為100%，29為26.707±0.2的峰強(qiáng)比1/1。不低于60%(見(jiàn)附圖15，表15)。本發(fā)明的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物晶型，其進(jìn)一步特征在于其粉末X-射線衍射圖以2e角度表示在17.360±0.2，17.752±0.2，20.755±0.2，21.678±0.2，24.218±0.2，25.656±0.2，25.948±0.2，32.689±0.2，34.056±0.2，35.309±0.2處有峰(見(jiàn)附圖15，表15)。本發(fā)明的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物晶型，其特征在于其紅外吸收(KBr)圖譜在3109、2426、1631、1509、1446、1403、1349、1275、1226、1184、1138、974、885、712、649cm-l處有吸收峰。本發(fā)明的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物晶型可按以下方法制備本發(fā)明所用原料6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物粗品是按現(xiàn)有技術(shù)制備得到的。將6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物粗品加入到第一溶劑低級(jí)醇中進(jìn)行溶解，然后加入極性小于第一溶劑的第二溶劑進(jìn)行反滴，冷卻析晶，抽濾，干燥，得到6，7-二氫-6-巰基-511-吡唑[l，2-a][l，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物的白色晶體。第一溶劑優(yōu)選甲醇或乙醇。第二溶劑選自異丙醇、正丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、丙酮、丁酮、戊酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、異丙醚、二氧六環(huán)等中的一種或幾種的混合物。所加第二溶劑的體積為第一溶劑體積的0.520倍，優(yōu)選110倍。本發(fā)明采用重結(jié)晶法制備6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物晶型，舍棄了過(guò)柱法，操作簡(jiǎn)單，且效率高、成本低，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。采用本發(fā)明方法制備所得6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2-a][l，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物的晶體純度高，更有利于進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)，制備高純度的比阿培南。下列粉末X-射線衍射譜附圖的檢測(cè)條件如下儀器XRDD8ADVANCE革巴:Cu-Ka輻射，2e=5-60°階躍角O.02°管壓40KV管流50mA計(jì)算時(shí)間0.3秒圖1為實(shí)施例1所得6，7-二氫化物晶型的粉末x-射線衍射譜圖。圖2為實(shí)施例2所得6，7-二氫化物晶型的粉末x-射線衍射譜圖。圖3為實(shí)施例3所得6，7-二氫化物晶型的粉末x-射線衍射譜圖。圖4為實(shí)施例4所得6，7-二氫化物晶型的粉末x-射線衍射譜圖。圖5為實(shí)施例5所得6，7-二氫化物晶型的粉末x-射線衍射譜圖。圖6為本發(fā)明所得6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物晶型的紅外吸收譜圖。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。實(shí)施例1將6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物200g加甲醇150mL溶解，在攪拌下滴加丙酮1500mL，冰水浴冷卻，繼續(xù)攪拌至有大量固體析出，保溫5h，抽濾，干燥得白色晶體165.lg，mp124126°C，HPLC純度97.6%，對(duì)所得晶體進(jìn)行粉末-6_巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯-6_巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯-6_巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯-6_巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯-6_巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯x-射線衍射分析，結(jié)果見(jiàn)表l，所得晶體的粉末x-射線衍射譜圖見(jiàn)附圖1。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實(shí)施例2將6，7_二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物粗品200g加甲醇150mL溶解，然后在攪拌下滴加異丙醇900mL，繼續(xù)攪拌至有大量固體析出，冰水浴冷卻，保溫5h，抽濾，干燥得白色晶體155.7g。mp126128°C，HPLC純度98.0%，對(duì)所得晶體進(jìn)行粉末X-射線衍射分析，結(jié)果見(jiàn)表2，所得晶體粉末X-射線衍射譜圖見(jiàn)附圖2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實(shí)施例3將6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物200g加甲醇150mL溶解，在攪拌下滴加乙酸乙酯250mL，異丙醚250mL，冰水浴冷卻，繼續(xù)攪拌至有大量固體析出，保溫5h，抽濾，干燥得白色晶體162.4g，mpl26128°C，HPLC純度98.2%，對(duì)所得晶體進(jìn)行粉末X-射線衍射分析，結(jié)果見(jiàn)表3，所得晶體的粉末X-射線衍射譜圖見(jiàn)附圖3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)施例4將6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物粗品200g加乙醇200mL溶解，在攪拌下滴加異丙醇400mL，乙酸乙酯400mL，繼續(xù)攪拌至有大量固體析出，冰水浴冷卻，保溫5h，抽濾，干燥得白色晶體168.2g。mp126128°C，HPLC純度98.2%，對(duì)所得晶體進(jìn)行粉末X-射線衍射分析，結(jié)果見(jiàn)表4，所得晶體粉末X-射線衍射譜圖見(jiàn)附圖4。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實(shí)施例5將6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物200g加乙醇200mL溶解，在攪拌下滴加二氧六環(huán)1500mL，冰水浴冷卻，繼續(xù)攪拌至有大量固體析出，保溫5h，抽濾，干燥得白色晶體162.0g，mp124126°C，HPLC純度96.4%，對(duì)所得晶體進(jìn)行粉末X-射線衍射分析，對(duì)所得晶體進(jìn)行粉末X-射線衍射分析，結(jié)果見(jiàn)表5，所得晶體粉末X-射線衍射譜圖見(jiàn)附圖5。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>d值2e角峰強(qiáng)比(1/1。)3.2423027.487100.03.3372726.69084.73.4301925.95516.13.4690725.65940.33.6741124.20461.34.0943521.68821.24.2815120.72915.64.9946217.74445.75.1020317.36742.76.1446114.4038.97.2591012.1837.8實(shí)施例6將6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物粗品200g加甲醇150mL溶解，在攪拌下滴加丙醇500mL，甲酸乙酯300mL，繼續(xù)攪拌至有大量固體析出，冰水浴冷卻，保溫5h，抽濾，干燥得白色晶體163.2g，mp125127°C，HPLC純度97.8%，所得晶型的粉末X-射線衍射圖譜在29角值為17.365,17.750,20.745，21.678，24.217，25.656,25.961,26.703,27.487,32.671,34.056,35.308處有峰，峰強(qiáng)與附圖15相比略有變化。實(shí)施例7將6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物200g加乙醇200mL溶解，在攪拌下滴加異丙醚1800mL，冰水浴冷卻，繼續(xù)攪拌至有大量固體析出，保溫5h，抽濾，干燥得白色晶體152.0g，mp126128°C，HPLC純度98.1%，對(duì)所得晶體進(jìn)行粉末X-射線衍射分析，所得晶型的粉末X-射線衍射圖譜在2e角值為17.362，17.752，20.750，21.683,24.228,25.659,25.955,26.701,27.494,32.669,34.066,35.312處有峰，峰強(qiáng)與附圖15相比略有變化。實(shí)施例8將6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物200g加乙醇200mL溶解，在攪拌下滴加異丙醇1200mL，冰水浴冷卻，保溫5h，繼續(xù)攪拌至有大量固體析出，抽濾，干燥得白色晶體158.2g，mp126128°C，HPLC純度98.0%，對(duì)所得晶體進(jìn)行粉末X-射線衍射分析，所得晶型的粉末X-射線衍射圖譜在2e角值為17.342,17.729,20.718，21.643，24.206，25.615，25.924，26.687，27.434，32.636，34.033，35.298處有峰，峰強(qiáng)與附圖15相比略有變化。實(shí)施例9比阿培南的制備將按本發(fā)明方法得到的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物4.6g和(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酞氧基-6-[(1R)+羥乙基]+甲基-7-氧代-l-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯12g加入到無(wú)水乙腈60mL中，(TC下滴加二異丙基胺4.2g，同溫反應(yīng)2h，過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，得到淡黃色固體9.5g。將所得固體9g加入50mL四氫呋喃，0.3mol/L磷酸鹽緩沖液(pH5.6)150mL，攪拌溶解，加入20%鈀碳1.5g，控制壓力10kg/tf，在4(TC反應(yīng)30min，過(guò)濾，水相用乙酸乙酯100mLX2洗滌，加入丙酮200mL，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，固體用丙酮洗滌，減壓干燥，得比阿培南固體4.6g，HPLC純度為98.2%。權(quán)利要求一種6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑內(nèi)鎓氯化物的晶型，其特征在于其粉末X-射線衍射譜圖以2θ角度表示在27.487±0.2，26.707±0.2處有峰，且2θ為27.487±0.2的峰強(qiáng)為100％，2θ為26.707±0.2的峰強(qiáng)比I/I0不低于60％。2.如權(quán)利要求l所述的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2-a][l，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物的晶型，其進(jìn)一步特征在于其粉末X-射線衍射譜圖以2e角度表示在17.360±0.2，17.752±0.2，20.755±0.2，21.678±0.2，24.218±0.2，25.656±0.2，25.948±0.2，32.689±0.2，34.056±0.2，35.309±0.2處有峰。3.如權(quán)利要求l所述的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2-a][l，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物的晶型，其特征在于其紅外吸收?qǐng)D譜在3109、2426、1631、1509、1446、1403、1349、1275、1226、1184、1138、974、885、712、649cm—1處有吸收峰。4.一種如權(quán)利要求l所述的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物的晶型的制備方法，其特征在于將6，7-二氫-6-巰基-511-吡唑[l，2-a][l，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物粗品加入到第一溶劑低級(jí)醇中進(jìn)行溶解，室溫下，慢慢加入極性小于第一溶劑的第二溶劑進(jìn)行反滴，冷卻析晶，抽濾，干燥，得到6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物的白色晶體。5.如權(quán)利要求4所述的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物的晶型的制備方法，其特征在于第一溶劑選自甲醇或乙醇。6.如權(quán)利要求4所述的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物的晶型的制備方法，其特征在于第二溶劑選自異丙醇、正丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、丙酮、丁酮、戊酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、異丙醚、二氧六環(huán)中的一種或幾種的混合物。7.如權(quán)利要求4所述的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物的晶型的制備方法，其特征在于所加第二溶劑的體積為第一溶劑體積的0.520倍。8.如權(quán)利要求7所述的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物的晶型的制備方法，其特征在于所加第二溶劑的體積為第一溶劑體積的110倍。全文摘要本發(fā)明涉及一種6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎓氯化物的晶型及其制備方法。6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎓氯化物為合成碳青霉烯類抗生素比阿培南的一關(guān)鍵中間體。本發(fā)明提供的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎓氯化物的晶型，其特征在于其粉末X-射線衍射譜圖以2θ角度表示在27.487±0.2，26.707±0.2處有峰，且2θ為27.487±0.2的峰強(qiáng)為100％，2θ為26.707±0.2的峰強(qiáng)比I/I0不低于60％。本發(fā)明提供的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎓氯化物晶型是由重結(jié)晶法制備所得，舍棄了過(guò)柱法，操作簡(jiǎn)單，且效率高、成本低，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號(hào)C07D477/00GK101735220SQ20081007973公開(kāi)日2010年6月16日申請(qǐng)日期2008年11月13日優(yōu)先權(quán)日2008年11月13日發(fā)明者于秀芹,史穎,李坤,謝振剛,謝贊申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司