專利名稱：泛昔洛韋的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種泛昔洛韋(Famciclovir)的合成路線。
背景技術(shù)：
泛昔洛韋(Famciclovir)是英國Smith Kline Beecham公司研制開發(fā)，1993 年首先在英國上市的一種新的核苷類廣譜抗病毒藥物，后相繼在美國、歐洲等國 上市，1995年被英國和美國批準(zhǔn)用于生殖器皰疹，商品名Famvi。該藥不僅對(duì)皰 疹病毒(包括I型和II型)、艾滋病毒等具有很強(qiáng)的抑制作用，而且對(duì)乙型和丙 型肝炎病毒有很強(qiáng)的抑制作用。因此泛昔洛韋具有較大的市場(chǎng)需求，其分子式為
泛昔洛韋的合成路線很多 (1) EP182024和US5684153中從2-氨基-6-氯嘌呤出發(fā)合成泛昔洛韋 (Famciclovir),反應(yīng)式如下
ci
ii in
這里x代表鹵素原子。然而這一制備方法存在的主要問題如下所示，在化合物n和III反應(yīng) 時(shí)不僅生成IV,同時(shí)有異構(gòu)體v生成，反應(yīng)的選擇性較低，并且這兩種化合物分離困難，
不利于工業(yè)生產(chǎn)。<formula>formula see original document page 6</formula>(2) US5138057中從2-氨基-6， 8-二氯嘌呤出發(fā)合成了泛昔洛韋
(Famciclovir),反應(yīng)式如下:<formula>formula see original document page 6</formula>這里X代表鹵素原子，這一方法雖然選擇性有所提高，但是在最后一步加 氫脫氯反應(yīng)時(shí)需要50psi壓力，不利于工業(yè)生產(chǎn)。
(3) US5917041中從N- (2-氨基-4， 6-二氯-5-嘧啶)甲酰胺出發(fā)合成泛昔 洛韋(Famciclovir),反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 7</formula>
這一方法選擇性高，但N-(2-氨基-4， 6-二氯-5-嘧啶)甲酰胺化合物制備的 成本較高。
(4) WO2004110343中利用2-氨基-9- (2-羥乙基)嘌呤為重要中間體，通 過加成還原得到泛昔洛韋(Famciclovir),但總的合成路線較長(zhǎng)，反
應(yīng)式如下:
<formula>formula see original document page 7</formula>

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題是提供一種高效簡(jiǎn)便合成泛昔洛韋的方法。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中提供了一種制備泛昔洛韋的方法，該方法包括: 在酸催化劑存在下，有機(jī)溶劑中，2， 5-二氨基-4- (3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基) -l-丁胺嘧啶與原甲酸三乙酯反應(yīng)，使用堿中和，合成泛昔洛韋
XXVII I
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，優(yōu)選所述的酸催化劑為鹽酸或醋酸。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，優(yōu)選所述的有機(jī)溶劑是四氫呋喃、N，N-二甲基 甲酰胺、二甲基亞砜、甲苯、苯、二氯甲垸、氯仿或正己垸。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，優(yōu)選所述的堿為各種常用的有機(jī)堿如三乙胺、 吡啶等或無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。
優(yōu)選2， 5-二氨基-4- (3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧啶(XXVII)與
原甲酸三乙酯按摩爾比1 :0.5-4，推薦為1:0.6-2;
在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，其中所述的2， 5-二氨基-4- (3-乙酰氧甲基 -4-乙酰氧基)-1-丁胺嘧啶是在鈀/碳催化下，將2-氨基-6-氯-5-對(duì)氯苯氨重氮基-4-(3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧啶加氫還原得到
8
0
,人
H
XIX
,N02 、—0
N N02 H2N
CI八N CI XXXXVI XXVII
在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，還包括在反應(yīng)過程中加入與原料摩爾比為
0.5-6的堿中和反應(yīng)過程中產(chǎn)生的酸。所述的堿為碳酸鈉、碳酸鉀等無機(jī)堿或有 機(jī)堿如三乙胺、吡啶等；
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，反應(yīng)溫度可以為20- 120 。C,氫氣壓力為0.1 -6MPa 的壓力下，推薦為0.1-2MPa壓力；
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，催化劑為5% - 10%的鈀/碳，催化劑的用量質(zhì) 量比為2-氨基-6-氯-5-對(duì)氯苯氨重氮基-4- (3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧 啶(XXVI)的0.01-2倍；
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，該反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑為 C^-Cu)的直鏈或支鏈的醇，例如甲醇、乙醇、正/異丙醇、正/異丁醇等。
在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，其中所述的2-氨基-6-氯-5-對(duì)氯苯氨重氮基 -4- (3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧啶是將2-氨基-6-氯-4- (3-乙酰氧甲基
-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧啶與對(duì)氯苯胺重氮鹽在緩沖溶液體系中反應(yīng)得到的。
Cl
OAc
XXV
XXVI
在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，其中所述的對(duì)氯苯胺重氮鹽是將對(duì)氯苯氨與 亞硝酸鈉水溶液在酸性條件下反應(yīng)得到的；
在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，其中2-氨基-6-氯-4- (3-乙酰氧甲基-4-乙酰 氧基)-l-丁胺嘧啶與對(duì)氯苯胺重氮鹽的摩爾比1 :0.6-4，推薦為1 :0.8-1 :2，反應(yīng)溫度為-10-80 °C;
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，其中所述酸為硫酸或鹽酸等質(zhì)子酸，所述緩沖 溶液為磷酸氫鈉/磷酸、磷酸二氫鈉/磷酸或醋酸鈉/醋酸等。
在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，其中所述的2-氨基-6-氯-4-(3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧啶是在堿性條件下，將2-氨基-6-氯-4- (3-羥甲基-4-羥基) -l-丁胺嘧啶溶于有機(jī)溶劑中，與乙?；噭┓磻?yīng)得到的。
XXIV XXV
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，其中2-氨基-6-氯-4- (3-羥甲基-4-羥基)-l-丁 胺嘧啶與乙?；噭┑哪柋葹? :0.5-6，推薦為1:1-3，反應(yīng)溫度為-10-80 。C，反應(yīng)時(shí)間為0.5-24小時(shí)。所述的有機(jī)溶劑為非質(zhì)子溶劑，如甲苯、乙腈、 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等，所述的堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉碳酸鉀等無機(jī)堿以 及有機(jī)堿如三乙胺，N， N-二甲胺基吡啶等，所述的乙酰化試劑如醋酸、醋酐等。
在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，其中所述的2-氨基-6-氯-4- (3-羥甲基-4-羥 基)-l-丁胺嘧啶是在堿的作用下，將2-氨基-4， 6-二氯嘧啶與2-羥甲基-4-氨基-1-
丁醇反應(yīng)得到的。
XXII XXIV
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，其中2-氨基-4， 6-二氯嘧啶與2-羥甲基-4-氨基 -l-丁醇的摩爾比為1 :0.5-3,推薦為1 :0.8-2，反應(yīng)溫度為25-180 。C，反應(yīng)時(shí)間 為0.5-40小時(shí)。堿與2-氨基-4， 6-二氯嘧啶的摩爾比為1 : 0.5-6。優(yōu)選該反應(yīng) 在C!-do的直鏈或支鏈的醇中進(jìn)行，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等。所述的堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀和碳酸氫鉀等無機(jī)堿以及有機(jī)堿如三乙胺、 二異丙胺或吡啶等。
本發(fā)明以2-氨基-4， 6-二氯嘧啶為原料通過偶聯(lián)、?；?、重氮化、還原和關(guān) 環(huán)五步反應(yīng)，高選擇性的合成泛昔洛韋。
反應(yīng)式描述如下
XXIV
XXVII I
上述反應(yīng)過程中，反應(yīng)xxn生成xxiv和xxiv生成xxv的反應(yīng)可以進(jìn)行 后處理之后，不需要進(jìn)一步提純直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
上述反應(yīng)過程中，XXIV生成XXV和XXV生成XXVI的乙?；?、重氮化反
應(yīng)的順序可以對(duì)調(diào)，不影響最終反應(yīng)，反應(yīng)式如下CI
XXVI
本發(fā)明的顯著優(yōu)點(diǎn)是合成原料易得，實(shí)驗(yàn)條件溫和，反應(yīng)容易控制而且比 較簡(jiǎn)潔，并且中間體能夠不提純就盡量不提純，這樣減少了中間操作環(huán)節(jié)，因此 本發(fā)明方法是一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例的制備方 法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本 發(fā)明制備方法的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。除非另有說明，本發(fā)明
中的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)，另外，本發(fā)明說明書中的(w/w)是指重量比或者 重量比濃度，(v/v)是指體積比或者體積比濃度。
實(shí)施例一
一、2-氨基-6-氯-4- (3-羥甲基-4-羥基)-l-丁胺嘧啶
2000ml反應(yīng)瓶中，將82克2-氨基-4， 6-二氯嘧啶和50克2-羥甲基-4-氨基-1-丁醇溶于1000ml正丁醇中，加入碳酸鉀，回流5小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，過濾， 濃縮后，溶于蒸餾水中，依次用二氯甲烷和正丁醇萃取水相，無水硫酸鎂干燥、 過濾、濃縮后得到淡黃色油狀物或乳白色固體。'HNMR (400 MHz, ^-DMSO) S 6.94 (broad, 1 H), 6.22 (s, 2 H), 5.73 (s, 1 H), 4.31 (t， /= 4.6 Hz, 2 H)， 3.45 - 3.43 (m: 4 H), 3.24 (m， 2 H), 1.49 — 1.55 (m, 1 H)， 1.44 - 1.49 (m, 2 H); 13C NMR (100 MHz,c/6-DMSO) S 164.5, 163.4， 157.6, 93.2, 62.0, 41.3, 38.7, 28.2; ESI掘247 (M++1); IR (film, cm"): 3435, 3285, 3158, 1647， 1584， 1486; UV: 212.8 nm.
實(shí)施例二
二、 2-氨基-6-氯-4- (3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧啶 將粗品2-氨基-6-氯-4- (3-羥甲基-4-羥基)-l-丁胺嘧啶5克溶于50ml 二氯 甲垸中，0-10°C時(shí)加入8ml三乙胺，N， N-二甲胺基吡啶和4ml醋酐，反應(yīng) 2-5小時(shí)后，將有機(jī)相依次用冰水、醋酸水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無 水硫酸鎂干燥、過濾、濃縮后得到淡黃色固體2-氨基-6-氯-4- (3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧啶(6.67 g, yield: 99%)。固體用乙酸乙酯、石油醚、二 氯甲烷等重結(jié)晶。^雨R (400 MHz, CDC13) S 5.79 (s, 1 H), 5.21 (s, 2 H)， 4.09-4.16 (m, 4 H), 3.51 (broad), 2.10 (s, 7 H)， 1.67 (dt， /= 7， 14 Hz, 2 H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) S 171.1， 164.1, 162.5, 93.0, 63.9, 38.7， 35.1, 28.2, 20.9， 20.6; ESI-MS: 331 (M++1); IR (film, cm.1): 3353, 3381, 3172, 1726, 1639, 1581， 1475; UV: 212nm.
實(shí)施例三
三、2-氨基-6-氯-5-對(duì)氯苯氨重氮基-4- (3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-l-丁胺
嘧啶
將3克對(duì)氯苯胺與2克亞硝酸鈉溶于20 ml水中，在3 N鹽酸作用下，0-10 °C反應(yīng)0.5 -2小時(shí)，制備對(duì)氯苯胺重氮鹽酸鹽。將制備得到的重氮鹽加入到6.7 克2-氨基-6-氯-4- (3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-1-丁胺嘧啶的醋酸鈉/醋酸的緩沖 溶液中，10-40。C下反應(yīng)0.5-5小日寸，溶液析出大量黃色固體，將該黃色固體 過濾，甲醇重結(jié)晶得到8.12克(yield: 86 %) 2-氨基-6-氯-5-對(duì)氯苯氨重氮基-4-(3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-l-丁胺噴啶。NMR (400 MHz， CDC13) S 10.32 (m, 1 H), 7.76 (d, /= 4.9 Hz, 2 H), 7.45 (d, /= 4.8 Hz, 2 H)， 5.56 (s， 2 H), 4.26 (dd, / =5.1, 11 Hz， 2 H), 4.18 (dd, /= 6.2, 11 Hz, 2 H), 3.68 (dt, /= 6.7， 13.6 Hz， 2 H)， 2.14 - 2.17 (m， 1 H), 2.11 (s, 6 H)， 1.77 (dt, /= 7, 14 Hz, 2 H); 13C醒R (100 MHz, CDC13) S 17U, 165.8, 160.7, 155.5, 150.9, 135.2, 129.3, 123.1, 120.0， 63.9， 37.8, 35.2, 28.4, 20.9; ESI-MS: 469 (M++1); IR (film, cm—1): 3175， 1732, 1572, 1472， 1372, 1250; UV: 387 nm (674.4), 204 nm (464.4).實(shí)施例四
四、 2， 5-二氨基-4- (3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧啶
將41克(HPLC含量80 %) 2-氨基-6-氯-5-對(duì)氯苯氨重氮基-4-(3-乙酰氧甲 基-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧啶溶于600 ml甲醇中，加入10克5 %鈀/碳和20 ml 三乙胺，50-60°C， 0.3-0.6MPa壓力下加氫還原8小時(shí)，過濾除去5%鈀順， 濃縮后，加水溶解，二氯甲烷充分洗滌水相，將水濃縮干后得到墨綠色粘稠油狀 物40克。& NMR (400 MHz, ^-DMSO) S 7.14 (s, 1 H), 4.94 (broad), 4.15 — 4.18 (m, 4 H)， 3.66 (t, /= 7 Hz, 2 H)， 2.13 (dt, </= 5.9， 12 Hz， 1 H)， 2.06 (s, 6 H), 1.75 (q, ■/= 7, 14 Hz, 2 H).; 13C麗R (100 MHz， c/6-DMSO) S 171.4, 157.9, 153.8, 126.3, 119.2, 63.8， 38.1, 35.1, 27.3， 19.4; ESI陽MS: 312 (M++1); IR (film, cm-1): 3319， 1732, 1648, 1570.
實(shí)施例五
五、 泛昔洛韋
將上述40克粗品2， 5-二氨基-4- (3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧啶 溶于100ml甲苯中，加入16ml原甲酸三乙酯和1 ml醋酸，回流0.5-6小時(shí)， 冷卻到環(huán)境溫度，析出大量淺綠色固體，過濾該固體后用飽和碳酸氫鈉溶液中和 至弱堿性，二氯甲烷充分萃取，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥、過濾、濃縮后得到綠 色固體，乙醇或乙酸乙酯重結(jié)晶該固體得到泛昔洛韋(6g， yield: 27%,兩步反 應(yīng))。'H NMR (400 MHz, c/6-DMSO) S 8.57 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H)， 6.49 (s, 2 H), 4.14 (t,J二 7.1 Hz,2H), 4.03 (d, ■/= 5.6 Hz, 4 H), 1.99 (s, 6 H), 1.92 — 1.97 (m, 1 H), 1.88 (dt,J:7， 14Hz,2H); 13CNMR(100MHz,c/6-DMSO) S 170.8, 160.9, 153.4, 149.4, 143.1, 127.4, 63.9, 40.7, 35.0, 28.3， 21.0; ESI-MS: 322 (M++1); Mp.: 102 -103.5 。C; IR(film,em"): 3336,3170, 1732, 1658, 1614，； UV: 221.4 nm.
權(quán)利要求
1.一種制備泛昔洛韋的方法，該方法包括在酸催化劑存在下，2，5-二氨基-4-(3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基)-1-丁胺嘧啶與原甲酸三乙酯反應(yīng)，堿中和，合成泛昔洛韋
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的對(duì)氯苯胺重氮鹽是將對(duì)氯苯氨 與亞硝酸鈉水溶液在酸性條件下反應(yīng)得到的。
9. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中2-氨基-6-氯-4- (3-乙酰氧甲基-4-乙 酰氧基)-l-丁胺嘧啶與對(duì)氯苯胺重氮鹽的摩爾比1 :0.6-4，反應(yīng)溫 度為-10-80°C。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述酸為硫酸或鹽酸，所述緩沖溶液 為磷酸氫鈉/磷酸、磷酸二氫鈉/磷酸或醋酸鈉/醋酸。
11. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的2-氨基-6-氯-4- (3-乙酰氧甲 基-4-乙酰氧基)-l-丁胺嘧啶是在堿性條件下，使2-氨基-6-氯-4- (3-羥甲基-4-羥基)-l-丁胺嘧啶與乙?；噭┓磻?yīng)得到的<formula>formula see original document page 3</formula>
12. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中2-氨基-6-氯-4- (3-羥甲基-4-羥基) -l-丁胺嘧啶與乙?；噭┑哪柋葹? :0.5-6，反應(yīng)溫度為-10-80 。C，反應(yīng)時(shí)間為0.5-24小時(shí)。
13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中乙?；噭榇姿峄虼佐?br> 14. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的2-氨基-6-氯-4- (3-羥甲基-4-羥基)-1-丁胺嘧啶是在堿的作用下，將2-氨基-4， 6-二氯嘧啶與2-羥甲基-4-氨基-1-丁醇反應(yīng)得到的<formula>formula see original document page 4</formula>
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中2-氨基-4，6-二氯嘧癥與2-羥甲基-4-氨基-l-丁醇的摩爾比為1 :0.5-3,反應(yīng)溫度為25-180 。C，反應(yīng)時(shí)間為 0.5-40小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種高效簡(jiǎn)便合成泛昔洛韋的方法。以2-氨基-4，6-二氯嘧啶為原料通過偶聯(lián)、?；⒅氐?、還原和關(guān)環(huán)五步反應(yīng)，高選擇性的合成泛昔洛韋。本發(fā)明的合成原料易得，實(shí)驗(yàn)條件溫和，反應(yīng)容易控制而且比較簡(jiǎn)潔，并且中間體能夠不提純就盡量不提純，這樣減少了中間操作環(huán)節(jié)，因此本發(fā)明方法是一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
文檔編號(hào)C07D473/00GK101555249SQ200810088949
公開日2009年10月14日 申請(qǐng)日期2008年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月8日
發(fā)明者古志國, 張友華, 李居彪, 楊曉霞, 王亞平, 魏海鵬 申請(qǐng)人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司