專利名稱：合成烯基酰胺衍生物的新方法
合成烯基酰胺衍生物的新方法本申請是申請日為2004年12月22日、申請?zhí)枮?00480038602.0 (國際申請?zhí)枮镻CT/IB2004/004363 )、發(fā)明名稱為"合成烯基酰胺 衍生物的新方法"的申請的分案申請。本發(fā)明涉及一種大規(guī)模制備烯基酰胺(ene-amide)衍生物的新方 法，所述烯基酰胺衍生物用作不對稱氫化反應(yīng)的重要基質(zhì)，因此可用 于合成公知作為活性藥物關(guān)鍵中間體的對映體純度的胺衍生物。現(xiàn)有技術(shù)中，例如在WO99/18065中，已經(jīng)描述了各種用于制備 烯基酰胺前體的方法，但是這些方法無疑并不是完全一般性的，且不 適宜大規(guī)模生產(chǎn)。作者M(jìn). Burk和Coll.等的文章JOC, 1998, 63, P6084和作者X. Zhang和Coll.等的文章JOC, 1999， 64(6)， P1775,描述了一種烯基酰 胺化合物的合成方法，所述方法包括在乙酸酐/乙酸或只有乙酸酐存在 下通過鐵金屬還原肟衍生物。專利US4194050描述了 一種烯基酰胺化合物的合成方法，所述方 法包括在羧酸酐存在下通過釕催化劑還原肟衍生物。但是，這些方法存在一些局限性，例如在這些情形下產(chǎn)物分解， 使用有助于產(chǎn)物分離的助溶劑，需要費(fèi)力純化不純的烯基酰胺，和較 低的中等產(chǎn)率?，F(xiàn)有技術(shù)的方法不適宜大規(guī)模生產(chǎn)烯基酰胺衍生物，并且由此不 能應(yīng)用于通過不對稱氫化來商業(yè)制備手性胺化合物。依據(jù)本發(fā)明的方法提供的優(yōu)點(diǎn)在于，以良好的產(chǎn)率獲得烯基酰 胺，很容易分離產(chǎn)物，優(yōu)異化學(xué)純度的產(chǎn)物和可再現(xiàn)的方法。依據(jù)本發(fā)明的方法無疑適用于通過不對稱或?qū)ΨQ氫化反應(yīng)來大 規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)胺衍生物。這些不對稱的或?qū)ΨQ的胺衍生物，被用作活性藥物制備的中間體。本發(fā)明涉及一種制備式(I)化合物的新方法，所述方法包括 如流程(1 )中所示，在多相催化劑存在下，式(II)化合物與式(III)酰基衍生物的氫化-異構(gòu)化反應(yīng) 流程(I)<formula>formula see original document page 4</formula>'其中，Rl、 R2和R3獨(dú)立地為氬原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷 基芳基、芳基、雜環(huán)、氰基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基甲酰基、 -CONR5R6 (其中R5和R6獨(dú)立地為烷基、芳基烷基、芳基基團(tuán)，或R5 與R6結(jié)合成環(huán))或-COOR5基團(tuán)(其中R5為烷基、環(huán)烷基、烷基芳基 、或芳基基團(tuán))，所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷基芳基和芳基 基團(tuán)由官能團(tuán)或R5取代或不取代；或者R1與R2可以結(jié)合成環(huán)(該術(shù)語包括單元、二元和更高多元 環(huán)體系)，所述環(huán)由官能團(tuán)或R5取代或不取代；R4為氫原子、烷基、芳基、烷基芳基，所述基團(tuán)由鹵素原子如 Cl、 Br或F耳又代或不取代；X為氧原子或離去基團(tuán)，和m為整數(shù)l或2;當(dāng)m為l時，X為離去基團(tuán)；當(dāng)m為2時，X為氧原子。在本文中所使用的，除非明確指出，否則上下文均滿足 術(shù)語"烷基"優(yōu)選含義為具有l(wèi) ~20個碳原子的直鏈或支鏈烷基 基團(tuán)，例如，但是不僅限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基 、異丁基、仲丁基、叔丁基，可選地由官能團(tuán)或R5取代或不取代。 術(shù)語"環(huán)烷基"優(yōu)選含義為具有3~20個碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，例如，但是不僅限于，環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基，可選地由官能團(tuán)或R5取代或不取代。術(shù)語"環(huán)烷基烷基"優(yōu)選含義為具有3 20個碳原子的環(huán)烷基烷 基基團(tuán)，如，但是不僅限于，環(huán)丙基曱基、環(huán)己基甲基，可選地由官 能團(tuán)或R5取代或不取代。術(shù)語"芳基"優(yōu)選含義為具有6-20個碳原子的芳基基團(tuán)，例如， 但是不僅限于，苯基、甲苯基、二曱苯基、異丙苯基、萘基，可選地 由官能團(tuán)或烷基或稠合芳基取代或不取代；或者"芳基"含義為具有 6~20個碳原子且包括一個或多個雜原子如0、N或S的雜芳基基團(tuán)， 例如，但是不僅限于，呋喃基、遂吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、 吡。秦基、嘧啶基、吲哚基、咔唑基、異噁唑基、異噻唑基，可選地由 官能團(tuán)或R5或烷基或稠合芳基取代或不取代。術(shù)語"烷基芳基"優(yōu)選含義為具有6~20個碳原子的烷基芳基基 團(tuán)，例如，但是不僅限于，節(jié)基、苯乙基、萘?xí)趸蛇x地由官能團(tuán) 或R5取代或不取代。術(shù)語"雜環(huán)"優(yōu)選含義為具有有6 20個碳原子且包括一個或多 個雜原子如O、 N或S的雜環(huán)基團(tuán)，例如，但是不僅限于，吡咯烷基、 哌。秦基、哌啶基、咪唑烷基、哌啶基、二氬吲哚基，所述雜環(huán)可以是 飽和的或不飽和的，所述雜環(huán)可選地由官能團(tuán)或R5或稠合芳基取代 或不取代。術(shù)語"官能團(tuán)"含義為鹵素原子，或含有-OH、 -OR5 、 -CN、 -COOR5 、 畫COR5、國CONR5R6、 -OCOR5、 -NH2、 -NHR5、 -NR5R6、 -N02、畫SH、 -SRS的基團(tuán)，其中R5和R6獨(dú)立地為烷基、烷基芳基或芳基基團(tuán)， 或者R5與R6結(jié)合成環(huán)。術(shù)語"離去基團(tuán)"優(yōu)選含義為基團(tuán)-COR5、 -C02R5、 -S02R5、 -COCC13、 -S02F、 -S02CF3、 -S02CH2CF3中的一種，其中R5為烷 基、烷基芳基或芳基基團(tuán)。術(shù)語"環(huán)"優(yōu)選含義為具有4~30個碳原子的環(huán)結(jié)構(gòu)，例如，但 是不僅限于，下文結(jié)構(gòu)式的化合物，只3<formula>formula see original document page 6</formula>其中，-111-112-為亞曱基、二亞曱基、三亞曱基、四亞曱基、五 亞甲基、或六亞曱基鏈接，可選地由官能團(tuán)或稠合芳基取代或不取代。 本發(fā)明也涉及下列結(jié)構(gòu)式所示的最優(yōu)選的化合物 式(IIA)(R7)mi'(R8)m2其中m為整數(shù)0 4,并且nn和m2分別為整數(shù)0~4， R7和R8 不同或相同，且為氫原子、官能團(tuán)、烷基、芳基、環(huán)烷基、烷基芳基。 式(IIB )其中，nl和n2分別為整數(shù)0 4, Q為芳基、雜芳基、環(huán)烷基、 雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)由至少一個官能團(tuán)取代或不取代，優(yōu)選由官能團(tuán) 取代或不取代的a-或p-四氰萘酮-肟衍生物、a-或P-二氫茚酮-肝書f生物。<formula>formula see original document page 7</formula>其中，R3、 R7、 能團(tuán)、烷基、芳基、R8如上所定義，R9、 R10獨(dú)立地為氫原子、 環(huán)烷基、烷基芳基。官<formula>formula see original document page 7</formula>n2、 n3和Q如上所定義，RU為氫原子、烷基、芳基<式(IID)<formula>formula see original document page 8</formula>其中，nl、 n2、 R3、 R7、 R8、 R9和Q如上所定義。 式(IIE)R7R4為氫原子、烷基、芳基、烷基芳基，所述基團(tuán)由卣素原子如 Cl、 Br或F取代或不取代；R7、 R8、 R9和R10相同或不同，且不同時為氫原子，它們?yōu)闅?原子、官能團(tuán)、烷基、芳基，優(yōu)選R7、 R8、和R10為氬原子，R9 為曱氧基并且R4為曱基。本發(fā)明也涉及這些最優(yōu)選的化合物在用于制備制藥行業(yè)的胺或 酰胺衍生物地不對稱或?qū)ΨQ氳化反應(yīng)中的用途。多相催化劑是基于Pd、 Ir、 Pt、 Rh、 Ni催化劑等金屬，優(yōu)選為 Ir或Rh。多相催化劑以氧化物或金屬形式使用，且可以負(fù)載于合適的載體 上(例如Ir/碳、Ir/氧化鋁、Rh/碳或Rh/氧化鋁)。 下文中將解釋怎樣實(shí)施本發(fā)明的方法。 可以使用順式、反式和二者混合形式的式(II)化合物。式(III)化合物用量相對于lmol當(dāng)量的將應(yīng)至少為2mo1當(dāng)量， 并且可以以作為與溶劑相結(jié)合的反應(yīng)劑大量使用?；趌mol肟衍生物，催化劑用量范圍為0.001 ~30%摩爾。在合適的溶劑中實(shí)施本發(fā)明的方法。合適的溶劑是非質(zhì)子非堿性 溶劑，如醚類(例如，但不僅限于，四氫呋喃、四氫吡喃、二乙醚等) 或芳族烴類(例如，但不僅限于，苯、曱苯等)或羧酸酐類或卣代烴 類或低級羧酸或其混合物。在溫度范圍為-20~ 150。C下、優(yōu)選在20°C ~ 120。C之間，實(shí)施本 發(fā)明的方法。在氫壓力在0.5 20巴(bar)范圍內(nèi)，實(shí)施本發(fā)明的氫化反應(yīng)。 本發(fā)明方法的實(shí)施時間在0.5 ~ 24小時范圍內(nèi)。步驟，該步驟為用含有有機(jī)或礦物鹽且無鹵素原子、優(yōu)選無氯原子的 水進(jìn)行清洗的步驟。這些有機(jī)或礦物鹽可以選自于磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸 鹽、曱酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、銨，優(yōu)選為磷酸鹽。清洗步驟可以獲得中性pH值的溶液。分離后的產(chǎn)物無囟素離子。 這些鹵素離子會在隨后的不對稱氫化反應(yīng)中干擾催化劑，并由此影響 這種反應(yīng)的產(chǎn)率。因此，這種清洗步驟可以獲得用于隨后不對稱氫化 反應(yīng)的更好品質(zhì)的起始材料。從隨后的實(shí)施例詳細(xì)描述中將更好地理解本發(fā)明。 實(shí)施例本發(fā)明將通過下列實(shí)施例來進(jìn)行闡述，但是這些實(shí)施例并不以任 何方式限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1:由0-四氰萘酮制備烯基酰胺實(shí)施例la.使用Rh/C由3-四氰萘酮制備烯基酰胺 向100ml反應(yīng)器中引入四氫呋喃(43.5ml)和3，4-二氬-lH-萘-2-酮肟(7.2g, 0.0447mol)。隨后在20 25。C下經(jīng)15分鐘加入乙酸酐 (13.7g， 0.134mol)。將懸浮液攪拌1小時，并加入催化劑5%Rh/C (干燥催化劑)(0.29g,相對于肟為4%重量)。將混合物加熱到30 °C,并通入氬氣流。在4巴氫氣氣壓下連續(xù)氫化15小時。反應(yīng)結(jié)束 之后，從懸浮液中過濾出催化劑，并用THF清洗催化劑。在5。C下經(jīng) 1小時向水(21ml)與NaOH 30% ( 30.4g )的混合物中添加這種溶液， 并保持在2(TC下30分鐘。將水相棄去，并用飽和NaCl水清洗有機(jī) 層。減壓下蒸餾THF,通過甲苯置換，并在真空下濃縮，獲得油質(zhì)的 褐色殘余物，N-(3，4-二氫-萘-2-基)-乙酰胺(6.14g， 74%)。實(shí)施例lb.使用Ir/C由B-四氰萘酮制備烯基酰胺 向100ml反應(yīng)器中引入四氫吹喃(43.5ml)和3，4-二氬-lH-萘-2-酮將(7.2g， 0.047mol)。隨后在20 25。C下經(jīng)15分鐘加入乙酸酐 (13.7g, 0.134mol)。將懸浮液攪拌1小時，并加入催化劑5%Ir/C (干 燥催化劑)(0.29g，相對于肟為4%重量)。將混合物加熱到70。C，并 通入氬氣流。在4巴氫氣氣壓下連續(xù)氫化8~ 10小時。反應(yīng)結(jié)束之后， 從懸浮液中過濾出催化劑，并用THF清洗催化劑。在5。C下于1小時 內(nèi)向水(30ml)與NaOH 30% (42g)的混合物中添加這種溶液，并 保持在2(TC下30分鐘。將水相棄去，并用飽和NaCl水清洗有機(jī)層。 減壓下蒸餾THF，通過曱苯置換，并在真空下濃縮，獲得油質(zhì)的 褐色殘余物，N-(3，4-二氫-萘-2-基)-乙酰胺(5.5g， 66%)。實(shí)施例lc.使用Ir/C由|3-四氰萘酮制備烯基酰胺 將5.5g ( 0.034mol) 3，4-二氬-lH-萘-2-酮將溶解在42mlTHF中。 隨后逐滴加入9.66ml乙酸酐。將反應(yīng)混合物在溫度為20 30'C下攪 拌2小時。向這種反應(yīng)混合物中，加入0.44g5。/。Ir-碳催化劑。隨后在 6巴氫壓力和75。C下進(jìn)行氫化反應(yīng)3小時。在將催化劑過濾出之后， 在減壓下將濾液濃縮干燥。將殘留物溶解在120ml曱苯中，并在減壓 下濃縮干燥。在10mlMTBE與9ml己烷的混合物中，將該新殘留物 重結(jié)晶，獲得3.92g產(chǎn)物，化合物N-(3，4-二氫-萘-2-基)-乙酰胺。粗產(chǎn)率定量/分離產(chǎn)率59.9% 化學(xué)純度(GC): 98.95%結(jié)構(gòu)分析將1H NMR (CDC13): 2.7-2.8 (t, 1H), 2.85-2.95 (t， 1H)， 3-3.1 (m, 2H), 3.75 (s， 1H)， 4.05 (s， 1H)， 7.25-7.5 (m， 4H)， 9.5 (m， OH)。將乙酸酯1H NMR (CDC13): 2.2 (s, 3H), 2.65-2.9 (m， 4H)， 3.65 (s， 1H)， 3.85 (s，lH)， 7.1-7.25 (m, 4H)。烯基酰胺* 1H NMR (CDC13): 2.3 (s， 3H), 2.6-2.75 (t， 2H)， 3-3.15 (t， 2H)， 7.15-7.35 (m， 5H), 7.75 (m， NH)。* 13C NMR (CDC13): 168， 134, 133, 132.5， 127, 126, 125.5, 125， 27.5， 27, 24。實(shí)施例2:由6-曱氧基-l-二氫茚酮制備烯基酰胺實(shí)施例2a.使用Ir/C由6-曱氧基-l-二氬茚酮制備烯基酰胺 除了使用6-甲氧基-l-二氫茚酮-肟作為起始材料以外，以實(shí)施例 lb中相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)率為83.8%。 化學(xué)純度為98.4%。實(shí)施例2b.使用Ir/C由6-曱氧基-l-二氫茚酮制備烯基酰胺 往100ml反應(yīng)器中引入四氫呋喃(24ml)和6-曱氧基-l-二氫茚 酮將(4.5g， 0.0254mol)。隨后在20 25。C下經(jīng)15分鐘加入乙酸酐 (7.78g, 0.0762mol)。將懸浮液攪拌1小時，并加入催化劑5%Ir/C (干燥催化劑)(0.225g,相對于肟為4%重量)。將混合物加熱到70-75 。C，并通入氫氣流。在4巴氫氣氣壓下連續(xù)氫化1-2小時。反應(yīng)結(jié)束 之后，從懸浮液中過濾出催化劑，并用THF清洗催化劑。在5。C下經(jīng) 1小時向水(15ml)與NaOH30% ( 13ml)的混合物中添加這種溶液， 并保持在20。C下30分鐘。將水相棄去，并用飽和NaCl水清洗有機(jī) 層。真空下于50。C濃縮有機(jī)層，獲得褐色晶體，1^-(6-曱氧基-311-茚-1-基)-乙酰胺(3.34g, 70%)。實(shí)施例2c.使用Rh/C由6-曱氧基-l-二氫茚酮制備烯基酰胺 往100ml反應(yīng)器中引入四氬呋喃(24ml)和6-曱氧基-l-二氫茚 酮(4.5g, 0.0254mol )。隨后在20 ~ 25°C下經(jīng)15分鐘加入乙酸酐(7.78g, 0.0762mol)。將懸浮液攪拌1小時，并加入催化劑5%Rh/C (干燥催 化劑)(0.225g,相對于肟為4%重量)。將混合物加熱到30-35°C，并 通入氫氣流。在4巴氬氣氣壓下連續(xù)氬化7-8小時。反應(yīng)結(jié)束之后， 從懸浮液中過濾出催化劑，并用THF清洗催化劑。在5。C下經(jīng)1小時 向水(15ml)與NaOH30% ( 13ml)的混合物中添加這種溶液，并保 持在20。C下30分鐘。將水相棄去，并用飽和NaCl水清洗有機(jī)層。真空下于5(TC濃縮有機(jī)層，獲得灰白色晶體，N-(6-甲氧基-3H-茚-l-基)-乙酰胺(3,82g， 80%)。實(shí)施例2d.使用Rh/C由6-曱氧基-l-二氬茚酮制備烯基酰胺 往250ml反應(yīng)器中引入四氫呋喃(50ml)和6-甲氧基-l-二氫茚 酮將(10g， 0.056mol)。隨后在20 25。C下經(jīng)15分鐘加入乙酸酐 (17.3g, 0.170mol)。將懸浮液攪拌1小時，并加入催化劑5%Rh/C (干燥催化劑)(0.40g，相對于肟為4%重量)，用四氫呋喃(10ml) 漂洗。將混合物加熱到30°C，并通入氫氣流。在4巴氫氣氣壓下連續(xù) 氫化15小時。反應(yīng)結(jié)束之后，從懸浮液中過濾出催化劑，并用THF 清洗催化劑。在5°C下經(jīng)1小時內(nèi)水(29ml)與NaOH 30% ( 42.2g) 的混合物中添加這種溶液，并保持在20。C下30分鐘。將水相棄去， 并使用已經(jīng)用NaOH30。/。調(diào)節(jié)pH為6的磷酸二氫鈉緩沖溶液 (37.8w/w)清洗有機(jī)層。減壓下蒸餾THF，通過曱苯置換，并在真空下濃縮，獲得油質(zhì)的 褐色殘余物，N-(6-甲氧基-3H-茚-l-基)-乙酰胺(6.6g， 57.5%)。結(jié)構(gòu)分析將* 1H NMR 270MHz JEOL (DMSO): 2.7-2.95 (m， 4H)， 3.75 (s， 3H)， 6.9 (m， 1H), 7 (m, 1H), 7.25 (d，lH)， 10.8 (s, OH)。* 13C NMR (DMSO): S 165， 162， 150， 147， 137， 127, 112， 67， 34,32。將乙酸酯* 1H NMR (CDC13): 2.15 (s， 3H)， 2.95 (m, 4H)， 3.7 (s， 3H)， 6.85-6.95 (m,lH), 7,1-7.15 (m， 1H)， 7.25 (m, 1H)。* 13C NMR (CDC13): 171, 168， 158, 143, 135, 126， 122， 105, 56， 29， 28， 19.烯基酰胺* 1H NMR (CDC13): 3 (s, 3H)， 3.6 (s，3H)， 4.1 (d, 2H)， 7.5-7.6 (dd, 1H), 7.65 (m， 2H), 8.05-8.15 (d, 1H), 8.45 (s, 1H)。* 13C麗R(CDC13): 169, 158， 140, 136, 134, 123， 117， 110, 103， 55， 35, 23.實(shí)施例3:由a-四氰萘酮制備烯基酰胺<formula>formula see original document page 14</formula>實(shí)施例3a.使用Rh/C由a-四氰萘酮制備烯基酰胺往180ml反應(yīng)器中引入四氬吹喃(60ml)和3，4國二氬國2H-萘畫1-酮將(10g, 0.062mol)。隨后在20 25。C下經(jīng)15分鐘加入乙酸酐(19g, 0.186mol)。將懸浮液攪拌1小時，并加入催化劑5%Rh/C (干燥催化 劑)(0.4g，相對于肟為4%重量)。將混合物加熱到30°C，并通入氫 氣流。在4巴氬氣氣壓下連續(xù)氫化15-20小時。反應(yīng)結(jié)束之后，從懸 浮液中過濾出催化劑，并用THF清洗催化劑。在5。C下經(jīng)1小時向水 (30ml)與NaOH30% ( 42g)的混合物中添加這種溶液，并保持在 20。C下30分鐘。將水相棄去，并用飽和NaCl水清洗有機(jī)層。減壓下蒸餾THF,并通過曱苯置換；在5X:下攪拌懸浮液1小時， 隨后將沉淀物過濾掉，并用10ml冷甲苯清洗兩次。真空下于50。C干燥晶體，獲得N-(3，4-二氫-l-萘基)-乙酰胺 (9.74g, 84%)。實(shí)施例3b.使用Ir/C由a-四氰萘酮制備烯基酰胺 往180ml反應(yīng)器中引入四氫呋喃(60ml)和3，4國二氫-2H-萘國1-酮肘(10g,0.062mo1)。隨后在20 25。C下經(jīng)15分鐘加入乙酸酐(19g, 0.186mol)。將懸浮液攪拌1小時，并加入催化劑5%Ir/C (干燥催化 劑)(0.4g,相對于肟為4%重量)。將混合物加熱到70°C,并通入氫 氣流。在4巴氬氣氣壓下連續(xù)氫化4-5小時。反應(yīng)結(jié)束之后，從懸浮 液中過濾出催化劑，并用THF清洗催化劑。在5'C下經(jīng)1小時向水 (30ml)與NaOH30% ( 42g )的混合物中添加這種溶液，并保持在 20。C下30分鐘。將水相棄去，并用飽和NaCl水清洗有機(jī)層。減壓下蒸餾THF，并通過曱苯置換；在5。C下攪拌懸浮液1小時， 隨后將沉淀物過濾掉，并用10ml冷甲苯清洗兩次。真空下于50。C干燥晶體，獲得N-(3,4-二氫-l-萘基)-乙酰胺 (9.18g， 79%)。結(jié)構(gòu)分析將* 1H NMR 270MHz JEOL (DMSO): 1.65-1.8 (m， 2H)， 2.6-2.8 (m, 4H)， 7.1-7.3 (m， 3H)， 7.8-7.95 (d， J = 7.5 Hz, 1H)， 11.1 (s， OH).* 13CNMR(畫SO): 5 152.5, 137， 132， 129， 128， 126， 123，29，23，21.將乙酸酯* 1H NMR (CDC13): 2.75-3.85 (m， 2H), 3.2 (s， 3H)， 3.65-3.75 (m, 2H)， 3.75-3.85 (m，2H)， 8.05-8.3 (m, 3H), 9.05-9.1 (d， 1H).* 13C麗R(CDC13): 169, 162, 141， 131， 128， 127.5, 127， 126, 29, 26， 22， 20.烯基酰胺* 1H NMR (CDC13): 2.1 (s, 3H)， 2.25-2.45 (m， 2H)， 2.65-2.85 (m， 2H)， 6.3 (t, 1H)， 7.05-7.35 (m， 4H).* 13C NMR (CDC13): 169, 137， 132， 127.5, 127, 126, 121， 120, 28， 24, 22.5.實(shí)施例4:由2-苯基環(huán)己酮制備烯基酰胺<formula>formula see original document page 15</formula>實(shí)施例4a.使用Ir/C由2-苯基環(huán)己酮制備烯基酰胺 往100ml反應(yīng)器中引入四氫呋喃(24ml)和2-苯基環(huán)己酮肟(4g, 0.0211mol)。隨后在20 25。C下經(jīng)15分鐘加入乙酸酐(6.47g,0.0634mol)。將懸浮液攪拌1小時，并加入催化劑5%Ir/C (干燥催化 劑)(0.16g，相對于肟為4%重量)。將混合物加熱到70。C,并通入氫 氣流。在4巴氫氣氣壓下連續(xù)氫化2.5~3小時。反應(yīng)結(jié)束之后，從懸 浮液中過濾出催化劑，并用THF清洗催化劑。在5。C下經(jīng)1小時向水 (12ml)與NaOH30% (10.8ml)的混合物中添加這種溶液，并保持 在2(TC下30分鐘。將水相棄去，并用飽和NaCl水清洗有機(jī)層。真空下于50。C濃縮有機(jī)層，獲得油質(zhì)的白色殘余物，N-(2-苯基-環(huán)己-l-烯基)-乙酰胺(3.5g， 77%)。實(shí)施例4b.使用Rh/C由2-苯基環(huán)己酮制備烯基酰胺 往100ml反應(yīng)器中引入四氫呋喃(24ml)和2-苯基環(huán)己酮肟(4g， 0.021 lmol)。隨后在20 - 25。C下經(jīng)15分鐘加入乙酸酐(6.47g, 0.0634mol)。將懸浮液攪拌l小時，并加入催化劑5% Rh/C (干燥催 化劑)(0.16g,相對于肟為4%重量)。將混合物加熱到25-30°C，并 通入氫氣流。在4巴氫氣氣壓下連續(xù)氫化5~6小時。反應(yīng)結(jié)束之后， 從懸浮液中過濾出催化劑，并用THF清洗催化劑。在5。C下經(jīng)1小時 向水(12ml)與NaOH30% (10.8ml)的混合物中添加這種溶液，并 保持在20。C下30分鐘。將水相棄去，并用飽和NaCl水清洗有機(jī)層。 真空下于50。C濃縮有機(jī)層，獲得白色晶體，N-(2-苯基-環(huán)己-l-烯基)-乙酰胺(3.86g, 85%)。結(jié)構(gòu)分析將1H NMR (DMSO): 1.4-1.65 (m, 2H)， 1.7-1.8 (m, 2H)， 1.9-2.2 (m， 3H)， 2.8-2.95 (m, 1H)， 4.1-4.5 (m, 1H)， 7.1-7.4 (m, 5H).將乙酸酯* 1H NMR (CDC13): 1.55-1.75 (m, 4H)， 1.85-2.1 (m， 1H)， 2.15 (s， 3H), 2.17-2.3 (m， 1H), 2.4-2.5 (m， 1H)， 2.75-2.87 (m, 1H)， 3.85-3.91 (t, 1H), 7.15-7.4 (m, 5H).* 13C NMR (CDC13): 195, 170, 169, 138， 128, 127.5， 126, 46， 31， 27， 25， 22.5， 20.烯基酰胺* 1H NMR (CDC13): 1.65-1.8 (m, 4H), 2.3 (s, 2H)， 2.6 (s， 2H)， 6.55 (s， NH), 7.1-7.4 (m， 5H).* 13C NMR (CDC13): 167， 141， 131, 128, 127.5， 126.5， 126, 31， 27.5， 24， 22.5.實(shí)施例5:由2-曱氧基-7-四氰萘酮制備烯基酰胺使用Rh/C由2-曱氧基-7-四氰萘酮制備烯基酰胺 往100ml反應(yīng)器中引入四氫呋喃(24ml)和2-甲氧基-7-四氰萘 酮將(4.5g, 0.0235mol)。隨后在20 25。C下經(jīng)15分鐘加入乙酸酐 (7.21g， 0.0706mol)。將懸浮液攪拌l小時，并加入催化劑5。/。Rh/C (干燥催化劑)(0.18g,相對于肟為4%重量)。將混合物加熱到30-35 。C，并通入氫氣流。在4巴氫氣氣壓下連續(xù)氫化4~5小時。反應(yīng)結(jié) 束之后，從懸浮液中過濾出催化劑，并用THF清洗催化劑。在5r下 經(jīng)1小時向水(14ml)與NaOH30% ( 12ml)的混合物中添加這種溶 液，并保持在20。C下30分鐘。將水相棄去，并用飽和NaCl水清洗 有機(jī)層。真空下于5(TC濃縮有機(jī)層，獲得灰色晶體，N-(7-曱氧基-3,4-二 氬-萘畫2-基)畫乙酰胺(4.21g, 82.5%)。結(jié)構(gòu)分析將1H NMR (CDC13): 2.7-2.8 (t, 1H), 2,85-2.95 (t， 1H), 3.45 (s， 2H)， 3.75 (s， 3H)， 6.65 (m， 2H), 7.1(m, 1H)， 10.05 (s， OH)將乙酸酯未分離烯基酰胺1H NMR (CDC13): 2.1 (s, 3H)， 2.35-2.45 (t, 2H)， 2.7-2.85 (t, 2H)， 3.75 (s，3H)，6.6 (m， 2H), 6.95 (m， 1H), 7.1 (s， 1H), 7.35 (m, NH)。
權(quán)利要求
1. 式(IIE)所示的烯基酰胺衍生物id="icf0001" file="S2008100912952C00011.gif" wi="84" he="46" top= "56" left = "37" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中，R4為氫原子、烷基、芳基、烷基芳基，所述基團(tuán)由鹵素原子如Cl、Br或F取代或不取代；R7、R8、R9和R10相同或不同，且不同時為氫原子，它們?yōu)闅湓?、官能團(tuán)、烷基、芳基，優(yōu)選地R7、R8、和R10為氫原子，R9為甲氧基并且R4為甲基。
2、 依據(jù)權(quán)利要求1的烯基酰胺，其為N-(6-曱氧基-3H-茚-l-基)-乙酰胺。
3、 依據(jù)權(quán)利要求1的烯基酰胺，其為N(3,4-二氫-l-萘基)乙酰胺。
4、 依據(jù)權(quán)利要求1的烯基酰胺，其為N(3，4-二氫-萘-2-基)乙酰胺。
5、 依據(jù)權(quán)利要求1的烯基酰胺，其為N-(2-苯基-環(huán)己-l-烯基)-乙酰胺。
6、 依據(jù)權(quán)利要求1的烯基酰胺，其為>^-(7-曱氧基-3,4-二氫-萘-2-基)-乙酰胺。
7、 權(quán)利要求1-6所定義的式(IIE)化合物在用于制備制藥行業(yè) 的胺或酰胺衍生物的不對稱或?qū)ΨQ氫化反應(yīng)中的用途。
全文摘要
式(IIE)所示的烯基酰胺衍生物(IIE)其中，R4為氫原子、烷基、芳基、烷基芳基，所述基團(tuán)由鹵素原子如Cl、Br或F取代或不取代；R7、R8、R9和R10相同或不同，且不同時為氫原子，它們?yōu)闅湓印⒐倌軋F(tuán)、烷基、芳基，優(yōu)選地R7、R8、和R10為氫原子，R9為甲氧基并且R4為甲基。
文檔編號C07C233/06GK101265210SQ20081009129
公開日2008年9月17日 申請日期2004年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月22日
發(fā)明者布朗迪納·貝特朗, 弗朗索瓦斯·布爾多, 弗洛朗斯·佩蘭, 朱麗葉·馬丁, 索尼阿·魯西阿塞, 西爾維·布朗謝, 讓·弗朗索瓦·普呂維耶, 阿蘭·比爾戈斯 申請人:Ppg-Sipsy公司