專利名稱：1-甲基碳青霉烯化合物的結(jié)晶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及 (1)下式所示1-甲基碳青霉烯化合物·乙醇合物的結(jié)晶(以下稱為結(jié)晶1)，其特征在于，在由銅的Kα射線的照射下得到的粉末X射線衍射中，在晶面間距d＝7.60、6.69、6.33、6.14、5.15、4.58及4.48處顯示主峰；
(2)下式所示1-甲基碳青霉烯化合物·4水合物的結(jié)晶(以下稱為結(jié)晶2)，其特征在于，在由銅的Kα射線的照射下得到的粉末X射線衍射中，在晶面間距d＝11.68、8.79、7.53、6.57、5.58、5.37、3.99及3.09處顯示主峰；
(3)通過在常溫下減壓干燥下式所示1-甲基碳青霉烯化合物·乙醇合物·3水合物的結(jié)晶(記載于特開2001-72681號公報中，以下稱為結(jié)晶3)，制備結(jié)晶1的方法，其中結(jié)晶3的特征在于，在由銅的Kα射線的照射下得到的粉末X射線衍射中，在晶面間距d＝6.65、5.68、4.86、4.57及4.03處顯示主峰；
(4)通過使結(jié)晶1吸濕制備結(jié)晶3的方法； (5)水分含量為0.5～2質(zhì)量％的結(jié)晶1； (6)水分含量為8～10質(zhì)量％的結(jié)晶2；和 (7)作為有效成分含有上述結(jié)晶的藥品，特別是抗菌劑。
在以上敘述中，式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物為在特開平10-204086號及特開平11-071277號公報中公開的化合物，是對從革蘭氏陽性菌到革蘭氏陰性菌的廣范的細菌具有強力抗菌活性的化合物。
化合物(I)還可以是可藥用鹽。這里所謂的可藥用鹽，是指作為藥品可以使用的鹽。
由于化合物(I)在分子內(nèi)具有為堿性基團的叔胺基和胍基，因此根據(jù)常法用酸進行處理，由此能夠變換為相應(yīng)的可藥用的酸加成鹽。作為這種酸加成鹽，可以舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；碳酸鹽、醋酸鹽、安息香酸鹽、溴酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸、酒石酸鹽、檸檬酸鹽等有機酸；甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽。
由于化合物(I)分子內(nèi)具有為酸性基團的羧基，因此根據(jù)常法與堿基處理，由此可以變換為相應(yīng)的可藥用的堿加成鹽。作為這種堿加成鹽，可以舉出鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等堿土類金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等金屬鹽；或者銨鹽等季銨鹽。
另外，化合物(I)或者其可藥用鹽，通過放置在大氣中，有時吸收水分、吸附水分，形成水合物；有時吸收其他某種溶劑，形成溶劑合物，這種水合物或者溶劑合物也包含在本化合物(I)及其可藥用鹽中。
作為這種鹽、水合物和溶劑合物，優(yōu)選為鈉鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、水合物或者乙醇合物，更優(yōu)選為水合物或者乙醇合物。
式(I-1)所示化合物為化合物(I)的乙醇合物，式(I-2)所示化合物為化合物(I)的4水合物。
本發(fā)明的結(jié)晶是指其內(nèi)部結(jié)構(gòu)是在三維上規(guī)律地重復(fù)構(gòu)成原子(或其集團)而形成的固體，有別于不具有這種規(guī)律的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的無定形固體。
即便是相同化合物的結(jié)晶，根據(jù)結(jié)晶化的條件有時也會生成多個具有不同內(nèi)部結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性質(zhì)的結(jié)晶，本發(fā)明的結(jié)晶可以是這些晶形中的任一個，也可以是2種以上晶形的混合物。
式(I-1)所示1-甲基碳青霉烯化合物的結(jié)晶，在由銅的Kα射線(波長λ＝1.54

)的照射下得到的粉末X射線衍射中，在晶面間距d＝7.60、6.69、6.33、6.14、5.15、4.58及4.48處顯示主峰。
式(I-2)所示1-甲基碳青霉烯化合物的結(jié)晶，在由銅的Kα射線(波長λ＝1.54

)的照射下得到的粉末X射線衍射中，在晶面間距d＝11.68、8.79、7.53、6.57、5.58、5.37、3.99及3.09處顯示主峰。
發(fā)明效果 本發(fā)明的結(jié)晶為化合物(I)或者其可藥用鹽的結(jié)晶中改善了生產(chǎn)性或保存穩(wěn)定性的物質(zhì)，在工業(yè)生產(chǎn)中有用。

具體實施例方式 式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物可通過特開平10-204086號及特開平11-071277號公報中公開的方法或者以其為標準的方法進行制備。
本發(fā)明的結(jié)晶可如下制備，如將化合物(I)或其可藥用鹽溶解在適當?shù)娜軇?良溶劑)中，根據(jù)需要濃縮、根據(jù)需要加入不良溶劑、根據(jù)需要冷卻等，使化合物(I)或其可藥用鹽達到過飽和狀態(tài)，使結(jié)晶析出，接著分離析出的結(jié)晶進行干燥，由此得到。
結(jié)晶的析出可在反應(yīng)容器中自然地開始，也可通過單結(jié)晶的接種，或給予超聲波刺激、摩擦反應(yīng)器表面等機械刺激，使其開始或促進。
化合物(I)的可藥用鹽優(yōu)選為鹽酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽?？伤幱名}可以通過在化合物(I)的溶液中添加必要量的、形成所需鹽的酸或堿，進而生成。
處理化合物(I)或其可藥用鹽的溶液時，為了抑制化合物(I)的分解，通常在0℃～60℃的溫度下處理，優(yōu)選在0℃～25℃下處理。
作為使其結(jié)晶化的冷卻溫度，優(yōu)選為0℃～10℃。
作為濃縮化合物(I)或其可藥用鹽的溶液的方法，有如使用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器等在常壓或者減壓下一邊加熱一邊使溶劑蒸發(fā)進行濃縮的方法，使用逆滲透膜進行濃縮的方法等。作為水溶液的濃縮中所使用的逆滲透膜，可從如聚丙烯腈系膜、聚乙烯醇系膜、聚酰胺系膜、醋酸纖維素系膜等中進行選擇。
作為化合物(I)或者其可藥用鹽的良溶劑，可以舉出水、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、甲醇等，優(yōu)選為水。
作為化合物(I)或其可藥用鹽的不良溶劑，可以舉出如乙醇、丙醇、丁醇等碳原子數(shù)為2～4的醇類，丙酮、甲基乙基酮等酮類，二乙醚、四氫呋喃等醚類，醋酸甲酯、醋酸乙酯等酯類，優(yōu)選為乙醇或者丙酮，最優(yōu)選為乙醇。
起始原料的化合物(I)可以使用已經(jīng)作為冷凍干燥粉末分離的物質(zhì)，由于還可以通過結(jié)晶化進行精制，因此也可以使用含有化合物(I)的合成反應(yīng)的粗生成物的溶液。
過飽和狀態(tài)可如下得到，如將化合物(I)的水溶液在30℃～60℃的加熱下濃縮至飽和狀態(tài)，緩慢冷卻至0℃～10℃進而得到；或者在飽和狀態(tài)的水溶液中緩慢加入乙醇或者丙酮的不良溶劑，根據(jù)需要進行冷卻進而得到。
本發(fā)明結(jié)晶的優(yōu)選析出方式為，將含有化合物(I)或其可藥用鹽的水溶液濃縮，根據(jù)需要加入不良溶劑、根據(jù)需要進行冷卻，進而析出。
更優(yōu)選的析出方式為，將含有化合物(I)或其可藥用鹽的水溶液濃縮，根據(jù)需要加入乙醇或者丙酮、根據(jù)需要進行冷卻，進而析出。
最優(yōu)選的析出方式為，結(jié)晶1通過將化合物(I)的水溶液濃縮，加入碳酸氫鈉及乙醇進行冷卻，進而析出；結(jié)晶2通過將化合物(I)的水溶液冷卻，加入碳酸氫鈉及丙酮進行冷卻，進而析出，或者通過將化合物(I)的水溶液冷卻進而析出。
析出的結(jié)晶如可通過過濾、離心分離或者傾斜法進行分離。根據(jù)需要，可用適當?shù)娜軇┫礈旆蛛x的結(jié)晶。洗滌優(yōu)選利用結(jié)晶化中使用的溶劑進行。
分離的結(jié)晶1通常在10℃～50℃的溫度下、優(yōu)選為20℃～30℃的溫度下進行干燥，使得重量基本達到一定。根據(jù)需要結(jié)晶1的干燥還可以在硅膠、氯化鈣等干燥劑的存在下或者減壓下進行。
結(jié)晶2可如下得到通常在10℃～60℃的溫度下、優(yōu)選在20℃～30℃的溫度下，通常在30％以上的濕度下、優(yōu)選70～90％的濕度下，靜置減壓干燥得到的結(jié)晶通常30分鐘～2天、優(yōu)選6小時～1天，進而得到。
這樣得到的結(jié)晶1為在干燥條件下的保存穩(wěn)定性有所改善的結(jié)晶；結(jié)晶2由于在通常濕度或者濕度高的條件下保存穩(wěn)定，因此是容易處理的結(jié)晶。
本發(fā)明的結(jié)晶1，通過加濕可以變?yōu)樵谔亻_2001-72681號公報中記載的結(jié)晶3。而相反將結(jié)晶3干燥，能夠變?yōu)榻Y(jié)晶1。
將結(jié)晶1變?yōu)榻Y(jié)晶3時，可如下達成如在10℃～60℃的溫度下、優(yōu)選20℃～30℃的溫度下，在30％以上的濕度、優(yōu)選在50％～70％的濕度下，靜置30分鐘～2天、優(yōu)選6小時～1天，進而達成。
將結(jié)晶3變?yōu)榻Y(jié)晶1時，可如下達成如在10℃～60℃的溫度下、優(yōu)選15℃～25℃的溫度下，減壓干燥2小時～2天、優(yōu)選12小時～1天；或者在10℃～60℃的溫度下、優(yōu)選20℃～30℃的溫度下，在20％以下的濕度、優(yōu)選在10％以下的濕度，靜置2小時～2天、優(yōu)選6小時～1天，進而達成。
如上述，結(jié)晶1和結(jié)晶3根據(jù)環(huán)境不同各自的吸濕程度可能不同，但即使吸濕程度不同，只要是顯示與結(jié)晶1或結(jié)晶3相同的粉末X射線解析的圖譜，則分別包含在本發(fā)明的結(jié)晶1或結(jié)晶3中。它們的吸濕程度可以通過如卡爾·費休法等常法進行測定進而求出，如可用水分含量進行表示。結(jié)晶1的優(yōu)選水分含量為0.5％～2％，水分含量低于此范圍，則需要苛刻的干燥條件、制備成本上升；而水分含量高于此范圍，則變?yōu)榻Y(jié)晶3的危險增高。結(jié)晶3的優(yōu)選水分含量為3％～12％，更優(yōu)選為8％～10％，水分含量低于此范圍，則變?yōu)榻Y(jié)晶1的危險增高；而水分含量高于此范圍，則結(jié)晶的處理變難。這樣，結(jié)晶1和結(jié)晶3的水分含量在此范圍內(nèi)時，該混合物由于保存穩(wěn)定性特別優(yōu)異、常溫常濕下沒有質(zhì)量變化，因此處理變得極其容易，是作為藥品、特別是抗菌劑，適于實用的結(jié)晶。
含有如上述的特定水分含量的結(jié)晶3，由于在通常濕度或者濕度高的條件下保存穩(wěn)定，因此是易于處理的結(jié)晶。
本發(fā)明的結(jié)晶，對于革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌及厭氧菌、還包括頭孢菌素酶產(chǎn)生菌，顯示廣范的抗菌譜和強力的抗菌活性。用瓊脂平板稀釋法測定其抗菌活性時，對包含如金黃色葡萄球菌、耐甲氧苯青霉素性金黃色葡萄菌、肺炎鏈球菌、腸道球菌等革蘭氏陽性菌，大腸桿菌、痢疾桿菌、肺炎桿菌、普通變形桿菌、靈桿菌、腸桿菌、綠膿桿菌等革蘭氏陰性菌及脆弱擬桿菌等厭氧菌的廣范病原菌，顯示了強力的抗菌活性。并且，對于在慢性胃炎、消化性潰瘍中高效率被檢測出的幽門螺旋桿菌，也顯示了強力的抗菌活性。
將本發(fā)明的結(jié)晶溶解在適當溶劑中投予給小鼠時，顯示了比以往同類藥劑長的血中濃度半衰期，顯示了高的尿中回收率。
本發(fā)明的結(jié)晶，通過皮下投予，對由金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、大腸桿菌或者綠膿桿菌導(dǎo)致的小鼠全身感染，顯示了優(yōu)異的感染治療效果。因此，本發(fā)明結(jié)晶，作為藥品(特別是抗菌劑)以及其制備用的散裝粉末有用。
本發(fā)明的結(jié)晶作為藥品(特別是抗菌劑)使用時，其本身或者與適當?shù)目伤幱玫馁x形劑、稀釋劑等相混合，能夠以片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑或者糖漿劑等經(jīng)口給藥、以注射劑等非經(jīng)口給藥、或者以軟膏劑等局部投藥。
這些制劑可以使用賦形劑(如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉等淀粉衍生物；結(jié)晶纖維素、低取代的羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內(nèi)部交聯(lián)的羧甲基纖維素納等纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；支鏈淀粉；輕質(zhì)無水硅酸、合成硅酸鋁、硅酸鎂鋁等硅酸鹽衍生物；碳酸鈣等碳酸鹽衍生物；硫酸鈣等硫酸鹽衍生物等)、粘合劑(如上述賦形劑；明膠；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇等)、崩解劑(如上述賦形劑；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等經(jīng)化學(xué)修飾的淀粉、纖維素衍生物等)、潤滑劑(如滑石、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；膠體硅；蜂膠；蜂蠟、鯨蠟等蠟類；硼酸；甘醇；富馬酸、己二酸等羧酸類；安息香酸鈉等羧酸鈉鹽；硫酸鈉等硫酸類鹽；亮氨酸；月桂硫酸鈉、月桂硫酸鎂等月桂硫酸鹽；無水硅酸、硅酸水合物等硅酸類；上述賦形劑的淀粉衍生物等)、穩(wěn)定劑(對羥基苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類；氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇等醇類；氯芐烷銨；苯酚、甲酚等苯酚類；硫柳汞；乙酸酐；山梨酸等)、矯味劑(如通常使用的甜味劑、酸味劑、香料等)、助懸劑(如吐溫80、羧甲基纖維素鈉等)、稀釋劑、制劑用溶劑(如水、乙醇、丙三醇等)、助溶劑(非離子性表面活性劑、陰離子性表面活性劑等)、局部麻醉劑(鹽酸利多卡因、鹽酸甲哌卡因等)等添加物，通過公知的方法進行制備。
作為適于口服的劑型可以舉出片劑、包衣片劑、膠囊劑、含片劑、散劑、微粒劑、顆粒劑、干糖漿劑等固體制劑，或者糖漿劑等液體制劑。作為適于非口服的劑型可以舉出注射劑、點滴劑、栓劑等。作為適于局部給藥的劑型可以舉出軟膏劑、酊劑、膏劑、凝膠劑等。這些制劑可以通過在制劑學(xué)領(lǐng)域中使用其自身公知的方法進行調(diào)整。
本發(fā)明的結(jié)晶性1-甲基碳青霉烯化合物，特別優(yōu)選以注射劑或者點滴劑的形式非口服地進行給藥。其給藥量隨年齡、體重、癥狀的不同而不同，但通常對于成人可將每日下限10mg(優(yōu)選為50mg)、上限6000mg(優(yōu)選4000mg)分為1～4次進行給藥。
以下，舉出實施例、試驗例及制劑例更加詳細地說明本發(fā)明。在實施例的核磁共振譜圖中，在重水中的測定中將四甲基硅烷作為內(nèi)標物使用。
(實施例1) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙?；被?吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·乙醇合物(結(jié)晶1) 在通過特開2001-72681號公報中記載的方法得到的(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-[2，3-雙(4-硝基苯甲氧基羰基)胍基]乙?；被鵠吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐基酯(10.0g)的含水33％的四氫呋喃溶液(120ml)中添加7.5％鈀-碳(3.13g)，將此混懸液在氫氣氛下，在20℃攪拌4小時。過濾反應(yīng)混合液，用醋酸乙酯對濾液進行提取、洗滌。在水層中加入活性炭(4.3g)在室溫下攪拌30分鐘。將活性炭過濾后，將其濾液減壓濃縮。在得到的濃縮液中加入碳酸氫鈉(100mg)和乙醇(240ml)，將得到的混懸液在0℃靜置16小時。其后，攪拌1小時此混懸液，將析出的結(jié)晶濾出，用乙醇∶水(3∶1)溶液進行洗滌，通過減壓干燥得到標題乙醇合物的結(jié)晶(4.35g)。
熔點225-240℃(分解)。
核磁共振波譜(400MHz，D2O)δ ppm1.17-1.94(6H，m)，1.31(3H，d，J＝6.4Hz)，1.56-1.74(1H，m)，1.94-2.12(1H，m)，2.19-2.29(1H，m)，2.28，2.29(3H，s×2)，2.72-2.88(2H，m)，3.08(1H，d，J＝10.5Hz)，3.29-3.74(8H，m)，3.74-3.94(2H，m)，4.01(2H，s)，4.17-4.28(2H，m)，4.39-4.54(1H，m). 紅外線吸收光譜 (KBr)νmax(cm-1)3335，2970，1755，1651，1452，1387，1251. 粉末X射線(Cu Ka，λ＝1.54

)d(

)7.60，6.69，6.33，6.14，5.15，4.58，4.48. (實施例2) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·4水合物(結(jié)晶2) 在通過特開2001-72681號公報中記載的方法得到的(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-[2-胍基乙?；被鵠吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(5.50g)中添加水(14ml)，在0℃下攪拌1小時此混懸液。濾得所得結(jié)晶，通過減壓干燥得到無水物結(jié)晶。將此無水物結(jié)晶在25℃、濕度80％氣氛下靜置1天，由此得到標題4水合物的結(jié)晶(5.28g)。
熔點235-250℃(分解)。
核磁共振波譜 (400MHz，D2O)δppm1.34(3H，dd，J＝7.1，1.9Hz)，1.44(3H，d，J＝6.4Hz)，1.58-1.68(1H，m)，1.96-2.13(1H，m)，2.18-2.34(1H，m)，2.27，2.28(3H，s×2)，2.69-2.89(2H，m)，3.07(1H，d，J＝10.7Hz)，3.29-3.74(6H，m)，3.75-3.94(2H，m)，4.00(2H，s)，4.16-4.31(2H，m)，4.37-4.49(1H，m). 紅外線吸收光譜 (KBr)νmax(cm-1)3336，2967，1753，1628，1576，1451，1384，1285，1182. 粉末X射線(Cu Ka，λ＝1.54

)d(

)11.68，8.79，7.53，6.57，5.58，5.37，3.99，3.09. (實施例3) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙?；被?吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·乙醇合物(結(jié)晶1) 將通過特開2001-72681號公報中記載的方法得到的(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙?；被?吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·乙醇合物·3水合物(在特開2001-72681號公報中誤記為“1/2碳酸鹽·1/2乙醇”。4.76g)在20℃下減壓干燥6小時，得到標題乙醇合物(2.55g)。
(實施例4) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙?；被?吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·乙醇合物·3水合物(結(jié)晶3) 將在實施例1中得到的(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙?；被?吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·乙醇合物(42.89g)放在25℃、濕度60％的容器中，靜置1天，由此得到標題乙醇合物·3水合物(45.46g)。
熔點228-233℃(分解)。
核磁共振波譜 (400MHz，D2O)δppm1.13-1.24(4.5H，m)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.57-1.72(1H，m)，1.93-2.10(1H，m)，2.15-2.35(1H，m)，2.27，2.29(3H，s×2)，2.68-2.88(2H，m)，3.09(1H，d，J＝10.6Hz)，3.29-3.73(7H，m)，3.75-3.93(2H，m)，4.01(2H，s)，4.12-4.30(2H，m)，4.38-4.50(1H，m). 紅外線吸收光譜 (KBr)νmax(cm-1)3331，2968，2875，2791，1755，1669，1637，1453，1386，1339，1312，1283，1254. (實施例5) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙?；被?吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·4水合物(結(jié)晶2) 將在特開2001-72681號公報中得到的(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-[2，3-雙(4-硝基苯甲氧基羰基)胍基]乙?；被鵠吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐基酯(3.00g)溶解在含水33％的四氫呋喃(36ml)中，在此溶液中添加7.5％鈀-碳(850mg)，將此混懸液在氫氣氛下，在20℃攪拌4小時。過濾反應(yīng)混合液，用醋酸乙酯對濾液進行提取、洗滌。在水層中加入活性炭(1.29g)，在室溫下攪拌30分鐘。從反應(yīng)液中將活性炭過濾后，將得到的濾液減壓濃縮。在得到的濃縮物中加入碳酸氫鈉(30mg)和丙酮(72ml)，將此混懸液在0℃靜置16小時。其后攪拌1小時此混懸液，將析出的結(jié)晶濾出，用丙酮∶水(3∶1)的混合溶液進行洗滌，由此得到標題4水合物的結(jié)晶(1.31g)。
所得結(jié)晶的熔點、核磁共振波譜、紅外線吸收光譜及粉末X射線，與實施例2所得結(jié)晶的相同。
(制劑例1) 注射劑 將250mg實施例1的化合物結(jié)晶填充、密封在無菌的玻璃瓶中。根據(jù)需要，可以在本制劑中配伍鹽酸利多卡因等局部麻醉劑等公知的醫(yī)藥添加物。在給藥時，將本制劑溶解在注射用蒸餾水等溶劑中進行使用。



圖1 圖1為對于(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙?；被?吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·乙醇合物(I-1)結(jié)晶，由銅的Kα射線(波長λ＝1.54

)的照射得到的粉末X射線衍射圖案。粉末X射線衍射圖案的縱軸為衍射強度、以計數(shù)/秒(cps)單位表示，橫軸為衍射角度2θ的值。
圖2 圖2為對于(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙?；被?吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·4水合物(I-2)結(jié)晶，由銅的Kα射線(波長λ＝1.54

)的照射得到的粉末X射線衍射圖案。粉末X射線衍射圖案的縱軸為衍射強度、以計數(shù)/秒(cps)單位表示，橫軸為衍射角度2θ的值。
產(chǎn)業(yè)實用性 本發(fā)明的結(jié)晶為生產(chǎn)性或者保存穩(wěn)定性有所改善的物質(zhì)，作為藥品、特別是抗菌劑，在實用上極為有用。
權(quán)利要求
1.式(I-3)所示1-甲基碳青霉烯化合物·乙醇合物·3水合物的結(jié)晶，其特征在于其水分含量為8～10質(zhì)量％，在由銅的Kα射線照射得到的粉末X射線衍射圖中，在晶面間隔d＝6.65、5.68、4.86、4.57和4.03處顯示主峰
2.式(I-3)所示1-甲基碳青霉烯化合物·乙醇合物·3水合物的結(jié)晶的制備方法，其通過使式(I-1)所示化合物的結(jié)晶吸濕進行制備，其中，1-甲基碳青霉烯化合物·乙醇合物·3水合物的結(jié)晶的特征在于在由銅的Kα射線照射得到的粉末X射線衍射圖中，在晶面間隔d＝6.65、5.68、4.86、4.57和4.03處顯示主峰，
式(I-1)所示化合物的結(jié)晶的特征在于在由銅的Kα射線照射得到的粉末X射線衍射圖中，在晶面間隔d＝7.60、6.69、6.33、6.14、5.15、4.58和4.48處顯示主峰，
3.式(I-1)所示化合物的結(jié)晶的制備方法，其通過在常溫下減壓干燥(I-3)式所示1-甲基碳青霉烯化合物·乙醇合物·3水合物的結(jié)晶進行制備，其中式(I-1)所示化合物的結(jié)晶的特征在于在由銅的Kα射線照射得到的粉末X射線衍射圖中，在晶面間隔d＝7.60、6.69、6.33、6.14、5.15、4.58和4.48處顯示主峰，
(I-3)式所示1-甲基碳青霉烯化合物·乙醇合物·3水合物的結(jié)晶的特征在于在由銅的Kα射線照射得到的粉末X射線衍射圖中，在晶面間隔d＝6.65、5.68、4.86、4.57和4.03處顯示主峰，
4.用于預(yù)防或治療細菌感染癥的醫(yī)藥組合物，該組合物含有權(quán)利要求1所述的結(jié)晶作為有效成分。
5.權(quán)利要求1所述結(jié)晶在制備用于預(yù)防或治療細菌感染癥的藥物中的用途。
全文摘要
1-甲基碳青霉烯化合物·乙醇合物·3水合物(I-3)的結(jié)晶，其特征在于在由銅的Kα射線照射得到的粉末X射線衍射圖中顯示特定主峰。
文檔編號C07D477/20GK101284830SQ20081009268
公開日2008年10月15日 申請日期2004年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月25日
發(fā)明者道田誠, 長尾祐紀 申請人:三共株式會社