專利名稱:黑色素皮質激素受體四肽類激動劑及其制備方法和用途的制作方法
技術領域:
本發(fā)明涉及具有MC-Rs激動活性的四肽衍生物,非天然氨基酸的 制備方法,含它們的藥物組合物及它們用于制備治療肥胖及相關疾病 以及性功能障礙等疾病的藥物的用途。
背景技術:
隨著生活節(jié)奏的加快、工作壓力的加大,肥胖和性功能障礙都日 益凸顯出來,嚴重影響人們的生活質量。其中,肥胖是眾所周知的導 致動脈硬化、高血壓、心臟病以及II型糖尿病等常見疾病的因素之一, 而性功能障礙也嚴重影響到患者的身心健康和家庭幸福。僅僅是輕微肥胖就會增加患糖尿病、高血壓等疾病的幾率,然而 目前市場上用于治療肥胖的有效藥物只有少數幾個,例如西布曲明 (Sibutramine)和奧利司他(0rlistat);治療性功能障礙的一線藥 物為西地那非等磷酸二酯酶抑制劑,但此類藥物對女性患者無效,而 且部分患者報道響應逐漸消失。因此新的治療肥胖和性功能障礙的藥 物的研發(fā)是必須和當務之急的,具有十分廣闊的前景。oc-MSH是一種源于前阿黑皮素(P0MC)的線形十三肽。早在20 世紀50年代,人們就發(fā)現(xiàn),對狗、猴、貓以及兔子等中樞給予oc-MSH 后能引起其性興奮,其作用機理是通過作用于黑皮素受體亞型MC-RS 而產生調節(jié)性行為效應。研究表明,MC-Rs激動劑在治療肥胖以及性 功能障礙等方面有潛在的應用價值。ot-MSH是一個線狀十三肽,C-端含有酰胺結構,N端乙酰化。ot -MSH的一級結構如下Ac-Se -Tyr2-Ser3-Met4-Glu5-His6-Phe7-Arg8-Trp9-Gly1Q-Lys11-Pro12-Val13-NH2后來人們研究發(fā)現(xiàn),ot -MSH的最小活性序列為 His6-Phe7-Arg8-Trp9。圍繞著此核心序列,人們設計合成了一系列此 類化合物,包括線性肽和環(huán)肽,在治療肥胖以及性功能障礙方面有一 定的效果。其中,PT-141等化合物對男女性功能患者都有較好療效, 甚至對部分西地那非無響應患者也有效,現(xiàn)即將進入三期臨床研究階 段;而針對MC-Rs,也有許多用于治療肥胖的候選藥物在研發(fā)當中。本發(fā)明的目的是尋找新的MC-RS激動劑。發(fā)明內容本發(fā)明人經研究現(xiàn)已發(fā)現(xiàn),式(I)四肽衍生物 R-S「S2-Arg-S4-B 式(I)或其立體異構體或無生理毒性的鹽具有良好的MC-Rs激動活性,因此 式(I)四肽衍生物或其立體異構體或其無生理毒性的鹽可作為藥物用 于肥胖及相關疾病以及性功能障礙的治療。因此,本發(fā)明的第一個方面涉及式(I )四肽衍生物,或其立體異 構體或無生理毒性的鹽R-S廣S廣Arg-S廣B 式(I)其中,R為H-、 R!C(O)-、 R!R2NC(0)-、 Boc、 Fmoc,^和R2各自獨立地為H,取代或未取代的C廣C6直鏈或者支鏈烷基, 取代或未取代的C2-C6直鏈或者支鏈烯基或者炔基,取代或未取代的 d-Ce直鏈或者支鏈烷氧基,取代或未取代的d-C6直鏈或者支鏈烷硫 基,取代或未取代的C廣C6直鏈或者支鏈烯基或者炔基氧基,取代或未取代的C2-C6直鏈或者支鏈烯硫基或者炔硫基,C3-C8環(huán)烷基,C3-08環(huán)烯基,(V"Cw芳基、C廣d。雜芳基、C廣C8雜環(huán)基;B為-0H或-NR3R4,其中R3、 R4各自獨立地為H-、 R廣、R工(0)-、 RMC(O)-,其中IU和l的定義同前;Si為L或D型的His、 Pro或Z,Z為下列結構I 、 n (Mob) 、 m (Tea) 、 IV、 V或VI (Mpca):<formula>formula see original document page 12</formula>VI (Mpca)
Rs為Id、 -歸2、 -匿(0)歸2、 -C(0)歸2、 -NH-C(O)R"其中l(wèi) 和R2的定義同前; S2為D型的Z; S^為L或D型的Z或Trp;
所述"芳基"為6-14元單環(huán)或雙環(huán)芳香基團,如苯基或萘基,其 未被取代或被獨立地選自卣素、硝基、羧基或d-。烷基的取代基單取 代或二取代或三取代;
"雜芳基"為含有1-5個獨立地選自N、 0和S的雜原子的4-10 元單環(huán)或雙環(huán)芳香基團,如吡咯基、呋喃基、吡啶基等,其未被取代 或被獨立地選自卣素、硝基、羧基或d-C4烷基的取代基單取代或二取
代;
"雜環(huán)基"為其環(huán)結構中含1-5個、優(yōu)選l-3個獨立地選自N、 O和S的雜原子的3-8元非芳香環(huán)狀基團,如吡喃基、哌啶基等,其 未被取代或被獨立地選自卣素、硝基、羧基或d-G烷基的取代基單取 代或二取代或三取代。
本發(fā)明的第二個方面涉及制備本發(fā)明化合物的方法,包括將化合 物B連接到上述式(I)四肽衍生物,或其立體異構體上的步驟。
本發(fā)明的第三個方面涉及含有至少一種上述式(I)四肽衍生物,或其立體異構體或無生理毒性的鹽以及可藥用載體或賦形劑的藥物組 合物。
本發(fā)明的第四個方面涉及本發(fā)明化合物用于制備治療肥胖及相關 疾病(如高血壓)或性功能障礙的藥物的用途。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物用于制備MC-R s激動劑的用途。
本發(fā)明所用術語"式(I)四肽衍生物立體異構體"是指其相應的 D-或L-立體構型。
根據本發(fā)明的一個實施方式,R為Ac-、-C0冊2、-C0N(CIU2或No-。 根據本發(fā)明的一個實施方式,B為-冊2或-0H。 根據本發(fā)明的一個實施方式,Si為L或D型的His或Tic。 根據本發(fā)明的一個實施方式,S2為D-Tic、 D-Mob、 D-Fpa或者 D-Upa。
根據本發(fā)明的一個實施方式,S,為L型Trp、 Tic或Tca。
本發(fā)明優(yōu)選下面的四肽,或其立體異構體或無生理毒性的鹽:
〔1) Ac-His-D-Tic-Arg-Trp-冊2(MW:697,ESI--MS:697.2)
〔2)Ac-H i s-D-T i c-Ar g-T i c-NH2UW:670,ESI--MS:670.1)
〔3)Ac-His-D-Tic-Arg-Tca-NH2(MW:709,ESI--MS:709.4)
〔4)Ac-His-D-Mob-Arg-Trp-NH2(MW:729,ESI--MS:729.4)
〔5)Ac-His-D-Mob-Arg-Tic-NH2(MW:702,ESI--MS:702.2)
〔6)Ac-His-D-Mob-Arg-Tca-NH2(MW:741,ESI'-MS:741.3)
(7) Ac-His-D-Fpa-Arg-Trp-NH2 (MW:703, ESI-MS: 704. 1 )
(8) Ac-His-D-Fpa-Arg-Tic-NH2 (MW:677, ESI-MS: 677. 3 )
(9) Ac-His-D-Fpa-Arg-Tca-NH2 (MW: 716, ESI-MS: 716. 4 )
(10) Ac-His-D-Upa-Arg-Trp-NH2 (MW: 743, ESI-MS: 743. 2 )
(11) Ac-His-D-Upa-Arg-Tic-NH2 (MW: 716, ESI-MS: 716. 1)
(12) Ac-His-D-Upa-Arg-Tca-NH2 (MW: 755, ESI-MS: 755. 7 )(13)Ac--TiLC--D-Tic-Arg-Trp-冊2(MW:719,ESI-MS: 719. 4)
(14)Ac--T〗LC--D-Tic-Arg-Tic-NH2(MW:692,ESI-MS:692.4 )
(15)Ac--Ti-c--D-Tic-Arg-Tca-匪2(MW:731,ESI-MS: 731. 1 )
(16)Ac誦畫TiLC--D-Mob-Arg-Trp-NH2(MW:751,ESI-MS: 751. 3)
(17)Ac-國TiLC--D-Mob-Arg-Tic-NH2(MW:724,ESI-MS: 724. 0 )
(18)Ac--TiLC--D-Mob-Arg-Tca-NH2(MW:763,ESI-MS: 763. 5 )
(19)Ac--TiLC--D-Fpa-Arg-Trp-NH2(MW:725,ESI-MS: 725. 4 )
(20)Ac--Ti.c--D-Fpa-Arg-Tic-NH2(MW:698,ESI-MS: 698. 2 )
(21)Ac--Ti.c-畫D-Fpa-Arg-Tca-NH2(MW:737,ESI-MS: 737. 2 )
(22)Ac--TLC--D-Upa-Arg-Trp-匪2(MW:766,ESI-MS: 766. 8 )
(23)Ac-國TiLC--D-Upa-Arg-Tic-NH2(MW:738,ESI-MS: 738. 0 )
(24)Ac誦-TiLC-陽D-Upa-Arg-Tca-匪2(MW:777,ESI-MS: 777. 1 )
(25)Ac--HiLS-陽D-Tic-Arg-Trp-OH(MW:698,ESI國-MS: 698. 3 )
(26)Ac--HiLS--D-Tic-Arg-Tic-OH(MW:671,ESI--MS: 671. 4)
(27)Ac--HiLS--D-Tic-Arg-Tca-OHCMW:710,ESI--MS: 710. 9)
(28)Ac誦-HiLS-剛D-Mob-Arg-Trp-OH(MW:730,ESI--MS: 730. 8 )
(29)Ac-畫H〗LS--D-Mob-Arg-Tic-OH(MW:703,ESI國-MS: 703. 1 )
(30)Ac--HiLS--D-Mob-Arg-Tca-OH(MW:742,ESI--MS: 742. 9 )
(31)Ac--HiLS--D-Fpa-Arg-Trp-OHCMW:704,ESI--MS: 704. 1 )
(32)Ac誦-HiLS--D-Fpa-Arg-Tic-OH(MW:678,ESI--MS: 678. 2 )
(33)Ac-隱HLS.-D-Fpa-Arg-Tca-OH(MW:717,ESI--MS: 717. 5)
(34)Ac-國H〗LS'-D-Upa-Arg-Trp-OH(MW:744,ESI國-MS: 744. 8 )
(35)Ac-Hi s-D-Upa-Arg-Tic-OH (MW: 717, ESI-MS: 717. 1)Ac-Hi s-D-Upa-Arg-Tca-OH (匿756, ESI-MS: 756. 3 ) Ac-Tic-D-Tic-Arg-Trp-OH (匿720,BSI-MS: 720. 4 ) Ac-Tic-D-Tic-Arg-Tic-OH (MW:693, ESI-MS: 693. 4 ) Ac-Tic-D-Tic-Arg-Tca-OH (匿732, ESI-MS: 732. 0 ) Ac-Tic-D-Mob-Arg-Trp-OH (匿752, ESI-MS: 752. 3 ) Ac-Tic一D-Mob-Arg-Tic一OH (MW:725, ESI-MS: 725. 1 )(42)Ac-畫Tic-隱D--Mob-Arg-Tca-OH(MW:764,ESI--MS:764.2)
(43)Ac--Tic--D--Fpa-Arg-Trp-OH(MW:726,ESI--MS:726.5)
(44) Ac--Tic-國D-畫Fpa-Arg-Tic-OH(MW:699,ESI--MS:699.1)
(45) Ac-隱Tic國-D--Fpa-Arg-Tca-OH(MW:738,ESI.-MS:738.2)
(46) Ac-Tic-D-Upa-Arg-Trp-0H ( MW: 767,ESI-MS: 767.8 )
(47) Ac-Tic-D-Upa-Arg-Tic-0H (MW: 739, ESI-MS: 739. 0 )
(48) Ac-Tic-D-Upa-Arg-Tca-OH (MW:778, ESI-MS: 778. 3 )
(49)NH2CO-His--D-Tic-Arg-Trp-NH2(MW:698,ESI--MS:698. 3 )
(50) NH2CO-His--D-Tic-Arg-Tic-NH2(MW:671,ESI--MS:671.4)
(51)NH2CO-Hi s--D-Tic-Arg-Tca-NH2(MW:710,ESI--MS:710. 9)
(52)歸0-His-畫D-Mob-Arg-Trp-匪2(MW:730,ESI.-MS:730.8 )
(53) NH2CO-His-隱D-Mob-Arg-Tic-匪2(MW:703,ESI--MS:703. 1 )
(54)歸0-Hi s-國D-Mob-Arg-Tca-NH2(MW:742,ESI--MS:742.9 )
(55)NH2CO-His--D-Fpa-Arg-Trp_NH2(MW:704,ESI--MS:704.1 )
(56)NH2CO-His誦國D-Fpa-Arg-Tic-NH2(鼎:678,ESI--MS:678. 2 )
(57)NH2CO-His誦-D-Fpa-Arg-Tca-冊2(MW:717,ESI--MS:717.5)
(58)NH2CO-His--D-Upa-Arg-Trp-NH2(MW:744,ESI.-MS:744.8 )
(59)NH2CO-Hi.s--D-Upa-Arg-Tic-NH2(MW:717,ESI.-MS:717. 1)
歸歸O-Hi.s--D-Upa-Arg-Tca-冊2(MW:756,ESI--MS:756. 3 )
(61)NH2CO-TiLC--D-Tic-Arg-Trp-NH2(匿:720,ESI-MS: 720. 4 )(62)NH2CO-TiLC-國D-Tic-Arg-Tic-NH2(MW:693,ESI.-MS:693. 4 )
(63) NH2CO-TiLC-畫D-Tic-Arg-Tca-NH2(MW:732,ESI--MS:733. 0 )
(64)NH2C0-TilC.國D-Mob-Arg-Trp-NH2(MW:752,ESI--MS:752. 3 )
(65)NH2CO-TiLC--D-Mob-Arg-Tic-NH2(MW:725,ESI--MS:725. 1 )
(66)NH2CO-T3LC--D-Mob-Arg-Tca-NH2(匿:764,ESI--MS:764.2 )
(67)NH2CO-TiLC--D-Fpa-Arg-Trp-NH2(匿:726,ESI.-MS:726. 5 )
(68)NH2CO-T〗LC--D-Fpa-Arg-Tic-NH2(MW:699,ESI--MS:699.1 )
(69)NH2CO-T〗LC--D-Fpa-Arg-Tca-匪2(MW:738,ESI--MS:738. 2 )
(70) NH2CO-TiLC-畫D-Upa-Arg-Trp-冊2(MW:767,ESI-MS: 767. 8 )<formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula>(129)(CH3)2NC0-國H]LS--D-Fpa-Arg-Tca-OH
(130)(CH3)2NC0-國H〗LS--D-Upa-Arg-Trp-OH
(131)(CH3)2NC0--H]LS--D-Upa-Arg-Tic-OH
(132)(CH3)2NC0--HLS--D-Upa-Arg-Tca-OH
(133)線)2NC0--TLC-陽D-Tic-Arg-Trp-OH
(134)(CH3)2NC0-隱TiLC--D-Tic-Arg-Tic-OH
(135)(CH3)2NC0--TiLC--D-Tic-Arg-Tca-OH
(136)(CH3)2NC0--TiLC--D-Mob-Arg-Trp-OH
(137)(CH3)2NC0--TiLC國-D-Mob-Arg-Tic-OH
(138)(CH3)2NC0--TiLC-畫D-Mob-Arg-Tca-OH
(139)(CH3)2腦--TiLC誦陽D-Fpa-Arg-Trp-OH
(140)(CH3)2NC0--Ti.c--D-Fpa-Arg-Tic-OH
(141)(CH3)2NC0--Tic-國D-Fpa-Arg-Tca-OH
(142)(CH3)2腦--Tic--D-Upa-Arg-Trp-OH
〔143)(CH3)2腳國-TiC誦-D-Upa-Arg-Tic-OH
〔144)(CH3)2腦國-TiC誦-D-Upa-Arg-Tca-OH
(145) Ac-D-Tic-D-Upa-Arg-Trp-NH2 (MW: 766, ESI-MS: 766. 7 )
(146) Ac-D-Tic-D-Upa-Arg-Trp-OH (MW: 767, ESI-MS: 767. 8 )
(147) No-Tic-D-Tic-Arg-Trp-NH2 (MW: 817, ESI-MS: 817. 8 )
(148) Ac-D-Tic-D-Mob-Arg-Trp-NH2 (匿739,ESI-MS: 739. 7 )。
更優(yōu)選地,本發(fā)明化合物選自化合物3, 8, 9, 12, 18, 19, 22, 27, 30, 33, 36, 43, 45, 46, 51, 54, 55, 58, 76, 78, 79, 82, 100, 103, 106, 124, 127, 130, 145, 147, 148。
本發(fā)明化合物的制備可以釆用固相合成方法,以MBHA樹脂或PAM 樹脂或Wang樹脂為載體,Boc-或Fmoc-保護策略,DCC/HOBT或 B0P/DIEA為縮合試劑,HCl/二氧六環(huán)或哌啶/DMF為脫保護試劑,反應 完后將四肽衍生物從樹脂上切割下來。根據本發(fā)明,式(I )四肽衍生物,或其立體異構體或無生理毒性 的鹽在初步的受體結合活性實驗以及小鼠減肥實驗中具有較好的活 性。
本發(fā)明所用術語"無生理毒性的鹽"是指可保留母體化合物預期
生理活性而不會產生任何意料之外毒副作用的鹽,例如鹽酸鹽,氫 溴酸鹽,硫酸鹽,磷酸鹽,硝酸鹽,醋酸鹽,草酸鹽,酒石酸鹽,琥 珀酸鹽,蘋果酸鹽,苯甲酸鹽,雙羥萘酸鹽,海藻酸鹽,曱磺酸鹽, 萘磺酸鹽等,以及陽離子鹽如鉀鹽,鈉鹽、鋰鹽,鋅鹽,銅鹽,鋇鹽, 鉍鹽,鉤鹽,三烷基銨鹽等。
本發(fā)明式(I)四肽衍生物,或其立體異構體或無生理毒性的鹽可 以單獨或以藥物組合物的形式給藥。本發(fā)明藥物組合物可根據給藥途徑 配成各種適宜的劑型。適當的制劑形式取決于所選擇的給藥途徑,可以 按照本領域熟知的常識進行制備。
給藥途徑可以是口服、非腸道或局部給藥,優(yōu)選口服和注射形式給 藥。可以口服的藥物制劑包括膠嚢劑和片劑等。本發(fā)明組合物也可以 配制成用于腸胃外或者給藥、透皮給藥或者經粘膜給藥的形式。或者 采用栓劑或者埋植劑的方式給藥。本領域技術人員可以理解,本發(fā)明 化合物可以釆用合適的藥物釋放系統(tǒng)(DDS)以得到更有利的效果。
本發(fā)明式(I)四肽衍生物,或其立體異構體的給藥劑量取決于許 多因素,例如所要預防或治療疾病的性質和嚴重程度,患者或動物的 性別、年齡、體重,敏感性及個體反應,所用的具體化合物,給藥途 徑,給藥次數以及所希望達到的治療效果等。上述劑量可以單一劑量 形式或分成幾個,例如二、三、四個劑量形式給藥。單個最大劑量一 般不超過10mg/Kg體重,例如0. 001-10mg/Kg,優(yōu)選0. 01-5mg/Kg,較 佳劑量范圍為0.5-2mg/Kg體重。但是,在某些情況下,也可能使用 10mg/Kg體重以上或者0. 001mg/Kg以下的單個劑量。
圖1為實驗小鼠體重變化曲線
具體實施例方式
下面的實例及生物活性實驗用來進一步說明本發(fā)明,但其并不意 味著對本發(fā)明的任何限制。
在本發(fā)明中使用的縮寫具有下面的含義
Ac 乙?;?br>
Asp 天冬氨酸殘基
Arg 精氨酸殘基
Boc 叔丁氧羰基
BOP 苯并三唑-l-氧-三(二曱氨基)磷六氟磷酸
Bu 正丁基
DCC 二環(huán)己基碳二亞胺
DIEA 二異丙基乙胺
Fmoc 藥甲氧羰基
Fpa 對氟苯丙氨酸殘基
HOBt 1 羥基苯并三唑
His 組氨酸殘基
Lys 賴氨酸殘基
MBHA樹脂 苯基氨甲基樹脂
Mob —胡椒基丙氨酸殘基
Mpca — (2s) -4- (4-曱基苯曱酰胺)-四氫吡咯-2-羧酸殘基 Nle 正亮氨酸殘基 No 壬?;?br>
PAM樹脂—羥甲基苯乙酰胺甲基樹脂
Phe 苯丙氨酸殘基
Pro 脯氨酸殘基
RP-HPLC 反相高效液相色鐠
Tea 2, 3, 4, 9-四氫-l^吡啶-[3, 4-6]吲哚-3-羧酸殘基Tic 1, 2, 3, 4-四氫異喹啉-3-羧酸殘基
Trp 色氨酸殘基
Ureido 脲基
Upa 對脲基苯丙氨酸殘基
在本發(fā)明中,所有氨基酸構型除注明為D-型外,均為L-型。
實施例所用固相合成載體MBHA樹脂、PAM樹脂以及Wang樹脂為 天津南開合成責任有限公司產品;DCC、 H0BT、 B0P、 DIEA以及保護的
天然氨基酸由上海吉爾生化公司以及成都凱泰新技術有限責任公司產 品,保護的非天然氨基酸除說明外均由本實驗室合成提供。
實施例1: PhOCO — Tic-OH的合成。
H-Tic-OH(O. 89g, 5mmo1 ,按照以下參考文獻所述方法合成 Theobald, P. , Porter J" Rivier C" et al, J. Med. Chem. , 1991, 34, 2395-2402 )置于150mL圓底燒瓶中,加入30mL水,9. 8mL 10% 的碳酸鈉水溶液,使之溶解后加入30mL 1, 4-二氧六環(huán)。水浴下加 入苯氧羰酰氯(0. 63mL, 5mmo1)。反應1小時后旋去1, 4-二氧六環(huán), 杼檬酸酸化至酸性。乙酸乙酯萃取,酯層依次用水和飽和食鹽水洗滌, 無水硫酸鈉干燥。濃縮酯層,經柱層析得1. 12g白色晶體,產率75. 7%。 TLC檢測氯仿曱醇醋酸(20: 1: 0.5) , Rf=0.55。
實施例2: NH2C0-Tic-OH的合成。 PhOCO-Tic (1. 02g. 3, 45mmol)溶于50mL無水曱醇中,冰浴下通 NH3。 TLC檢測。反應完后,旋轉蒸發(fā)除去曱醇,所得固體用曱醇-乙 醚重結晶,得到0.71g白色固體,產率93.5%。 TLC檢測氯仿甲醇 醋酸(20: 1: 0. 5) , Rf=0. 26。
實施例3: (CH3)2NCO-Tic-OH的合成,Ph0C0-Tic ( 1. Olg. 3. 45mmol )溶于45mL乙醇中,加入術。二甲 胺/乙醇溶液(6. 0mL,53mmo1),室溫攪拌15小時后旋轉蒸發(fā)除去溶 劑,加入30mL水,1N鹽酸酸化至PH-2,乙酸乙酯萃取,水洗滌兩次, 酯層以無水硫酸鈉干燥。旋轉蒸發(fā)除去酯層,所得固體用乙酸乙酯-石油醚重結晶得白色晶體O. 68g,產率79. 8%。 TLC檢測氯仿甲醇 醋酸(20: 1: 0.5) , Rf-O. 41。
實施例4: H-Mpca-OH的合成。
<formula>formula see original document page 22</formula>在100ml燒瓶中加入10. 6g化合物1和50mlDMF、 2. 17gNaN3,升 溫至80t:,反應12h, TLC監(jiān)測反應原料點基本消失,過濾,減壓下 旋轉蒸發(fā)除去DMF,加入乙酸乙酯和水萃取,有機相干燥,旋轉蒸發(fā) 除去溶劑,得到6g油狀液體2, Rf-0.5(石油醚乙酸乙酯=5: 1) 產率82%。
工HNMR (400MHz, CDC13) , 5 (ppm): 4. 34 ( m, 1H), 4.18 (m, 3H), 3. 70(dd, 1H, J=6.12Hz) , 3. 52 (m, 1H), 2.32(m, 1H), 1.41-1.46 (2s, 9H) , 1.28 (t, 3H, J=7Hz)。
在100ml燒瓶中加入50mlTHF, 6g化合物2和150mg旭的Pd/C, 氫化6h, TLC顯示原料點基本消失,得產物3, Rf-O. l(石油醚乙 酸乙酯-l: 1) , Rf-O. 5(氯仿甲醇=10: 1),過濾旋轉蒸發(fā)除去溶 劑直接用于下步反應。
在水浴下,向3中加入30mlDCM和5ml吡啶,滴加含有對甲苯曱酰氯3. 2g (21mmol)的DCM 20ml ,反應4h,得產物4, Rf=0. 64 (CH3C1:CH30H: AcOH) =10: 1: 0. 5, 1NHC1萃取一次,干燥,旋轉蒸發(fā) 至干,得到粗品7. 0g產率89%,乙酸乙酯中重結晶得到白色晶體4. 4g, mp.. 94 ~ 95'C。
^NMR(400MHz, CDC13), 5 (ppm): 7. 74-7. 72(m, 2H, Ph )7. 26-7. 25 (m, 2H ) 5. 91-4. 89 ( 1H, m, CH ) , 4, 39-4. 19 ( m, 3H ) , 3. 69-3. 61 (m, 2H, J) , 2. 54-2. 50 ( m, 1H) , 2. 39 ( s, 3H ) , 2. 09-2. 03 (m, 1H) , 1.44 (2s, 9H) , 1. 29-1.27 ( t, 3H)。
取3. 7g ( 9. 8mmo1 ) 4在無水乙醇中加入6N NaOH 1. 7ml,急化至 原料點消失,稀鹽酸酸化PH-3,出現(xiàn)大量白色固體,過濾,水洗滌, 真空干燥得到3. 0g白色固體(5),產率86%, mp: 235*€以上分解。 ESI-MS(m/e): 371.2(簡)(M+Na)
力NMR(400MHz, CDCh), 5 (ppm): 7. 71-7. 69 ( m, 2H, Ph ) 7.41 (s, 1H,冊)7. 23-7. 21 (m, 2H ) 4. 64-4. 89 ( 1H, m, CH) , 4.57-4.55 (d, 1H, CHa ) , 3. 63-3. 60 ( m, 2H, ) , 2. 60—2. 57 (d, 1H, CHP ), 2. 38 ( s, 3H) , 2. 35-2. 31 ( m, 1H, CH ) , 2. 09-2. 03 (m, 1H), 1. 49-1. 44 ( 2s, 9H)。
實施例5:化合物(3)的合成。
以100mgMBHA樹脂(0. 096mmo1)為固相載體,BOP/DIEA為縮合 劑,根據化合物的氨基酸序列,按標準的Boc固相多肽合成方法(參 考文獻黃惟德,陳常慶著,多肽合成,科學出版社,1985 )操作合 成Ac-His-D-Tic-Arg-Tca-MBHA樹脂。
將上述肽樹脂放入HF切割儀的反應器中,加入1.0mL苯甲醚,裝 好后將HF切割儀的體系抽成真空,用液氮冷卻反應器,轉入約10mL 液態(tài)HF,于OC反應40分鐘。用油泵抽走HF,取下反應器,加入冷 凍無水乙醚沉淀出固體,再將混懸液轉移至砂芯漏斗中。用少量冷卻 的無水乙醚洗滌三次,再用10%的乙酸水溶液沖洗至樹脂不再相互粘 附,收集洗滌液,冷凍干燥后得62. 5mg白色干粉,經RP-HPLC純化得純品(純度大于95%) 17. 3mg,純肽收率25.4%。 ESI-MS: 709.4 (理論 值709. 1)。
實施例6:化合物(8)的合成。
以100mgMBHA樹月旨(0. 096mmo1 )為固相栽體,BOP/DIEA為縮合 劑,根據化合物的氨基酸序列,按標準的Boc固相多肽合成方法(參 考文獻同實施例5)操作合成Ac-His-D-Fpa-Arg-Tic-MBHA樹脂。
將上述肽樹脂放入HF切割儀的反應器中,加入1.0mL苯甲醚,裝 好后將HF切割儀的體系抽成真空,用液氮冷卻反應器,轉入約10mL 液態(tài)HF,于0t:反應40分鐘。用油泵抽走HF,取下反應器,加入冷 凍無水乙醚沉淀出固體,再將混懸液轉移至砂芯漏斗中。用少量冷卻 的無水乙醚洗滌三次,再用10%的乙酸水溶液沖洗至樹脂不再相互粘 附,收集洗滌液,冷凍干燥后得58. 7mg白色干粉,經RP-HPLC純化得 純品(純度大于95%) 15. 7mg,純肽收率24.2%。 ESI-MS: 677. 3 (理論 值677. 2)。
實施例7:化合物(9)的合成。
以100mgMBHA樹脂(0. 096mmo1)為固相栽體,BOP/DIEA為縮合 劑,根據化合物的氨基酸序列,按標準的Boc固相多肽合成方法(參 考文獻同實施例5 )操作合成Ac-His-D-Fpa-Arg-Tca-MBHA樹脂。
將上述肽樹脂放入HF切割儀的反應器中,加入1.0mL苯曱醚,裝 好后將HF切割儀的體系抽成真空,用液氮冷卻反應器,轉入約10mL 液態(tài)HF,于0TC反應40分鐘。用油泵抽走HF,取下反應器,加入冷 凍無水乙醚沉淀出固體,再將混懸液轉移至砂芯漏斗中。用少量冷卻 的無水乙醚洗滌三次,再用10%的乙酸水溶液沖洗至樹脂不再相互粘 附,收集洗滌液,冷凍干燥后得60. 2mg白色干粉,經RP-HPLC純化得 純品(純度大于95%) 16. 3mg,純肽收率23. 7%。 ESI-MS: 716.4(理論 值716. 3)。實施例8:化合物(12)的合成。
以100mgMBHA樹脂(0. 096mmol )為固相載體,B0P/DIEA為縮合 劑,根據化合物的氨基酸序列,按標準的Boc固相多肽合成方法(參 考文獻同實施例5 )操作合成Ac-His-D-Upa-Arg-Tca-MBHA樹脂。
將上述肽樹脂放入HF切割儀的反應器中,加入1.0mL苯甲醚,裝 好后將HF切割儀的體系抽成真空,用液氮冷卻反應器,轉入約10mL 液態(tài)HF,于GC反應40分鐘。用油泵抽走HF,取下反應器,加入冷 凍無水乙醚沉淀出固體,再將混懸液轉移至砂芯漏斗中。用少量冷卻 的無水乙醚洗滌三次,再用10°/。的乙酸水溶液沖洗至樹脂不再相互粘 附,收集洗滌液,冷凍干燥后得71. 3mg白色干粉,經RP-HPLC純化得 純品(純度大于95%) 20.4mg,純肽收率28. 1%。 ESI-MS: 755. 7 (理論 值755. 3)。
實施例9:化合物(78)的合成。
以100mgWang樹脂(0. 065mmo1)為固相載體,BOP/DIEA為縮合 劑,根據化合物的氨基酸序列,按標準的Fmoc固相多肽合成方法(參 考文獻同實施例5)操作合成NH2C0-His-D-Mob-Arg-Tca-Wang樹脂。
將上述肽樹脂放入裂解反應器中,加入1. OmL苯甲醚、lmL間甲 酚和8mL三氟乙酸,于01C反應40分鐘。減壓旋走三氟乙酸,取下反 應器,加入冷凍無水乙醚沉淀出固體,再將混懸液轉移至砂芯漏斗中。 用少量冷卻的無水乙醚洗滌三次,再用10%的乙酸水溶液沖洗至樹脂 不再相互粘附,.收集洗滌液,冷凍干燥后得46. 5mg白色干粉,經 RP-HPLC純化得純品(純度大于95% )19. 2mg,純肽收率39. 8%。 ESI-MS: 743. 5 (理論值743. 1)。
實施例10:化合物(147)的合成。
以100mgMBHA樹脂(0. 096mmo1 )為固相載體,BOP/DIEA為縮合 劑,根據化合物的氨基酸序列,按標準的Boc固相多肽合成方法(參 考文獻同實施例5)操作合成No-Tic-D-Tic-Arg-Trp-MBHA樹脂。將上述肽樹脂放入HF切割儀的反應器中,加入1.0mL苯甲醚,裝 好后將HF切割儀的體系抽成真空,用液氮冷卻反應器,轉入約10mL 液態(tài)HF,于Q'C反應40分鐘。用油泵抽走HF,取下反應器,加入冷 凍無水乙醚沉淀出固體,再將混懸液轉移至砂芯漏斗中。用少量冷卻 的無水乙醚洗滌三次,再用20%的乙酸水溶液沖洗至樹脂不再相互粘 附,收集洗滌液,冷凍干燥后得81. 6mg白色干粉,經RP-HPLC純化得 純品(純度大于95%) 18. 2mg,純肽收率23. 2%。 ESI-MS: 817. 8(理論 值817. 5)。
實施例11:受體結合活性評價。
實驗方法cAMP釋放實驗(I125-cAMP放射免疫分析試劑盒),復 管實驗。
細胞株瞬時表達MC3R/MC4R的HEK293細胞。
實驗原理r"-cAMP與cAMP抗血清結合可產生抗原抗體復合物, 經離心去除游離未結合的I"-cAMP后,用y-射線計數儀可測定沉淀 中的同位素計數(BO)。藥物作用下細胞釋放的cAMP可與I125-cAMP 共同竟爭與cAMP抗血清的結合,由此使I125-cAMP與cAMP抗血清的結 合物減少,因此使同位素計數降低(B)。
計算指標結合抑制百分率=1-B/B0xl00%
結合抑制百分率越高表示藥物作用下cAMP釋放越多,對給定受體 而言也即激動活性越強。
藥物篩選選擇20nM和lOOnM兩個濃度,每個受試樣品重復3 次。結果見表1及表2。表1 化合物MC3R結合活性評價結果
化合物編號
46 145
147
148
結合抑制百分率(%
20nM 56 55 55 48
lOOnM 56 68 51 63
表2 化合物MC4R結合活性評價結果
化合物編號
46
145
148
結合抑制百分率(%)
20nM 42 46 38
lOOnM 43 48 43
實施例12:小鼠減肥模型評價
根據放射配體結合實驗及cAMP釋放實驗結果,對篩選出來的化合 物(化合物46和145)進行動物藥效學實驗。選用同性別昆明種小鼠, 體重30克左右,分成若干組,每組6只小鼠。于第2天開始經腦室分 別注射5uL濃度為lug/uL的不同化合物,對照組注射5uL生理鹽水, 連續(xù)給藥10天,每天觀察記錄體重變化,對比給藥前后體重的變化, 并與對照組進行對比。結果見下表3 (注表中數據為6只動物體重 均值)以及圖1。
_表3小鼠給藥后體重變化_
受試組-小象淋,(秀,)-
第l天 第3天 第5天 第7天 第9天 第ll天 對照組 28. 6 ± 28. 9 ± 29. 3 ± 29. 1 ± 30. 0± 30. 2 ± 46組28.6± 28. 3± 28. 0± 28.5 ± 28.6± 28.5± 145組 28.5± 27.8士 27.7± 27.6 ± 28.2± 28.0±
權利要求
1. 式(I)化合物,或其立體異構體或無生理毒性的鹽,R-S1-S2-Arg-S4-B式(I)其中,R為H-、R1C(O)-、R1R2NC(O)-、Boc、Fmoc,R1和R2各自獨立地為H,取代或未取代的C1-C6直鏈或者支鏈烷基,取代或未取代的C2-C6直鏈或者支鏈烯基或者炔基,取代或未取代的C1-C6直鏈或者支鏈烷氧基,取代或未取代的C1-C6直鏈或者支鏈烷硫基,取代或未取代的C2-C6直鏈或者支鏈烯基或者炔基氧基,取代或未取代的C2-C6直鏈或者支鏈烯硫基或者炔硫基,C3-C8環(huán)烷基,C3-C8環(huán)烯基,C6-C14芳基、C4-C10雜芳基、C3-C8雜環(huán)基;B為-OH或-NR3R4,其中R3、R4各自獨立地為H-、R1-、R1C(O)-、R1R2NC(O)-,其中R1和R2的定義同前;S1為L或D型的His、Pro或Z,Z為下列結構I、II(Mob)、III(Tca)、IV、V或VI(Mpca)id="icf0001" file="S200810096725XC00011.gif" wi="161" he="76" top= "163" left = "29" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>R5為R1、-NR1R2、-NHC(O)NR1R2、-C(O)NR1R2、-NH-C(O)R1,其中R1和R2的定義同前;S2為D型的Z;S4為L或D型的Z或Trp;所述“芳基”為6-14元單環(huán)或雙環(huán)芳香基團,如苯基或萘基,其未被取代或被獨立地選自鹵素、硝基、羧基或C1-C4烷基的取代基單取代或二取代或三取代;“雜芳基”為含有1-5個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-10元單環(huán)或雙環(huán)芳香基團,如吡咯基、呋喃基、吡啶基等,其未被取代或被獨立地選自鹵素、硝基、羧基或C1-C4烷基的取代基單取代或二取代;“雜環(huán)基”為其環(huán)結構中含1-5個、優(yōu)選1-3個獨立地選自N、O和S的雜原子的3-8元非芳香環(huán)狀基團,如吡喃基、哌啶基等,其未被取代或被獨立地選自鹵素、硝基、羧基或C1-C4烷基的取代基單取代或二取代或三取代。
2、 根據權利要求1的化合物,其中R為AC-、 -C0NH2、 -CON(CH3)2、No-。
3、 根據權利要求l的化合物,其中B為-NH2或-0H。
4、 根據權利要求l的化合物,其中S:為L或D型的His或Tic。
5、 根據權利要求1的化合物,其中S2為D-Tic、 D-Mob、 D-Fpa 或者D-Upa。
6、 根據權利要求l的化合物,其中S4為L型Trp、 Tic或Tca。
7、 根據權利要求1的化合物,其選自以下四肽衍生物,或其立體 異構體或無生理毒性的鹽(1) Ac-H i s-D-T i c-Arg-Trp-NH2(2) Ac-H i s-D-T i c-Ar g-T i c-NH2(3) Ac-H i s-D-T i c-Arg-Tca-NH2(4) Ac-His-D-Mob-Arg-Trp-NH2(5) Ac-H i s-D-Mob-Ar g-T i c-NH2(6) Ac-His-D-Mob-Arg-Tca-NH2(7) Ac-His-D-Fpa-Arg-Trp-NH2(8) Ac-His-D-Fpa-Arg-Tic-NH(9) Ac-His-D-Fpa-Arg-Tca-NH(10)Ac--His--D-Upa-Arg-Trp-NH2(11)Ac--His誦-D-Upa-Arg-Tic-NH2(12)Ac--His--D-Upa-Arg-Tca-NH2(13)Ac--Tic-岡D-Tic-Arg-Trp-NH2(14)Ac--Tic國-D-Tic-Arg-Tic-NH2(15)Ac-曙Tic--D-Tic-Arg-Tca-NH2(16)Ac--Tic誦-D-Mob-Arg-Trp-NH2(17)Ac--Ti.c誦國D-Mob-Arg-Tic-冊2(18)Ac--Ti.c--D-Mob-Arg-Tca-NH2(19)Ac誦陽Ti.c-陽D-Fpa-Arg-Trp-匪2(20)Ac-隱Ti.c國-D-Fpa-Arg-Tic-匪2(21)Ac--Ti c--D-Fpa-Arg_Tca-NH2(22)Ac--Ti.c--D-Upa-Arg-Trp-冊2(23)Ac--Tilc--D-Upa-Arg-Tic-匪2(24)Ac--Tilc--D-Upa-Arg-Tca-NH2(25)Ac--HiLS--D-Tic-Arg-Trp-OH(26)Ac--HiLS--D-Tic-Arg-Tic-OH(27)Ac國-HiLS-國D-Tic-Arg-Tca-OH(28)Ac-畫HLS.國D-Mob-Arg-Trp-OH(29)Ac--Hls--D-Mob-Arg-Tic-OH(30)Ac-隱Hls--D-Mob-Arg-Tca-OH(31)Ac--HIs--D-Fpa-Arg-Trp-OH(32)Ac-國HIs.-D-Fpa-Arg-Tic-OH(33)Ac--HIs.-D-Fpa-Arg-Tca-OH(34)Ac-畫HIs-D-Upa-Arg-Trp-OH(35)Ac-H i s-D-Upa-Ar g-T i c-OH(36)Ac-Hi s-D-Upa-Arg-Tca-OH(37) Ac-Tic-D-Tic-Arg-Trp-OH(38) Ac-Tic-D-Tic-Arg-Tic-OH(39) Ac-Tic-D-Tic-Arg-Tca-OH(40) Ac-Tic-D-Mob-Arg-Trp-OH(41) Ac-Tic-D-Mob-Arg-Tic-OH(42) Ac-Tic-D-Mob-Arg-Tca-OH(43) Ac-Tic-D-Fpa-Arg-Trp-OH(44) Ac-Tic-D-Fpa-Arg-Tic-OH(45) Ac-Tic-D-Fpa-Arg-Tca-OH(46) Ac-Tic-D-Upa-Arg-Trp-OH(47) Ac-Tic-D-Upa-Arg-Tic-OH(48) Ac-Tic-D-Upa-Arg-Tca-OH(49) NH2C0-His-D-Tic-Arg-Trp-NH2 (5 0) NH2C0-H i s+T i c-Arg-T i c-NH2(51) NH2CO-His-D-Tic-Arg-Tca-NH2(52) NH2CO-His-D-Mob-Arg-Trp-NH2 (5 3) NH2C0-H i s -D-Mob-Arg-T i c-NH2(54) NH2CO-His-D-Mob-Arg-Tca-NH2(55) NH2CO-His-D-Fpa-Arg-Trp-NH2(56) NH2C0-H i s-D-Fpa-Ar g—T i c-NH2(57) NH2C0-His-D-Fpa-Arg-Tca-NH2(58) NH2CO-His-D-Upa-Arg-Trp-NH2(59) NH2C0-H i s-D-Upa-Ar g-T i c-NH2(60) NH2CO-His-D-Upa-Arg-Tca-NH2(61) NH2C0-Tic-D-Tic-Arg-Trp-NH2(62) NH2CO-Tic-D-Tic-Arg-Tic-NH2(63) NH2CO-Tic-D-Tic-Arg-Tca-NH2(64) NH2C0-Tic-D-Mob-Arg-Trp-NH2(65) NH2C0-Tic-D-Mob-Arg-TiCHO-dJi-SJV-Bdfi+ou-O:)^ 06)ho-b3i-3 j v-Bdd-a-。 !丄-o;yim (£ 6)HO-ou-Sjv-b"-a-3I工-OOzHN (Z6) H0-dj丄一3JV-Bdii-(I-。!丄-0;yHN (16) H0-b。i-3 ! 1-0v HM (0 6)H0-oU-3JV-qow-a-oU-0;yHW (68) H0-d:i丄一3JV-qow-(I-ou-0;yHW (88)HO-BJu-3Jv-ou-d-。u-o;yim us)H0-o!丄-3JV-ou-a-o!丄-(K)ZHW (98) H0-BOi-3JV-B(i[i-a-s!H-0;yim(t^)ho-o〗i-s j v-Bdn-a-s〗h-o;y hn (£ 8)H0-"i-3 :i v-Bdii-a-s〗H-O^M (18) H0-。U-3JV-Bdii一(i-s!H-(K)W08) H0-dJi-3JV-Bdd-(I-s!H-0:)W60 H0-BO工-3JV-qow-G-sH-OVM (80 ho-o!丄-3 j v-qow-d-s! h-ovhm " a) H0-dJi-3jy-qow-(I-s!H-0;yHN (90 H0-B3丄-3 j v-。 !丄-a-s! H-0^im (Sh0-。 u-3 j v-3! i-a-s! h-0,(") HO-d :i工-3 j v-o!丄-a-s! H-O^HN (£ 0則一o!i一3jv-Bdn-a-。u-o,(")z固-dJi-3iv-Bdfi-G-3U-0VHN ((U) 則-80丄-3巧-陶-(1-3!工-0細(69) zhn-0u-3:rv-Bdd-(i-3U-0VHN (89) z冊-dJl-3jv-Bdii-(i-3!丄-o:)ZHN a9) ^i-B3丄-"v-qow-a-3u-0^HW (99)95) NH2C0-Tic-D-Upa-Arg-Tic-0H96) NH2CO-Tic-D-Upa-Arg-Tca-0H97) (CH3) 2NCO-H i s-D-T i c-Arg-Trp-NH298) (CH3) 2NCO-H i s -D-T i c-Ar g-T i c-NH299) (CH3)2NCO-His-D-Tic-Arg-Tca-NH2100)(CH3)2NCO--His--D-Mob-Arg-Trp-NH2101)(CH3)2NCO--His--D-Mob-Arg-Tic-NH2:102)(CH3)2NCO--Hi.s--D-Mob-Arg-Tca-NH2,103)(CH3)2NCO--His--D—Fpa-Arg—Trp—NH2104)(CH3)2NCO--His--D-Fpa-Arg-Tic-匪2105)(CH3)2NCO--His--D-Fpa-Arg-Tca-NH2106)咖2NCO--His誦-D-Upa-Arg-Trp-NH2107)(CH3)2NCO--His誦-D-Upa-Arg-Tic-NH2108)(CH3)2NCO--His--D—Upa—Arg—Tca—NH2109)(CH3)2NCO--Tic誦-D-Tic-Arg-Trp-NH2'110)(CH3)2腦--Ti.c誦-D-Tic-Arg-Tic-冊2:111)(CH3)2腦國隱Ti.c--D-Tic-Arg-Tca-NH2:112)(CH3)2腦國隱TiLC--D-Mob-Arg-Trp-NH2:113)(CH3)2腦_-TiLC--D-Mob—Arg—Tic-NH2:114)(CH3)2NC0--TiLC--D-Mob-Arg-Tca-NH2:115)(CH3)2NC0--TiLC--D-Fpa-Arg-Trp-NH2:ii6)(CH3)2NC0-國TiLC--D-Fpa-Arg-Tic-NH2:117)(CH3)2NC0--TiLC--D-Fpa-Arg-Tca-NH2:ii8)(CH3)2NC0--TiLC--D-Upa-Arg-Trp-NH2〔119)(CH3)2NC0-國T〗LC--D-Upa-Arg-Tic-NH2〔120)(CH3)2NC0-畫TLC--D-Upa-Arg-Tca-NH2〔121)(CH3)2NC0--HLS--D-Tic-Arg-Trp-OH〔122)(CH3)2NC0-國H-D-Tic-Arg-Tic-OH〔123)(CH3)2NC0--HIs.-D-Tic一Arg-Tca-OH權利要求書第7/8頁(124)(CH3)2NCO-His-D-Mob-Arg-Trp-OH(125)(CH3) 2NC0-H i s-D-Mob-Ar g-T i c-OH(126)(CH3)2NCO-His-D-Mob-Arg-Tca-OH(127)(CH3) 2NC0-Hi s-D-Fpa-Ar g-Trp-OH(128)(CH3)2NCO-His-D-Fpa-Arg-Tic-OH(129)(CH3)2NCO-His-D-Fpa-Arg-Tca-OH(130)(CH3)2NCO-His-D-Upa-Arg-Trp-OH(131)(CH3)2NCO-His-D-Upa-Arg-Tic-OH(132)(CH3) 2NCO-Hi s-D-Upa-Arg-Tca-OH(133)(CH3) 2NCO-Tic-D-Tic-Arg-Trp-OH(134)(CH3) 2NCO-Tic-D-Tic-Arg-Tic-OH(135)(CH3) 2NCO-T i c-D-T i c-Ar g-Tca-OH(136)(CH3) 2NCO-Tic-D-Mob-Arg-Trp-OH(137)(CH3) 2NCO-Tic-D-Mob-Arg-Tic-OH(138)(CH3) 2NCO-Tic-D-Mob-Arg-Tca-OH(139)(CH3) 2NC0-Tic-D-Fpa-Arg-Trp-OH(140)(CH3) 2NCO-Tic-D-Fpa-Arg-Tic-OH(141)(CH3) 2NC0-Tic-D-Fpa-Arg-Tca-OH(142)(CH3) 2NCO-Tic-D-Upa-Arg-Trp-OH(143)(CH3) 2NC0-Tic-D-Upa-Arg-Tic-OH(144)(CH3) 2NC0-Tic-D-Upa-Arg-Tca-OH(145)Ac-D-Tic-D-Upa-Arg-Trp-NH2(146)Ac-D-Tic-D-Upa-Arg-Trp-OH(147)No-T i c-D-T i c-Ar g-Tr p-NH2(148)Ac-D-T i c-D-Mob-Ar g-Tr p-NH2 。
8、藥物組合物,其含有至少一種權利要求1-7任一項的化合物 以及可藥用載體或賦形劑。
9、權利要求1 - 7任一項的化合物用于制備治療肥胖及相關疾病 (如高血壓)或性功能障礙的藥物的用途。
10、權利要求1 - 7任一項的化合物用于制備MC-Rs激動劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有MC-Rs受體激動活性的四肽衍生物,其制備方法,含有它們的藥物組合物,以及它們用于制備治療肥胖及相關疾病以及性功能障礙等的藥物的用途。
文檔編號C07K5/10GK101302245SQ20081009672
公開日2008年11月12日 申請日期2008年5月9日 優(yōu)先權日2007年5月9日
發(fā)明者馮思良, 劉克良, 寧 周, 孫彭利, 梁遠軍, 許笑宇, 郄建坤, 寒 韓 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所