專(zhuān)利名稱(chēng)：：作為鈉通道阻滯劑的聯(lián)芳基取代吡唑的制作方法作為鈉通道阻滯劑的聯(lián)芳基取代吡唑本申請(qǐng)為分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的申請(qǐng)?zhí)枮?00480014916.7(PCT/US2004層9713)，申請(qǐng)日為2004年3月30日，發(fā)明名稱(chēng)為"作為鈉通道阻滯劑的聯(lián)芳基取代吡唑"。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一系列聯(lián)芳基取代的吡唑化合物。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及為鈉通道阻滯劑的聯(lián)芳基取代吡唑化合物，用于治療慢性和神經(jīng)病性疼痛。本發(fā)明化合物也用于治療其它病癥，包括例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙如癲癇、躁狂性抑郁、雙相性精神障礙、抑郁、焦慮和糖尿病性神經(jīng)病。發(fā)明背景電壓門(mén)控離子通道允許電可興奮細(xì)胞產(chǎn)生和傳播動(dòng)作電位，因此對(duì)于神經(jīng)和肌肉功能是至關(guān)重要的。鈉通道通過(guò)介導(dǎo)快速去極化而起特別作用，該去極化組成動(dòng)作電位的上升期，反過(guò)來(lái)又激活電壓門(mén)孔4丐通道和鉀通道。電壓門(mén)控鈉通道代表了多基因家族。至今已克隆和功能性表達(dá)了9種鈉通道亞型[Clare,J.J.，Tate,S.N.,Nobbs，M.&Romanos,M.A.Voltage-gatedsodi飄channelsastherapeutictargets.DrugDiscoveryToday5,506-520(2000)]。它們有差別地表達(dá)在肌肉和神經(jīng)組織中，表現(xiàn)出不同的生物物理性質(zhì)。所有電壓門(mén)控鈉通道的特征為相對(duì)其它離子對(duì)鈉離子具有高度選擇性和其電壓依賴(lài)寸生門(mén)4空[Cattera11，W.A.StructureandfunctionofVoltage-gatedsodiumandcalciumchannels.CurrentOpinioninNeurobiology1，5-13(1991)]。在負(fù)的或超極化的膜電位，鈉通道關(guān)閉。在膜去極化后，鈉通道快速開(kāi)放，然后失活。鈉通道只在開(kāi)放狀態(tài)傳導(dǎo)電流，并且一旦失活，在重新開(kāi)放之前必須回到靜息狀態(tài)，有利于膜超極化。不同鈉通道亞型在它們激活和失活的電壓范圍以及激活和失活動(dòng)力學(xué)上不同。鈉通道是各種藥理學(xué)試劑的目標(biāo)，包括神經(jīng)毒素、抗心律失常藥、抗驚厥藥和局麻藥。[Clare,J.J,,Tate,S.N.,Nobbs,M.&Romanos，M.A.Voltage-gatedsodiumchannelsastherapeutictargets.DrugDiscoveryToday5,506-520(2000)]。鈉通道二級(jí)結(jié)構(gòu)中的某些區(qū)域涉及與這些阻滯劑的相互作用，大多數(shù)是保守的。實(shí)際上，大多數(shù)至今已知的鈉通道阻滯劑以類(lèi)似的效能與所有通道亞型相互作用。然而，已有可能生產(chǎn)具有治療選擇性和足夠治療窗的鈉通道阻滯劑，用于治療癲癇(例如拉莫三。秦、苯妥英和卡馬西平)和某些心律失常(例如利多卡因，妥卡尼和美西律)。眾所周知的是，神經(jīng)中的電壓門(mén)控Na+通道在神經(jīng)病性疼痛中起重要作用。外周神經(jīng)系統(tǒng)的損傷常常導(dǎo)致最初損傷解決后長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)神經(jīng)病性疼痛。神經(jīng)病性疼痛的實(shí)例包括但不限于帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、慢性腰痛、假性肢痛、癌癥和化療導(dǎo)致的疼痛、慢性骨盆痛、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合癥和相關(guān)的神經(jīng)痛。在人患者和神經(jīng)病性疼痛的動(dòng)物模型中已表明，初級(jí)傳入感覺(jué)神經(jīng)元的損傷可導(dǎo)致神經(jīng)瘤形成和自發(fā)性活動(dòng)，以及響應(yīng)正常無(wú)害剌激的激發(fā)活動(dòng)。[Carter,G.T.和B.S.Galer,Advancesinthemanagementofneuropathicpain.PhysicalMedicineandRehabilitationClinicsofNorthAmerica,2001.12(2):447-459頁(yè)]。正常靜息感覺(jué)神為神經(jīng)病性疼痛與受損神經(jīng)中鈉通道活性增加有關(guān)。[Baker,M.D.和J.N.Wood,InvolvementofNachannelsinpainpathways.TRENDSinPharmacologicalSciences,2001.22(1):27-31頁(yè)]。實(shí)際上，在外周神經(jīng)損傷的大鼠模型中，受損神經(jīng)中的異?；顒?dòng)對(duì)應(yīng)于疼痛的行為信號(hào)。在這些模型中，鈉通道阻滯劑和局麻藥利多卡因的靜脈內(nèi)應(yīng)用在不影響常規(guī)行為和運(yùn)動(dòng)功能的濃度下可抑制異?；顒?dòng)，并逆轉(zhuǎn)觸覺(jué)異常性疼痛。[Mao，J.和L.L.Chen,Systemiclidocaineforneuropathicpainrelief.Pain，2000.87:7-17頁(yè)]。這些有效濃度與在人體中表現(xiàn)出臨床有效的濃度類(lèi)似。[Tanelian,D.L.和W.G.Brose,Neuropathicpainccanberelievedbydrugsthatareuse-dependentsodiumchannelblockers:lidocaine,carbamazepineandmexiletine.Anesthesiology,1991.74(5):949-951頁(yè)]。在安慰劑對(duì)照研究中，連續(xù)注入利多卡因?qū)е禄加型庵苌窠?jīng)損傷的患者中疼痛分?jǐn)?shù)降低，并且在獨(dú)立的研究中，靜脈內(nèi)利多卡因降低與帶狀皰滲后神經(jīng)痛(PHN)有關(guān)的疼痛強(qiáng)度。[Mao,J.和LL.Chen，Systemiclidocaineforneuropathicpainrelief.Pain,2000.87:7-17頁(yè).Anger,T.等,Medicinalchemistryofneuronalvoltage-gatedsodiumchannelblockers.JournalofMedicinalChemistry,2001.44(2):115-]37頁(yè)]。Lidoderm，以皮膚貼劑形式施用的利多卡因，是當(dāng)前唯一FDA允許用于PHN的治療。[Devers,A.和B.S.Galer，Topicallidocainepatchrelievesavarietyofneuropathicpainconditions:anopen-labelstudy-ClinicalJournalofPain,2000.16(3):205-208頁(yè)]。除了神經(jīng)病性疼痛，鈉通道阻滯劑在治療癲癇和心律失常中具有臨床用途。來(lái)自動(dòng)物模型的最新證據(jù)表明，鈉通道阻滯劑在中風(fēng)或神經(jīng)損傷導(dǎo)致的局部缺血情況下和多發(fā)性硬化(MS)患者中可用于神經(jīng)保護(hù)。[Clare,J.J.等和Anger,T.等]。國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)WO00/57877描述了芳基取代的吡唑、咪唑、噁峻、p塞唑和吡咯及其作為鈉通道阻滯劑的用途。國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)WO01/68612描述了芳基取代的吡P定、嘧啶、吡溱和三p秦及其作為鈉通道阻滯劑的用途。國(guó)際專(zhuān)利公幵WO99/32462描述了用于治療CNS障礙的三。秦化合物。但是，仍然需要比已知化合物副作用更少和效能更高的治療性阻滯神經(jīng)元鈉通道的新化合物和組合物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及為鈉通道阻滯劑的聯(lián)芳基吡唑化合物，用于治療慢性和神經(jīng)病性疼痛。本發(fā)明化合物也用于治療其它病癥，包括CNS障礙例如癲癇、躁狂性抑郁、焦慮、抑郁和雙相性精神障礙。本發(fā)明提供包含單獨(dú)或與一種或多種治療活性化合物組合的本發(fā)明化合物，以及藥物可接受載體的藥物組合物。法，所述病癥例如急性疼痛、'f曼性疼痛、內(nèi)臟疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛，以及CNS障礙，包括但不限于癲癇、躁狂性抑郁、焦慮、抑郁和雙相性精神障礙。發(fā)明詳述本發(fā)明中描述的化合物表示為式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(i)、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(n)、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(m)或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(iv):或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(IV)或其藥物可接受鹽，其中HET為以下雜環(huán)的一種R1為(a)H;(b)Q-CV烷基、C2-C4-烯基、C2-Q-炔基、C3-CV環(huán)烷基或d-Q-烷基-[C.rCV環(huán)烷基]，它們?nèi)芜x被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代F、CF3、OH、0-(C,-C4)烷基、S(0)。.2-(C廣C4)烷基、0-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C「C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、S02NRaRb、N(Ra)S02NRaRb、-C(=NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(c)-0-C「Qr烷基、-0-CrC6-環(huán)垸基、-S-C^-Q^^^l^l-S-CrCV環(huán)烷基，它們?nèi)芜x被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代F、CF3、OH、0-(C,-C4)烷基、SCOkHd-Q)烷基、0-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C廣C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、S02NRaRb、N(Ra)S02NRaRb、-C(=NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異嚼唑基、噻唑基、？夫喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(d)-0)-<:4-烷基-(:1-(:4-全氟烷基或-o-Co-C4-烷基-d-C4-全氟烷基；(e)-OH;(f)-〇-芳基或-0-0:1-(:4-烷基-芳基，其中芳基為苯基、吡啶基、嘧口定基、呋喃基、p塞吩基、p比咯基、三唑基、。比峻基、p塞唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基，它們的任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I,ii)-CN,iii)-N02,iv)-C(=0)(Ra),v)-ORa，vi)-NRaRb,vii)-C。.4烷基-CO-ORa,viii)-(C。.4烷基)-NH誦CO-OR3，ix)-(C0-4烷基)-CO漏N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0.2Ra，xi)-S02N(Ra)(Rb)，xii)-NRaS02Ra，xiii)-C,.,o烷基，xiv)其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被-NR、、-O-、-S(O),.2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(〇)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(0)-、-N(Ra)-C(0)-N(Ra)-、畫(huà)C(O)-、-CH(OH)-、-CO或-C三C-置換的-Cwo烷基；(g)-0(301^(11!1)(^)或-0802:^11"(1115);(h)-SH或-SCON(Ra)(Rb);(i)N02;(j)NRaRb、-N(CORa)Rb、-N(S02Ra)Rb、-N(Ra)S02N(Ra)2、-N(ORa)CONRaRb、-N(Ra)S02Ra或-N(Ra)CON(Ra)2;(k)-CH(ORa)Ra、-C(ORb)CF3、-CH(NHRb)Ra、-C(=0)Ra、C(=o)CF3、-SOCH3、-S02CH3、COORa、CN、CONRaRb、-COCONRaRb、-S02NRaRb、-CH20-S02NRaRb、S02N(Ra)ORa、-C(=NH)NH2、-CRa=N-ORa、CH=CHCONRaRb;(1)-CONRa(CH2)0-2C(Ra)(Rb)(CH2)0-2CONRaRb;(m)四唑基、四唑啉酮基、三唑基、三峻淋酮基、咪唑基、咪唑酮基、噁唑基、嗯二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡峻酮基、吡咯基、p比咬基、嘧啶基、吡嗪基或苯基，它們?nèi)芜x被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I,ii)-CN,iii)-N02,iv)-C(=0)Ra,v)C,畫(huà)C6-烷基，vi)-0-Ra，vii)-NRaRb，viii)-Co-C4-烷基-CO-ORa，ix)-((3()《4-烷基)-^9-(:0-011!1,x)-(C。-C4-烷基)-CO-NRaRb，xi)-S(O)0-2Ra，xii)-S02NRaRb，xiii)-NHS02Ra,xiv)-C廣C4-全氟烷基和xv)-O-CrCr全氟烷基；(n)-C(Ra)=C(Rb)-COORa或畫(huà)C(Ra"C(Rb)-CONRaRb;(o)(p)哌啶-l-基，嗎啉-l-基，吡咯烷-l-基，哌。秦-l-基或4-取代艱嗪-l-基，它們?nèi)芜x被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)-CN，ii)-C(=0)(Ra),iii)d-Qr烷基、iv)-ORa，v)-NRaRb，vi)-C(rC4-烷基-CO-ORa,vii)-(C0-C4-烷基)-NH-CO-ORa,viii)-(C0-C4-烷基)-CON(Ra)(Rb),ix)-SRa,x)-S(O)0—2Ra，xi)-S02N(Ra)(Rb)，xii)-NRaS02Ra，xiii)-C,-Cr全氟烷基和xiv)-O-C,-CV全氟烷基；Ra為(a)H;(b)C廣Q-烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代F、CF3、OH、0-(C,-Q)烷基、5(0)0.2-((:廣<:4)烷基、-OCONH2、-OCONH(d-Q烷基)、-00^(<:1-(:4烷基)(。1-(:4烷基)、-00€^}1((^-(:4烷基-芳基)、-0(30!^(<:1-(:4烷基)((:1-(:4烷基-芳基)、>^2、>^((:1-(:4烷基)、>4(0:1畫(huà)(:4烷基)(C廣Q烷基)、NH(C,-C4烷基-芳基)、N(CrC4烷基)(CrC4烷基-芳基)、NHCONH2、NHCONH(C!-C4烷基)、NHCO麗(C,-C4烷基-芳基)、-NHCON(d-C4烷基)(C廣C4烷基)、NHCON(C,-C4烷基)(C廣C4烷基-芳基)、N(CrQ烷基)CON(d-C4烷基)(CrC4烷基)、N(CrQ烷基)CON(C,-C4烷基)(C,-C4烷基-芳基)、COO-(d-Cr烷基)、COOH、CN、CONH2、CONH(C廣C4烷基)、CON(CrC4烷基)(C廣C4烷基)、S02NH2、S02NH(C廣C4烷基)、S02NH(C廣C4烷基-芳基)、S02N(C,-C4烷基)(C廣C4烷基)、NHS02NH2、-C(=NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、嚼唑基、噁二唑基、異嗨唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、p比哇基、p比咯基、p比咬基、嘧。定基、p比噪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或旅。秦基；(c)Co-C4-烷基-(CrC4)-全氟烷基；或(d)-d-Q-烷基-芳基，其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或嗯二唑基，它們的任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I,ii)-CN,iii)-N02，iv)-C(O)(C,-CV烷基),v)-0(<:1-(:4-烷基)^)^(001-烷基)(0:1-(:4-烷基)^^)-c,-,o烷基和viii)其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被-o-、-s(o)卜2-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CO或-C三C-置換的-Cwo烷基；Rb為(a)H;或(b)C,-CV烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代F、CF3、OH、0-(C廣C4)烷基、S(OV;r(C廣C4)烷基、-OCONH2、-OCONH(C,-C4烷基)、NH2、NH(C,-Q烷基)、N(C廣C4烷基)(C廣C4烷基)、NHCONH2、NHCONH(C廣C4烷基)、-NHCON(d-C4烷基)(C,-C4烷基)、COO-(C廣O烷基)、COOH、CN或CONH2;R2為(a)H;(b)-c,-C4-烷基、-(:3-<:6-環(huán)烷基或-(:1-(:4-烷基-((:3-(:6)-環(huán)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代F、CF3、OH、O-(C廣C4)烷基、S(0)。-2-(C「C4)烷基、0-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(Q-Q)烷基、COOH、CN、CONRaRb、S02NRaRb、N(Ra)S02NRaRb、-C(=NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(c)-0)-<:4-烷基-(:1-(:4-全氟烷基；(d)芳基或-(C,-Cr烷基)-芳基，其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、蝶唑基或噁二唑基，它們的任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I,ii)-CN,iii)-N02，iv)-C(=0)(Ra),v)-ORa，vi)-NRaRb,vii)-0)_4-烷基-<:0-01^，viii)-(0).4烷基)-!^-(30-011、ix)-(C(M烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(0)。.2Ra,xi)-S02N(Ra)(Rb),xii)-NRaS02Ra，xiii)-Cwo烷基和xiv)其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被-NRa-、-O-、-8(0)卜2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(0)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(0)-、-N(Ra)-C(0)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)國(guó)、-C-C-或-C三C-置換的-Cwo烷基；(e)-C(=0)(Ra)、-CONRaRb、COO陽(yáng)(C,-C4)烷基、-S02Ra、N(Ra)CORa、-S02N(Ra)(Rb);R3為(a)H;(b)-C!-Cr烷基、_(33-(:6-環(huán)烷基或-CrC4-烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)以下取代基耳又代F、CF3、OH、0-(C廣C4)烷基、SCOkHCVQ)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C,-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、S02NRaRb、N(Ra)S02NRaRb、-C(=NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、p比咬基、嘧啶基、吡。秦基、苯基、哌。定基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(c)-0)-(:4-烷基-(:1-(:4-全氟烷基；(d)芳基或-(C,-C4-烷基)-芳基，其中芳基定義如上；(e)-o-c,-cv烷基、-0-0)-(:4-烷基-(:1-(:4-全氟烷基、-o-芳基或-O(CrCr烷基)-芳基；(f)-C(=0)(Ra)、-S02Ra、-S02N(Ra)(Rb)、CN、NRaRb、N02、F、Cl、Br、I、OH、OCONRaRb、0(C,-C4-烷基)CONRaRb、-OS02NRaRb、COORa、N(R"CORa或CONRaRb;R4RS各自獨(dú)立為(a)H;(b)-c廣cv烷基、-<:2-<:6-烯基、《2-<:6-炔基或-(:3-(:6-環(huán)烷基，它們?nèi)芜x被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代F、CF3、-0-(<^-(:4)烷基、CN、-N(Ra)(Rb)、-^11&)(:0-((:1-(:4)烷基、COORb、CON(Ra)(Rb)或苯基；(c)-0-Co-C6-烷基、-O-芳基或-O-C,-Cr烷基-芳基，其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、P塞唑基、異嗯唑基、噁唑基或噁二唑基，它們的任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-N02，iv)-C(=0)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-(3。.4烷基-(:0-011￡1，viii)-(CM烷基)-NH-CO-OR3,ix)-(C。.4烷基)甲CO畫(huà)N(Ra)(Rb),x)-S(OV2Ra,xi)-S02N(Ra)(Rb)，xii)-NRaS02Ra，xiii)-C,.)o烷基和xiv)其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被-NR3-、-O-、-S(0),.2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(0)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(0)-、-N(Ra)-C(0)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C-C畫(huà)或-C三C-置換的-Cwo烷基；(d)-0)-04-烷基-(:1-(:4-全氟烷基或-0-QrCV烷基-CrC4-全氟烷基；或(e)CN、NH2、N02、F、Cl、Br、I，OH、OCON(Ra)(Rb)0(Cl-C4-烷基)CONRaRb、-OS02N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)或芳基，其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異fli唑基、嗨唑基或嗯二唑基，它們的任何芳基任選被l-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I,ii)-CN，iii)-N02，iv)-C(0)(Ra),v)-ORa，vi)-NRaRb,vii)-0).4烷基-(:0-01^,viii)-(Qm烷基)-NH-CO-ORa,ix)-(C。.4烷基)-CO-N(Ra)(Rb),x)-S(OV2Ra，xi)-S02N(Ra)(Rb),xii)-NRaS02Ra，xiii)-C烷基和xiv)其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被-NR、、-O-、-S(O),-r、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(0)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(0)-、-N(Ra)-C(0)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CO或-C三C-置換的-Cwo烷基；R6、117和118各自獨(dú)立為(a)H;(b)C廣CV烷基、C2-Cr烯基、C2-O炔基或C3-CV環(huán)烷基，它們?nèi)芜x被一個(gè)或多個(gè)以下取代基耳又代F、CF3、OH、O-(C廣C4)烷基、OCON(Ra)(Rb)、NRaRb、COORa、CN、CONRaRb、N(Ra)CONRaRb、N(Ra)S02NRaRb、S02NRaRb、S(0)o.2(C廣044克基)、-C(=NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、嚼二唑基、異嚼唑基、瘞唑基、呋喃基、p塞吩基、吡唑基、吡p各基、吡i定基、嘧咬基、吡漆基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌。秦基；(c)-o-Ci-cv烷基、-0-<:3-€:6-環(huán)烷基、-8-<:1《6-烷基或-8-(:3-(:6-環(huán)烷基，它們?nèi)芜x被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代F、CF3、OH、0-(C,-C4)烷基、NH2、NH(C,-C4-烷基)、N(C,-Cr烷基)2、COOH、CN、CONH2、CONH(C廣C4-烷基)、CONH(C,-C4-烷基)2、S02NH2、S02NH(d-Q-烷基)、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異嚼唑基、噻唑基、呋喃基、，塞吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡。秦基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(d)-C。-C4-烷基-C,-C4-全氟烷基或-0-C。-Cr烷基-CrC4-全氟烷基；(e)-O-芳基或-O-C,-Cr烷基-芳基，其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基，它們的任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、1，ii)-CN,iii)-N02,iv)-C(=0)(Ra),v)-ORa,vi)-NRaRb,vii)-C0.4烷基-CO-ORa,viii)-(C0.4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C。.4烷基)畫(huà)CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(0)。.2Ra,xi)-S02N(Ra)(Rb)，xii)-NRaS02Ra，xiii)-Cw。烷基和xiv)其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被-NR、、-O-、-S(OV2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(0)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(0)-、-N(Ra)-C(0)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CO或-C三C置換的-C,.,。烷基；(f)CN、N(Ra)(Rb)、N02、F、Cl、Br、I、-ORa、-SRa、-OCON(Ra)(Rb)、-OS02N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)、-N(Ra)CON(Ra)(Rb)、-N(Ra)S02N(Ra)(Rb)、-C(ORb)Ra、-C(ORa)CF3、-C(NHRa)CF3、-C(=0)Ra、C(=0)CF3、-SOCH3、-S02CH3、^1"^02((3|.6-烷基)、-NHS02-芳基、S02N(Ra)(Rb)、-CH2OS02N(Ra)(Rb)、S02N(Rb)-ORa、-C(=NH)NH2、-CRa=N-ORa、CH=CH或芳基，其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、P比哇基、噻唑基、異嚼唑基、噁唑基或噁二唑基，它們的任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、1,ii)-CN,Hi)-N02，iv)-C(=0)(Ra),v)-ORa,vi)-NRaRh,vii)-C0.4烷基-CO-ORa，viii)-(C().4烷基)-NH-CO-ORa,ix)-(C。.4烷基)-CO-N(Ra)(Rb),x)-S(O)0-2Ra,xi)-S02N(Ra)(Rb)，xii)-NRaS02Ra，xiii)-C,.,o烷基和xiv)其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被-NR、、-O-、-S(0)"2-、-O畫(huà)C(O)-、誦C(O)-O-、-C(0)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(0)-、-N(Ra)-C(0)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-OC-或-OC置換的-C,.u)烷基；或當(dāng)116和117存在于相鄰碳原子上時(shí)，116和117可與它們連接的環(huán)一起形成選自以下的二環(huán)芳環(huán)萘基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基，它們的任何芳環(huán)任選被1-4個(gè)選自以下的獨(dú)立取代基取代i)鹵素，ii)-CN,iii)-N02，iv)-CHO,v)-O-CM烷基,vi)-N(CQ-4烷基)(Co-4烷基)，Vii)-C(M烷基-CO-O(C(M烷基)，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-0(C。.4烷基)，ix)-(C。_4烷基)-CO-N(C(M烷基)(C()-4烷基)，X)-S(C。—4烷基)，xi)-S(0)(C卜4烷基),xii)-S02(C。4烷基),xiii)-802>^(0)-4烷基)(0)-4烷基)，xiv)-1^1802(0)-4烷基)(0)-4烷基)，xv)-Cwo烷基和xvi)其中一個(gè)或多個(gè)碳可被-N(Co.6烷基)-、-O-、陽(yáng)S(0),.2-、-O-C(O)-、-C(O)-O畫(huà)、-C(0)-N(C。.6烷基)-、-N(C。—6烷基)-c(o)-、->^:().6烷基)-(:(0)^((:。.6烷基)-、-c(o)-、-ch(oh)、-oc-或-c三c-置換的-c,—10烷基。在一方面，本發(fā)明提供化學(xué)式(I)所述化合物或其藥物可接受鹽，其中r"不是h,連接在鄰位上。在第二個(gè)方面，本發(fā)明提供化學(xué)式(n)所述化合物或其藥物可接受鹽，其中W不是h,連接在鄰位上。在第三個(gè)方面，本發(fā)明提供化學(xué)式(III)所述化合物或其藥物可接受鹽，其中W不是H,連接在鄰位上。在第三個(gè)方面的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化學(xué)式(m)所述化合物或其藥物可接受鹽，其中HET為r5|C、r4在第三個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化學(xué)式(in)所述化合物或其藥物可接受鹽，其中HET為在第三個(gè)方面的又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化學(xué)式(m)所述化合物或其藥物可接受鹽，其中HET為、/>在第三個(gè)方面的再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化學(xué)式(m)所述化合物或其藥物可接受鹽，其中HET為在第三個(gè)方面的再另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化學(xué)式(III)所述化合物或其藥物可接受鹽，其中HET為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>在第四個(gè)方面，本發(fā)明提供化學(xué)式(IV)所述化合物或其藥物可接受鹽，其中W不是H，連接在鄰位上。在第四個(gè)方面的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化學(xué)式(IV)所述化合物或其藥物可接受鹽，其中HET為在第四個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化學(xué)式(iv)所述化合物或其藥物可接受鹽，其中HET為在第四個(gè)方面的又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化學(xué)式(IV)所述化合物或其藥物可接受鹽，其中HET為在第四個(gè)方面的再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化學(xué)式(IV)所述化合物或其藥物可接受鹽，其中HET為在第四個(gè)方面的再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化學(xué)式(IV)所述化合物或其藥物可接受鹽，其中HET為本文使用的"烷基，，以及具有前綴"烷"的其它基團(tuán)，例如烷氧基、烷?；?、烯基和炔基是指可為直鏈或支鏈或其組合的碳鏈。烷基的實(shí)例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、處-和叔丁基、戊基、己基和庚基。"烯基"、"炔基"和其它類(lèi)似術(shù)語(yǔ)包括含有至少一個(gè)不飽和C-C鍵的碳鏈。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基，，指不含雜原子的碳環(huán)，包括單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)的飽和碳環(huán)，以及稠合環(huán)體系。這種稠合環(huán)體系可包含一個(gè)部分不飽和或完全不飽和的環(huán)，例如笨環(huán)，形成稠合環(huán)體系，例如苯并碳環(huán)。環(huán)烷基包括這種稠合環(huán)體系和螺接環(huán)體系。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、十氫化萘、金剛烷、2,3-二氫化茚基、茚基、芴基和1,2,3,4-四氫萘。類(lèi)似地，"環(huán)烯基，，指不含雜原子并含至少一個(gè)非芳族C-C雙鍵的碳環(huán)，包括單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)的部分飽和碳環(huán)，以及苯稠合環(huán)烯烴。環(huán)烯基的實(shí)例包括環(huán)己烯基和茚基。術(shù)語(yǔ)"芳基"包括但不限于為單環(huán)或稠合多環(huán)的芳族取代基。當(dāng)形成多環(huán)時(shí)，至少一個(gè)組成環(huán)為芳性。除另有具體說(shuō)明外，術(shù)語(yǔ)"芳基"也包括雜芳基，因此包括穩(wěn)定的5-7元單環(huán)和穩(wěn)定的9-10元稠合二環(huán)雜環(huán)體系，它們由碳原子和l-4個(gè)選自N、O和S的雜原子組成，其中氮和硫雜原子可任選被氧化，并且氮雜原子可任選被季銨化。合適的芳基基團(tuán)包括苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、p塞吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基和噁二唑基。除另有具體說(shuō)明外，術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基烷氧基(cycloalkyloxy)"包括通過(guò)短的C,—2烷基與氧連接原子相連的環(huán)烷基。術(shù)語(yǔ)"0).6烷基"包括含有6、5、4、3、2、1個(gè)碳原子或不含碳原子的烷基。不含碳原子的烷基當(dāng)烷基為末端基團(tuán)時(shí)為氫原子取代基，當(dāng)烷基為橋接基團(tuán)時(shí)為直接鍵。除另有具體說(shuō)明外，術(shù)語(yǔ)"雜"包括一個(gè)或多個(gè)O、S或N原子。例如，雜環(huán)烷基和雜芳基包括在環(huán)中含有一個(gè)或多個(gè)O、S或N原子(包括這種原子的混合)的環(huán)體系。雜原子置換環(huán)碳原子。因此，例如，Q雜環(huán)烷基為含有4-0個(gè)碳原子的5元環(huán)。雜芳基的實(shí)例包括吡啶基、唾啉基、異奮啉基、噠。秦基、嘧啶基、吡。秦基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并p塞吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、嗯唑基、苯并噁唑基、異嗯唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、咪唑基、笨并咪唑基、嗯二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基、嗎啉基、四氫呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷-2-酉同、哌啶-2-酮和石克代嗎啉基。術(shù)語(yǔ)"C(M雜烷基"指含有3、2、1個(gè)碳原子或不含碳原子的雜烷基。但是，必須存在至少一個(gè)雜原子。因此，作為實(shí)例，不含碳原子但含一個(gè)N原子的C(M雜烷基作為橋接基團(tuán)時(shí)為-NH-，作為末端基團(tuán)時(shí)為-NH2。類(lèi)似的橋接或末端基團(tuán)對(duì)于O或S雜原子是顯而易見(jiàn)的。除另有具體說(shuō)明外，術(shù)語(yǔ)"胺"包括伯胺、仲胺和叔胺。除另有具體說(shuō)明外，術(shù)語(yǔ)"羰基"當(dāng)羰基為末端基團(tuán)時(shí)包括Q).6烷基取代基。術(shù)語(yǔ)"卣素"包括氟、氯、溴和碘原子。術(shù)語(yǔ)"任選取代"包括取^^和未取代。因此，例如，任選取代的芳基可表示全氟苯基或苯環(huán)。此外，任選取代的多部分如烷基芳基是指烷基和芳基基團(tuán)任選被取代。如果只有多部分的一個(gè)部分任選被取代，其將被具體指出，例如"烷基芳基，所述芳基任選被鹵素或羥基取代"。本文所述化合物可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，因此可產(chǎn)生順/反異構(gòu)體以及其它構(gòu)象異構(gòu)體。除另有具體說(shuō)明外，本發(fā)明包括所有這種可能的異構(gòu)體以及這種異構(gòu)體的混合物。本文所述化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，因此可產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這種可能的非對(duì)映異構(gòu)體以及它們的外消旋混合物、它們基本純的拆分的對(duì)映異構(gòu)體、所有可能的幾何異構(gòu)體和其藥物可接受鹽。上述化學(xué)式?jīng)]有在某些位置表示出確定的立體化學(xué)。本發(fā)明包括化學(xué)式的所有立體異構(gòu)體和其藥物可接受鹽。此外，也包括立體異構(gòu)體的混合物以及分離的具體立體異構(gòu)體。在用于制備這種化合物的合成方法的過(guò)程中，或在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的外消旋或差向異構(gòu)化方法中，這種方法的產(chǎn)物可為立體異構(gòu)體的混合物。術(shù)語(yǔ)"藥物可接受鹽"指從藥物可接受的無(wú)毒堿或酸制備的鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物為酸性時(shí)，其相應(yīng)的鹽可方便地從藥物可接受無(wú)毒堿、包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿制備。來(lái)自這種無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅(一價(jià)和二價(jià))鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(三價(jià)和二價(jià))鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。來(lái)自藥物可接受有機(jī)無(wú)毒堿的鹽包括伯銨、仲銨和叔銨的鹽，以及環(huán)胺和取代胺(例如天然存在和合成的取代胺)的鹽?？尚纬甥}的其它藥物可接受有機(jī)無(wú)毒堿包括離子交換樹(shù)脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N,N-聯(lián)千基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡并唐胺、組氨酸、海巴胺(hydrabamine),異丙胺、賴(lài)氨酸、曱基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹(shù)脂、普魯卡因、噤呤、可可堿、三乙胺、三曱胺，三丙胺和氨丁三醇。當(dāng)本發(fā)明化合物為堿性時(shí)，其相應(yīng)的鹽可方便地從藥物可接受無(wú)毒酸、包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸制備。這種酸包括，例如乙酸、苯磺酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、曱磺酸、粘液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲笨磺酸等。本發(fā)明藥物組合物包含作為活性成分的式i、n、m或iv表示的化合物(或其藥物可接受鹽)、藥物可接受載體和任選一種或多種其它治療藥物或輔藥。這種其它治療藥物可包括，例如i)阿片激動(dòng)劑或拮抗劑，ii)鈣通道拮抗劑，iii)5HT受體激動(dòng)劑或拮抗劑，iv)鈉通道拮抗劑，v)NMDA受體激動(dòng)劑或拮抗劑，vi)COX-2選擇性抑制劑，vii)NKl拮抗劑，viii)非甾體抗炎藥("NSAID"),ix)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑("SSRT)和/或選擇性5-羥色胺和去曱腎上腺素再攝取抑制劑("SSNRI"),x)三環(huán)抗抑郁藥，xi)去f腎上腺素調(diào)節(jié)劑，xii)鋰，xiii)丙戊酸鹽和xiv)neurontin(加巴噴丁)。本發(fā)明組合物包括適合口服、直腸、局部和胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥的組合物，雖然在任何具體情況下最合適的途徑取決于給予活性成分的具體宿主，以及病癥的本質(zhì)和嚴(yán)重性。藥物組合物可方便地以單位劑量形式存在，通過(guò)任何藥學(xué)領(lǐng)域已知的方法制備。本發(fā)明化合物和組合物用于治療慢性、內(nèi)臟性、炎性和神經(jīng)病性疼痛綜合征。它們用于治療由外傷性神經(jīng)損傷、神經(jīng)壓迫或夾壓、帶狀皰滲后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛和糖尿病性神經(jīng)病導(dǎo)致的疼痛。本發(fā)明化合物和組合物也用于治療慢性腰痛、假性肢痛、慢性骨盆痛、神經(jīng)瘤疼痛、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合癥、'隄性關(guān)節(jié)炎痛和相關(guān)神經(jīng)痛，以及與癌癥、化療、HIV和HIV治療誘導(dǎo)的神經(jīng)病相關(guān)的疼痛。本發(fā)明化合物也可用作局麻藥。本發(fā)明化合物用于治療應(yīng)激性結(jié)腸綜合癥和相關(guān)病癥，以及節(jié)段性回腸炎。本發(fā)明化合物具有治療癲癇、部分性和全面強(qiáng)直癲癇發(fā)作的臨床用途。它們也用于中風(fēng)或神經(jīng)外傷導(dǎo)致的局部缺血狀態(tài)下的神經(jīng)保護(hù)和治療多發(fā)性硬化癥。本發(fā)明化合物用于治療心律失常。此外，本發(fā)明化合物用于治療神經(jīng)精神病障礙，包括心境障礙，例如抑郁，更具體是抑郁障礙，例如一過(guò)性(singleepisodic)或再發(fā)性重型(recurrentmajor)抑郁障礙和情緒惡劣性障礙或雙相性精神障礙，例如雙相I型障礙、雙相II型障礙和循環(huán)情感性障礙；焦慮障礙，例如帶或不帶廣場(chǎng)恐怖的恐慌病、無(wú)恐慌病史的廣場(chǎng)恐怖、特殊恐怖例如特殊動(dòng)物恐怖、社交恐怖、強(qiáng)迫障礙、包括創(chuàng)傷后精神緊張性障礙和急性精神緊張性障礙的精神緊張性障礙，以及廣泛性焦慮障礙。應(yīng)理解的是，對(duì)于治療抑郁或焦慮，本發(fā)明化合物可與其它抗抑郁藥物或抗焦慮藥物聯(lián)合使用，例如去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性5-雍色胺再攝取抑制劑(SSRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMA)、5-羥色胺和去曱腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、a-腎上腺素受體拮抗劑、非典型抗抑郁藥r苯二氮草、5-HT,A激動(dòng)劑或拮抗劑尤其是5-HT,A部分激動(dòng)劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑和其藥物可接受鹽。此外，應(yīng)理解的是，可給予預(yù)防有效劑量水平的本發(fā)明化合物以預(yù)防上述病癥和障礙，以及預(yù)防其它與鈉通道活性有關(guān)的病癥和障礙?？删植渴褂煤景l(fā)明化合物的乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或混懸劑。對(duì)于本發(fā)明的目的，漱口水和漱口劑包括在局部使用的范圍內(nèi)。使用每天約0.01mg/kg至約140mg/kg體重，或每位患者每天約0.5mg至約7g的劑量水平，來(lái)治療炎性和神經(jīng)病性疼痛。例如，通過(guò)給予每千克體重每天約O.Olmg至約75mg的化合物，或每位患者每天約0.5mg至約3.5g的化合物，可有效治療炎性疼痛。通過(guò)給予每千克體重每天約O.Olmg至約125mg的化合物或每位患者每天約0.5mg至約5.5g的化合物，可有效治療神經(jīng)病性疼痛?？膳c載體材料組合產(chǎn)生單劑量形式的有效成分的量根據(jù)待治療宿主和具體給藥途徑而變化。例如，用于口服給予人類(lèi)的制劑可方便地包含約0.5mg至約5g活性成分，其與適當(dāng)和方便量的載體材料混合，載體的量為總組合物的約5%至約95%。單位劑量形式通常包含約lmg至約1000mg的活性成分，通常為25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、訓(xùn)mg或1000mg。但是應(yīng)理解的是，對(duì)于任何具體患者，具體劑量水平根據(jù)各種因素而改變。這種患者-相關(guān)因素包括年齡、體重、一般健康狀況、性別和患者的飲食。其它因素包括給藥的時(shí)間和途徑、排泄速率、聯(lián)合用藥和進(jìn)行治療的具體疾病的嚴(yán)重性。實(shí)際上，式I、II、III和IV表示的化合物或其藥物可接受鹽可作為活性成分與常規(guī)藥物混合技術(shù)的藥物載體密切混合。載體可采用各種形式，取決于所需給藥的制劑形式，例如口服或胃腸外(包括靜脈內(nèi))給藥。因此，本發(fā)明藥物組合物可制備為適合口服給藥的不連續(xù)單位，例如膠嚢劑、扁囊劑或片劑，各自含有預(yù)定量的活性成分。此外，組合物可作為散劑、顆粒劑、溶液劑、水性液體中的混懸劑、非水性液體、水包油乳劑或油包水液體乳劑存在。除上述通常給藥形式外，式I、II、III和IV表示的化合物或其藥物可接受鹽也可通過(guò)控釋方式和/或傳遞裝置給藥。本發(fā)明組合物可通過(guò)任何藥學(xué)方法制備。通常，這種方法包括將活性成分與組成一種或多種必須成分的載體混合的步驟。通常，通過(guò)將活性成分與液體載體或細(xì)小分散的固體載體或兩者均一和密切地混合，制備組合物。然后產(chǎn)物可方便地成型為所需制劑。因此，本發(fā)明藥物組合物可包含藥物可接受載體和式I、II、III或IV的化合物或其藥物可接受鹽。式I、II、III和IV的化合物或其藥物可接受鹽也可包含在藥物組合物中，與一種或多種治療活性化合物組合。使用的藥物載體可例如為固體、液體或氣體。固體載體的實(shí)例包括乳糖、硬石膏、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實(shí)例為糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的實(shí)例包括二氧化碳和氮?dú)狻Ｔ诳诜o藥形式組合物的制備中，可使用任何合適的藥物介質(zhì)。例如，可使用水、乙二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等形成口服液體制劑，例如混懸劑、酏劑和溶液劑；可使用載體例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑和崩解劑形成口服固體制劑，例如散劑、膠嚢劑和片劑。因?yàn)槠湟子诮o藥，片和膠嚢為優(yōu)選的口服給藥單位，因此使用固體藥物載體。任選片劑可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)水性或非水性技術(shù)包衣。含本發(fā)明組合物的片劑可通過(guò)任選與一種或多種輔助成分或輔藥一起壓制或模制制備。壓制片可通過(guò)在合適的機(jī)器中，壓制任選與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合的、自由流動(dòng)形式如粉末或顆粒形式的活性成分而制備。模制片可通過(guò)在合適的機(jī)器中，模壓用惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的粉狀化合物的混合物而制備。各片優(yōu)選包含約O.lmg至約500mg的活性成分，各扁嚢或膠嚢優(yōu)選包含約O.lmg至約500mg的活性成分。因此，片劑、扁嚢劑或膠嚢劑合適地包含O.lmg、lmg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg的活性成分，每次服用一個(gè)或兩個(gè)片、扁嚢或月交嚢，每天一次、兩次或三次。適合胃腸外給藥的本發(fā)明藥物組合物可制備為活性化合物在水中的溶液劑或混懸劑?？砂线m的表面活性劑，例如羥丙基纖維素。也可在甘油、液體聚乙二醇及其混合物中制備分散體。此外，可包含防腐劑以防止微生物的有害生長(zhǎng)。適合可注射用途的本發(fā)明藥物組合物包括無(wú)菌水性溶液或分散液。而且，組合物可為無(wú)菌粉末的形式，用于臨時(shí)制備這種無(wú)菌可注射溶液或分散液。在所有情況下，最終可注射形式必須是無(wú)菌的，并且必須確實(shí)為液體以易于注射。藥物組合物必須在生產(chǎn)和儲(chǔ)存條件下穩(wěn)定，因此應(yīng)防腐以抵抗;敞生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可為溶劑或分散介質(zhì)，包舍例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油及其合適的混合物。本發(fā)明藥物組合物可為適合局部應(yīng)用的形式，例如氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、洗劑和樸粉。此外，組合物可為適合用于透皮裝置的形式。這些制劑可利用式i、n、ni或iv表示的化合物或其藥物可接受鹽，通過(guò)常規(guī)加工方法而制備。作為實(shí)例，乳膏劑或軟膏劑通過(guò)混合親水材料、水和約5%至約10%重量的化合物，產(chǎn)生具有所需稠度的乳膏或軟膏而制備。本發(fā)明藥物組合物可為適合直腸給藥的形式，其中載體為固體，例如其中混合物形成單位劑量纟全劑。合適的載體包括可可脂和其它本領(lǐng)域通常使用的材料。通過(guò)首先將組合物與變軟的或熔化的載體混合，然后冷卻并在模中成形，可方便地形成栓劑。除上述載體成分外，上述藥物制劑可合適地包含一種或多種其它載體成分，例如稀釋劑、緩沖劑、調(diào)味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑和防腐劑(包括抗氧化劑)。而且，可包含其它輔藥以使制劑與目標(biāo)受者的血等滲。包含式I、II、III或IV所述化合物或其藥物可接受鹽的組合物可制備為散劑或濃縮液的形式。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物和藥物組合物可阻滯鈉通道。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是通過(guò)給予有效量的本發(fā)明化合物，治療哺乳動(dòng)物中可通過(guò)阻斷神經(jīng)元鈉通道而改善的疾病，包括例如急性疼痛、慢性疼痛、內(nèi)臟疼痛、炎性疼痛和神經(jīng)病性疼痛。術(shù)語(yǔ)"哺乳動(dòng)物"包括人類(lèi)以及其它動(dòng)物，例如狗、貓、馬、豬和牛。因此，應(yīng)理解的是，治療人類(lèi)以外的哺乳動(dòng)物是指治療非人哺乳動(dòng)物中與上述病癥相關(guān)的病癥。此外，如上所述，本發(fā)明化合物可與一種或多種治療活性化合物聯(lián)合使用。具體地說(shuō)，本發(fā)明化合物可有利地與以下化合物聯(lián)合使用i)阿片激動(dòng)劑或拮抗劑，ii)鈣通道拮抗劑，iii)5HT受體激動(dòng)劑或拮抗劑，iv)鈉通道拮抗劑，v)N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)受體激動(dòng)劑或拮抗劑，vi)COX-2選擇性抑制劑，vii)神經(jīng)激肽受體1(NK1)拮抗劑，viii)非甾體抗炎藥(NSAID),ix)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和/或選擇性5-羥色胺和去曱腎上腺素再攝取抑制劑(SSNRI)，x)三環(huán)抗抑郁藥，xi)去曱腎上腺素調(diào)節(jié)劑，xii)鋰，xiii)丙戊酸鹽和xiv)neurontin(力o巴噴丁)。本文使用的縮寫(xiě)具有下表所列的含義。除另有具體說(shuō)明外，下表未列出的縮寫(xiě)具有其通常使用的含義。<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>烷基縮寫(xiě)Me曱基Et乙基n-Pr=正丙基i-Pr=異丙基n-Bu=正丁基i-Bu=異丁基S"Bu=仲丁基t-Bu=叔丁基c-Pr=環(huán)丙基c-Bu=環(huán)丁基c-Pen=環(huán)戊基c-Hsx=環(huán)己基下列體外和體內(nèi)試驗(yàn)用于測(cè)定本發(fā)明化合物的生物活性?；衔镌u(píng)價(jià)(體外試驗(yàn))鈉通道抑制劑的鑒定基于當(dāng)鈉離子穿過(guò)激動(dòng)劑修飾的通道時(shí)鈉通道導(dǎo)致細(xì)胞去極化的能力。不存在抑制劑時(shí)，將激動(dòng)劑修飾的通道暴露于鈉離子會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞去^l化。鈉通道抑制劑會(huì)防止由于鈉離子經(jīng)激動(dòng)劑修飾鈉通道移動(dòng)而導(dǎo)致的細(xì)胞去極化。膜電位的改變可用電壓敏感的熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)染料對(duì)測(cè)定，該染料對(duì)使用兩種成分，供體香豆素(CC2DMPE)和接受體oxanol(DiSBAC2(3))。Oxanol是親脂性陰離子，根據(jù)月莫電位跨膜分布。存在鈉通道激動(dòng)劑但不存在鈉離子時(shí)，細(xì)胞內(nèi)部相對(duì)細(xì)胞外部為負(fù)電荷，oxanol累積在膜外葉，香豆素的激發(fā)會(huì)導(dǎo)致FRET產(chǎn)生。加入鈉會(huì)導(dǎo)致膜去極化，導(dǎo)致oxanol重分布到細(xì)胞內(nèi)部，并且因此降低FRET。因此，在膜去極化后比例(供體/接受體)變大。存在鈉通道抑制劑時(shí)，細(xì)胞去極化不會(huì)發(fā)生，因此oxanol的分布和FRET保持不變。用PN1鈉通道(HEK-PN1)穩(wěn)、定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞以約140,000細(xì)胞/孔的密度生長(zhǎng)在聚賴(lài)氨酸包被的96孔板中。吸出培養(yǎng)基，細(xì)胞用PBS緩沖液洗滌，與100pL0.02%pluronic酸中的10pMCC2-DMPE溫育。在25°C溫育45分鐘后，除去培養(yǎng)基，細(xì)胞用緩沖液洗滌兩次。細(xì)胞與IO(VLTMA緩沖液中的DiSBAC2(3)溫育，緩沖液中包含20|iM藜，定、20nM雙鞭曱藻毒素-3和受試樣品。黑暗中在25。C溫育45分鐘后，平板置于VIPR儀中，記錄CC2-DMPE和DiSBAC2(3)的熒光發(fā)射10秒。此時(shí)，向孔中加入lOOiaL鹽水緩沖液以測(cè)定鈉依賴(lài)性細(xì)胞去極化的范圍，再記錄兩種染料的熒光發(fā)射20秒。加入鹽水緩沖液前CC2-DMPE/DiSBAC2(3)的比例等于1。不存在抑制劑時(shí)，加入鹽水緩沖液后比例大于1.5。當(dāng)鈉通道被已知標(biāo)準(zhǔn)品或受試化合物被完全抑制時(shí)，該比例仍為1。因此，有可能通過(guò)監(jiān)測(cè)熒光比率的濃度依賴(lài)性改變而滴定鈉通道抑制劑的活性。電生理學(xué)試驗(yàn)(體內(nèi)試驗(yàn))細(xì)胞制備內(nèi)部建立穩(wěn)定表達(dá)PN1鈉通道亞型的HEK-293細(xì)胞系。在含有0.5mg/mLG418、50單位/mLPen/Strep和lmL熱滅活胎牛血清的MEM生長(zhǎng)培養(yǎng)基(Gibco)中37。C和10%(302下培養(yǎng)細(xì)胞。對(duì)于電生理學(xué)記錄，將細(xì)胞置于聚-D-賴(lài)氨酸包被的35mm平板上。全細(xì)胞記錄通過(guò)全細(xì)胞電壓鉗(Hamill等，PfluegersArchives391:85-100(1981)),使用EPC-9放大器和Pulse軟件(HEKAElectronics,Lamprecht，Germany)測(cè)定穩(wěn)、定表達(dá)PN1鈉通道亞型的HEK-293細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)在室溫進(jìn)行。電極燒邊至電阻為2-4MQ。通過(guò)串連電阻補(bǔ)償將電壓誤差減到最少，用EPC-9內(nèi)置電路消除電容瞬變。在50kHz獲得數(shù)據(jù)，在7-10kHz過(guò)濾。水浴溶液由40mMNaCl、120mM剛DGCl、1mMKC1、2.7mMCaCl2、0.5mMMgCl2、10mMNMDGHEPES組成，pH7.4，內(nèi)部(移液管)溶液包含110mM甲磺CsCl、10mMCsF、10mMBAPTA(四銫鹽)、lOmMCsHEPES,pH7.4。下列方案用于評(píng)估化合物對(duì)通道靜息和失活狀態(tài)的穩(wěn)態(tài)親合力(分別為K和Ki):1)使用從-90mV維持電位到-60mV至+50mV去極化電壓的8毫秒測(cè)試脈沖，構(gòu)建電流-電壓關(guān)系(IV曲線)。在實(shí)驗(yàn)的剩余部分使用IV曲線峰值附近的電壓(通常為-10或0mV)作為測(cè)試脈沖電壓。2)通過(guò)測(cè)定在10秒調(diào)節(jié)脈沖(conditioningpulse)后的8毫秒測(cè)試脈沖至-120mV至-10mV的電位時(shí)激活的電流，構(gòu)建穩(wěn)態(tài)失活(有效性)曲線。3)在20-50%通道失活的維持電位應(yīng)用化合物，以2秒間隔監(jiān)測(cè)8毫秒測(cè)試脈沖時(shí)的鈉通道阻斷。4)在化合物平衡后，化合物存在時(shí)穩(wěn)態(tài)失活的電壓依賴(lài)性根據(jù)上述方案2)測(cè)定。阻斷通道靜息狀態(tài)的化合物降低來(lái)自所有維持電位的測(cè)試脈沖引起的電流，而主要阻斷失活態(tài)的化合物改變穩(wěn)態(tài)失活曲線的中點(diǎn)。使用以下公式，用對(duì)照中和在化合物存在時(shí)在負(fù)維持電位的最大電流(Imax)和穩(wěn)態(tài)失活曲線中點(diǎn)的不同(AV)計(jì)算K「和K"(Drug,藥物；control，對(duì)照)扎'—7T7i-厶17、(，在化合物不影響靜息狀態(tài)的情況下，KT使用以下公式計(jì)算(Drug,藥物)e丁-1大鼠福爾馬林爪試驗(yàn)(體內(nèi)試驗(yàn))評(píng)估化合物抑制注射50jiL福爾馬林(5%)引起的行為反應(yīng)的能力。金屬帶固定到雄性Sprague-Dawley大鼠的左后爪(CharlesRiver,200-250g),各大鼠在塑料圓筒(直徑15cm)內(nèi)適應(yīng)帶60分鐘。大鼠在爾馬林刺激之前(局部)或之后(全身)給予載體或受試化合物。對(duì)于局部給藥，化合物制備到1:4:5的乙醇、PEG400和鹽水(EPEGS)載體中，在福爾馬林前5分鐘皮下注射到左后爪的背面。對(duì)于全身給藥，化合物制備到EPEGS載體或吐溫80(10%)/無(wú)菌水(90%)載體中，(福爾馬林后15分鐘通過(guò)尾側(cè)靜脈)靜脈內(nèi)注射或(福爾馬林前60分鐘)口服。使用自動(dòng)傷害感受分析儀(UCSDAnesthesiologyResearch,SanDiego，CA)連續(xù)記錄畏縮數(shù)60分鐘。通過(guò)對(duì)比早期(O-IO分鐘)和晚期(l1-60分鐘)測(cè)定的總畏縮，用未配對(duì)t檢驗(yàn)確定統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。使用大鼠CFA模型的體內(nèi)試驗(yàn)通過(guò)注射0.2ml完全弗氏佐劑(CFA:結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis),Sigma;懸浮在油/鹽水(1:l)乳液中；0.5mg分枝桿菌/mL)到左后爪的足底面引起單側(cè)炎癥。該劑量的CFA產(chǎn)生明顯的后爪腫脹，但動(dòng)物在實(shí)-瞼過(guò)程中顯示出正常的進(jìn)食行為和體重增加。用Randall-Selitto試驗(yàn)在組織損傷后3天測(cè)定機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏。在Dunnett'sPostHoc檢驗(yàn)后重復(fù)測(cè)定ANOVA。SNL:機(jī)械異常性疼痛(體內(nèi)試驗(yàn))在神經(jīng)損傷之前或之后兩周用上-下范例采用校準(zhǔn)的vonFrey絲評(píng)價(jià)觸覺(jué)異常性疼痛。動(dòng)物置于帶絲網(wǎng)底部的塑料袋內(nèi)，在各試驗(yàn)期前適應(yīng)15分鐘。為測(cè)定50%反應(yīng)閾值，將vonFrey絲(強(qiáng)度為0.4-28.8g)施用于腳底面中部，持續(xù)8秒或直到退縮反應(yīng)發(fā)生。在陽(yáng)性反應(yīng)后，試驗(yàn)較弱的刺激。如果對(duì)刺激沒(méi)有反應(yīng)，施加較強(qiáng)的刺激。最初的閾值交叉后，每個(gè)試驗(yàn)期每只動(dòng)物重復(fù)給予該刺激過(guò)程4次?？诜o予受試化合物后1小時(shí)和2小時(shí)測(cè)定機(jī)械敏感性。在上述體外試驗(yàn)中，本發(fā)明所述化合物表現(xiàn)出約O.lflM至約<50pM的鈉通道阻滯活性。有利的是，在體外試驗(yàn)中化合物表現(xiàn)出<5pM的鈉通道阻滯活性。更有利的是，在體外試驗(yàn)中化合物表現(xiàn)出<1^M的鈉通道阻滯活性。再更有利的是，在體外試驗(yàn)中化合物表現(xiàn)出0.5i^M的鈉通道阻滯活性。仍再有利的是，在體外試驗(yàn)中化合物表現(xiàn)出O.l(iM的鈉通道阻滯活'性。合成方法本發(fā)明化合物可根據(jù)下述流程以及實(shí)施例中提供的方法合成。以下流程和實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明而不是限制本發(fā)明的范圍。除另有定義或?qū)τ诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的外，取代基與上述式中相同。本發(fā)明新化合物容易使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法合成，例^口在AdvancedOrganicChemistry,March,4thEd.,JohnWiley和Sons,NewYork,NY，1992;AdvancedOrganicChemistry,CareyandSundberg,Vol.A和B，3rdEd.,PlenumPress,Inc.,NewYork,NY,1990;ProtectivegroupsinOrganicSynthesis,GreenandWuts,2ndEd.,JohnWileyandSons,NewYork,NY,1991;ComprehensiveOrganicTransformations,Larock,VCHPublishers,Inc.,NewYork,NY，1988;HandbookofHeterocyclicChemistry,KatritzkyandPozharskii,2ndEd.,Pergamon，NewYork,NY,2000和本文參考文獻(xiàn)中所述的方法。本發(fā)明化合物的原料可A/v容易獲得自商業(yè)來(lái)源的化學(xué)前體制備，所述商業(yè)來(lái)源包括AldrichChemicalCo.(Milwaukee,WI);SigmaChemicalCo.(St.Louis,MO);LancasterSynthesis(Windham,N.H.);RyanScientific(Col畫(huà)bia，S.C.);Maybridge(Cornwall,UK);MatrixScientific(Columbia,S.C.);Arcos(Pittsburgh,PA)和TransWorldChemicals(Rockville,MD)。本文所述的合成本發(fā)明化合物的方法可包括一個(gè)或多個(gè)操作保護(hù)基團(tuán)和純化的步驟，例如重結(jié)晶、蒸餾、柱色譜、快速色譜、薄層色譜(TLC)、徑向色譜和高壓色譜(HPLC)。產(chǎn)物可通過(guò)使用各種化學(xué)領(lǐng)域已知的技術(shù)鑒定，包括質(zhì)子和碳-13核磁共振0H和。CNMR)、紅外和紫外光譜(IR和UV)、X-射線晶體學(xué)、元素分析以及HPLC和質(zhì)譜(LC-MS)。操作保護(hù)基團(tuán)、純化、結(jié)構(gòu)鑒定和定量的方法是化學(xué)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。本發(fā)明化合物可通過(guò)一種或多種以下流程制備流程1:ooR-.OEtMeOH中的NH30Pd(Ph3P)4,Na2CQ"—"一nPrOH/甲苯s>occ6合適的1,3-二酮1可與芳基肼2反應(yīng)，獲得吡唑-3-曱酸酯3,其容易轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺4。4與合適的苯基硼酸5在Pd催化的交叉偶聯(lián)條件下反應(yīng)[Suzuki等，Chem.Rev.，95:2457,(1995)],可產(chǎn)生所需聯(lián)苯基吡唑6。已知為Suzuki反應(yīng)的Pd-催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)為合成聯(lián)芳基化合物最常用方法之一。在該反應(yīng)中，合適的芳基溴、碘或三氟化合物例如3或4在鈀催化劑如乙酸鈀以及三苯基膦和碳酸鈉水溶液存在下，在溶劑如甲苯和輔溶劑如正丙醇中與芳基硼酸反應(yīng)[Suzuki等，Claean.Rev.，95:2457,(1995)]。各種芳基硼酸為市售，或通過(guò)將相應(yīng)的芳基溴或碘轉(zhuǎn)化為有機(jī)鋰衍生物[Baldwin,J.E.等，TetrahedronLett.，39:707-710(1998)]或格氏試劑，然后用硼酸三烷基酯處理[Li，J.J.等，J.Med.Clare,38:4570，4578(1995)和Piettre，S.R,等，J.MedChem.,40:4208-4221(1997)],可方便地從芳基溴或碘制備。在另一種方法中，吡唑6可如流程2中所示合成?？扇缟纤鼋徊媾悸?lián)Boc保護(hù)的芳基酰肼8,獲得保護(hù)的聯(lián)芳基酰肼9。可在標(biāo)準(zhǔn)條件下在三氟乙酸的二氯曱烷溶液中除去化合物9的Boc保護(hù)基團(tuán)，獲得酰肼10的TFA鹽，其可用NaOH水溶液脫鹽，并與二酮1反應(yīng)，獲得酯11。酯11水解為相應(yīng)的酸12，其然后與DMF中的羰基二咪唑(CDI)反應(yīng)，然后與乙酸銨或合適的胺反應(yīng)，獲得吡唑酰胺13。流程3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>流程3中，聯(lián)芳基化合物例如11和6可通過(guò)分別從相應(yīng)的鹵代化合物如3和4形成芳基硼酸酯(14和16)而制備。在這些Pd催化的偶聯(lián)反應(yīng)中芳基硼酸酯可用作芳基硼酸的替代[Giroux,A.等，TetrahedronLett.，38,3841(1997)]。硼酸酯容易使用Murata，M.等，J.Org.Chem.65:164-168(2000)中所述的方法，從芳基溴、碘和三氟甲磺酸酯制備。流程4:'o、/0B—B《、0PdC12(dppf)2'KOAcDMSO微波140°C持續(xù)1200秒18PdC12(dppf)2，Na2C03DMSO微波140°C持續(xù)1200秒流程3中所述的化學(xué)過(guò)程也可通過(guò)原位形成硼酸酯，然后與合適的芳基卣18在微波加熱下偶聯(lián)，獲得吡唑19而完成。流程5:p比哇3-甲酰胺21可如流程5中所示從相應(yīng)的曱酸20制備。醛22可通過(guò)用還原劑如氫化二異丁基鋁(DIBALH)在-78。C處理酯11而制備。但是，用DIBALH在0。C處理11可獲得相應(yīng)的醇23,其可按流程7轉(zhuǎn)化為氨基曱酸酯27。流程6:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>酮25的合成可通過(guò)溴化曱基鎂與酰胺24的反應(yīng)來(lái)完成。流程7:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>烯衍生物26可如流程7中所述容易地從醛14制備，其可進(jìn)步加工獲得合適的本發(fā)明化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>制備異構(gòu)體吡唑32和33的方案中，a-酮酯29與合適的取代肼反應(yīng)獲得吡唑酯的混合物，其可通過(guò)色譜分離。然后單獨(dú)的酯衍生物與氨反應(yīng)獲得30和31，其在與芳基硼酸的反應(yīng)后獲得32和33。流程9:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>合成吡唑4-曱酰胺38的典型流程如流程9中所示。合適的肼與34反應(yīng)獲得3-氨基-吡唑-4-曱酸酯35，其可在THF中用亞硝酸異戊酯處理(參見(jiàn)例如J.Het.Chem1987，267頁(yè))獲得脫氨基吡唑36。流程10:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>流程10中，吡唑酯39可通過(guò)與硼氫化鋰和格氏試劑的混合物在非質(zhì)子溶劑如THF中反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為仲醇40?；蛘撸?9可通過(guò)任何某些還原劑還原為伯醇42，還原劑包括氫化鋰鋁(LAH)、氫化二異丁基鋁(DIBALH)和硼氫化鈉(NaBH4)。醇40或42可進(jìn)一步通過(guò)任何方法衍化。在一個(gè)實(shí)施例中，醇40可通過(guò)各種氧化劑氧化為酮41,氧化劑包括基于鉻的試劑和Swern型試劑(DMSO和草酰氯)。流程11:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>醇48也可如流程11中所示，通過(guò)低溫下在二氯曱烷中與氨基三氟化硫(DAST)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為氟衍生物43。流程12:吡咬基-吡哇-3-曱酰胺48可如流程12中所示制備。合適的溶劑為至少部分溶解一種或所有反應(yīng)物并不不利地與反應(yīng)物或產(chǎn)物相互作用的溶劑。合適的溶劑包括芳烴(例如甲苯、二甲苯)、卣化溶劑(例如二氯曱烷、氯仿、四氯化^f友、氯苯)、醚(例如二乙基醚、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、二嚼、烷、苯甲醚)、腈(例如乙腈、丙腈)、酮(例如2-丁酮、二乙基酮(dithylketone)、叔丁基曱基酮)、醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇)、二甲基甲酰胺(DMF)、二曱亞砜(DMSO)和水?？墒褂脙煞N或更多溶劑的混合物。通常，合適的堿為堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇和氫氧化鉀；堿金屬氫化物和堿土金屬氫化物，例如氬化鋰、氬化鈉、氫化鉀和氫化鈣；氨基堿金屬，例如氨基鋰、氨基鈉和氨基鉀；堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉和碳酸氪銫；堿金屬醇鹽和^咸土金屬醇鹽，例如曱醇鈉、乙醇鈉、^又丁醇鉀和乙醇4美；烷基石咸金屬，例如曱基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰和卣化烷基鎂；有機(jī)堿例如三曱胺、三乙胺、三異丙基胺、N,N-二異丙基乙胺、哌咬、N-曱基哌啶、嗎啉、N-曱基嗎啉、吡啶、三曱基吡啶、二甲基吡咬和4-二曱氨基他咬；以及二環(huán)胺例如DBU和DABCO。如上所述，在口服給藥劑型組合物的制備中，可使用任何常用藥物介質(zhì)。例如，對(duì)于口服液體制劑例如混懸劑、酏劑和溶液劑，可使用水、乙二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等；或者對(duì)于口服固體制劑例如散劑、膠嚢劑和片劑，可包含載體例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于它們?nèi)菀捉o藥，片和膠嚢代表最有利的口服給藥單位形式，其中顯而易見(jiàn)地使用固體藥物載體。如果需要，片劑可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)水性或非水技術(shù)包衣。除上述常見(jiàn)給藥形式外，給予本發(fā)明化合物和組合物時(shí)也可使用控釋方法和/或傳遞裝置。應(yīng)理解的是，合適時(shí)，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化技術(shù)，進(jìn)一步操作上述流程中所述化合物中存在的官能團(tuán)，獲得本發(fā)明中所述的所需化合物。除另有具體說(shuō)明外，實(shí)驗(yàn)方法在以下條件下進(jìn)行所有操作在室溫或環(huán)境溫度下進(jìn)行；即在18-25。C范圍內(nèi)進(jìn)行。溶劑的蒸發(fā)使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，在減壓(600-4000帕斯卡4.5-30毫米汞柱)、水浴溫度最高60。C下進(jìn)行。反應(yīng)過(guò)程通過(guò)薄層色譜(TLC)監(jiān)測(cè)，給出反應(yīng)時(shí)間僅僅作為說(shuō)明。熔點(diǎn)未校正，"d，，表示分解。給出的熔點(diǎn)從如所述制備的材料獲得。多晶形可導(dǎo)致某些制備中分離出具有不同熔點(diǎn)的材料。所有最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和純度通過(guò)至少一種以下技術(shù)確定TLC、質(zhì)譜、核磁共振(NMR)譜或微量分析數(shù)據(jù)。當(dāng)給出時(shí)，產(chǎn)量?jī)H僅用作說(shuō)明。當(dāng)給出時(shí)，NMR數(shù)據(jù)為主要特征性質(zhì)子S值的形式，以相對(duì)作為內(nèi)標(biāo)的四曱基甲硅烷(TMS)的百萬(wàn)分之一(ppm)部分給出，在300MHz、400MHz或500MHz使用所示溶劑測(cè)定。用于信號(hào)形狀的傳統(tǒng)縮寫(xiě)為s.單峰；d.雙峰；t.三重峰；m.多重峰；br.寬峰等。此外，"Ar，，表示芳族信號(hào)?；瘜W(xué)符號(hào)具有其常見(jiàn)意義；使用以下縮寫(xiě)v(體積)，w(重量)，b.p.(沸點(diǎn))，m.p.(熔點(diǎn))，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩爾),mmol(毫摩爾),叫(當(dāng)量)。實(shí)施例15-曱基-l-「2'-(三氟曱氧基VU'-聯(lián)笨-3-基l-lH-吡唑-3-甲酰胺步驟1:1-(3-溴苯基)-5-曱基-1H-吡唑-3-曱酸乙酯鹽酸3-溴苯基肼(2g,8.9mmol)和2,4-二氧代戊酸乙酯(1.69g,10.7mmol)的乙酸溶液(44ml)回流16小時(shí)。反應(yīng)物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。用水、飽和碳酸氬鹽和鹽水洗滌有機(jī)相，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。這樣獲得的粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色i普(4.8:0.2己烷/乙酸乙酯)純化，獲得產(chǎn)物(2.34g,84。/。)的淤漿。'HNMR(CDC13)(5,ppm):7.71(s,1H),7.65(d,1H)，7.38(d，1H)，7.32(t，1H)，6.76(s,1H),4.45(q,2H),2.38(s,3H)，1.42(t,3H)。MS(ESI):m/e310.301+2)+。步驟2:l-(3-溴苯基V5-曱基-lH-吡唑-3-甲酰胺1-(3-溴苯基)-5-甲基-lH-吡唑-3-曱酸乙酯(4.28g,17.8mmol)的2NNaOH溶液(17.85ml)回流16小時(shí)。反應(yīng)物冷卻至室溫，用10%檸檬酸中和，用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，獲得l-(3-溴苯基)-lH-吡唑-3-曱酸(3.29g,89%)。向甲酸(3.79g,14.1mmol)的DMF溶液(47ml)中加入1,1-羰基二咪唑(3.45g,21.2mmol),混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后加入無(wú)水乙酸銨(10.9g，141mmo1)，反應(yīng)在室溫下再攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間分配。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，然后硫酸鈉干燥并濃縮。所得粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜(2:3己烷/乙酸乙西旨)純化，獲得產(chǎn)物的白色固體(3.23g,82%)。i麗MR(CDCl3)(5，ppm):7.69(s，1H)，7.61(d，1H)，7.44畫(huà)7.39(m，2H)，6.81(brs，1H),6.77(s，1H),5.50(brs,1H)。MS(ESI):m/e281.2(M+l)+。2-(三氟甲氧基)苯基硼酸-78。C下將正丁基鋰(5.9ml,9.5mmol)加入l-溴-2-(三氟甲氧基)苯(2g,8.2mmol)的四氫呋喃溶液(28ml)中，攪拌45分鐘。向反應(yīng)混合物中滴加硼酸三異丙酯(2.58m1,ll.lmmol)，將溶液經(jīng)16小時(shí)緩慢升至室溫。反應(yīng)混合物用水猝滅，用2NNaOH調(diào)至堿性，用乙酸乙酯提取。水溶液用2NHC1酸化，室溫下攪拌l小時(shí)，提取至乙酸乙酯中。用水和鹽水溶液洗滌有^/L相，卩琉酸鈉干燥。過(guò)濾并濃縮，步驟3:獲得產(chǎn)物的白色固體(1.10g，65%)。'HNMR(CDC13)(5,ppm):7.96(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),7.53(ddd,J=9.1，7,3，1.8Hz，1H)，7.38(td，J=7.3,0.7Hz,1H)，7.28(d,J=8.2Hz,1H),5.25(brs，2H)。MS:m/e206.9(M+l)+。歩驟4:5-甲基-l-「2'-(三氟甲氣基VU'-聯(lián)苯-3-基l-lH-吡唑-3-曱酰胺向乙基l-(3-渙苯基)-5-曱基-lH-吡唑-3-曱酰胺(0.237g，0.8mmol)和2-三氟甲氧基苯基硼酸(0.262g,1.2mmol)的正丙醇/甲苯(1.27ml:0.42ml)混合溶液中加入四(三苯基膦)合鈀(0.019g，0.01mmol)和2M碳酸鈉(0.84ml)。反應(yīng)混合物在90。C加熱16小時(shí)，然后冷卻，在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用飽和石炭酸氫鈉和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜(3.5:1.5己烷/丙酮)純化，獲得產(chǎn)物(0.270g，88%)的固體。'HNMR(CDCl3)(5'ppm):7.64-7.57(m,3H)，7.53隱7.41(m,5H),6.85(brs，1H)，6.79(s，1H)，5.49(brs，1H)，2.42(s，3H)。MS(ESI):m/e:362.0(M+l)+。實(shí)施例25-叔丁基-l-(2'-氯-U'-聯(lián)苯-3-基)-lH-吡唑-3-甲酰胺鹽酸3-溴苯基肼(0.5g,2.2mmol)和5,5-二甲基-2，4-二氧代己酸乙酯(0.54g，2.68mmol)的乙酸溶液(IOml)回流16小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，減壓除去溶劑。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有^/L相用水、飽和碳酸氫鹽和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。粗品通過(guò)柱色譜(4.8:0.2己烷/乙酸乙酯)純化，獲得l-(3-溴苯基)-5-叔丁基-lH-吡唑-3-曱酸乙酯(0.59g,74%)的淤漿。向l-(3-溴苯基)-5-叔丁基-lH-吡唑-3-曱酸乙酯和2-氯苯基硼酸(0.279g，1.78mmol)的正丙醇水(2.35ml:0.482ml)混合溶液中加入乙酸鈀(0.005g)、三苯基膦(0.016g)和2N碳酸鈉(0.497ml)，溶液回流16小時(shí)。向反應(yīng)物中加入2NNaOH溶液(1.5ml),再回流2小時(shí)。冷卻溶液，用10%檸檬酸酸化，提取至乙酸乙酯中。有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮獲得0.212g5-叔丁基-l-(2'-氯隱l,'-聯(lián)苯陽(yáng)3-基)-lH-吡唑陽(yáng)3-曱酸。向曱酸(0.062g，0.17mmol)的DMF溶液(lml)中加入pyBOP(0.138g,0.26mmol)、HOBT(0.035g，0.2mmol)、二乙基異丙胺(0.147ml，0.87mmol)和氯化銨(0.056g,1.05mmo1)。反應(yīng)混合物室溫下攪拌16小時(shí)，然后冷卻，在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜(3:2己烷/乙酸乙酯)純化，獲得產(chǎn)物(0.062g,64%)的固體。'HNMR(CDC13)(5，ppm):7.61-7.56(m,2H),7.54-7.49(m,2H)，7.43(d，1H),7,38-7.321(m,3H),6.80(s,1H),6.75(brs'1H)，5.39(brs,1H),1.26(s，9H)。MS(ESI):m/e354.2(M+l)+。實(shí)施例35-曱基-l-「2'-(三氟甲氧基)-U'-聯(lián)苯-3-基l-lH-吡唑-3-曱酸乙酯通過(guò)將l-(3-溴苯基)-5-甲基-lH-吡唑-3-甲酸乙酯(來(lái)自實(shí)施例1步驟l)與2-(三氟甲氧基)苯基硼酸(來(lái)自實(shí)施例1步驟3)在實(shí)施例1步驟4所述條件下反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。MS(ESI):m/e391.0(M+l)+。5-甲基-l-「2'-(三氟甲氣基)-U'-聯(lián)苯-3-基l-lH-吡唑-3-曱酸將5-曱基-l-[2'-(三氟甲氧基)-U'-聯(lián)苯-3-基]-lH-吡唑-3-曱酸乙酯(0.39g,1mmol)(來(lái)自實(shí)施例3)的MeOH(5ml)和2NNaOH(2ml)混合溶液回流16小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)，用水稀釋?zhuān)?0。/。檸檬酸酸化，用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用水洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，獲得標(biāo)題產(chǎn)物。'HNMR(CD3OD)(S,ppm):7.64-7.57(m,3H),7.53-7.41(m，5H)，6.79(s,1H)，2.42(s,3H)。MS(ESI):m/e363.0(M+l)+。實(shí)施例4實(shí)施例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>l-「4'-氟一2'-(三氟甲基Vl,l'-聯(lián)苯-3-基卜5-曱基-lH-吡唑-3-曱酰胺向乙基l-(3-溴苯基)-5-曱基-lH-吡唑-3-曱酰胺(來(lái)自實(shí)施例1步驟2)(0.069g,0.24mmol)的DMSO溶液(1.14mL)中加入二硼酸二頻哪醇酯(0.075g，0.3mmol)，然后加入乙酸鉀(0.072g,0.74mmol)和PdCl2(dppf)2(0.005g,3mol%)。140。C下在SmithCreatorTM微波反應(yīng)器(PersonalChemistry,Inc.市售)中加熱溶液1200秒。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入2-溴-5-氟三氟甲苯(0.12g,0.5mmol)、PdCl2(dppf)2(0.005g，3mol。/。)和2M碳酸鈉(0.61mL，1.2mmol)。然后反應(yīng)在140。C微波輻射2800秒。冷卻室溫后，反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間分配。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)反相HPLC(乙腈/水體系)(梯度經(jīng)10分鐘45%-100%乙腈)純化，獲得0.036mg產(chǎn)物(41。/。產(chǎn)率，保留時(shí)間5.1分鐘)。'HNMR(CD3OD)(5,ppm):7.63-7.59(m,3H)，7.49-7.44(m,4H),6.71(s,1H),2.38(s，3H)。MS(ESI):m/e363,2(M+l)+。總結(jié)于表1中的以下其它實(shí)施例使用上述實(shí)施例1-5中所述的方法制備表1<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>以下其它實(shí)施例也使用實(shí)施例1-5中所述的方法制備，總結(jié)于表2:表2<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>實(shí)施例112l-(2'-氯-U'-聯(lián)苯-3-基V3-(三氟甲基)-lH-吡唑-4-曱酰胺鹽酸3-溴苯基肼(1g,4.4mmol)和2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(1.16g,4.8mmol)的AcOH溶液(20ml)回流16小時(shí),冷卻至室溫。減壓除去溶劑，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用水、飽和碳酸氬鹽和鹽水溶液洗滌，碌u酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。獲得的粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜(使用6%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得標(biāo)題化合物(0.75g,92%)的淤漿。向l-(3-溴苯基)-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-4-曱酸乙酯(0.5g，1.37mmol)和2-氯苯基硼酸(0.28g，1.78mmol)的正丙醇水(2.35ml:0.482ml)混合溶液中加入乙酸鈀(0.005g)、三苯基膦(0.016g)和2N碳酸鈉(0.497ml)?；旌衔锘亓?6小時(shí)。然后加入2NNaOH(1.5ml),再繼續(xù)回流2小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，用10%檸檬酸酸化，用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，獲得0.402g的l-(3-溴苯基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-4-曱酸。向上述曱酸(0.103g,0.2mmol)的1.4molDMF溶液中加入pyBOP(0.219g,0.42mmol)、HOBT(0.056g,0.4mmo1)、二乙基異丙基乙胺(0.236ml，1.4mmol)和氯化銨(0.090mg，1.6mmo1),混合物室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配，有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜(使用60%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得產(chǎn)物(0.034g,32%)的固體。1HNMR(CDC13)(5，ppm):8.01(s，1H),7.63-7.52(m，3H)，7.42(s，1H)，7.52-7.48(m,1H),7.45(d,1H)，7.38-7.32(m,2H)。MS(ESI):m/e366.2(M+l)+。3-氨基-1-「2'-(三氟甲氧基V1，1'-聯(lián)苯-3-基l-1H-吡唑-4-甲酰胺步驟1:3-氨基-l-(3-溴苯基〗-lH-吡唑-4-甲酸乙酯向鹽酸3-溴苯基肼(2.25g，10.1mmol)的乙酸(15.1mL)和水(5.04mL)溶液中加入(乙氧基亞曱基)氰基乙酸乙酯(1.88g，11.1mmol)和乙酸鈉(3.02g，22.2mmol),溶液回流16小時(shí)。冷卻反應(yīng)，用冰水猝滅。過(guò)濾形成的沉淀，用水洗滌，真空干燥24小時(shí)，獲得2.95g標(biāo)題化合物(93%產(chǎn)率)。歩驟2:3-氨基-l-「2'-(三氟甲氣基VU'-聯(lián)苯-3-基l-lH-吡唑-4-甲酸乙酯向步驟1產(chǎn)物(0.452g,1.45mmol)的甲苯溶液(4mL)中加入2-三氟曱氧基苯基硼酸(0.450g，2.18mmo1)、四(三苯基膦)合鈀(0.050g,3mol。/。)和2M碳酸鈉(1.45mL，2.9mmol)。反應(yīng)回流16小時(shí)，然后冷卻，在EtOAc和水之間分配。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空濃縮濾液，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜使用4%EtOAc/己烷純化，獲得0.42g產(chǎn)物(73。/。產(chǎn)率)。HNMR(CDCl3)(3,ppm):7.83(s,1H)，7.63(s,1H)，7.62-7.60(d，2H),7.53-7.39(m，5H)，5.39(s,2H),4.34(q,2H),1.39(t,3H)。MS:m/e392.2(M+l)+。步驟3:3-氨基-l-f2'-(三氟甲氧基)-U'-聯(lián)笨-3-基l-lH-吡唑-4-甲酰胺向步驟2的酯(0.215g,5.49mmol)的曱醇溶液中(2.74mL)加入2NNaOH(549mL，1.09mmol),混合物回流3小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)，用10%檸檬酸酸化，用EtOAc提取。有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，獲得0.199g相應(yīng)的曱酸，其可如此用于隨后步驟。向曱酸(0.186g，5.12mmol)的DMF溶液(2.1mL)加入l,l'-羰基二咪唑(0.25g,1.54mmo1)，溶液室溫下攪拌4小時(shí)。加入乙酸銨(0.5g，6.48mmol)，室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間分配，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，獲得粗產(chǎn)物。使用反相HPLC(乙腈/水體系)(梯度經(jīng)12分鐘10%-90%乙腈)純化，獲得標(biāo)題化合物(0.036mg),產(chǎn)率19%(保留時(shí)間6.53分鐘)。i麗MR(CDC13)(S，ppm):7.85(s，1H),7.68-7.65(m，2H)，7.58(t,2H)，7.53-7.42(m,4H)。MS(ESI):m/e363.3(M+i)+。1-(2'-氯-1，l'-聯(lián)笨-3-基)-1H-吡唑-4-曱酰胺歩驟1:3-氨基-l-(3-溴苯基)-lH-吡唑-4-甲酸乙酯向鹽酸3-溴苯基肼(2.25g,10.1mmol)的15.1mL乙酸溶液和5.04mL水中加入(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯(1.88g,11.1mmol)和乙酸鈉(3.02g，22.2mmo1)，溶液回流16小時(shí)。溶液冷卻至室溫，加入冰水。過(guò)濾形成的沉淀，用水洗滌，真空干燥24小時(shí)，獲得2.95g產(chǎn)物(93y。產(chǎn)率)。歩驟2:l-(3-溴苯基VlH-吡唑-4-曱酸乙酯向步驟1的酯(0.5g，1.61mmol)的THF溶液(4.3mL)中加入亞實(shí)施例114硝酸異戊酯(0.434mL,3.23mmol),混合物回流16小時(shí)。冷卻至室溫，濃縮，干燥，無(wú)需任何純化即可用于隨后步驟。步驟3:l-(2'-氯-U'-聯(lián)苯-3-基VlH-吡唑-4-甲酸乙酯向步驟2產(chǎn)物(0.477g，1.6mmol)的正丙醇溶液(2.76mL)和水(0.56mL)中加入2-氯苯基硼酸(0.328g,2.1mmol)、乙酸鈀(0.001g，0.3mol%)、三苯基膦(0.004g,0.9molo/。)和2M碳酸鈉(0.96mL,1.9mmol)，反應(yīng)回流16小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，在EtOAc和水之間分配。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。然后過(guò)濾，濃縮，通過(guò)色i普使用20。/。EtOAc/己烷純化，獲得0.412g產(chǎn)物(79。/c)。歩驟4:l-(2'-氯-U'-聯(lián)苯-3-基VlH-吡唑-4-甲酰胺步驟3的酯(215mg,0.6mmol)的甲醇(2.19mL)和2NNaOH(0.66mL,1.3mmol)混合溶液回流3小時(shí)，然后冷卻，用10%檸檬酸酸化?；旌衔镉肊tOAc提取。有才幾相用鹽水洗滌，At酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，獲得0.2g相應(yīng)的甲酸。向曱酸(0.2g,0.6mmol)的DMF溶液(2.6mL)中力口入PyBOP(0.522g,1mmol)、HOBT(0.135g，1mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.562mL，3.3mmol)和氯化銨(0.071g，1.3mmol),混合物室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間分配，有機(jī)相用飽和碳酸氬鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮獲得粗產(chǎn)物，其通過(guò)快速色譜使用30%EtOAc/己烷純化，獲得0.125g標(biāo)題產(chǎn)物(63%)。'HNMR((CD3)2SO)(S,ppm):8.9(s,1H),8.15(s,1H)，7.84(d，2H),7.62-7.58(m，2H),7.52-7.39(m,4H)。MS(ESI):m/e298.3(M+l)+。以下其它實(shí)施例(總結(jié)于表3)使用上述實(shí)施例113和114中所述方法制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>實(shí)施例123(5-曱基-l-『2'-(三氟甲氡基VU'-聯(lián)苯-3-基l-lH-吡唑-3-基！甲醇向冷(0。C)的5-曱基-l-[2'-(三氟甲氧基)-l,l'-聯(lián)苯-3-基]-lH-吡唑-3-曱酸乙酯(實(shí)施例3)(1.1g，2.82mmol)的無(wú)水二氯曱烷溶液(10mL)中加入DIBAL-H的曱苯溶液(1.0M,6.8mL,6.8mmo1)。反應(yīng)在0°C攪拌30分鐘，然后加入0.5mL曱醇。反應(yīng)升至室溫，再連續(xù)攪拌30分鐘。加入5gCelite和5g無(wú)水MgS04后，滴加飽和NH4C1水溶液。所得淤漿激烈攪拌1小時(shí)。然后過(guò)濾混合物，濃縮獲得粗產(chǎn)物。獲得的粗品醇通過(guò)快速硅膠柱色譜純化，獲得純標(biāo)題產(chǎn)物的黃色油(0.9g，93%產(chǎn)率)。'HNMR(CDCl3)(5,ppm):7.52-7.35(m,8H)，6.191H)，4.69(s,2H),2.34(s,3H)。MS(ESI):m/e348.9(M+l)+。實(shí)施例1245-甲基-l-「2'-(三氟甲氣基VU'-聯(lián)笨-3-基l-lH-吡唑-3-曱醛-78。C下，向5-甲基-l-[2'-(三氟曱氧基)-l,l'-聯(lián)苯-3-基]-lH-吡唑-3-曱酸乙酯(來(lái)自實(shí)施例3)(1.1g,2.82mmol)的無(wú)水二氯甲烷溶液(lOmL)中加入DIBAL-H的曱苯溶液(l.OM,6.8mL，6.8mmo1)。在該溫度攪拌20分鐘后，如實(shí)施例123中所述用甲醇猝滅反應(yīng)。如實(shí)施例123中所述進(jìn)一步處理和純化，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。'HNMR(CDC13)(S,ppm):7.52-7.35(m，8H),6.19(s,1H)，4.69(s,2H),2.34(s,3H)。MS(ESI):m/e347(M+l)+?！?-曱基-l-『2'-(三氟曱氧基V],l'-聯(lián)笨-3-基l-lH-吡唑-5-基l甲醇通過(guò)以實(shí)施例123中所述的方式將3-曱基-l-[2'-(三氟曱氧基)-l,l'-聯(lián)苯-3-基]-lH-吡唑-5-曱酸乙酯(實(shí)施例21)與DIBALH反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。MS(ESI):m/e349(M+l)+。實(shí)施例125以下其它實(shí)施例(總結(jié)于表4和5)使用上述方法，從實(shí)施例123和124的產(chǎn)物制備。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>基l曱基酯向?qū)嵤├?23的醇(0.050g，0.14mmol)的無(wú)水二氯曱烷溶液(3mL)中加入1,l'-羰基二咪唑(0.023g,0.14mmol)。反應(yīng)溶液室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入甲胺。反應(yīng)在相同溫度下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)用10%HC1水溶液猝滅，用二氯甲烷提取(3次)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化。獲得氨基曱酸酯的白色固體，0力565g，97%產(chǎn)率。'HNMR(CDCl3)(S,ppm):7.56-7.37(m,IOH)，6.37(s，1H)，5.59(s，2H),2.36(s，3H)。MS(ESI):m/e428.0(M+Na)+。實(shí)施例133氨基曱酸(5-甲基-l-『2'-(三氟曱氣基VU'-聯(lián)苯-3-基l-lH-吡唑-3-基l曱基酯向?qū)嵤├?23的醇(0.050g,0.14mmol)的乙醇溶液(2mL)中加入異氰酸三曱基曱硅烷酯(0.023g，0.14mmo1)。反應(yīng)溶液回流2小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，濃縮。產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化。獲得氨基曱酸酯的白色固體，0.055g,97%產(chǎn)率。'HNMR(CDC13)(5,ppm):7.68-7.24(m,9H)，6.20(s，1H)，5.15(bs,1H),4.70(s,2H)，2.35(s,3H)。MS(ESI):m/e349.9(M-CONH2+l)+。以下其它實(shí)施例(總結(jié)于表6)使用實(shí)施例132中所述方法制備。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>實(shí)施例1375-曱基-W6-f2-(三氟曱氧基)苯基lP比啶-2-基VlH-吡唑-3-曱酸乙酯步驟1:1"6-氯吡啶-2-基)-5-曱基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯向2-氯-6-p比啶肼(0.23g，1.6mmol)的乙酸溶液(5mL)中加入2,4-二氧基戊酸乙酯(0.278g，1.78mmo1)。反應(yīng)在室溫下攪拌12小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，殘留物乙酸乙酯提取，用0.5NHCi和鹽水洗滌。獲得的粗產(chǎn)物通過(guò)快速硅膠柱色譜純化，獲得純吡唑的白色固體0,165g,產(chǎn)率38%。其相應(yīng)的區(qū)域異構(gòu)體分離為白色固體，0.214g(50%)。'HNMR(CDC13)(5,ppm):8.01(d,J=8Hz,1H),7.84(t，J=9Hz,1H)，7.32(d，J=8Hz,1H),6.74(s，1H),4.46(q,J=7.5,21.5Hz,2H),2.76(s,3H)，1.46(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI):m/e266.0(M+l)+。5一曱基-l-(6-「2-(三氟曱氧基)苯基lP比啶-2-基一lH-吡唑-3-曱酸乙酯向2-三氟曱氧基苯基硼酸(0.192g,0.92mmol)和步驟1的2-氯吡步驟2:啶化合物(0.165g，0.62mmol)的曱苯-正丙醇溶液(3mL:3mL)中加入四(三苯基膦)合4巴(0.072g,0.062mmol)和碳酸氬鈉水溶液(2.0M,0.62mL,1.2mmo1)。反應(yīng)混合物在90。C撹拌16小時(shí)。冷卻至室溫后，經(jīng)Celite墊過(guò)濾混合物，用乙酸乙酯洗滌(3次)。濃縮濾液。所得殘留物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜獲得標(biāo)題化合物的黃色油30mg,產(chǎn)率12.3%。'HNMR(CDC13)(5,卯m):7.95-7.90(m,2H),7.71(m,2H),7.46-7.29(m，3H),6.69(s,1H)，4.20(q，J=7.5，21.5Hz，2H)，2.41(s，3H)，1.51(t，J=7.0Hz，3H)。MS(ESI):m/e413.6(M+Na)+。5-曱基-l"6-「2-(三氟曱氣基)苯基l吡啶-2-基卜lH-吡唑-3-曱酰胺實(shí)施例137步驟2的酯(0.025g,0.064mmol)的銨-曱醇溶液(7.0M,3mL)(置于密封的試管中)在70。C攪拌2天。冷卻后，濃縮反應(yīng)物獲得標(biāo)題化合物的黃色粉末(0.02g)。'HNMR(CDCl3)(5,ppm):7.94-7.77(m，3H)，7.60(d,J=5Hz,1H)，7.46-7.35(m，3H),6.79(s，IH)，5.64(bs,1H)，5.40(bs，1H)，2.35(s,3H)。MS(ESI):m/e363.1(M+l)+。實(shí)施例138實(shí)施例139<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>2-(3-「2'-(三氟曱基)-U'-聯(lián)苯-3-基l-lH-吡唑-l-基H匕啶(A)2-f5-「2'-(三氟曱基)-U'-聯(lián)苯-3-基l-lH-吡唑-l-基H匕啶(B)步驟1:3-(二甲氨基V1-「2'-(三氟甲基V1,1'-聯(lián)苯基-3-基l丙-2-烯-1-酮向1-(2'-三氟甲基-1,1'-聯(lián)苯-3-基)乙酮(0.325g,1.3mmol)的DMF溶液(1.45mL)中加入1,1-二曱氧基-N,N-二曱基甲胺(0.18mL,1.43mL),溶液在SmithCreator丁M微波反應(yīng)器(PersonalChemistry,Inc.市售)中165。C下加熱1200秒。混合物冷卻至室溫，在EtOAc和水之間分配，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮獲得0.395g粗產(chǎn)物(95%)，其如此用于隨后步驟。歩驟2:2-(3-[2'-(三氟曱基VU'-聯(lián)苯-3-基l-lH-吡唑-l-基i吡啶(A)2-(5-「2'-(三氟曱基Vl,l'-聯(lián)苯-3-基l-lH-吡唑-l-基H匕啶(B)向步驟1產(chǎn)物(0,224g，0.7mmol)的乙醇溶液(3，5mL)中加入2-肼基吡啶(0.076g，0.7mmol),溶液回流16小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，用EtOAc稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。過(guò)濾有機(jī)相，濃縮，粗產(chǎn)物通過(guò)反相HPLC(乙腈/水體系)(梯度經(jīng)12分鐘30%-100%乙腈)純化，獲得產(chǎn)物A(0,033g，產(chǎn)率29%,保留時(shí)間5.28分鐘)和區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物B(0.021g,產(chǎn)率18%,保留時(shí)間7.25分鐘)。產(chǎn)物A:!麗MR(CD30D)(5，ppm):8.39(s，1H)，7.93(t，1H),7.79(s，1H),7.73(d，1H),7.60(t，1H)，7.52(t,1H)，7.49(d，1H),7.48-7.39(m，3H)，7.34(d，1H)，7.28(d，1H),7.09(s，1H),6.67(s，1H)。MS(ESI):m/e366.5(M+l)+。產(chǎn)物B:'HNMR(CD30D)(S，ppm):8.63(s，1H)，8.43(d,1H),8.06(d，1H)，8.00(d，1H)，7.97(t，1H)，7.90(s,1H)，7.82(d,1H),7.69(t，1H)，7.58(t,1H),7.58(t，1H),7.50(t,1H),7.45(d,1H),7.33-7.30(m,2H)，6.94(s,1H)。MS(ESI):m/e366.2(M+l)+。實(shí)施例140l-曱基-3-「2'-(三氟曱基)-U'-聯(lián)苯-3-基l-lH-吡唑-5-曱酰胺n)l-曱基-5-「2'-(三氟甲基VU'-聯(lián)苯-3-基l-lH-吡唑-3-曱酰胺(2)步驟l:3-〖3-溴笨基V3-氧代丙酸乙酯0°C下向氫化鈉(0.361g，9mmol)的DMF(9.4mL)混懸液中加入3-溴苯乙酮(0.99mL,9.53mmol)，室溫下攪拌35分鐘。反應(yīng)混合物冷卻至0。C，加入草酸二乙酯(1.32mL,9.7mmo1)，然后室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)物傾入水水，用1NHC1酸化。過(guò)濾形成的固體沉淀，用冷水洗滌，真空干燥獲得標(biāo)題產(chǎn)物(2.1g,93%)的黃色固體。步驟2:3-(3-溴苯基Vl-甲基-lH-吡唑-5-曱酸乙酯(3)5-(3-渙苯基V1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(4)步驟1的3-(3-溴苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1g,3.3mmol)的乙醇溶液(16.5mL)和曱基肼(0.177ml，3.3mmol)回流16小時(shí)。冷卻反應(yīng)，用EtOAc稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c、水和鹽水洗滌，然后硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜，使用20。/。EtOAc純化，獲得兩種區(qū)域異構(gòu)的吡唑酯3和4。產(chǎn)物3:'HNMR(CDCl3)(S,ppm):7.98(s,1H)，7.73(d，1H),7.46(d，1H),7.31(s,1H)，7.14(s,1H)，4.40(q，2H),4.25(s，3H)，1.43(t，3H)。MS(ESI):m/e309.2(M+l)+。產(chǎn)物4:、HNMR(CDCl3)(S，ppm):7.61(s，2H)，7.38(m，2H)，6.8(s，1H),4,45(q,2H)，3.98(s,3H),1.43(t,3H)。MS卿)m/e309.2(M+l)+。步驟3:3-(3-溴苯基)-l-甲基-lH-吡唑-5-曱酰胺〖5)5-(3-溴苯基)-l-曱基-lH-吡唑-3-甲酰胺(6)步驟2的3(0.090g，0.29mmol)的甲醇溶液用氨氣飽和，置于密封的試管中，室溫下攪拌48小時(shí)。然后濃縮反應(yīng)物，真空干燥獲得0.086g標(biāo)題產(chǎn)物5(95%產(chǎn)率)。類(lèi)似地從4制備產(chǎn)物6。步驟4:l-曱基-3-[2'-(三氟甲氣基VU'-聯(lián)苯-3-基l-lH-吡唑-5-曱酰胺1-甲基-5-「2'-(三氟甲氣基)-1,1'-聯(lián)苯-3-基1-1H-吡唑-3.曱酰胺如實(shí)施例137步驟2中所述，甲酰胺5(0.042g,0.1mmol)與2-三氟甲氧基苯基硼酸反應(yīng)。獲得的粗產(chǎn)物在硅膠色譜上使用(3.5:1.5;己烷/EtOAc)純化，獲得0.025g(54%)的標(biāo)題產(chǎn)物1。'HNMR(CD30D)(5,ppm):7.89(s，1H)，7.82(d，1H),7.55-7.42(m，6H)，7.20(s，1H),4.18(s，3H)。MS(ESI):m/e362.1(M+l)+。類(lèi)似地從甲酰胺6(步驟3)獲得標(biāo)題產(chǎn)物2。'HNMR(CD30D)(3,ppm):7.62-7.55(m，5H)，7.50-7.44(m，3H)，6.84(s,1H)，3.96(s,3H)。MS(ESI):m/e362.1(M+l)+。實(shí)施例141H，N3-「2'-(三氟曱氧基)-l,1'-聯(lián)苯-3-基1-1^[-吡唑-5-曱酰胺歩驟1:3-氧代-3-「2'-(三氟曱氧基)-l,l'-聯(lián)苯-3-基l丙酸乙酯0。C下將-(2'-三氟曱氧基-1，1'-聯(lián)苯-3-基)乙酮(0.63g,2.3誦ol)的DMF溶液(3mL)用氬化鈉處理，室溫下攪拌10分鐘。然后加入草酸二乙酯(0.4mL,2.9mmol)，室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物傾入冰水，用1NHC1酸化，過(guò)濾形成的固體，真空干燥獲得標(biāo)題產(chǎn)物(0.80g,91%產(chǎn)率)。歩驟2:3-f2'-(三氟曱氧基VU'-聯(lián)苯-3-基l-lH-吡唑-5-曱酸乙酯步驟2的酯(0.23g,0,6mmol)、乙醇(2mL)和水合肼(0.026mL,0.9mmol)的混合物回流16小時(shí)，冷卻至室溫，在EtOAc和水之間分配。有;I/L相用飽和》灰酸氫鈉和鹽水洗滌，好^酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)色譜使用20。/oEtOAc/己烷純化，獲得標(biāo)題產(chǎn)物(0.095g,42%)的固體。'HNMR(CD30D)(S,ppm):7.88(s,1H)，7.81(d，1H)，7.57-7.43(m,6H),7.18(s，1H)，4.40(q，2H),1.40(t，3H)。MS(ESI):m/e377.5(M+l)+。歩驟3:3-「2'-(三氟曱氧基)-U'-聯(lián)苯-3-基l-lH-吡唑-5-甲酰胺如實(shí)施例140步驟2中所述，在密封的試管中用氨氣處理步驟2的吡唑酯(47mg,0.1mmol),通過(guò)反相HPLC純化(乙腈/水體系)(梯度經(jīng)11分鐘40%-100%乙腈)，獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率74%(0.036g，保留時(shí)間6.57分鐘)。iHNMR(CD30D)(S,ppm):7.84(s，1H),7.77(d,1H)，7.57-7.53(m,2H),7.49-7.42(m，3H)，7.12(s,1H)。MS(ESI):m/e348.1(M十l)+。以下其它實(shí)施例(總結(jié)于表7)使用實(shí)施例141中所述方法制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>其它本發(fā)明實(shí)施例總結(jié)于表8。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>EtOAc和水之間分配。有機(jī)相用飽和碳酸氬鹽和鹽水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，通過(guò)硅膠柱色譜使用4。/。EtOAc/己烷純化，獲得產(chǎn)物(2.45g,71%)的固體。'HNMR(CD30D)(5,ppm):7.76(dd,1H)，7.56-7.53(m，1H),7.47(t,1H)，6.77(s，1H)，4.37(q，2H),2.23(s,3H),1.39(t，3H)。MS(ESI):m/e283.1(M+l)+。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>l-(3-氯-4-氟苯基V5-甲基-lH-吡唑-3-曱酰胺向冷卻的l-(3-氯-4-氟苯基)-5-曱基-lH-吡唑-3-曱酸乙酉旨(來(lái)自步驟l)(1.0g，3mmol)的MeOH溶液(1.5ml)中通入氨氣5分鐘。所得混合物置于密封的試管中，室溫下攪拌2天。然后真空濃縮反應(yīng)物，獲得的殘留物真空干燥，獲得標(biāo)題產(chǎn)物(0.72g，80%)的固體。t麗MR(CD30D)(5,ppm):7.79(dd，1H),7.58-7.54(m,1H)，7.45(t，1H),6.71(s,1H)，2.39(s，3H)。MS(ESI):m/e254.2(M+l)+。歩驟3:l-[6-氟-2'-(三氟甲氣基VU'-聯(lián)苯-3-基l-5-曱基-lH-吡唑-3-甲酰胺向曱酰胺(來(lái)自步驟2)(0.063g,0.2mmol)和2-三氟曱氧基苯基硼酸(0.076g,0.37mmol)的二噁烷溶液(lmL)中加入NiCl2(dppf)2(0.002g，1mole。/。)和磷酸鉀(0.158g,0.74mmol),混合物在95。C攪拌16小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)物在EtOAc和水之間分配。有機(jī)相用飽和碳酸氬鈉和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。濃縮有機(jī)相獲得的粗產(chǎn)物通過(guò)反相HPLC(乙腈/水體系)(梯度經(jīng)10分鐘10%-90%乙腈)純化，步驟2:獲得標(biāo)題產(chǎn)物(0.009g,9.5%)。'HNMR(CD30D)(5,ppm):7.66-7.63(m,1H),7.58-7.39(m,6H),6.71(s,1H),2.37(s,3H)。MS(ESI):m/e380.1(M+l)+。以下酰胺類(lèi)似物(表9)使用實(shí)施例1步驟2的方法，用合適的胺代替乙酸銨而制備。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>實(shí)施例179歩驟1:l-(3-溴苯基VlH-吡唑-3,5-二曱酸二乙酯空氣中將3，5-吡唑二曱酸二乙酯(1.0g,4.71mmo1)、3-溴苯基硼酸(1.89g,9.42mmol)和氯化二(^i-羥)'二[(N,N,N',N'-四曱基亞乙基二胺)合銅(11)](0.21g,0.47mmol)在二氯曱烷(22mL)中的混合物攪拌36小時(shí)。經(jīng)短硅膠墊過(guò)濾，濃縮，通過(guò)柱色譜(己烷乙酸乙酯；90:IO)純化，獲得"5g(85。/o)產(chǎn)物的白色固體。'HNMR(CDCl3)(5,ppm):7.64(t,J=1.8Hz，1H),7.61-7.60(m,1H)，7.51(s,1H),7.40-7.38(m，1H)，7.33(t,J=8.0Hz，1H),4.44(q，J=7.1Hz,2H),4.27(q,J=7.1Hz,2H)，1.41(t,J=7.1Hz，3H),1.27(t,J=7,lHz，3H)。MS(ESI):m/e367.2(M+l)+。歩驟2:l-(3-溴苯基)-lH-吡唑-3,5-二曱酰胺0。C下向l-(3-溴苯基)-lH-吡唑-3，5-二甲酸二乙酯(0.71g，1.96mmol)的乙醇溶液(5.9mL)中通入氨氣5分鐘。溶液室溫下攪拌16小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，通過(guò)反相HPLC(乙腈/水體系)(梯度經(jīng)15分鐘25%-卯°/。乙腈)純化，獲得標(biāo)題二酰胺(140mg,產(chǎn)率23%，保留時(shí)間4.05分鐘)的白色固體。'HNMR(CD3OD)(5,ppm):7.57(t,J=1.8Hz,1H)，7.65-7.63(m，1H),7.52-7.50(m，1H),7.42(t,J=8.1Hz,1H),7.31(s，1H)。MS(ESI):m/e309(M+l)+。>(人該反應(yīng)也獲得以下兩種其它產(chǎn)物5-氨基羰基-l-(3-溴苯基)-lH-吡唑-3-甲酸乙酯(160mg,產(chǎn)率24%,保留時(shí)間6.71分鐘)。'HNMR(CDCl3)(S,ppm):7.73-7.72(m，1H),7.62-7.60(m,1H),7.47-7.45(m,1H)，7.35(t,J=8.0Hz,1H)，7.31(s，1H),5.95(brs，1H)，5.78(brs,1H),4.48(q，J-7.1Hz，2H)，1.27(t,J=7.Hz，3H)。MS(ESI):m/e338.1(M+l)+;和3-氨基羰基-l-(3-溴苯基)-lH-吡唑-5-曱酸乙酯(130mg,產(chǎn)率19%,保留時(shí)間7.35分鐘)。'H畫(huà)R(CDCl3)(S，ppm):7.63-7.62(m,2H)，7.54(s，1H),7.40-7.34(m,2H),6.78(brs,1H),5.53(brs,1H)，4.27(q,J=7.1Hz,2H)，1.28(t,J=7.1Hz,3H)。MS(ESI):m/e338.1(M+l)+。歩驟3:l-[2'-(三氟甲基)聯(lián)笨-3-基-ll-lH-吡唑-3,5-二甲酰胺向l-(3-溴苯基)-lH-吡唑-3，5-二甲酰胺(90mg，0.28mmol)和2-三氟甲氧基苯基硼酸(116mg,0.56mmol)的乙醇/曱苯混合溶液(0.23mL:0.70mL)中加入四(三苯基膦)合鈀(6.5mg,0.005mmol)和2N碳酸鈉(0.28mL,0.56mmo1)。在90。C加熱反應(yīng)混合物16小時(shí),冷卻，在乙酸乙酯和水之間分配。有^4目用^f:包和石灰酸氫鈉和鹽水洗滌，石危酸鈉干燥，濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜(0.5:4.5己烷/乙酸乙面旨)純化，獲得產(chǎn)物(65mg,59%)的白色固體。'HNMR(CD30D)(5,ppm):7.61(s,1H),7.59-7.55(m，4H),7.51-7.42(m,3H),7.29(s,1H)。MS(ESI):m/e391.4(M+l)+。實(shí)施例180乂3-(氨基羰基Vl-「2'-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-3-基l-m-吡唑-5-甲酸乙酯向(3-氨基羰基)-l-(3-溴苯基)-lH-吡唑-5-曱酸乙酯(62mg，0.18mmol)的乙醇溶液(0.61mL)中加入2-三氟曱氧基笨基硼酸(75mg,0.36mmol),然后加入PdCl2(dppf)2(2.4mg,0.003mmol)。溶液在SmithCreatorTM微波反應(yīng)器(PersonalChemistry,Inc.市售)中150°C下加熱1000秒。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間分配。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)反相HPLC(乙腈/水體系)(梯度經(jīng)15分鐘25%-90%乙腈)純化，獲得55mg產(chǎn)物(72。/。產(chǎn)率，保留時(shí)間8.9分鐘)的白色固體。'HNMR(CDC13)(5,ppm):7.65-7.63(m,1H)，7,60-7.57(m，3H)，7.52-7.39(m,5H),6.84(brs，1H)，5.51(brs，1H),4.28(q，J=7.1Hz，2H),1.27(t，J=7.1Hz,3H)。MS(ESI):m/e420.1(M+l)+。5-(氨基羰基Vl-「2'-(三氟曱氣基)聯(lián)苯-3-基l-lH-吡唑-3-曱酸乙酯向5-(氨基羰基)-l-(3-溴苯基)-lH-吡唑-3-曱酸乙酯(62mg,0.18實(shí)施例181mmoi)的乙醇溶液(0.61mL)中加入2-三氟甲氧基苯基硼酸(75mg,0.36mmol)，然后加入PdCl2(dppf)2(2.4mg，0.003mol)。溶液在SmithCreatorTM微波反應(yīng)器中(PersonalChemistry,Inc.市售)在150°C下加熱1000秒。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間分配。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)反相HPLC(乙腈/水體系)(梯度經(jīng)15分鐘25%-90%乙腈)純化，獲得45mg產(chǎn)物(59。/。產(chǎn)率，保留時(shí)間8.6分鐘)的白色固體。!HNMR(CDC13)(S，ppm):7.61-7.51(m,4H)，7.46-7.39(m，5H)，6.14(brs，1H),5.88(brs,1H)，4.44(q,J=7.1Hz,2H),1.41(t,J-7.1Hz，3H)。MS(ESI):m/e420.1(M+l)+。以下其它實(shí)施例(總結(jié)于表IO)使用實(shí)施例179-181中所述的方法制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>實(shí)施例#R7R6R3K2R1MS:m/e(M+l)23SHOCF3HHCOOEtH3772394-CF3CF3HHCOOEtNH2444240HOCF3HHCOOHNH23(34i241HOCT3HHCONH2H347242HOCF3HHCONH2NH，363243HOCF3HCH3CONH2CH3376244HCIHHCONH2H297實(shí)施例245步驟1:向冷的(0。C)5-硝基-3-吡唑甲酸(500mg，3.2mmol)的無(wú)水甲醇溶液(5mL)中滴加亞硫酰氯(417mL，3.5mmol)。反應(yīng)在0。C攪拌30分鐘，回流1小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)溶液，獲得甲酯鹽酸鹽的白色固體570mg，MS(ESI):m/e172.03(M+l)+。氮?dú)庀聦⑸鲜鰰貂ト苡诩状?，老?0分鐘后，小心加入10。/。碳載Pd，混合物在氫氣氛下攪拌6小時(shí)。經(jīng)Celite墊濾出Pd催化劑。濃縮所得溶液，獲得黃白色固體419.5mg,兩步產(chǎn)率93%。'H麗R(CDCl3)(S,ppm):6.02(s，1H)，6.20-5.70(bs,2H)，3.87(s，3H)，3.47(s,1H)。MS(ESI):m/e109.95(M-OMe)+。步驟2:向5-氨基-3-吡唑曱酯(400mg，2.84mmol)(來(lái)自步驟l)的無(wú)水二氯甲烷溶液(3mL)中加入3-溴苯基硼酸(800mg，4.0mmol)和氯化二0羥).二[(N,N,N',N'-四亞曱基二胺)合銅(II)](264mg,0.57mmol)。反應(yīng)混合物在空氣下回流24小時(shí)。然后經(jīng)Celite墊過(guò)濾。濾餅用二氯曱烷(3X)洗滌，真空濃縮合并的有機(jī)相。粗產(chǎn)物(區(qū)域異構(gòu)體的混合物)經(jīng)硅膠柱色譜純化，獲得標(biāo)題產(chǎn)物的黃色固體(140mg,17%產(chǎn)率)。'HNMR(CDCl3)(S，ppm):7.62(s，1H),7.54(d,1H，J=8Hz)，7.42(bs,1H)，7.36(d，1H,J=7Hz)，7.31(m,2H),6.44(bs，1H),3.84(s,3H)。MS(ESI):m/e298.06(M+l)+。在密封的試管中將3-溴苯基吡唑曱酯(300mg,1mmol)(來(lái)自步驟2)與氨-甲醇(7.0N,4mL)混合，在70。C加熱過(guò)夜。冷卻后，濃縮反應(yīng)混合物，獲得相應(yīng)的酰胺產(chǎn)物的黃色泡沫220mg(73%)。向2-三氟甲氧基苯基硼酸(134mg,0.65mmol)和上述3-溴苯基吡唑酰胺(130mg，0.46mmol)的甲苯(4mL)和曱醇(lmL)溶液中加入四(三苯基膦)合鈀(106mg,0.13mmol)和碳酸鈉水溶液(2.0M,0.5mL，1.3mmol)。反應(yīng)混合物在90。C攪拌14小時(shí)。冷卻至室溫后，經(jīng)Celite墊過(guò)濾混合物，用乙酸乙酯洗滌(3X)。真空濃縮合并的濾液，所得殘留物溶于乙酸乙酯。有^L相用4:包和^暖酸鈉水溶液和鹽水洗滌，然步驟3-.后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，獲得標(biāo)題化合物的黃色固體(125mg,75%產(chǎn)率)。'HNMR(CDC13)(5,ppm):7.80-7.70(m,3H)，7.59-7.44(m，6H)，6.79(bs,1H),5.40(bs,1H)。MS(ESI):m/e363.16(M+l)+。以下其它實(shí)施例(總結(jié)于表11和12)使用實(shí)施例141中所述的方法制備。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>權(quán)利要求1.一種式(I)、(II)、(III)或(IV)表示的化合物或其藥物可接受鹽其中HET為以下雜環(huán)的一種R1為(a)H；(b)C1-C6-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-環(huán)烷基或C1-C4-烷基-[C3-C6-環(huán)烷基]，它們?nèi)芜x被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(c)-O-C1-C6-烷基、-O-C3-C6-環(huán)烷基、-S-C1-C6-烷基或-S-C3-C6-環(huán)烷基，它們?nèi)芜x被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；(e)-OH；(f)-O-芳基或-O-C1-C4-烷基-芳基，其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基，它們的任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基和xiv)其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-置換的-C1-10烷基；(g)-OCON(Ra)(Rb)或-OSO2N(Ra)(Rb)；(h)-SH或-SCON(Ra)(Rb)；(i)NO2；(j)NRaRb、-N(CORa)Rb、-N(SO2Ra)Rb、-N(Ra)SO2N(Ra)2、-N(ORa)CONRaRb、-N(Ra)SO2Ra或-N(Ra)CON(Ra)2；(k)-CH(ORa)Ra、-C(ORb)CF3、-CH(NHRb)Ra、-C(＝O)Ra、C(＝O)CF3、-SOCH3、-SO2CH3、COORa、CN、CONRaRb、-COCONRaRb、-SO2NRaRb、-CH2O-SO2NRaRb、SO2N(Ra)ORa、-C(＝NH)NH2、-CRa＝N-ORa、CH＝CHCONRaRb；(l)-CONRa(CH2)0-2C(Ra)(Rb)(CH2)0-2CONRaRb；(m)四唑基、四唑啉酮基、三唑基、三唑啉酮基、咪唑基、咪唑酮基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑酮基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或苯基，它們?nèi)芜x被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)Ra，v)C1-C6-烷基，vi)-O-Ra，vii)-NRaRb，viii)-C0-C4-烷基-CO-ORa，ix)-(C0-C4-烷基)-NH-CO-ORa，x)-(C0-C4-烷基)-CO-NRaRb，xi)-S(O)0-2Ra，xii)-SO2NRaRb，xiii)-NHSO2Ra，xiv)-C1-C4-全氟烷基和xv)-O-C1-C4-全氟烷基；(n)-C(Ra)＝C(Rb)-COORa或-C(Ra)＝C(Rb)-CONRaRb；(o)id="icf0003"file="A2008101000980004C1.tif"wi="34"he="18"top="214"left="57"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>或id="icf0004"file="A2008101000980004C2.tif"wi="39"he="18"top="214"left="101"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>(p)哌啶-1-基，嗎啉-1-基，吡咯烷-1-基，哌嗪-1-基或4-取代哌嗪-1-基，它們?nèi)芜x被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)-CN，ii)-C(＝O)(Ra)，iii)C1-C6-烷基、iv)-ORa，v)-NRaRb，vi)-C0-C4-烷基-CO-ORa，vii)-(C0-C4-烷基)-NH-CO-ORa，viii)-(C0-C4-烷基)-CON(Ra)(Rb)，ix)-SRa，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-C4-全氟烷基和xiv)-O-C1-C4-全氟烷基；Ra為(a)H；(b)C1-C4-烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、-OCONH2、-OCONH(C1-C4烷基)、-OCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OCONH(C1-C4烷基-芳基)、-OCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基-芳基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、NHCONH2、NHCONH(C1-C4烷基)、NHCONH(C1-C4烷基-芳基)、-NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、COO-(C1-C4-烷基)、COOH、CN、CONH2、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、SO2NH2、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基-芳基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHSO2NH2、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(c)C0-C4-烷基-(C1-C4)-全氟烷基；或(d)-C1-C4-烷基-芳基，其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基，它們的任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(C1-C4-烷基)，v)-O(C1-C4-烷基)，vi)-N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)，vii)-C1-10烷基和viii)其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-置換的-C1-10烷基；Rb為(a)H；或(b)C1-C6-烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、-OCONH2、-OCONH(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCONH2、NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、COO-(C1-C4-烷基)、COOH、CN或CONH2；R2為(a)H；(b)-C1-C4-烷基、-C3-C6-環(huán)烷基或-C1-C4-烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；(d)芳基或-(C1-C4-烷基)-芳基，其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基，它們的任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4-烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基和xiv)其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-置換的-C1-10烷基；(e)-C(＝O)(Ra)、-CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、-SO2Ra、N(Ra)CORa、-SO2N(Ra)(Rb)；R3為(a)H；(b)-C1-C4-烷基、-C3-C6-環(huán)烷基或-C1-C4-烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；(d)芳基或-(C1-C4-烷基)-芳基，其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基，它們的任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4-烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基和xiv)其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-置換的-C1-10烷基；(e)-O-C1-C4-烷基、-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基、-O-芳基或-O(C1-C4-烷基)-芳基；(f)-C(＝O)(Ra)、-SO2Ra、-SO2N(Ra)(Rb)、CN、NRaRb、NO2、F、Cl、Br、I、OH、OCONRaRb、O(C1-C4-烷基)CONRaRb、-OSO2NRaRb、COORa、N(Ra)CORa或CONRaRb；R4和R5各自獨(dú)立為(a)H；(b)-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基或-C3-C6-環(huán)烷基，它們?nèi)芜x被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代F、CF3、-O-(C1-C4)烷基、CN、-N(Ra)(Rb)、-N(Ra)CO-(C1-C4)烷基、COORb、CON(Ra)(Rb)或苯基；(c)-O-C0-C6-烷基、-O-芳基或-O-C1-C4-烷基-芳基，其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基，它們的任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基和xiv)其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-置換的-C1-10烷基；(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；或(e)CN、NH2、NO2、F、Cl、Br、I、OH、OCON(Ra)(Rb)O(C1-C4-烷基)CONRaRb、-OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)或芳基，其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基，它們的任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基和xiv)其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-置換的-C1-10烷基；R6、R7和R8各自獨(dú)立為(a)H；(b)C1-C6-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基或C3-C6-環(huán)烷基，它們?nèi)芜x被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、OCON(Ra)(Rb)、NRaRb、COORa、CN、CONRaRb、N(Ra)CONRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、SO2NRaRb、S(O)0-2(C1-C4-烷基)、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(c)-O-C1-C6-烷基、-O-C3-C6-環(huán)烷基、-S-C1-C6-烷基或-S-C3-C6-環(huán)烷基，它們?nèi)芜x被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、COOH、CN、CONH2、CONH(C1-C4-烷基)、CONH(C1-C4-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C4-烷基)、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；(e)-O-芳基或-O-C1-C4-烷基-芳基，其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基，它們的任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基和xiv)其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C置換的-C1-10烷基；(f)CN、N(Ra)(Rb)、NO2、F、Cl、Br、I、-ORa、-SRa、-OCON(Ra)(Rb)、-OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)、-N(Ra)CON(Ra)(Rb)、-N(Ra)SO2N(Ra)(Rb)、-C(ORb)Ra、-C(ORa)CF3、-C(NHRa)CF3、-C(＝O)Ra、C(＝O)CF3、-SOCH3、-SO2CH3、-NHSO2(C1-6-烷基)、-NHSO2-芳基、SO2N(Ra)(Rb)、-CH2OSO2N(Ra)(Rb)、SO2N(Rb)-ORa、-C(＝NH)NH2、-CRa＝N-ORa、CH＝CH或芳基，其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基，它們的任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基和xiv)其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C置換的-C1-10烷基；或當(dāng)R6和R7存在于相鄰碳原子上時(shí)，R6和R7可與它們連接的環(huán)一起形成選自以下的二環(huán)芳環(huán)萘基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基，它們的任何芳環(huán)任選被1-4個(gè)選自以下的獨(dú)立取代基取代i)鹵素，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-CHO，v)-O-C1-4烷基，vi)-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，vii)-C0-4烷基-CO-O(C0-4烷基)，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-O(C0-4烷基)，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，x)-S(C0-4烷基)，xi)-S(O)(C1-4烷基)，xii)-SO2(C0-4烷基)，xiii)-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，xiv)-NHSO2(C0-4烷基)(C0-4烷基)，xv)-C1-10烷基和xvi)其中一個(gè)或多個(gè)碳可被-N(C0-6烷基)-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(C0-6烷基)-、-N(C0-6烷基)-C(O)-、-N(C0-6烷基)-C(O)-N(C0-6烷基)-、-C(O)-、-CH(OH)、-C＝C-或-C≡C-置換的-C1-10烷基。2.權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽，所述化合物由式(I)表示。，，3.權(quán)利要求2的化合物或其藥物可接受鹽，其中W不是H,并連接在鄰位上。4.權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽，所述化合物由式(II)表示。5.權(quán)利要求4的化合物或其藥物可接受鹽，其中W不是H,并連接在鄰位上。6.權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽，所述化合物由式(m)表示。7.權(quán)利要求6的化合物或其藥物可接受鹽，其中HET為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>8.權(quán)利要求6的化合物或其藥物可接受鹽，其中HET為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>9.權(quán)利要求6的化合物或其藥物可接受鹽，其中HET為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>10.權(quán)利要求6的化合物或其藥物可接受鹽，其中HET為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>11.權(quán)利要求6的化合物或其藥物可接受鹽，其中HET為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>。12.權(quán)利要求6的化合物或其藥物可接受鹽，其中W不是H，并連接在鄰位上。13.權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽，所述化合物由式(IV)表示。14.權(quán)利要求13的化合物或其藥物可接受鹽，其中HET為15.權(quán)利要求13的化合物或其藥物可接受鹽，其中HET為16.權(quán)利要求13的化合物或其藥物可接受鹽，其中HET為17.權(quán)利要求13的化合物或其藥物可接受鹽，其中HET為r418.權(quán)利要求13的化合物或其藥物可接受鹽，其中HET為rs.nY、n.。19.權(quán)利要求13的化合物或其藥物可接受鹽，其中W不是H，并連接在鄰位上。20.—種下式表示的化合物或其藥物可接受鹽<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>21.權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽，所述化合物由下式表示<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>22.<image>imageseeoriginaldocumentpage17</image>23.—種下式表示的化合物或其藥物可接受鹽24.—種下式表示的化合物或其藥物可接受鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>25.—種下式表示的化合物或其藥物可接受鹽<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>26.<image>imageseeoriginaldocumentpage20</image><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>27.—種下式表示的化合物或其藥物可接受鹽<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>28.權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽，所述化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>29.權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽，所述化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>30.—種藥物組合物，所逸藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥物可接受鹽，以及藥物可接受載體。31.權(quán)利要求27的藥物組合物，所述組合物還包含第二種選自以下的治療藥物i)阿片激動(dòng)劑，ii)阿片拮抗劑，iii)鈣通道拮抗劑，iv)5HT受體激動(dòng)劑，v)5HT受體拮抗劑，vi)鈉通道拮^t劑，vii)NMDA受體激動(dòng)劑，viii)NMDA受體拮抗劑，ix)COX-2選擇性抑制劑，x)NKl拮抗劑，xi)非甾體抗炎藥，xii)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，xiii)選擇性5-羥色胺和去曱腎上腺素再攝取抑制劑，xiv)三環(huán)抗抑郁藥，xv)去曱腎上腺素調(diào)節(jié)劑，xvi)鋰，xvii)丙戊酸鹽和xviii)加巴噴丁。32.—種治療或預(yù)防疼痛的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥物可接受鹽的步驟。33.—種治療慢性、內(nèi)臟性、炎性和神經(jīng)病性疼痛綜合癥的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥物可接受鹽的步驟。34.—種治療以下情況導(dǎo)致或與其相關(guān)的疼痛的方法，所述情況為外傷性神經(jīng)損傷、神經(jīng)壓迫或夾壓、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、癌癥和化療，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥物可接受鹽的步驟。35.—種治療慢性腰痛的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥物可接受鹽的步驟。36.—種治療假性肢痛的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥物可接受鹽的步驟。37.—種治療以下疼痛的方法，所述疼痛為HIV和HIV治療引起的神經(jīng)病、慢性骨盆痛、神經(jīng)瘤疼痛、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合癥、慢性關(guān)節(jié)炎性疼痛和相關(guān)神經(jīng)痛，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥物可接受鹽的步驟。38.—種施用局部麻醉的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥物可接受鹽的步驟。39.—種治療應(yīng)激性結(jié)腸綜合癥和節(jié)段性回腸炎的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥物可接受鹽的步驟。40.—種治療癲癇以及部分性和全面強(qiáng)直癲癇發(fā)作的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥物可接受鹽的步驟。41.一種在中風(fēng)或神經(jīng)外傷導(dǎo)致局部缺血的情況下保護(hù)神經(jīng)的方法，所述方法包括給予向有需要的患者治療有效量或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥物可接受鹽的步驟。42.—種治療多發(fā)性硬化癥的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥物可接受鹽的步驟。43.—種治療雙相性精神障礙的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥物可接受鹽的步驟。44.一種治療心律失常的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥物可接受鹽的步驟。全文摘要聯(lián)芳基取代吡唑化合物為鈉通道阻滯劑，用于治療疼痛和其它病癥。藥物組合物包含有效量的單獨(dú)的或與一種或多種治療活性化合物組合的本發(fā)明化合物，以及藥物可接受載體。包括急性疼痛、慢性疼痛、內(nèi)臟疼痛、炎性疼痛和神經(jīng)病性疼痛的病癥的治療方法包括單獨(dú)給予或與一種或多種治療活性化合物聯(lián)合給予有效量的本發(fā)明化合物。文檔編號(hào)C07D409/10GK101333192SQ200810100098公開(kāi)日2008年12月31日申請(qǐng)日期2004年3月30日優(yōu)先權(quán)日2003年4月3日發(fā)明者M(jìn)·H·費(fèi)希爾,P·K·查克拉瓦蒂,S·特亞加拉延,W·H·帕森斯,周碧珊申請(qǐng)人:默克公司