專利名稱：一種2-氨基聯(lián)苯類化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體2-氨基聯(lián)苯類化合物的合成方法。
(二)
背景技術(shù)：
2-氨基聯(lián)苯類化合物是一種重要的中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng) 藥和化工等多個(gè)領(lǐng)域。該類化合物的合成方法文獻(xiàn)報(bào)道的并不多。 GB 597809報(bào)道了以聯(lián)苯為原料經(jīng)硝化、還原制備2-氨基聯(lián)苯，該方 法在硝化反應(yīng)時(shí)同時(shí)生成4-硝基聯(lián)苯和2-硝基聯(lián)苯，兩者的分離困 難，而且收率較低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。申永存等報(bào)道了 2-苯基苯甲 酰胺的合成工藝(2-苯基苯甲酰胺的合成新工藝，《精細(xì)化工》，1999， 2， 59.)，通過(guò)氨基鈉裂解芴酮的Haller-Bauer方法制備2-苯基苯甲 酰胺。該方法需要使用氨基鈉試劑，其價(jià)格昂貴，而且需要非常嚴(yán)格 的無(wú)水、無(wú)氧操作條件，對(duì)設(shè)備的要求很高，工業(yè)化成本較高。
(三)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種收率高、成本低、環(huán)保壓 力小、適合工業(yè)化生產(chǎn)的2-氨基聯(lián)苯類化合物的合成方法。
為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
結(jié)構(gòu)如式OO所示的2-氨基聯(lián)苯類化合物的合成方法，包括如下
步驟
步驟A:將結(jié)構(gòu)如式(I)所示的9-芴酮類化合物在堿性條件下反應(yīng) 得到結(jié)構(gòu)如式(II)所示的化合物；
步驟b:化合物(n)和酰化試劑經(jīng)酰卣化反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式(m)
所示的化合物；
步驟c:化合物(in)發(fā)生氨化反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式(iv:)所示的化合
物；
步驟D:化合物(IV)經(jīng)Hofinann降解反應(yīng)得到化合物(V); 反應(yīng)方程式如下
<formula>formula see original document page 8</formula>
式(i) 式(v)中，r可以選自氫、羥基、氯、溴、硝基；式(m)中X
選自Cl或Br。
所述的2-氨基聯(lián)苯類化合物優(yōu)選2-氨基聯(lián)苯或4,4'-二取代基(即 r基)-聯(lián)苯-2-胺。
下面對(duì)上述五步反應(yīng)作具體說(shuō)明。
本發(fā)明步驟A可按照如下步驟進(jìn)行將化合物(I)溶于有機(jī)溶劑 A，加入堿，加熱回流4 10小時(shí)；冷卻、酸化至pH-l-2、抽濾、
干燥，得到化合物(II)。
步驟A中，投料物質(zhì)的量比化合物(I):堿推薦為h 1 20，優(yōu) 選1: 5 10;有機(jī)溶劑A的用量以化合物(I)的質(zhì)量計(jì)推薦為5 20ml/g，優(yōu)選7 15ml/g。
所述的有機(jī)溶劑A選自下列之一四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、 二甲基亞砜、二苯醚、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、1,4-二氧六環(huán)、 N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、氯苯。
所述的堿選自下列之一氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧 化銫、氫氧化鈣、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔
丁醇鉀。優(yōu)選下列之一氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔
丁醇鈉、叔丁醇鉀。
酸化所使用的酸可為無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，具體可選自下列之一鹽 酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、草酸、苯磺酸、對(duì)甲基苯磺酸、乙 酸、三氟乙酸、甲酸。
本發(fā)明所述的步驟B具體按照如下進(jìn)行當(dāng)?；噭橐后w時(shí)，
在反應(yīng)容器中加入化合物(n)和過(guò)量?；噭訜峄亓鞣磻?yīng)2 6小
時(shí)，減壓蒸除溶劑，得到化合物(m)，此時(shí)投料物質(zhì)的量比化合物(II):
酰化試劑推薦為1: 1 5，優(yōu)選l: 2 4。當(dāng)?；噭楣腆w時(shí)，在 反應(yīng)容器中加入化合物(II)、酰化試劑和有機(jī)溶劑B，加熱回流反應(yīng)
2 6小時(shí)，減壓蒸除溶劑，得到化合物(m)，此時(shí)投料物質(zhì)的量比
化合物(II):酰化試劑推薦為l: 0.3 2，優(yōu)選l: 0.5 1.5。所述有機(jī) 溶劑B可選自下列之一四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、苯、甲苯、
二甲苯、氯苯、二氯甲垸、三氯甲垸、四氯化碳、二氯乙烷。有機(jī)溶
劑B的用量以化合物(II)的質(zhì)量計(jì)為3 20ml/g，優(yōu)選5 10ml/g。
所述的?；噭┛梢赃x自下列之一氯化亞砜、三氯氧磷、三氯 化磷、五氯化磷、草酰氯、雙(三氯甲基)碳酸酯、三溴化磷。優(yōu)
選下列之一氯化亞砜、三氯氧磷、雙(三氯甲基)碳酸酯。
本發(fā)明所述的步驟c具體按照如下進(jìn)行將化合物(III)加入到氨 水中，攪拌，抽濾，烘干得到化合物(IV);其中投料物質(zhì)的量比化合 物(III):氨水中的氨推薦為h 1 10，優(yōu)選為l: 2 6。本發(fā)明對(duì)氨
水的濃度沒(méi)有特別要求， 一般質(zhì)量百分濃度在10 33%的氨水均適用。
本發(fā)明所述的步驟D具體按照如下進(jìn)行將化合物(IV)和溶劑D 攪拌溶解，在0 1(TC滴加次鹵酸鹽水溶液，滴加完畢，在40 50。C 反應(yīng)2 6小時(shí)結(jié)束，加入飽和亞硫酸鈉水溶液或硫代硫酸鈉水溶液， 用有機(jī)溶劑E萃取，有機(jī)層經(jīng)干燥、濃縮得到化合物(V)粗品，粗品 經(jīng)純化得到化合物(V)產(chǎn)品。其中投料物質(zhì)的量比化合物(IV):次鹵
酸鹽推薦為1: 1 4，優(yōu)選l: 1 2。溶劑D的用量以化合物(IV)的 質(zhì)量計(jì)推薦為5 20ml/g，優(yōu)選8 15ml/g。其中加Ai:包和亞硫酸鈉 水溶液或硫代硫酸鈉水溶液是為破壞反應(yīng)體系中剩余的次鹵酸鹽，消 除萃取液在濃縮時(shí)的爆炸等安全隱患，飽和亞硫酸鈉水溶液或硫代硫 酸鈉水溶液的加入量可根據(jù)實(shí)際次鹵酸鹽的加入量來(lái)定。
具體的，所述的溶劑D可選自下列一種或兩種以上任意比例的 混合水、醇類、醚類。其中，醇類優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、
丁醇、叔丁醇、乙二醇，醚類優(yōu)選l，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、2-甲基
四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、甲基叔丁基醚，異丙醚。
所述的溶劑D優(yōu)選下列之一或兩種以上任意比例的混合甲醇、乙
醇、異丙醇、叔丁醇、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙
二醇單甲醚。
所述的有機(jī)溶劑E可選自下列一種二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、
1， 2-二氯乙垸、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙醚、
異丙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、苯、甲苯、二甲苯。優(yōu)選下列一種 二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯。有機(jī)溶劑E作為萃取溶 劑，其用量為常規(guī)用量。
步驟D所述的次鹵酸鹽選自下列之一次氯酸鈉、次溴酸鈉、 次氯酸鉀、次溴酸鉀、次氯酸鈣、次溴酸鈣。
步驟D所述的化合物(V)粗品的純化可采用如下方法將化合物 (V)粗品溶于有機(jī)溶劑F中，冰水冷卻下通入氯化氫或溴化氫氣體， 也可以滴加36-37%濃鹽酸或47-48%氫溴酸水溶液，析出化合物(V) 的鹽酸鹽或化合物(V)的氫溴酸鹽固體，抽濾，將濾渣溶于水中，用 堿溶液調(diào)pH-10-11，析出固體，抽濾，烘干，得到純品化合物(V)。 所述的有機(jī)溶劑F可選自下列之一二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1， 2-二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異 丙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙 醇、異丙醇、叔丁醇。有機(jī)溶劑F優(yōu)選下列之一二氯甲烷、乙酸乙 酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、乙醇、異丙醇。有機(jī)溶劑F的用量以
化合物(V)粗品的質(zhì)量計(jì)為5 20ml/g，優(yōu)選8 15ml/g。
調(diào)節(jié)PH使用的堿溶液可以是實(shí)驗(yàn)室常用的氨水、氫氧化鈉溶液、
氫氧化鉀溶液等。
上述有機(jī)溶劑A、有機(jī)溶劑B、溶劑D、有機(jī)溶劑E、有機(jī)溶劑
F，用字母標(biāo)記只是為了區(qū)分不同的步驟，各自是獨(dú)立的。 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在
a) 本發(fā)明提供一條新的2-氨基聯(lián)苯類化合物的合成方法，與專 利GB 597809相比，本發(fā)明所述合成方法消除了副產(chǎn)物4-氨基聯(lián)苯， 原子利用率得到了提高；
b) 本發(fā)明對(duì)于現(xiàn)有的化合物(IV)的合成方法作了改進(jìn)，與文獻(xiàn)(2-苯基苯甲酰胺的合成新工藝，《精細(xì)化工》，1999， 2， 59.)相比， 不需要使用氨基鈉等強(qiáng)有機(jī)堿，反應(yīng)條件溫和、易于操作、而且反應(yīng) 收率高，生產(chǎn)成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
綜上，本發(fā)明所述的新的2-氨基聯(lián)苯類化合物的合成方法反應(yīng)條 件溫和、易于操作，而且原子利用率高、反應(yīng)收率高、生產(chǎn)成本低， 適于工業(yè)化生產(chǎn)，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步具體的說(shuō)
明；但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例l 2-聯(lián)苯甲酸的合成
在裝有機(jī)械攪拌、回流冷凝管和溫度計(jì)的l L三口瓶中加入
50g9-芴酮和400mL二苯醚，攪拌溶解，同時(shí)加入130g氫氧化鉀， 加熱回流反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束。降溫，用36-37%鹽酸酸化至pH =1-2，抽濾，烘干，得到2-聯(lián)苯甲酸，經(jīng)HPLC分析含量299X，收 率98%。
實(shí)施例2 2-聯(lián)苯甲酸的合成
在裝有機(jī)械攪拌、回流冷凝管和溫度計(jì)的l L三口瓶中加入 50g9-芴酮和400mL甲苯，攪拌溶解，同時(shí)加入130g氫氧化鉀，加 熱回流反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束。降溫，用36-37。/。鹽酸酸化至pH^ 1-2，抽濾，烘干，得到2-聯(lián)苯甲酸，經(jīng)HPLC分析含量299X，收率 98%。
實(shí)施例3 2-聯(lián)苯甲酸的合成
在裝有機(jī)械攪拌、回流冷凝管和溫度計(jì)的l L三口瓶中加入 10g9-芴酮和80mL二苯醚，攪拌溶解，同時(shí)加入20g叔丁醇鉀，加 熱回流反應(yīng)8小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束。降溫，用36-37Q/。鹽酸酸化至pH二 1-2，抽濾，烘干，得到2-聯(lián)苯甲酸，經(jīng)HPLC分析含量三99X，收率 85%。
實(shí)施例4 2-聯(lián)苯甲酰氯的合成
在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管和溫度計(jì)的500 ml四口瓶中加入2-聯(lián)苯甲酸46 g， 二氯亞砜100 mL，加熱回流反 應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。減壓回收過(guò)量的二氯亞砜，得到淡黃色液體 2-聯(lián)苯甲酰氯，不經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例5 2-聯(lián)苯甲酰氯的合成
在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管和溫度計(jì)的500 ml四口瓶中加入2-聯(lián)苯甲酸40g，三氯氧磷70mL，加熱回流反應(yīng) 6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。減壓回收過(guò)量的三氯氧磷，得到淡黃色液體2-聯(lián)苯甲酰氯，不經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例6 2-聯(lián)苯甲酰氯的合成
在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管和溫度計(jì)的500 ml四口燒瓶中，加入2-聯(lián)苯甲酸20g和二氯甲垸50ml，開(kāi)啟攪 拌，在常溫、劇烈攪拌下慢慢滴加溶于50ml二氯甲烷的雙(三 氯甲基)碳酸酯(15g)溶液，加畢，升溫回流，攪拌反5h，反應(yīng) 結(jié)束后通氮?dú)廒s走氯化氫氣體，減壓蒸除溶劑，得到淡黃色液體 2-聯(lián)苯甲酰氯，不經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例7 2-聯(lián)苯甲酰胺的合成
在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗的三口瓶中加入300 mL 25-28%濃氨水，劇烈攪拌下滴加2-聯(lián)苯甲酰氯50 g，此時(shí)會(huì)有白色 固體生成。滴加完畢繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后抽濾，烘干，得到2-聯(lián)苯 甲酰胺，經(jīng)HPLC分析含量三99X，收率98% (以2-聯(lián)苯甲酸計(jì))。 實(shí)施例8 2-氨基聯(lián)苯的合成
在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)的100ml三口瓶中 投入3 g2-聯(lián)苯甲酰胺，加入水20mL,降溫至0 1(TC，加入新鮮 制備的10%次氯酸鈉溶液35mL，反應(yīng)3-8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，加入飽 和亞硫酸鈉水溶液20mL，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，得到2-氨基 聯(lián)苯粗品。將此粗品溶于乙酸乙酯，冰水冷卻下通入氯化氫氣體，析 出2-氨基聯(lián)苯鹽酸鹽固體，抽濾。將上述2-氨基聯(lián)苯鹽酸鹽溶于水 中，加入氨水調(diào)pH: 10-11，析出2-氨基聯(lián)苯，抽濾，烘干，得到純 品2-氨基聯(lián)苯，經(jīng)HPLC分析含量為^99X，收率77%。
實(shí)施例9 2-氨基聯(lián)苯的合成
在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)的250ml三口瓶中 投入5g2-聯(lián)苯甲酰胺，加入甲醇20mL,降溫至0 1(TC，加入新 鮮制備的10%次氯酸鈉溶液50mL，反應(yīng)3-8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，加入 飽和亞硫酸鈉水溶液20 mL，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，得到2-氨基聯(lián)苯粗品。將此粗品溶于乙酸乙酯，冰水冷卻下通入氯化氫氣體， 析出2-氨基聯(lián)苯鹽酸鹽固體，抽濾。將上述2-氨基聯(lián)苯鹽酸鹽溶于 水中，加入氨水調(diào)pH-10-11，析出2-氨基聯(lián)苯，抽濾，烘干，得到 純品2-氨基聯(lián)苯，經(jīng)HPLC分析含量為^99X，收率78%。
實(shí)施例IO 2-氨基聯(lián)苯的合成
在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)的250ml三口瓶中 投入5g2-聯(lián)苯甲酰胺，加入水20mL,降溫至0 1(TC，加入新鮮 制備的10%次溴酸鈉溶液50mL，反應(yīng)3-8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，加入飽 和亞硫酸鈉水溶液20mL，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，得到2-氨基 聯(lián)苯粗品。將此粗品溶于乙酸乙酯，冰水冷卻下通入氯化氫氣體，析 出2-氨基聯(lián)苯鹽酸鹽固體，抽濾。將上述2-氨基聯(lián)苯鹽酸鹽溶于水 中，加入氨水調(diào)？11= 10-11，析出2-氨基聯(lián)苯，抽濾，烘干，得到純 品2-氨基聯(lián)苯，經(jīng)HPLC分析含量為^99X，收率80%。
實(shí)施例ll 2-氨基聯(lián)苯的合成
在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)的250ml三口瓶中 投入5g2-聯(lián)苯甲酰胺，加入甲醇20mL,降溫至0 10。C，加入新 鮮制備的10%次溴酸鈉溶液50mL，反應(yīng)3-8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，加入 飽和亞硫酸鈉水溶液20 mL，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，得到2-氨基聯(lián)苯粗品。將此粗品溶于乙酸乙酯，冰水冷卻下通入氯化氫氣體， 析出2-氨基聯(lián)苯鹽酸鹽固體，抽濾。將上述2-氨基聯(lián)苯鹽酸鹽溶于 水中，加入氨水調(diào)pH-10-11，析出2-氨基聯(lián)苯，抽濾，烘干，得到 純品2-氨基聯(lián)苯，經(jīng)HPLC分析含量為^99X，收率80%。
實(shí)施例12 2-氨基聯(lián)苯的合成
在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)的250ml三口瓶中 投入4.6g2-聯(lián)苯甲酰胺，加入l,4-二氧六環(huán)15mL,降溫至0 1(TC， 加入新鮮制備的10%次氯酸鈉溶液50 mL,反應(yīng)3-8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束， 加入飽和亞硫酸鈉水溶液20mL，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，得到 2-氨基聯(lián)苯粗品。將此粗品溶于乙酸乙酯，冰水冷卻下通入氯化氫氣 體，析出2-氨基聯(lián)苯鹽酸鹽固體，抽濾。將上述2-氨基聯(lián)苯鹽酸鹽 溶于水中，加入氨水調(diào)pH二 10-11，析出2-氨基聯(lián)苯，抽濾，烘干， 得到純品2-氨基聯(lián)苯，經(jīng)HPLC分析含量為299X，收率82%。
實(shí)施例13 2-氨基聯(lián)苯的合成
在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)的250ml三口瓶中 投入5g2-聯(lián)苯甲酰胺，加入l,4-二氧六環(huán)15mL,降溫至0 10。C， 加入新鮮制備的10%次溴酸鈉溶液40mL，反應(yīng)3-8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束， 加入飽和亞硫酸鈉水溶液20mL，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，得到 2-氨基聯(lián)苯粗品。將此粗品溶于乙酸乙酯，冰水冷卻下通入氯化氫氣 體，析出2-氨基聯(lián)苯鹽酸鹽固體，抽濾。將上述2-氨基聯(lián)苯鹽酸鹽 溶于水中，加入氨水調(diào)pH二 10-11，析出2-氨基聯(lián)苯，抽濾，烘干， 得到純品2-氨基聯(lián)苯，經(jīng)HPLC分析含量為^99X，收率85%。
實(shí)施例14 4,4'-二溴-聯(lián)苯-2-甲酸的合成
在裝有機(jī)械攪拌、回流冷凝管和溫度計(jì)的1 L三口瓶中加入 50g 2， 7-二溴-9-芴酮和400 mL 二苯醚，攪拌溶解，同時(shí)加入130g 氫氧化鉀，加熱回流反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束。降溫，用36-37%鹽 酸酸化至pH = 1-2，抽濾，烘干，得到4,4，-二溴-聯(lián)苯-2-甲酸，經(jīng)HPLC 分析含量299%，收率94%。
實(shí)施例15 4,4'-二溴-聯(lián)苯-2-甲酰氯的合成
在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管和溫度計(jì)的250 ml四口瓶中加入4,4，-二溴-聯(lián)苯-2-甲酸46 g， 二氯亞砜50 mL，加 熱回流反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。減壓回收過(guò)量的二氯亞砜，得到4,4，-二溴-聯(lián)苯-2-甲酰氯，不經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例16 4,4'-二溴-聯(lián)苯-2-甲酰胺的合成
在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗的三口瓶中加入150 mL 25-28%濃氨水，劇烈攪拌下滴加4，4'-二溴-聯(lián)苯-2-甲酰氯50g,滴加 完畢繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后抽濾，烘干，得到4,4'-二溴-聯(lián)苯-2-甲酰 胺，經(jīng)HPLC分析含量299X，收率95% (以4,4，-二溴-聯(lián)苯-2-甲酸 計(jì))。
實(shí)施例17 4,4'-二溴-聯(lián)苯-2-胺的合成
在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)的100ml三口瓶中 投入3g4，4，-二溴-聯(lián)苯-2-甲酰胺，加入水10mL，降溫至0 10。C， 加入新鮮制備的10%次氯酸鈉溶液20 mL,反應(yīng)3-8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束， 加入飽和亞硫酸鈉水溶液10mL，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，得到 4,4，-二溴-聯(lián)苯-2-胺粗品。將此粗品溶于乙酸乙酯，冰水冷卻下通入 氯化氫氣體，析出4,4，-二溴-聯(lián)苯-2-胺鹽酸鹽固體，抽濾。將上述4,4，-
二溴-聯(lián)苯-2-胺鹽酸鹽溶于水中，加入氨水調(diào)pH: 10-11，析出4,4'-二溴-聯(lián)苯-2-胺，抽濾，烘干，得到純品4，4，-二溴-聯(lián)苯-2-胺，經(jīng)HPLC 分析含量為299%，收率70%。
實(shí)施例18 4，4'-二溴-聯(lián)苯-2-胺的合成
在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)的250ml三口瓶中 投入5g4,4，-二溴-聯(lián)苯-2-甲酰胺，加入l,4-二氧六環(huán)10mL,降溫至 0 10°C，加入新鮮制備的10%次溴酸鈉溶液30mL，反應(yīng)3-8小時(shí)， 反應(yīng)結(jié)束，加入飽和亞硫酸鈉水溶液10mL，乙酸乙酯萃取，干燥， 濃縮，得到4，4，-二溴-聯(lián)苯-2-胺粗品。將此粗品溶于乙酸乙酯，冰水 冷卻下通入氯化氫氣體，析出4，4'-二溴-聯(lián)苯-2-胺鹽酸鹽固體，抽濾。 將上述4，4，-二溴-聯(lián)苯-2-胺鹽酸鹽溶于水中，加入氨水調(diào)pH- 10-11， 析出4,4'_二溴-聯(lián)苯-2-胺，抽濾，烘干，得到純品4,4'-二溴-聯(lián)苯-2-胺，經(jīng)HPLC分析含量為299X，收率75%。
實(shí)施例19 4，4'-二硝基-聯(lián)苯-2-甲酸的合成
在裝有機(jī)械攪拌、回流冷凝管和溫度計(jì)的l L三口瓶中加入 50g2， 7-二硝基-9-芴酮和250mL二苯醚，攪拌溶解，同時(shí)加入100g 氫氧化鉀，加熱回流反應(yīng)8小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束。降溫，用36-37%鹽 酸酸化至pH-l-2，抽濾，烘干，得到4,4，-二硝基-聯(lián)苯-2-甲酸，經(jīng) HPLC分析含量299X，收率92%。
實(shí)施例20 4,4'-二硝基-聯(lián)苯-2-甲酰氯的合成
在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管和溫度計(jì)的250 ml四口瓶中加入4,4，-二硝基-聯(lián)苯-2-甲酸40 g， 二氯亞砜30 mL， 加熱回流反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。減壓回收過(guò)量的二氯亞砜，得到 4，4，-二硝基-聯(lián)苯-2-甲酰氯，不經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例21 4,4'-二硝基-聯(lián)苯-2-甲酰胺的合成
在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗的三口瓶中加入120 mL 25-28%濃氨水，劇烈攪拌下滴加4,4'-二硝基-聯(lián)苯-2-甲酰氯45g，滴 加完畢繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后抽濾，烘干，得到4,4'-二硝基-聯(lián)苯-2-甲酰胺，經(jīng)HPLC分析含量^99X，收率93% (以4,4，-二硝基-聯(lián)苯 -2-甲酸計(jì))。
實(shí)施例22 4,4'-二硝基-聯(lián)苯-2-胺的合成
在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)的100ml三口瓶中 投入5 g 4，4，-二硝基-聯(lián)苯-2-甲酰胺，加入甲醇10 mL，降溫至0 10°C，加入新鮮制備的10%次溴酸鈉溶液30mL，反應(yīng)3-8小時(shí)，反 應(yīng)結(jié)束，加入飽和亞硫酸鈉水溶液20mL，乙酸乙酯萃取，干燥，濃 縮，得到4,4，-二硝基-聯(lián)苯-2-胺粗品。將此粗品溶于乙酸乙酯，冰水 冷卻下通入氯化氫氣體，析出4,4'-二硝基-聯(lián)苯-2-胺鹽酸鹽固體，抽 濾。將上述4,4'-二硝基-聯(lián)苯-2-胺鹽酸鹽溶于水中，加入氨水調(diào)pH: 10-11，析出4，4'-二硝基-聯(lián)苯-2-胺，抽濾，烘干，得到純品4,4'-二硝 基-聯(lián)苯-2-胺，經(jīng)HPLC分析含量為S99X，收率72%。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)如式(V)所示的2-氨基聯(lián)苯類化合物的合成方法，其特征在于所述的合成方法包括如下步驟步驟A將式(I)所示的9-芴酮類化合物在堿性條件下反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式(II)所示的化合物；步驟B化合物(II)和酰化試劑經(jīng)酰鹵化反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式(III)所示的化合物；步驟C化合物(III)發(fā)生氨化反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式(IV)所示的化合物；步驟D化合物(IV)經(jīng)Hofmann降解反應(yīng)得到化合物(V)；反應(yīng)方程式如下式(I)-式(V)中，R選自氫、羥基、氯、溴、硝基；式(III)中X選自Cl或Br。
2、如權(quán)利要求1所述的2-氨基聯(lián)苯類化合物的合成方法，其特征在 于步驟A所述的反應(yīng)具體按照如下歩驟進(jìn)行將化合物(I)溶于有機(jī) 溶劑A，加入堿，加熱回流4 10小時(shí)，冷卻、酸化至pH:l-2、抽濾、干燥，得到化合物(II);其中投料物質(zhì)的量比化合物(I):堿為1:1 20;所述的堿選自下列之一氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化銫、氫氧化鈣、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、 叔丁醇鉀；所述的有機(jī)溶劑A選自下列之一四氫呋喃、2-甲基四氫 呋喃、二甲基亞砜、二苯醚、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、1,4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、氯苯。
3、 如權(quán)利要求1所述的2-氨基聯(lián)苯類化合物的合成方法，其特征在 于步驟B所述的?；噭┻x自下列之一氯化亞砜、三氯氧磷、三 氯化磷、五氯化磷、草酰氯、雙(三氯甲基)碳酸酯、三溴化磷； 所述的反應(yīng)具體按照如下步驟進(jìn)行當(dāng)?；噭橐后w時(shí)，在反應(yīng)容器中加入化合物(II)和過(guò)量?；噭?，加熱回流反應(yīng)2 6小時(shí)，減壓蒸除溶劑，得到化合物(in)，此時(shí)投料物質(zhì)的量比化合物(II):酰化試劑為l: 1 5;或者，當(dāng)?；噭楣腆w時(shí)，在反應(yīng)容器中加入化合物(II)、酰 化試劑和有機(jī)溶劑B，加熱回流反應(yīng)2 6小時(shí)，減壓蒸除溶劑，得 到化合物(m)，此時(shí)投料物質(zhì)的量比化合物(II):?；噭?: 0.3 2，所述有機(jī)溶劑B選自下列之一四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、苯、 甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲垸、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷。
4、 如權(quán)利要求1所述的2-氨基聯(lián)苯類化合物的合成方法，其特征在于步驟c所述的反應(yīng)具體按照如下步驟進(jìn)行將化合物(in)加入到質(zhì)量百分濃度為10 33%的氨水中，攪拌，抽濾，烘干得到化合物(IV);其中投料物質(zhì)的量比化合物(ni):氨水中的氨為l: 1 10。
5、 如權(quán)利要求1所述的2-氨基聯(lián)苯類化合物的合成方法，其特征在于步驟D所述的反應(yīng)具體按照如下步驟進(jìn)行將化合物(IV)和溶劑D 攪拌溶解，在0 1(TC滴加質(zhì)量百分濃度為5 20%的次鹵酸鹽水溶 液，滴加完畢，在40 5(TC反應(yīng)2 6小時(shí)結(jié)束，加入飽和亞硫酸鈉 或硫代硫酸鈉水溶液，再用有機(jī)溶劑E萃取，有機(jī)相經(jīng)干燥、濃縮得 到化合物(V)粗品，粗品經(jīng)純化得到化合物(V)的純品；所述的溶劑D 選自下列一種或兩種以上任意比例的混合水、醇類、醚類；所述的有機(jī)溶劑E選自下列一種二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1， 2-二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、苯、甲苯、二甲苯；投料物質(zhì)的量比化合 物(IV):次鹵酸鹽為1: 1 4。
6、 如權(quán)利要求5所述的2-氨基聯(lián)苯類化合物的合成方法，其特征在 于所述溶劑D選自下列一種或兩種以上任意比例的混合水、甲醇、 乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇、1,4-二氧六環(huán)、四氫 呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、甲基叔丁基 醚、異丙醚。
7、 如權(quán)利要求5所述的2-氨基聯(lián)苯類化合物的的合成方法，其特征 在于步驟D所述的次鹵酸鹽選自下列之一次氯酸鈉、次溴酸鈉、 次氯酸鉀、次溴酸鉀、次氯酸鈣、次溴酸鈣。
8、 如權(quán)利要求5所述的2-氨基聯(lián)苯類化合物的合成方法，其特征在 于步驟D所述化合物(V)粗品的純化方法為將化合物(V)粗品溶于有 機(jī)溶劑F中，冰水冷卻下通入氯化氫或溴化氫氣體或者滴加36-37% 濃鹽酸或47-48%氫溴酸水溶液，析出化合物(V)的鹽酸鹽或化合物(V)的氫溴酸鹽固體，抽濾，將濾渣溶于水中，用堿溶液調(diào)PH: 10-11，析出固體，抽濾，烘干，得到化合物(V)純品；所述的有機(jī)溶劑F選 自下列之一二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙酸甲酯、 乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、苯 甲醚、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇。
9、如權(quán)利要求8所述的2-氨基聯(lián)苯類化合物的合成方法，其特征在于所述合成方法具體按照如下步驟進(jìn)行 步驟A:將化合物(I)溶于有機(jī)溶劑A，加入堿，加熱回流4 10小時(shí)，冷 卻、酸化至pH二l-2、抽濾、干燥，得到化合物(n);投料物質(zhì)的量比為化合物(I):堿為1: 1 20;所述的堿選自下列之一氫氧化鋰、 氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈣、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇 鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀；所述的有機(jī)溶劑A選自下列之 一四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲基亞砜、二苯醚、乙二醇二甲 醚、乙二醇單甲醚、1,4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、氯苯5 步驟B:當(dāng)?；噭橐后w時(shí)，在反應(yīng)容器中加入化合物(II)和過(guò)量?；噭訜峄亓鞣磻?yīng)2 6小時(shí)，減壓蒸除溶劑，得到化合物(m)，此時(shí)投料物質(zhì)的量比化合物(II):?；噭閘: 1 5;或者，當(dāng)?；噭楣腆w時(shí)，在反應(yīng)容器中加入化合物(II)、酰 化試劑和有機(jī)溶劑B，加熱回流反應(yīng)2 6小時(shí)，減壓蒸除溶劑，得 到化合物(m)，此時(shí)投料物質(zhì)的量比化合物(II):酰化試劑為1: 0.3 2，所述有機(jī)溶劑B選自下列之一四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、苯、 甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲垸、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷； 所述的酰化試劑選自下列之一氯化亞砜、三氯氧磷、三氯化磷、 五氯化磷、草酰氯、雙(三氯甲基)碳酸酯、三溴化磷； 步驟C:將化合物(III)加入到質(zhì)量百分濃度為10 33%氨水中，攪拌，抽濾，烘干得到化合物(IV);投料物質(zhì)的量比化合物(III):氨水中的氨為h 1 10;步驟D:將化合物(IV)和溶劑D攪拌溶解，在0 10。C滴加質(zhì)量百分濃度 為5 20%次鹵酸鹽水溶液，滴加完畢，在40 5(TC反應(yīng)2 6小時(shí) 結(jié)束，加入飽和亞硫酸鈉水溶液，再用有機(jī)溶劑E萃取，干燥，濃縮 得到化合物(V)粗品，粗品經(jīng)純化得到化合物(V)的純品；所述的溶劑 D選自下列一種或兩種以上任意比例的混合水、甲醇、乙醇、丙醇、 異丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、2-甲基 四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚； 所述的有機(jī)溶劑E選自下列一種二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、1， 2-二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異 丙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、苯、甲苯、二甲苯；投料物質(zhì)的量 比化合物(IV):次鹵酸鹽為l: 1 4。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種如式(V)所示的2-氨基聯(lián)苯類化合物的合成方法，包括如下步驟先將式(I)所示的取代9-芴酮在堿性條件下反應(yīng)得到化合物(II)；化合物(II)和?；噭┙?jīng)酰鹵化反應(yīng)得到化合物(III)；化合物(III)發(fā)生氨化反應(yīng)得到化合物(IV)；化合物(IV)經(jīng)Hofmann降解反應(yīng)得到化合物(V)。本發(fā)明所述的新的2-氨基聯(lián)苯類化合物的合成方法反應(yīng)條件溫和、易于操作，而且原子利用率高、反應(yīng)收率高、生產(chǎn)成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)C07C209/50GK101367736SQ20081012116
公開(kāi)日2009年2月18日 申請(qǐng)日期2008年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月29日
發(fā)明者張興賢 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)