專利名稱：：一類噁唑取代二氫吡唑多雜環(huán)衍生物、制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明公開了一類抗腫瘤和殺菌作用的藥物新型的噁唑取代二氫吡唑多雜環(huán)化合物合成及其生物活性。
背景技術(shù)：
：吡唑類衍生物因為具有多種生物活性且高效、作用機理獨特,在殺菌劑中有廣泛的應(yīng)用價值。像己商品化的消炎止痛藥1,5-二芳基吡唑化合物"/ecox/6(塞來昔布)，它是一種較好的環(huán)氧化酶-2(COX-2)特異性抑制劑。而且自從高效的殺菌劑/^ra加/wn'n(吡唑呋喃菌素)被發(fā)現(xiàn)以來，(它具有對包括革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌在內(nèi)的廣譜的殺菌活性,研究人員設(shè)計了大量的芳基吡唑衍生物，且從中篩選出許多高抑菌活性化合物。1993年日本科學(xué)家報道化合物l-吡啶取代吡唑在200mg/L時能抑制真菌、細菌；近期Boehm小組報道了新型芳基吡唑化合物由于抑制DNA回旋酶具有較高的殺菌活性；日本的Tanitame研究小組也報道了芳基吡唑類化合物對Sac/〃wsra6rifoJ7TC6633，五化/^n'cWaco//JTTC35218,/Vewcfo附owasy/i/orescem1v4!TC"C13525禾口5te/j/i^7ococcuyawrew51JTCC6538的〈尤良白勺殺菌活性，同時證明其對DNA回旋酶具有良好的抑制活性。噁唑是含有氮和氧原子的五元雜環(huán)化合物，在眾多的具有生物活性的雜環(huán)中，噁唑由于具有包括殺菌及抗癌活性在內(nèi)的多種生物活性而受到廣泛關(guān)注。自從Astwood等人從各種甘藍的種子中提取出具有抗甲狀腺活性的物質(zhì)2-硫代噁唑烷酮后，人們開發(fā)了許多噁唑類抗菌藥物，如八十年代后期應(yīng)用于臨床的抗炎藥苯噁洛芬(Benoxaprofe)。噁唑烷酮結(jié)構(gòu)是噁唑類抗菌劑的重要結(jié)構(gòu)單元，這類藥物用于治療耐多種藥物的革蘭氏陽性菌和結(jié)核桿菌感染，是一類新型化學(xué)全合成抗菌藥。該類化合物的代表藥物利奈唑酮對革蘭氏陽性菌以及多重耐藥的病原體抗菌活性較好，耐受性良好，目前己經(jīng)成為一類新型抗菌劑。杜邦公司是最早研究開發(fā)噁唑烷酮類化合物的制藥公司，發(fā)現(xiàn)了具有潛在應(yīng)用價值的化合物；普強公司經(jīng)過大量構(gòu)效關(guān)系的研究，合成了兩個新化合物羥哌噁唑烷酮(eperezolid)和嗎啉噁酮(linezolid)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明基于吡唑和噁唑的活性，目的在于對同時具有吡唑和噁唑的先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)修飾和先導(dǎo)優(yōu)化，經(jīng)過多步化學(xué)反應(yīng)設(shè)計合成出了一系列噁唑取代二氫吡唑多雜環(huán)化合物，并從中篩選出抑制效果更為優(yōu)良的抗癌和殺菌新藥劑。該發(fā)明結(jié)合氟原子結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)方面的特點，以及雜環(huán)高效活性作用，將氟原子和雜環(huán)引入到噁唑取代二氫吡唑先導(dǎo)結(jié)構(gòu)中，提高母體化合物的生物活性。本發(fā)明的技術(shù)方案如下類噁唑取代二氫吡唑雜環(huán)衍生物，它具有如下通式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中1^=2-二氣基、2,4-2氯基、2-氟基；2-硝基、氫、不同位置的含Br、1的基團；112=2，4-2敘基、2-氟基、2-三氟甲基、2-乙烯基、2-甲氧基、氫、不同位置的含Br、I的基團；R3指的是異喹啉5、6、7位上的取代基氫、甲氧基、甲基、硝基、氟基。本發(fā)明是以價廉易得的取代醛、酮為先導(dǎo)，首先將其展開成oi，(3不飽和酮，再關(guān)環(huán)形成?；蓟吝颦h(huán)，通過引入肟結(jié)構(gòu)單元，最后X用新型的微波輔助合成的方法設(shè)計合成出了一系列新型的噁唑取代二氫吡唑雜環(huán)衍生物。合成路線如卜_:合成路線1式中R，2-二氟基、2,4-2氯基、2-氟基；2-硝基、氫、不同位置的含Br、I的基團；R2=2，4_2ffcS、2-氟基、2-三氟甲基、2-乙烯基、2-甲氧基、氫、不同位置的含Br、I的基團；R3指的是異喹啉5、6、7位上的取代基氫、甲氧基、甲基、硝基、氟基。一、目標化合物D的合成方法分為四步進行(見合成路線1)1.異喹啉cx,(3不飽和酮的合成(化合物編號為A)將取代喹啉苯丙酮和氫碘酸(HI03)及催化級的碳納米管負載氧化鈰納米顆粒(Ce02/CNTs)于二甲基亞砜(DMSO)中混合加熱，反應(yīng)l-2h，冷卻至室溫，得到淺黃色固體，于無水乙醇中重結(jié)晶得到無色固體。取代喹啉苯丙酮氫碘酸碳納米管負載氧化鈰納米顆粒=1:1-2:0.05(摩爾比)反應(yīng)溫度80-100°C反應(yīng)時間1-2h每摩爾取代喹啉苯丙酮溶于8-15升有機溶劑中步驟適用于所有上述取代異喹啉a,P不飽和酮的合成。2.5-異喹啉取代二氫吡唑酮的合成(化合物編號為b)將步驟1中合成的取代異喹啉a，p不飽和酮及水合肼于丙酸中加熱至回流，反應(yīng)3-4h,冷卻至室溫，加入大量的水，在0°C時靜止過夜，析出到米黃色固體，于丙酮中重結(jié)晶得到無色同體。異喹啉a,P不飽和酮水合肼=1:2(摩爾比)反應(yīng)溫度120-150°C反應(yīng)時間3-4h每摩爾5-異喹啉取代二氫吡唑酮溶于8-10丙酸中步驟適用于所有上述取代異喹啉二氫吡唑酮的合成。3.5-異喹啉取代二氫吡唑肟的合成(化合物編號為c)將歩驟2中合成的5-取代異喹啉取代二氫吡唑酮溶于正丁醇中，加入催化劑碳酸氫鈉(NaHC03)，攪拌下滴加鹽酸羥胺的乙醇溶液，并加熱回流，反應(yīng)8-12h，冷卻至室溫，減壓脫去溶劑，得到黃色固體，將得到的固體反復(fù)用水洗滌，干燥，于乙醇中重結(jié)晶得到無色固'體。5-異喹啉取代二氫吡唑酮鹽酸羥胺碳酸氫鈉=1:1.5-2:1.5-2(摩爾比)反應(yīng)溫度100-120。C反應(yīng)時間8-10h每摩爾5-異喹啉取代二氫吡唑肟溶于8-20升有機溶劑中歩驟適用于所有上述異喹啉取代二氫吡唑肟的合成。4.3-取代噁唑-5-異喹啉取代二氫吡唑的合成(化合物編號為D)將步驟3中合成的5-異喹啉取代二氫吡唑肟溶于jV，W-二甲基甲酰胺中(DMF)，加入催化量的iV-甲基嗎啉(NMM)，在0-10'C攪拌下緩慢滴加取代苯甲酰氯的DMF溶液，并用115w的微波加熱20分鐘，冷卻至室溫，加入大量的水，0'C靜止過夜，析出黑色固體，經(jīng)過柱層析分離得到無色固體。5-異喹啉取代二氫吡唑肟取代苯甲酰氯,甲基嗎啉=1:2.5-3:0.06(摩爾比)反應(yīng)溫度100-110°C反應(yīng)時間10-20m柱層析用的展開劑為乙酸乙酯石油醚(V:V=l:6-10)每摩爾5-異喹啉取代二氫吡唑肟溶于5-10升有機溶劑中歩驟適用于所有h述3-取代噁唑-5-異喹啉取代二氫吡唑的合成。實驗表明，本發(fā)明的噁唑取代二氫吡唑多雜環(huán)衍生物對鼻咽癌、乳腺癌、肝癌、肺癌和大腸癌細胞顯示細胞毒性，因此本發(fā)明的噁唑取代二氫吡唑衍生物用于制備抗腫瘤藥物；另外，實驗表明，本發(fā)明的噁唑取代二氫吡唑多雜環(huán)衍生物對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌顯示優(yōu)良的殺菌活性，因此本發(fā)明的噁唑取代二氫吡唑衍生物用于制備殺菌藥物。具體實施方式實施例一2-(1-(2-(2,4-一氟苯基)-5-甲基唑-4-基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氫-吡唑5-基)-l,2,3,4-四氫異喹啉的制備(化合物編號為1)1.5-異喹啉a,p不飽和酮的合成在150ml的三口瓶中，加入2-三氟甲基喹啉苯丙酮0.664g(2mmol)和氫碘酸(HIO3)0.528g(3mmol)及氧化鈰納米顆粒0.0172g(0.1mmol)負載于碳納米管上；加入二甲基業(yè)砜(DMSO)25ml。攪拌下加熱至80-100'C，反應(yīng)1-2h，冷卻至室溫，得到淺黃色固體，于無水乙醇中重結(jié)晶得到無色固體0.358g，產(chǎn)率54%，Mp62-63。C。2.5-異喹啉取代二氫吡唑酮的合成在150ml的三口瓶中，加入5-異喹啉a，p不飽和酮0.662g(2mmol)和98%水合肼0.204g(4mmol)于20ml丙酸中加熱至回流，反應(yīng)3-4h，冷卻至室溫，加入250ml的水，在0°C時靜止過夜，析出到米黃色固體，于丙酮中重結(jié)晶得到無色固體0.358g，產(chǎn)率54%,Mp84-85°C。3.5-異喹啉取代二氫吡唑肟的合成在150ml的三口瓶中，加入5-異喹啉取代二氫吡唑酮0.802g(2mmol)，加入催化劑碳酸氫鈉0.336g(4mmo1)，無水乙醇20ml，攪拌下滴加0.213g(3mmol)的鹽酸羥胺乙醇溶液10ml，加熱回流8-10h，冷卻至室溫，減壓脫去溶劑，得到黃色固體，將得到的固體反復(fù)用水洗滌，干燥，于乙醇中重結(jié)晶得到無色固體0.512g，產(chǎn)率61%，Mp92-94。C。4.3-取代噁唑-5-異喹啉取代二氫吡唑的合成在150ml的三口瓶中，加入5-異喹啉取代二氫吡唑肟0.832g(2mmo1)，加入0.012g(0.12mmol)W-甲基嗎啉(NMM)，加入7V，iV-二甲基甲酰胺中(DMF)20ml,在0-10'C攪拌下緩慢滴加2，4-二氟苯甲酰氯的DMF溶液8ml,并用115w的微波加熱12分鐘，冷卻至室溫，加入200ml的水，0。C靜止過夜，析出黑色固體，用乙酸乙酯石油醚(V:V=l:7)作為展開劑經(jīng)過柱層析分離得到無色固體0.426g，產(chǎn)率40%，Mp110-111°C。實施例二按上述實施例一相似的方法制備了表1及表2中所列的3-取代噁唑-5-異喹啉取代二氫吡唑衍牛物。表1.本發(fā)明中的3-甲基噁唑-5-四氫異喹啉取代二氫吡唑衍生物R基團所代表的化合物結(jié)構(gòu)通式<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表2.本發(fā)明中的3-甲基噁唑-5-取代異喹啉取代二氫吡唑衍生物R基團所代表的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實施例三噁唑取代二氫吡唑主要衍生物對5種人癌細胞的抑制作用方法MTT法。取對數(shù)生長的鼻咽癌(CNE2)細胞、乳腺癌(MCF-7)細胞、肝癌(Bel-7402)細胞、肺癌(GLC-82)細胞、大腸癌(HT-29)細胞，分別稀釋成2xl04個/ml，分裝于96孔板(0.2ml/L)。設(shè)5-氟尿嘧啶對照組，DMSO對照組及8個不同濃度的受測化合物，每孔10pl。各組設(shè)4個平行孔，置37°C，5%C02中培養(yǎng)72h實驗終止前4h打入MTT液(5mg/ml)10|J/L，再培養(yǎng)4h。充去培養(yǎng)液，加入DMSO100pl/孔，混勻振蕩，在570nm波長下，用美國生產(chǎn)的BioRad550型酶標儀測出OD值，按下列公式計算出細胞生長抑制率(半數(shù)抑制濃度，IC5G)。生長抑制率=(l一用藥組平均OD值/對照組平均OD值)xl00%ICs()越小，此化合物的細胞毒性越大，結(jié)果見表3。表3噁唑取代二氫吡唑主要衍生物對5種人癌細胞的細胞毒性化合物細胞株IC5c(嗎/ml)鼻咽癌(CNE2)乳腺癌(MCF-7)肝癌(Bel-7402)肺癌(GLC-82)大腸癌(HT-29)11.872.118.704.401.6632.443.3110.407.724.4440.875.151.786.483.2966.778.749.9212.137.441210.8512.124.8814.1520.37163.089.4620.352.095.89221.231.071.332.134.77244.079.7712.309.4418.732525.3219.3610.4529.339.282830.1722.1028.9738.5620.453018.118.0511.1414.108.76361.774.993.928.734.22373.422.015.786.222.913912.155.4414.1420.3311.114017.1920.3116.1222.1918.335-氟尿嘧啶0.911.321.201.671.81結(jié)果表明本發(fā)明所述噁唑取代二氫吡唑主要衍生物均對CNE2，MCF-7，Bel-7402，GLC-82，HT-29細胞顯示出細胞毒性，部分與陽性對照5-氟尿嘧啶相當(dāng)，其中，化合物4對CNE2細胞、化合物22對MCF-7細胞、化合物1對HT-29細胞的細胞毒性甚至比5-氟尿嘧啶的還要強。實施例四噁唑取代二氫吡唑主要衍生物的殺菌活性殺菌活性測試方法如下1、待測菌液的制備從新鮮菌種斜面沾取少量的菌苔，接種在適合實驗菌生長的培養(yǎng)基中，細菌放在37'C的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)18-24h。培養(yǎng)后加入2-3mL的無菌生理鹽水，用無菌的接種針將菌體充分的洗下，用管口帶棉花的無菌吸管從斜面中吸出懸液于無菌試管中，然后進行計數(shù)。細菌再用MH培養(yǎng)基稀釋50倍，使其最終濃度為103-105cfu/mL。2、對照卡那霉素，青霉素3、藥敏板的制備取無菌96孔板，于每排1號孔加入培養(yǎng)基100nL，作為空白對照；2-10號孔加入不同濃度的受試化合物溶液10pL和新鮮配置的菌液90pL。11號孔加入己知的對照藥品10pL和菌液90iaL作為陰性對照；12號孔不含受試藥物，作為陽性對照。每個濃度做三個重復(fù)。4、培養(yǎng)細菌放在37。C的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h后加入2mg/mL的MTT溶液50pL作用4-5h后，每孔再加入裂解液100pL異丁醇鹽酸SDS)作用12h。5、MIC值判定將上述處理好的藥敏板，用酶標分析儀在570nm下測各孔的OD值。計算/C^值，作為藥物的最低抑菌濃度即MIC。抑菌活性結(jié)果見表4。表4噁唑取代二氫吡唑主要衍生物的殺菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結(jié)果表明本發(fā)明所述噁唑取代二氫吡唑主要衍生物對及s"&,7/s，XflUM"s，iy/HO/"esce汰"Eco/i'細菌顯示出比較強的殺滅活性，部分與對照青霉素和卡那霉素相當(dāng)，其中，化合物34對及swWfc細菌、化合物22，28，31，34對iy7柳/race/is細菌、化合物3,31對EcoW細菌的殺滅活性甚至比對照青霉和素卡那霉素的還要強。附l-20號化合物的熔點、高分辨質(zhì)譜、核磁共振氫譜及碳譜數(shù)據(jù)2-(l-(2-(2，4-二氟苯基)-5-甲基噁唑基-4-基)-3-(2-(三氟甲基苯基)-4，5-二氫吡唑-5-基)-l，2，3，4-四氫異喹啉(1):MP62-63°C;ESI-MS:538.4(C29H23F5N40,[M+H]+);'H麗R(CDC13,500MHz):S2.38(s，3H，Me),2.55(dd,J^18.0and3.0Hz,1H,pyrazole,4-Ha)，2.62(t,2H,Isoquinoline-H),2.73(t，2H，Isoquinoline-H),2.87(dd，J48.0and11.0Hz,pyrazole,IH,4-Hb)，3.67(t，2H，Isoquinoline-H),4.48(dd，《/=l1.0and3.0Hz,IH,pyrazole,5-H)，6.80-7.91(m,11H,ArH);13CNMR(CDC13,125MHz):S5.8,28.2，37.6,47.9,55.9,69.2,106.3,111.0,119.2,119.8,125.4，125.5,125.9,126.0,127.9,128.1,128.4,128.8,129.7,130.6,131.0,132.9，133.6,134.1,138.0,139.2,152.3,161.2,164.8.2-(l-(2-(2-氟苯基)-5-甲基噁唑基-4-基)-3-(2-(三氟甲基苯基)-4，5-一-氫吡唑-5-基)-l，2，3，4-四氫異喹啉(2):MP59-60°C;ESI-MS:520.1(C29H24F4N40，[M+H]+);'HNMR(CDC13,500MHz):52.32(s，3H,Me)，2.59(dd,^18.0and3.0Hz,1H，pyrazole,4-Ha)，2.64(t,2H,Isoquinoline-H),2.70(t,2H,Isoquinoline-H),2.88(dd，J=18.0and11.0Hz，pyrazole,IH,4-Hb)，3.62(t，2H,Isoquinoline-H),4.52(dd，J=l1.0and3.0Hz，IH,pyrazole,5-H)，6.99-7.84(m,12H,ArH);13CNMR(CDC13,125MHz):55.6，28.4,37.9,47.5，55.8,68.8，116.3,118.8，123.7,125.1,125.4,125.5,126.1,126.3,127.6，128.0,128.5，129.1,129.7,130.2,130.8,131.9,132.9,133.8,137.9,138.6,152.5,161.5,162.3.2-(l-(2-三氟苯基)-5-甲基噁唑基-4-基)-3-(2-(三氟甲基苯基)-4,5-二氫吡唑-5-基H，2，3，4-四氫異喹啉(3):MP59-60。C;ESI-MS:570.9(C3。H24F6N40,[M+H]十)；'HNMR(CDCl]，500MHz):S2.35(s,3H，Me),2.51(dd,J-18.0and3.0Hz,IH,pyrazole,4-Ha),2.65(t,2H，Isoquinoline-H),2.78(t,2H,Isoquinoline-H),2.81(dd,/=18.0and11.0Hz,pyrazole,IH,4-Hb),3.67(t,2H，Isoquinoline-H),4.55(dd,7=11.0and3.0Hz,IH,pyrazole,5-H),7.02-7.88(m,12H,ArH);13CNMR(CDC13,125MHz):S5.5,28.0,38.2,47.1，55.9，68.1，118.1,118.7，125.3，125.6,125.8,125.9，126.0，127.2,127.6，128.0，128.8,129.5，129.7,129.8，129.9，131.8，132.6，133.0，133.8,133.9,137.9,138.8，152.6,161.7.2-(l-(2-乙烯基苯基)-5-甲基卩惡唑基-4-基)-3-(2-(三氟甲基苯基)-4，5-二氫吡唑-5-基)-l，2，3，4-四氫異喹啉(4):MP61-63°C;ESI-MS:528.0(C31H27F3N40,[M+H]+);'HNMR(CDC13，500MHz):S2.39(s,3H,Me),2.60(dd,_/=18.0and3.0Hz,IH,pyrazole,4-Ha),2.68(t,2H,Isoquinoline-H),2.71(t，2H,Isoquinoline-H),2.86(dd,J-18.0and11.0Hz,pyrazole,IH,4-Hb),3.70(t，2H,Isoquinoline-H),4.55(dd,>/=11.0and3.0Hz,IH,pyrazole,5-H),5.50-5.66(dd,7=10.5and1.3Hz,2H,=CH2),6.86(dd，7=17.2and1.3Hz,IH,=CH),7.06-7.84(m,12H,ArH);13CNMR(CDC13,125MHz):55.2，28.4，38.5，47.4，55.3，68.8，115.0，118.5，125.8，125.9,126.0，126.3,126.6，127.0，127.5,127.6,128.2,128.8,129.0,129.1,129.8,131.5,132.7,133.1,135.0,135.3，137.8，138.2,139.0,152.4,161.3.2-(l-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑基-4-基)-3-(2-(三氟甲基苯基)-4，5-二氫吡唑-5-基)-l，2，3，4-四氫異喹啉(5):MP64-65°C;ESI-MS:533.1(C30H27F3N4O2，[M+H]+);NMR(CDC13,500MHz):S2.38(s,3H,Me),2.47(dd,7=18.0and3.0Hz，IH,pyrazole,4-Ha),2.72(t,2H,Isoquinoline-H),2.79(t，2H,Isoquinoline-H),2.75(dd,_/=18.0and11.0Hz,pyrazole,IH,4-Hb),3.63(t,2H,Isoquinoline-H),3.75(s,3H，OMe),4.44(dd,J=11.0and3.0Hz,IH,pyrazole,5-H),7.00-7.82(m,12H,ArH);13CNMR(CDC13，125MHz):S5.5,27.9,37.9,48.4,55.3,57.2,69.2,112.1，114.5，118.9,121.3,125.8,125.9，126.1，126.3,127.5，127.9,128.1,128.7,128.8,129.5,130.0,131.2,132.3，134.2,137.9,140.1,152.8,157.9，160.3.2-(3-(2，4-二氯苯基)-l-(2-(2，4-二氟苯基)-5-甲基噁唑基-4-基-4，5-二氫吡唑-5-基)-l，2，3,4-四氫異喹啉(6):MP66-68°C;ESI-MS:538.8(C28H22C12F2N40,[M+H]+);麗R(CDC13,500MHz):S2.38(s,3H,Me)，2.55(dd,J^8.0and3.0Hz，IH,pyrazole,4-Ha)，2.63(t,2H，Isoquinoline-H),2.74(t,2H,Isoquinoline-H),2.80(dd,J48.0and11.0Hz，pyrazole,1H，4-Hb),3.68(t,2H,Isoquinoline-H),4.59(dd,7=11.0and3.0Hz,1H，pyrazole,5-H),6.70-7.81(m,10H，ArH);13CNMR(CDC13,125MHz):S5.1，28.0,37.3,46.8,56.2,68.7,106.1，111.8，119.8,126.1,126.3,126.6,127.0，127.3,127.9，129.3,130.8,131.1，132.8,135.6，135.7,137.9,138.5,138.7，152.9,161.0,162.5，166.1.2-(3-(2,4-二氯苯基)-l-(2-(2-氟苯基)-5-甲基噁唑基-4-基-4，5-二氫吡唑-5-基)-l，2，3,4-四氫異喹啉(7):MP64-65°C;ESI-MS:521.1(C28H23C12FN40,[M+H]+);'HNMR(CDC13,500MHz):S2.32(s,3H,Me)，2.50(dd,J48.0and3.0Hz，1H，pyrazole,4-Ha)，2.68(t，2H,Isoquinoline-H),2.77(t,2H,Isoquinoline-H),2.84(dd，/48.0and11.0Hz,pyrazole,1H,4-Hb),3.64(t，2H,Isoquinoline-H),4.50(dd,J=l1.0and3.0Hz，1H，pyrazole,5-H)，7.00-7.80(m,11H，ArH);13CNMR(CDC13,125MHz):S5.5,28.3，38.2,47.8，55.9,69.2，116.9,124.2，124.7,125.7,126.2,127.5,127.6,127.9,129.1,130.4,131.0，131.2,132.3,133.8,135.5,135.6,137.7，138.7，138.8,152.7,159.9,161.0.2-(3-(2，4-二氯苯基)-l-(2-(2-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑基-4-基-4，5-二氫吡唑-5-基)-l,2,3，4-四氫異喹啉(8):MP66-67°C;ESI-MS:571.8(C29H23C12F3N40,[M+H]+);'HNMR(CDC13,500MHz):52.35(s,3H，Me),2.47(dd，J:18.0and3.0Hz,1H,pyrazole,4-Ha)，2.69(t，2H，Isoquinoline-H),2.75(t,2H,Isoquinoline-H)，2.87(dd,J48.0and11.0Hz，pyrazole,1H,4-Hb),3.69(t，2H，Isoquinoline-H),4.48(dd,/=11.0and3.0Hz，1H,pyrazole,5-H)，7.03-7.87(m,11H，ArH);13CNMR(CDC13，125MHz):55.2，28.0,37.6,47.9,55.5，69.0，118.2,125.8,126.1，126.2,127.0,127.4,127.7,128.0,128.8,129.3,130.6,130.9,132.3,132.9,133.8,134.0,136.1,136.2,137.7，138.1,138.8,152.3，160.7.2-(3-(2，4-二氯苯基)-l-(2-(2-乙烯基苯基)-5-甲基噁唑基-4-基-4,5-二氫吡唑-5-基)-l,2，3,4-pq氫異喹啉(9):MP66-68°C;ESI-MS:528.4(C30H26Cl2N4O，[M+H]+);&NMR(CDC13,500MHz):S2.38(s，3H，Me),2.51(dd,J^8.0and3.0Hz，1H,pyrazole,4-Ha)，2.66(t，2H，Isoquinoline-H),2.77(t,2H,Isoquinoline-H),2.82(dd,/=18.0and11.0Hz，pyrazole,1H,4-Hb),3.72(t，2H，Isoquinoline-H),4.45(dd,7=11.0and3.0Hz,1H,pyrazole,5-H),5.48-5.60(dd,J40.5and1.3Hz,2H，=CH2),6.84(dd,7=17.2and1.3Hz，1H,=CH)，6.94-7.88(m,11H,ArH);13CNMR(CDC13,125MHz):55.4,28.4,38.2,47.2,55.9,69.6,114.0,125.7,125.9,126.9，127.2,127.3,127.6,127.7,128.5,128.8,128.9,131.4,132.4，133.9，134.7，135.1,136.0,136.1,137.1,137.7,138.9,139.2,152.1,160.4.2-(3-(2,4-二氯苯基)-l-(2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑基-4-基-4，5-二氫吡唑-5-基)-l，2，3，4-四氫異喹啉(10):MP67-68。C;ESI-MS:531.4(C29H26C12N402,[M十H]+);'H畫R(CDC13,500MHz):S2.32(s，3H,Me),2.55(dd，7=18.0and3.0Hz,1H,pyrazole,4-Ha),2.61(t,2H,Isoquinoline-H),2.79(t,2H，Isoquinoline-H),2.80(dd,J:18.0and11.0Hz,pyrazole,1H，4-Hb),3.70(t,2H，Isoquinoline-H),3.78(s,3H,OMe),4.51(dd,7=11.0and3.0Hz,1H,pyrazole,5-H),7.02-7.80(m，11H,ArH);13CNMR(CDC13，125MHz):55.5，28.0,37.8,47.8,55.5，57.1，69.3,111.8,114.5,121.2，126.1,126.3,127.5,127.6,128.0,128.9，129.1，129.8，130.3,132.8，133.5,135.8,135,9,138.0,138.6，139.3,152.4,158.2，160.7.2-(3-(2-氟苯基)-l-(2-(2，4-二氟基苯基)-5-甲基噁唑基-4-基-4，5-二氫吡唑-5-基)-l，2，3，4-四氫異喹啉(11):MP60-61°C;ESI-MS:487.2(C28H23F3N40,[M+H]+);'HNMR(CDC13，500MHz):S2.38(s,3H，Me),2.58(dd,7=18.0and3.0Hz,IH,pyrazole,4-Ha)，2.68(t,2H,Isoquinoline-H)，2.74(t,2H,Isoquinoline-H)，2.88(dd,7=18.0and11.0Hz，pyrazole,IH,4-Hb),3.77(t，2H,Isoquinoline-H),4.57(dd,/=11.0and3,0Hz,IH,pyrazole,5-H),6.69-7.88(m,11H，ArH);13CNMR(CDC13,125MHz):S5.2，27.7，37.7,48.1,55.8,69.0,106.6,112.5,116.2,119.4,120.1，124.8,125.8,126.2,127.3,127.7,128.9,130.9，131.2,132.4,133.8，137.6,138.5，152.8,160.2，160.5,161.2,165.6.2-(l-(2-(2-氟苯基)-5-甲基噁唑基-4-基)-3-(2-(氟基苯基)-4，5-二氫吡唑-5-基)-l，2，3，4-四氫異喹啉(12):MP57-58°C;ESI-MS:469.3(C28H24F2N40,[M+H]+);畫R(CDC13，500MHz):S2.31(s,3H,Me)，2.55(dd,7=18.0and3.0Hz,IH,pyrazole,4-Ha),2.67(t,2H,Isoquinoline-H),2.77(t,2H，Isoquinoline-H),2.81(dd,J=18.0and11.0Hz,pyrazole,IH,4-Hb)，3.63(t,2H,Isoquinoline-H),4.48(dd,7=11.0and3.0Hz,IH,pyrazole,5-H)，7.03-7.89(m,12H,ArH);13CNMR(CDC13,125MHz):S5.2，28.0,37.5,47.8,56.2,68.8，115.1,116.7，118.5,123.9，125.2，125.7,125.8,126.3,127.9,128.1,128.9,129.7,130.0，130.8,133.0,134.1,133.8,137.6,138.9,152.7,160.5，161.L2-(l-(2-(2-氟苯基)-5-甲基噁唑基-4-基)-3-(2-(三氟甲基苯基)-4，5-二氫吡唑-5-基)-l，2，3，4-四氫異喹啉(13):MP60-61°C;ESI-MS:520.5(C29H24F4N40，[M+H]+);'HNMR(CDC13,500MHz):S2.31(s,3H,Me),2.55(dd，7=18.0and3.0Hz,IH,pyrazole,4-Ha),2.67(t,2H,Isoquinoline-H),2.77(t,2H,Isoquinoline-H),2.81(dd,and11.0Hz,pyrazole,IH,4-Hb)，3.63(t,2H,Isoquinoline-H),4.48(dd，《/=l1.0and3.0Hz，IH,pyrazole,5-H),7.03-7.89(m,12H，ArH);13CNMR(CDC13,125MHz):S5.6,27.7,38.2,48.3，56.5,69.2,116.4,118.8,119.7,125.0,125.6,125.7,126.8,127.5,127.9,128.2,129.1,130.0,130.3,131.2,132.6,132.8,134.3,134.5,137.9,139.3，152.4，160.3，161.6.2-(l-(2-(2-氟苯基)-5-甲基噁唑基-4-基)-3-(2-(乙烯基苯基)-4，5-二氫吡唑-5-基)-l，2，3,4-四氫異喹啉(14):MP59-60。C;ESI-MS:478.1(C30H27FN4O，[M+H]+);!HNMR(CDC13，500MHz):52.37(s,3H,Me),2.52(dd，J=18.0and3.0Hz,1H，pyrazole,4-Ha)，2.69(t,2H，Isoquinoline-H),2.76(t,2H,Isoquinoline-H),2.84(dd，J48.0and11.0Hz，pyrazole,1H，4-Hb)，3.68(t,2H，Isoquinoline-H),4.42(dd，《/=11.0and3.0Hz,1H，pyrazole,5-H)，5.41-5.50(dd，7=10.5and1.3Hz，2H,=CH2)，6.90(dd,J=17.2and1.3Hz,1H,=CH)，7.00-7.95(m,12H，ArH);13CNMR(CDC13,125MHz):S5.2，28.5,38.4,48.6,56.7,69.1,114.8,116.4,119.5,124.3,125.8,125.9,126.3,126.4，127.3,127.6,127,7,128.9,129.2,129.4，130.8,133.1,134.3，134.5,134.8，137.6，139.4,152.6,160.5，161.1.2-(l-(2-(2-氟苯基)-5-甲基噁唑基-4-基)-3-(2-(甲氧基苯基)-4，5-二氫吡唑-5-基)-l，2，3，4-四氫異喹啉(15):MP61-62°C;ESI-MS:481.8(C29H27FN402,[M+H]+);NMR(CDC13,500MHz):S2.31(s,3H,Me),2.55(dd,>/=18.0and3.0Hz,1H,pyrazole,4-Ha),2.64(t,2H,Isoquinoline-H),2.73(t，2H,Isoquinoline-H),2.84(dd,J=18.0and11.0Hz，pyrazole,1H,4-Hb)，3.65(t,2H，Isoquinoline-H),3.75(s，3H，OMe),4.49(dd,J:11.0and3.0Hz,1H，pyrazole,5-H)，7.00-7.91(m，12H,ArH);l3CNMR(CDC13,125MHz):55.6,28.0,38.6,48.1，56.2,56.5,69.8，111.5,115.0,116.7,120.1，121.8,124.3,125.6，125.8,127.5,127.8,128.9,129.0,129.9,131.2,132.8,133.7,137.8，139.8，152.2，158.6,160.1,161.4.2-(l-(2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基噁唑基-4-基)-3-(2-硝基苯基)-4，5-二氫吡唑-5-基)-l，2，3，4-四氫異喹啉(16):MP81-82°C;ESI國MS:516.1(C28H23F2N503,[M+H]+);'HNMR(CDC13,500MHz):S2.38(s，3H,Me),2.61(dd，and3.0Hz，1H,pyrazole,4-Ha)，2.69(t,2H,Isoquinoline-H),2.70(t,2H，Isoquinoline-H),2.85(dd,J:18.0and11.0Hz,pyrazole,1H,4-Hb),3.61(t,2H,Isoquinoline-H)，4.51(dd,/=l1.0and3.0Hz,1H，pyrazole,5-H),6.68-8.47(m,11H,ArH);l3CNMR(CDC13,125MHz):S5.6,27.6，36.5,47.4，56.0，68.6，105.9，112.3,119.7,122.0,125.8,126.1,126.8,127.7，128.2，129.3,131.1，131.8，133.1,134.2，136.1,137.9,138.8,149.6，152.5,160.6,161.3,165.6.2-(l-(2-(2-氟苯基)-5-甲基噁唑基-4-基)-3-(2-硝基苯基)-4，5-二氫吡唑-5-基)-l，2，3，4-四氫異喹啉(17):MP84-85°C;ESI-MS:513.0(C28H24FN504，[M+H]+);'HNMR(CDC13,500MHz):S2.31(s,3H，Me),2.65(dd,7=18.0and3.0Hz，1H，pyrazole,4-Ha)，2.73(t,2H,Isoquinoline-H),2.77(t,2H,Isoquinoline-H),2.88(dd,/=18.0and11.0Hz，pyrazole,1H,4-Hb),3.68(t，2H,Isoquinoline-H),4.57(dd,7=11.0and3.0Hz,1H，pyrazole,5-H),6.87-7.64(m,12H,ArH);13CNMR(CDC13，125MHz):S5.3，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