專利名稱：：6-取代芳基-2-萘甲酸衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于化合物領(lǐng)域，具體涉及一種具有藥學(xué)活性化合物6-取代芳基-2-萘甲酸衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：6-取代芳基-2-萘甲酸類化合物是屬于具有藥學(xué)活性的選擇性視黃酸受體激動(dòng)劑。藥理試驗(yàn)結(jié)果表明，該類化合物在減輕炎癥，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、角化，細(xì)胞表皮重組，治療痤瘡等皮膚病方面具有良好的作用。其代表性藥物是阿達(dá)帕林。此類化合物的合成最早在US:4717720中公開，此外尚未見到有其他報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一類具有藥學(xué)活性化合物6-取代芳基-2-萘甲酸衍生物。本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物的制備方法。本發(fā)明的目的可以通過以下措施達(dá)到一種6-取代芳基-2-萘甲酸衍生物，其具有式(vn)結(jié)構(gòu)R,為氫或C16的烷基，優(yōu)選為氫。R2為氫、鹵素、C3~10的烯烴氧基、C3~10的炔烴氧基或芳烴氧基，優(yōu)選為氫、鹵素或單環(huán)芳烴氧基，最優(yōu)選為氫、氟或取代或非取代的芐氧基，其中取代基可選自氨基、氰基、鹵素或C14的烷基。R3為氫、Cl6的鹵代院基、脂環(huán)烴、C310的烯烴氧基、C310的炔烴氧基或芳烴氧基，優(yōu)選為氫、脂環(huán)烴、Cl~6的鹵代垸基或單環(huán)芳烴氧基，最優(yōu)選為氫、金剛垸、Cl~4的氟代垸基或取代或非取代的芐氧基，其中取代基為氨基、氰基、鹵素或C14的烷基。本發(fā)明中的芳烴氧基是指具有710個(gè)碳原子數(shù)的與氧相連的芳烴，其可以具有取代基，也可以不具有，優(yōu)選單環(huán)芳烴氧基，如苯氧基、烷基苯氧基、鹵代苯氧基、芐氧基、烷基或鹵代芐氧基等。本發(fā)明中的脂環(huán)烴是指分子中含有閉合碳環(huán)但不含苯環(huán)的脂肪族性質(zhì)的環(huán)烴,如環(huán)丙烷、環(huán)已垸等，優(yōu)選金剛垸。本發(fā)明中的烯烴氧基是指含有一個(gè)或多個(gè)烯基的與氧相連的烴基，可以含有取代基，也可以不含，其中取代基可選自氨基、氰基、鹵素或C14的垸基。本發(fā)明中的炔烴氧基是指含有一個(gè)或多個(gè)炔基的與氧相連的烴基，可以含有取代基，也可以不含，其中取代基可選自氨基、氰基、鹵素或C14的垸基。本發(fā)明的化合物根據(jù)&為氫或Cl~6的烷基的不同，主要分為如下兩種方法當(dāng)Ri為Cl6的烷基時(shí)，其反應(yīng)方程式如下-其中，R!為C16的垸基；R2和R3的定義如上所述?；衔?II)與化合物(III)在濃硫酸的催化下進(jìn)行酯化反應(yīng)制備化合物(IV)，濃硫酸的用量為6-溴-2-萘甲酸(II)重量的0.2~0.4倍，6-溴-2-萘甲酸與化合物(III)的重量比為1:20~1:40。化合物(IV)可以采用已有的物質(zhì)，也可以采用以下方法合成以對(duì)溴苯酚或間溴苯酚(v)為原料，與a-溴代不飽和烴(vm)在堿作用下制備不飽和烴氧基取代的溴苯(VI);所用的堿優(yōu)選無水碳酸鉀，用量為對(duì)溴苯酚或間溴苯酚摩爾數(shù)的1.2~1.5倍；a-溴代不飽和烴與對(duì)溴苯酚或間溴苯酚的摩爾比為1:1~1丄1;不飽和烴氧基取代的溴苯的結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R4為C310的烯烴基、C310的炔烴基以及C710的芳烴基，在苯環(huán)上也可事先含有鹵素或脂環(huán)烴基。以R2為苯基，R3為金剛烷為例，一種化合物(IV)的制備方法為OH_<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>化合物(VI)與鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)，生成不飽和烴氧基取代苯溴化鎂，再與無水氯化鋅作用后在氯化鎳/DPPE(1，2-雙(二苯基膦)乙烷)催化下與6-溴-2-萘甲酸酯(IV)進(jìn)行藕聯(lián)反應(yīng)制備化合物(W，)；格氏反應(yīng)引發(fā)劑選用碘晶或1，2-二溴乙烷，化合物(VI)與6-溴-2-萘甲酸酯(IV)的摩爾比為1.2:1~1.5:1,反應(yīng)溶劑選用無水四氫呋喃，氯化鎳/DPPE催化劑用量為6-溴-2-萘甲酸酯重量的1.5%~2%。當(dāng)目標(biāo)化合物中的&為氫時(shí)，其反應(yīng)方程式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，反應(yīng)過程中的R,為C16的烷基；R2和R3的定義如上所述?；衔?vn，)的制備方法同上，再將得到的化合物(vn，)在堿性條件下水解得到化合物(VH，'，即式I化合物)，其中溶劑優(yōu)選95%乙醇，堿選用氫氧化鈉，氫氧化鈉的用量為化合物(YD')摩爾量的25倍。藥效學(xué)研究由于阿達(dá)帕林及本發(fā)明的化合物水溶性差，不易形成混懸液，在涂藥時(shí)，會(huì)造成藥物分布不均勻，實(shí)驗(yàn)結(jié)果不夠準(zhǔn)確。因此將化合物制備成凝膠，以空白凝膠為陰性對(duì)照進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。材料與方法(一)藥物實(shí)施例化合物(A9-20)及阿達(dá)帕林(A5)凝膠，均為每g含生藥lmg,空白凝膠，由南京明生醫(yī)藥科技有限公司提供。(二)配方工藝A.配方化合物l.Og(主藥)卡波姆940l.Og(凝膠基質(zhì))甘油100g(保濕劑)丙二醇100g(保濕劑、防腐)三乙醇胺6.0g(ra調(diào)節(jié))泊洛沙姆10.0g(表面活性劑及促進(jìn)透皮吸收劑)尼泊金乙酯l.Og(防腐劑)EDTA-2Nal.Og(抗氧增效劑)亞硫酸氫鈉l.Og(抗氧劑)蒸餾水適量制成凝膠1000gB.工藝1.按處方量取化合物、泊洛沙姆，加入適量蒸餾水，攪拌，使化合物充分乳化，備用。2.按處方量取尼泊金乙酯、卡波姆，以甘油、丙二醇溶解分散，加水使卡波姆充分溶脹，備用。3.將1備用液加入2備用液，攪拌，按處方量加入EDTA-2Na、亞硫酸氫鈉及三乙醇胺的水溶液，邊加邊攪拌，調(diào)節(jié)PH，使成凝膠。(三)動(dòng)物昆明種小白鼠，雌雄兼用，體重2025g。(四)方法與結(jié)果鼠耳廓二甲苯致炎實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為8組，每組30只。對(duì)照組；阿達(dá)帕林(A5)組；本發(fā)明化合物(A9-20)組。實(shí)驗(yàn)當(dāng)天各組涂藥一次，劑量均為10mg/20g。1小時(shí)后各組以蒸餾水洗去凝膠，用干棉球擦凈。給小鼠右耳涂以二甲苯0.05mL/只，左耳做對(duì)照，15分鐘后處死動(dòng)物，用直徑4mm的打孔器將雙耳同部位等面積切下，用電子天平(萬分之一)分別稱重，以左右耳片重量之差為腫脹程度。計(jì)算各組腫脹度，求出腫脹抑制率(％)。因?qū)嶒?yàn)數(shù)據(jù)較多，以下僅給出化合物A5、AIO、A12、A14、A16、A18和A20的具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，見表1和表2。最終的實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3所示表l化合物A5、A10和A16的具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2化合物A18、A12和A20的具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>448541335421438138355621468236376326458944489345458742365923386426437128437431427836357237417130428341417231377336478235489345324816326634456621腫脹度40.20±6.71828.37±8.02436.136.46931.10±13.39抑制率％28493544表3各化合物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由表1、2和3可以看出，本發(fā)明化合物均有抗炎作用，與對(duì)照組比較有顯著性差異，阿達(dá)帕林亦有抑制炎癥的作用。化合物AIO、A12、A13、A17和A14具有相對(duì)較強(qiáng)的抗炎活性，且無顯著性差異，其他化合物在此實(shí)驗(yàn)中的活性不如前者強(qiáng)。本發(fā)明所合成的化合物與阿達(dá)帕林在同等劑量下效價(jià)強(qiáng)度相當(dāng)或稍低，但增大劑量仍可達(dá)到與阿達(dá)帕林相同或更好的治療效果，有臨床藥物開發(fā)的良好前景。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l、6-溴-2-萘甲酸甲酯6-溴-2-萘甲酸甲酯(20.0g，0.08mol)、甲醇(500ml)和濃硫酸(5ml)加熱回流反應(yīng)至TLC檢測反應(yīng)原料基本消失為止。減壓蒸去大部分溶劑后，冷至室溫有大量固體析出，過濾，濾餅干燥后用乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色片狀結(jié)晶(17.5g，87%),mpl21122'C實(shí)施例2、2-(l-金剛垸基)-4-溴苯酚對(duì)溴苯酚(34,6g，0.20mol)和1-金剛垸醇(30.4g，0.20mol)溶于二氯甲烷(200ml)，控制溫度在20'C，緩慢加入濃硫酸(10ml)后，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8h反應(yīng)畢將反應(yīng)液轉(zhuǎn)至冷水(1000ml)中，用碳酸鈉飽和溶液中和至pH=7,用二氯甲烷(200mlx3)提取，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，剩余物用石油醚重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶(58.7g,91%)，mpl36139。C實(shí)施例3、對(duì)芐氧基溴苯在500ml圓底燒瓶中加入對(duì)溴酚17.3g(O.lmol)、溴節(jié)17.1g(O.lmol)、丙酮250ml，攪拌溶清，然后加入無水碳酸鉀16.5gC0.12mo1)、碘化鉀1.7g(lOmmol)，加熱回流5h后，將混合溶液倒入1000ml水中，攪拌，析出白色固體，過濾，以丙酮重結(jié)晶，得白色晶體24g收率91.2%,mp:60-61°C。實(shí)施例4、3-(l-金剛烷基)-4-芐氧基溴苯500ml圓底燒瓶中加入2-(l-金剛烷基)-4-溴苯酚(30.7g,0.1mol)、溴芐17.1g(0.1mo1)、丙酮250ml，攪拌溶清，然后加入無水碳酸鉀16.5gC0.12mo1)、碘化鉀1.7g(lOmmol)，加熱回流56h后，將混合溶液倒入1000ml水中攪拌，析出黃色固體，過濾，以丙酮重結(jié)晶，得黃色晶體35.8g，收率90.2%，mp:95-96°C'HNMR(CDC13)5ppm:1.575~2.197(15H，m，金剛烷基六個(gè)-CH2，三個(gè)-CH)，5.110(2H，s，節(jié)氧基-CH2)，6.81CK7.503(8H，m，節(jié)基苯環(huán)五個(gè)-CH，溴苯苯環(huán)三個(gè)-CH)。MS(m/z)396。實(shí)施例5、3-芐氧基溴苯在500ml圓底燒瓶中加入對(duì)溴酚17.3g((Xlmol)、溴芐17.1g(O.lmol)、丙酮250ml，攪拌溶清，然后加入無水碳酸鉀16.5gC0.12mo1)、碘化鉀1.7g(lOmmol)，加熱回流7h后，TLC檢測至反應(yīng)完全，將混合溶液倒入1000ml水中，攪拌，析出白色固體，過濾，以丙酮重結(jié)晶，得白色晶體22.5g，收率85.5%，mp:54-55'C。'HNMR(CDC13)5ppm:5.074(2H，s,節(jié)氧基-CH2),6.925~7.468(9H,m,節(jié)基苯環(huán)五個(gè)-CH,溴苯苯環(huán)四個(gè)-CH)。MS(m/z)262。實(shí)施例6、6-苯基-2-萘甲酸甲酯(A9)在500ml圓底燒瓶中加入干燥鎂屑(2.2g,0.09mol)、新處理的四氫呋喃(40ml)和二溴乙垸(0.4ml)。N2氣氛下用電吹風(fēng)加熱瓶底弓I發(fā)反應(yīng)后，逐滴滴加溴苯(6.3g，0.04mol)的四氫呋喃的溶液(卯ml),維持回流反應(yīng)lh后降溫至20'C。加入無水氯化鋅(6.2g，0.05mol)后同溫繼續(xù)反應(yīng)lh，加入氯化鎳/DPPE催化劑(300mg),和A-l(7.9g，0.03mol)，于2(TC反應(yīng)2h后，轉(zhuǎn)至冷水(700ml)中，用CH2C12(150mlX3)萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮至干，得白色固體，產(chǎn)物經(jīng)柱層析干法上樣，梯度洗脫(洗脫劑石油醚CH2C12=5:1)得白色片狀結(jié)晶3.5g，收率41.8%，mp:143~145'C。'HNMR(CDC13)Sppm:4.023(3H，s，-OCH3)，7.284~7.769(5H，m，苯環(huán)-CH)，7.829~8.659(6H，m，萘環(huán)-CH)。MS(m/z)262。實(shí)施例7、6-苯基-2-萘甲酸(A10)6-苯基-2-萘甲酸甲酯(2.6g，O.Olmol)溶于95%乙醇(lOOml)，加入氫氧化鈉(2.0g，0.05mol)后于回流下反應(yīng)78h，蒸除大部分溶劑后剩余物轉(zhuǎn)至冷水(500ml)中，過濾，濾餅加入濃鹽酸和冰醋酸(1:1)的混合溶液200ml中回流2h后，倒入水中，過濾，水洗至中性，得白色固體2.2g，收率88.7%，mp:244-246'C。'HNMR(DMSO-d6)5ppm:7.421~7.847(5H，m，苯環(huán)-CH)，7.867~8.636(6H,萘環(huán)-CH)，13.050(1H，s，-COOH)。MS(m/z)248。實(shí)施例8、6-(4-芐氧基苯基)-2-萘甲酸甲酯(All)在500ml圓底燒瓶中加入干燥鎂屑(2.2g，0.09mol)、新處理的四氫呋喃(40ml)、對(duì)芐氧基溴苯(1.8g，4mmd)和二溴乙烷(0.4ml)。N2氣氛下用電吹風(fēng)加熱瓶底引發(fā)反應(yīng)后，逐滴滴加對(duì)芐氧基溴苯(10g，0.04mol)的四氫呋喃的溶液(90ml)，維持回流反應(yīng)9h后降溫至20'C。加入無水氯化鋅(6.2g，0.05mol)后同溫繼續(xù)反應(yīng)lh，加入氯化鎳/DPPE催化劑G00mg)，和A-l(7.9g，0.03mol)，于20'C反應(yīng)2h后，轉(zhuǎn)至冷水(700ml)中，用1000ml四氫呋喃煮沸后過濾，濾液用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液蒸干后的剩余物用西氫呋喃重結(jié)晶，得白色固體7.5g，收率45%，mp:220-222°C。'HNMR(DMSO-d6)Sppm:3.929(3H，s，-OCH3)，5.203(2H,s，-OCH2-)，7.168~7.506(9H,m，芐氧基苯環(huán)五個(gè)-CH，與萘環(huán)偶聯(lián)苯環(huán)四個(gè)-CH)，7.811~8.651(6H，m,萘環(huán)-CH)。MS(m/z)367(M-l)。實(shí)施例9、6-(4-芐氧基苯基)-2-萘甲酸(A12)6-(4-節(jié)氧基苯基)-2-萘甲酸甲酉旨(3.7g，O.Olmol)溶于95%乙醇(100ml)，加入氫氧化鈉(4.0，O.lmol)后于回流下反應(yīng)6h，蒸除大部分溶劑后剩余物轉(zhuǎn)至冷水(500ml)中，過濾，濾餅加入濃鹽酸和冰醋酸(1:5)的混合溶液200ml中回流2h后，倒入水中，過濾，水洗至中性，濾餅用四氫呋喃重結(jié)晶。得白色固體3.3g，收率90.5%，mp:309-312'C。'HNMR(DMSO-d6)Sppm:5.194(2H，s，-OCH2-)，7.160~7.501(9H，m，節(jié)氧基苯環(huán)五個(gè)-CH，與萘環(huán)偶聯(lián)苯環(huán)四個(gè)-CH),7.797-8.605(6H，m,萘環(huán)-CH)，13.027(1H，s，-COOH)。MS(m/z)354。實(shí)施例IO、6-[3-(l-金剛垸基)-4-芐氧基苯基卜2-萘甲酸甲酯(A13)在500ml圓底燒瓶中加入干燥鎂屑(2.2g，0.09mol)、新處理的四氫呋喃(40ml)、和二溴乙烷(0.4ml)。N2氣氛下用電吹風(fēng)加熱瓶底引發(fā)反應(yīng)后，逐滴滴加3-(l-金剛烷基)-4-節(jié)氧基溴苯(15.9g，0.04mol)的四氫呋喃的溶液(90ml),維持回流反應(yīng)3~4h后降溫至20'C。加入無水氯化鋅(6.2g，0.05mol)后同溫繼續(xù)反應(yīng)lh，加入氯化鎳/DPPE催化劑(300mg)，禾QA-1(7.9g,0.03moD,于20"C反應(yīng)2h后，轉(zhuǎn)至冷水(700ml)中，用CH2C12(150mlX3)萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮至干，得黃色固體，產(chǎn)物經(jīng)柱層析干法上樣，梯度洗脫(洗脫劑石油醚CH2C12=5:1)得黃色片狀結(jié)晶5.3g，收率35.2%，mp:173-175°C。'HNMR(CDC13)Sppm:1.580-2.108(15H，m,金剛垸基六個(gè)-CH2，三個(gè)-CH)，4.017(3H,s，-OCH3)，5.223(2H，s，-OCH2-)，7.081~7.567(8H，m，芐基苯環(huán)五個(gè)-CH，與萘環(huán)相聯(lián)苯環(huán)三個(gè)-CH)，7.659~8駕(6H，m,萘環(huán)-CH)。MS(m/z)502。實(shí)施例ll、6-[3-(l-金剛烷基)-4-芐氧基苯萄-2-萘甲酸(A14)6-[3-(l-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯(5.0g，O.Olmol)溶于95%乙醇U00ml)，加入氫氧化鈉(4.0g,O.lmol)后于75'C反應(yīng)2h，蒸除大部分溶劑后剩余物轉(zhuǎn)至冷水(500ml)中，過濾析出的固體，固體用濃鹽酸酸化至pH=l，過濾，得黃色固體4.5g，收率92.2%，mp:270-272°C'麗MR(DMSO-d6)Sppm:1.710~2.187(15H，m，金剛烷基六個(gè)-CH2，三個(gè)-CH)，5.221(2H，s，-OCH2-)，7.213~7.668(8H,m，芐基苯環(huán)五個(gè)-CH，與萘環(huán)相聯(lián)苯環(huán)三個(gè)-CH)，7.893~8.604(6H,m，萘環(huán)-CH)，13.028(1H，s，-COOH)。MS(m/z)487(M-l)。實(shí)施例12、6-(4-氟苯基)-2-萘甲酸甲酯(A15)在500ml圓底燒瓶中加入干燥鎂屑(2.2g，0.09moD、新處理的四氫呋喃(40ml)、和二溴乙烷(0.4ml)。N2氣氛下用電吹風(fēng)加熱瓶底引發(fā)反應(yīng)后，逐滴滴加對(duì)氟溴苯(6.6g，0.04mol)的四氫呋喃的溶液(90ml),維持回流反應(yīng)6~7h后降溫至20'C。加入無水氯化鋅(6.2g，0.05mol)后同溫繼續(xù)反應(yīng)lh，加入氯化鎳/DPPE催化劑(300mg)，和A-l(7.9g，0.03mol)，于20'C反應(yīng)3h后，轉(zhuǎn)至冷水(700ml)中，用CH2C12(150mlX3)萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮至干，得白色固體，產(chǎn)物經(jīng)柱層析干法上樣，梯度洗脫(洗脫劑石油醚CH2C12-5:1)得白色片狀結(jié)晶3.3g,收率39.4%，mp:177-178'C。!HNMR(CDC13)5ppm:4.019(3H，s,-OCH3),7.193~7.693(4H,m,苯環(huán)-CH)，7.707~8.654(6H，m，萘環(huán)-CH)。MS(m/z)280。實(shí)施例13、6-(4-氟苯基)-2-萘甲酸(A16)6-(4-氟苯基)-2-萘甲酸甲酯(2.8g，O.Olmol)溶于95%乙醇(100ml)，加入氫氧化鈉(2.0g，0.05mol)后于回流下反應(yīng)7h，蒸除大部分溶劑后剩余物轉(zhuǎn)至冷水(500ml)中，過濾，濾餅加入濃鹽酸和冰醋酸(1:1)的混合溶液200ml中回流2h后，倒入水中，過濾，水洗至中性，得白色固體2.2g，收率83.0%，mp:275-276°C。'HNMR(DMSO-d6)Sppm:7.343~7.897(4H，m，苯環(huán)-CH)，7.935-8.632(6H，m，萘環(huán)-CH)，13.053(1H,s，-COOH)。MS(m/z)266。實(shí)施例14、6-(3-三氟甲基苯基)-2-萘甲酸甲酯(A17)在500ml圓底燒瓶中加入干燥鎂屑(2.2g，0.09mol)、新處理的四氫呋喃(40ml)、和二溴乙烷(0.4ml)。N2氣氛下用電吹風(fēng)加熱瓶底引發(fā)反應(yīng)后，逐滴滴加間三氟甲基溴苯(7.9g，0.04mol)的四氨呋喃的溶液(90ml)，維持回流反應(yīng)4~5h后降溫至20°C。加入無水氯化鋅(6.2g，0.05mol)后同溫繼續(xù)反應(yīng)2h，加入氯化鎳/DPPE催化劑G00mg),和A-l(7.9g，0.03moD，于20。C反應(yīng)3h后，轉(zhuǎn)至冷水(700ml)中，用CH2C12(150mlX3)萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮至干，得白色固體，產(chǎn)物經(jīng)柱層析干法上樣，梯度洗脫(洗脫劑石油醚CH2Clf5:1)得白色片狀結(jié)晶4.2g，收率44.8。/。，mp:137.5-140°C。!HNMR(CDC13)Sppm:4.028(3H，s,-OCH3)，7.628~7.838(4H，m，苯環(huán)-CH)，7.917~8.155(6H，m，萘環(huán)-CH)。MS(m/z)330。實(shí)施例15、6-(3-三氟甲基苯基)-2-萘甲酸(A18)6-(3-三氟甲基苯基)-2-萘甲酸甲酯G.2g，O.Olmol)溶于95%乙醇(100ml)，加入氫氧化鈉(2.0g，0.05mol)后于回流下反應(yīng)7h，蒸除大部分溶劑后剩余物轉(zhuǎn)至冷水(500ml)中，過濾，濾餅加入濃鹽酸和冰醋酸(1:1)的混合溶液200ml中回流2h后，倒入水中，過濾，水洗至中性，得白色固體2.8g,收率89.4%，mp:270-271'C。'HNMR(DMSO-d6)Sppm:7.750~8.041(4H，m，苯環(huán)-CH)，8.111-8.656(6H,m，萘環(huán)-CH)，13.135(1H,s，-COOH)。MS(m/z)316。實(shí)施例16、6-(3-芐氧基苯基)-2-萘甲酸甲酯(A19)在500ml圓底燒瓶中加入干燥鎂屑(2.2g，0.09mol)、新處理的四氫呋喃(40ml)、3-芐氧基溴苯(l.Og,4mmo1)和二溴乙烷(0.4ml)。N2氣氛下用電吹風(fēng)加熱瓶底引發(fā)反應(yīng)后，逐滴滴加A-8OOg，0.04mol)的四氫呋喃的溶液(90ml)，維持回流反應(yīng)6h后降溫至20。C。加入無水氯化鋅(6.2g，0.05mol)后同溫繼續(xù)反應(yīng)lh，加入氯化鎳/DPPE催化劑G00mg)，和A-1(7.9g,0.03mol),于20。C反應(yīng)2h后，轉(zhuǎn)至冷水(700ml)中，用1000ml四氫呋喃煮沸后過濾，濾液用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液蒸干后的剩余物用四氫呋喃重結(jié)晶，得白色固體6.9g，收率62.7%，mp:95-97°C'HNMR(DMSO-d6)Sppm:3.937(3H,s，-OCH3)，5.238(2H，s，-OCH2-)，7.086~7.524(9H，m,節(jié)氧基苯環(huán)五個(gè)-CH，與萘環(huán)偶聯(lián)苯環(huán)四個(gè)-CH)，7.956-8.672(6H，m,萘環(huán)-CH)。MS(m/z)367(M-l)。實(shí)施例17、6-(3-節(jié)氧基苯基)-2-萘甲酸(A20)6-(3-芐氧基苯基)-2-萘甲酸甲酯(3.7g，O.Olmol)溶于95%乙醇(100ml)，加入氫氧化鈉(4.0,O.lmol)后于回流下反應(yīng)6h，蒸除大部分溶劑后剩余物轉(zhuǎn)至冷水(500ml)中，過濾，將固體用THF(500ml)煮沸，趁熱過濾，濾餅加入濃鹽酸和冰醋酸(1:5)的混合溶液200ml中回流2h后，倒入水中，過濾，水洗至中性，濾餅用四氫呋喃重結(jié)晶。得白色固體3,3g，收率90.5%，mp..235-236°C'HNMR(DMSO-d6)Sppm:5.235(2H，s，-OCH2-)，7.092~7.522(9H，m，節(jié)氧基苯環(huán)五個(gè)-CH，與萘環(huán)偶聯(lián)苯環(huán)四個(gè)-CH)，7.937-8.632(6H，m，萘環(huán)-CH)，13.088(1H，s，-COOH)。MS(m/z)354。權(quán)利要求1、一種6-取代芳基-2-萘甲酸衍生物，其具有式(VII)結(jié)構(gòu)其中R1為氫或C1～4的烷基；R2為氫、鹵素、C3～10的烯烴氧基、C3～10的炔烴氧基或芳烴氧基；R3為氫、C1～4的鹵代烷基、脂環(huán)烴、C3～10的烯烴氧基、C3～10的炔烴氧基或芳烴氧基。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-取代芳基-2-萘甲酸衍生物，其中&為氫。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-取代芳基-2-萘甲酸衍生物，其中R2為氫、鹵素或單環(huán)芳烴氧基。4、根據(jù)權(quán)利要求l所述的6-取代芳基-2-萘甲酸衍生物，其中R3為氫、脂環(huán)烴、Cl6的鹵代烷基或單環(huán)芳烴氧基。5、一種制備權(quán)利要求1所述的6-取代芳基-2-萘甲酸衍生物的方法，COOHRiOH(!!!)H2SQ4~~*Mg/THF,ZnCl2其中，R,為C16的烷基；R2和R3的定義如權(quán)利要求1所述￡其反應(yīng)方程式如下:6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中化合物(ii)與化合物(m)在濃硫酸的催化下進(jìn)行酯化反應(yīng)制備化合物(IV)，濃硫酸的用量為6-溴-2-萘甲酸(ii)重量的0.2~0.4倍，6-溴-2-萘甲酸與化合物(III)的重量比為l:20~1:40。7、根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中化合物(VI)與鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)，并與無水氯化鋅作用后在氯化鎳/DPPE催化下與6-溴-2-萘甲酸酯(IV)進(jìn)行藕聯(lián)反應(yīng)制備化合物(VD');格氏反應(yīng)引發(fā)劑選用碘晶或l，2-二溴乙烷，化合物(VI)與6-溴-2-萘甲酸酯(IV)的摩爾比為1.2:1~1.5:1，反應(yīng)溶劑選用無水四氫呋喃，氯化鎳/0￡催化劑用量為6-溴-2-萘甲酸酯重量的1.5%~2%。8、一種制備權(quán)利要求l所述的6-取代芳基-2-萘甲酸衍生物的方法，其反應(yīng)方程式如下其中，Ri為Cl6的烷基；R2和R3的定義如權(quán)利要求1所述。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中化合物(VB')在堿性條件下水解得到化合物(vn")，其中堿選用氫氧化鈉，氫氧化鈉的用量為化合物(YD')摩爾量的25倍。全文摘要本發(fā)明公開了一種6-取代芳基-2-萘甲酸衍生物，其具有式(VII)結(jié)構(gòu)，其中R₁為氫或C1～4的烷基；R₂為氫、鹵素、C3～10的烯烴氧基、C3～10的炔烴氧基或芳烴氧基；R₃為氫、C1～4的鹵代烷基、脂環(huán)烴、C3～10的烯烴氧基、C3～10的炔烴氧基或芳烴氧基。本發(fā)明還公開了該類化合物的制備方法。文檔編號(hào)C07C63/34GK101348439SQ20081012465公開日2009年1月21日申請(qǐng)日期2008年8月28日優(yōu)先權(quán)日2008年8月28日發(fā)明者剛季,王殿廣,萍趙,萍陳申請(qǐng)人:南京明生醫(yī)藥技術(shù)有限公司