專利名稱：：新的碳青霉烯抗生素的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，具體涉及新的碳青霉烯抗生素、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用于制備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途。2
背景技術：
：碳青霉烯類抗生素是七十年代發(fā)展起來的一類卩-內(nèi)酰胺類抗生素。因其抗菌譜廣，抗菌活性強，并對P-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，而備受關注。其結(jié)構(gòu)特點是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有雙鍵，復合了青霉素的五元環(huán)和頭孢菌素的共軛雙鍵活化P-內(nèi)酰胺環(huán)的作用；6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。目前已經(jīng)上市的該類藥品有亞胺培南、美羅培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。由于抗生素的濫用導致細菌耐藥性的不斷增加，以及由于消化道吸收的局限性，目前上市的碳青霉烯類在臨床上只能作為注射劑給藥，臨床利用度不高，并且除厄他培南外半衰期都較短，已經(jīng)不能滿足臨床需要。因此，急需研究開發(fā)具有較好的抗菌活性，并且具有良好的化學穩(wěn)定性和DHP-I穩(wěn)定性的長效碳青霉烯類抗生素。3
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的技術方案如下本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，W代表氫原子或者低級烷基W代表氫原子或者羧基保護基;R3代表氫原子或者氨基保護基;114代表氫原子或者低級垸基;115代表<:6.2()的烷基、".2()的烯基或者^^c^，其中W代表氫原子，鹵素原子，氰基，羥基，羧基，氨基，氨基甲?；?，氨基磺?；?，被鹵素原子、氨基、羥基、羧基取代或未被取代的低級烷基，低級烷氧基，低級烷基氨基磺?；图壨榛被柞；?，低級烷基磺酰氨基，或者低級垸基酰氨基。優(yōu)選的化合物為其中，Ri代表氫原子或者甲基；R2代表氫原子或者羧基保護基；R3代表氫原子或者氨基保護基；W代表氫原子，甲基或者乙基；R5代表C8.18的烷基、C8.12的烯基或者k^k/3，其中，Re代表氫原子，氟原子，氯原子，氰基，羥基，羧基，氨基，三氟甲基，氨基甲?；被酋；?，低級烷基，低級烷氧基，甲基氨基甲?；?，甲磺酰氨基或者乙酰氨基。進一步優(yōu)選的化合物為其中，W代表氫原子或者甲基；W代表氫原子；R"代表氫原子；R"代表氫原子或者甲基；RS代表下式所示基團-(CH2)7CH3、-(CH2)17CH3、-(CH=CH)3CH2CH3、-CH2(CH=CH)4CH2CH3或者其中，W代表氫原子或者低級烷基。表l本發(fā)明的部分化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本發(fā)明所述"鹵素原子"為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。本發(fā)明所述"低級垸基"為CL6直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。本發(fā)明所述"低級烷氧基"為C"6直鏈或支鏈的垸氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。本發(fā)明所述"低級烷基氨基磺?；?為C"烷基氨基磺酰基，包括甲氨磺酰基、乙氨磺?；?。本發(fā)明所述"低級烷基氨基甲?；?為C,-6烷基氨基甲酰基，包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；?。本發(fā)明所述"低級垸基磺酰氨基"為C"垸基磺酰氨基，包括甲磺酰氨基、乙磺酰氨基等。本發(fā)明所述"低級烷基酰氨基"為CL6烷基酰氨基，包括乙酰氨基、丙酰氨基等。本發(fā)明所述"氨基保護基"指常規(guī)用于取代氨基酸性質(zhì)子的保護基團，此類基團的實例包括甲基、乙基、環(huán)丙甲基、l-甲基-l-環(huán)丙甲基、二異丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2,2,2-三氯甲基、2-鹵代甲基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺?；一?-(對甲苯磺?；?乙基、2-磷鎗基乙基、1，l-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，l-二苯基-3-(N,N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金剛垸基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、卩甲基小(3，5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基-l-(4-聯(lián)苯基)乙基、l-甲基-l-(對苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1,1-二甲基-2-氰乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)己基、l-金剛垸基、異冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2,4,6-三叔丁基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N，-羥基哌啶基、4-(1,4-二甲基哌啶基)、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、芐基、2，4,6-三甲基芐基，對甲氧基芐基、對甲氧基芐氧基羰基、3，5-二甲氧基芐基、對癸氧基芐基、對硝基芐基、對硝基芐氧基羰基、鄰硝基芐基、3，4-二甲氧基-6-硝基芐基、對溴芐基、氯芐基、2，4-二氯芐基、對氰基芐基、鄰(N,N-二甲基甲酰氨基)芐基、間-氯-對-酰氧基芐基、對(二羥基硼烷基)芐基、對(苯偶氮基)節(jié)基、對(對甲氧基苯偶氮基)芐基、5-苯并異噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(鄰硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、l-甲基-l-(4-吡啶萄乙基、異煙堿基、S-芐基、N，-哌定基羰基、N，-對甲苯磺酰基氨基羰基及N，-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲?；?、乙酰基、乙?；?吡啶鎗、(N，-二硫代芐氧羰基氨基)乙?；?、3-苯基丙酰基、3-(對羥苯基)丙酰基、3-(鄰硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧萄丙?；?、4-氯代丁?；惗□；?、鄰硝基肉桂?；?、吡啶甲?；?、N'-乙酰甲硫氨?；'-苯甲?；?苯基烷基、苯甲酰基、對苯基苯甲?；籽趸郊柞；?、鄰硝基苯甲酰基、鄰(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和對-P-苯甲?；孽０?；鄰苯二甲酰基、2,3-二苯基馬來酰基和二硫代琥珀?；沫h(huán)亞酰胺；叔丁氧基羰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-環(huán)己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季銨鹽、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、芐氧基甲基、新戊酰基甲基、[l-(烷氧羰基氨基)]-2，2，2，三氟乙基、[l-三氟甲基-l-(對氯苯氧基甲氧基)2，2,2，-三氟]乙基、2-四氫吡喃基、2，4-二硝基苯基、芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、二(對甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(對甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基-N'-氧化物、5-二苯丙環(huán)庚烷基、N，，N，-二甲氨基亞甲基、N，-異亞丙基、亞芐基、對甲氧基亞芐基、對硝基亞芐基、亞水楊基、5-氯亞水楊基、二苯亞甲基、(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基、(酰基乙烯基)、5，6-二甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基、硼烷、[苯基(五羰基鉻或鎢)]羰基、銅或鋅螯合物、硝基、亞硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷?；⒍?jié)基磷?；⒍交柞；⒘柞；?、三甲基甲硅烷基、苯硫基、鄰硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺?；?、對甲氧基苯磺?；?,4，6-三甲基苯磺?；?、甲基磺?；?、苯甲磺酰基、對甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺?；?、苯甲酰甲基磺?；⒅氐?。本發(fā)明所述的"羧基保護基"指常規(guī)用于取代羧酸酸性質(zhì)子的保護基團。此基團的實例包括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、對溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、對甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-鄰苯二甲酰亞氨基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-鹵代乙基、co-氯代垸基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(對甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、烯丙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、二苯基甲基、5-二苯硫基、芐基、2,4,6-三甲基芐基、對溴芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對甲氧基節(jié)基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-羥基琥珀酰亞氨基、N-羥基鄰苯二甲酰亞氨基、N-羥基苯并三唑基、0-?；?、2，4-二硝基苯硫基、2-垸基-l，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二噁垸、三乙基錫垸、三正丁基錫垸；N,N'-二異丙基酰肼等。更進一步優(yōu)選的化合物如下化學名稱(4R，5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[[正十八烷基-1-基]胺基]-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，以下簡稱化合物1，結(jié)構(gòu)式如下化學名稱(4R，5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[[正辛烷基-1-基]胺基]-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，以下簡稱化合物2，結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化學名稱(4R,5S,6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[辛基-l，3,5-三烯-l-基]胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙萄-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，以下簡稱化合物3，結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化學名稱(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[十一基-2，4，6，8-四烯-l-基]胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3，2,0諫-2-烯-2-羧酸，以下簡稱化合物4，結(jié)構(gòu)式如下:COOH化學名稱(451，53，68)-3-[(28，43)-2-甲酰[3-(4-乙基苯基)丙基-2-烯-1-基]胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，以下簡稱化合物5，結(jié)構(gòu)式如下COOH本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法:反應方程式AcSOHCDIHNA3-R4原料2AcSBocHC1原料l化合物l原料3化合物3化合物4反應步驟步驟l化合物2的制備在干燥的反應瓶中加入原料1，無水四氫呋喃，氮氣保護下，于室溫加入1,1-羰基二咪唑(CDI)，反應，在0'C以下加入原料2的四氫呋喃溶液溶液，繼續(xù)反應。然后滴加鹽酸，以乙酸乙酯提取，有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，殘余物加入鹽酸，攪拌，以稀堿溶液調(diào)節(jié)至堿性，析出固體，固體以乙酸乙酯溶液重結(jié)晶，即得化合物2。步驟2化合物3的制備于干燥反應瓶中，加入原料3的乙腈溶液，冷卻，加入二異丙基乙胺和化合物2的乙腈溶液，攪拌。反應完畢后，加乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機層干燥，濃縮，得化合物3。步驟3化合物4的制備將上步所得化合物3溶于二氯甲烷中，加入苯甲醚和硝基甲垸，于-5(TC下滴加三氯化鋁的硝基甲垸溶液，攪拌，加入水，析出固體，過濾，將濾餅溶于THF和水的混合液中，加入10%鈀-炭，室溫5MPa氫壓下攪拌反應，濾除鈀炭，濾液中加入THF，分層，收集水層。再向THF中加入氯化鎂水溶液，靜置，分出水層，重復操作1次。水相合并，慢慢滴入甲醇，攪拌，過濾，濾餅重結(jié)晶，即得化合物4。以上反應方程式中的R1、R4、RM戈表的基團如前文所述，本發(fā)明化合物上的羧基可以被羧基保護基保護，氮原子上的氫原子可以被氨基保護基保護，即為通式(I)所示化合物。本發(fā)明上述任一化合物藥學上可接受的鹽為有機酸鹽、無機酸鹽、有機堿鹽或無機堿鹽，其中有機酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸；無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機堿包括葡甲胺、氨基葡萄糖；無機堿包括鈉、鉀、鋇、鈣、鎂、鋅、鋰的堿性化合物。本發(fā)明要求保護的化合物易于水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物。這些酯可以是常規(guī)的，例如低級鏈烷酰氧烷基酯，乙酸基甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯、l-新戊酰氧乙基酯；低級烷氧羰基氧垸基酯，甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、l-異丙氧羰基氧乙基酯；內(nèi)酯基酯，苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯；低級烷氧基甲基酯，甲氧基甲基酯；低級鏈烷?；被谆?，乙酰氨基甲基酯。也可以使用其他的酯例如芐基酯和氰基甲基酯。這些酯的其他實例如下(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；(1RS)小乙酰氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧基潔蜀-2-戊烯基酯；l-[[(l-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；l-(乙酸基)乙基酯；(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯；l-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙基酯；3,3-二甲基-2-氧代丁基酯。對于本領域?qū)I(yè)人員來說顯而易見的是，本發(fā)明化合物的易于水解的酯可以在該化合物的游離羧基處形成。本發(fā)明所述異構(gòu)體是指其所有差向立體異構(gòu)，非對映異構(gòu)及互變異構(gòu)形式。當一個鍵用一個楔表示時，這表明在三維上該鍵將從紙面出來，而當一個鍵是陰影時，這表明在三維上該鍵將返入紙面中。式(I)化合物具有許多立體中心，即在4-位上、5-位上、6-位上等。通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體可以是水合物形式。水合作用可以在制備過程中完成或者可以利用原始無水產(chǎn)物的吸濕性逐漸進行。本發(fā)明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物與其它藥用活性成分的藥物組合物，如西司他丁及其鈉鹽、倍他米隆。本發(fā)明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學上可接受的任一劑型，優(yōu)選為口服制劑或注射劑。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.05g5g，可以為0.05g、O.lg、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。本發(fā)明化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物，可以口服或腸胃外給藥等方式施用于需要這種治療的患者。用于腸胃外給藥時，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。制成注射劑時，可采用現(xiàn)有制藥領域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時，可以不加入附加劑，也可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑?？诜鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。通常，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類對溫血動物來說是無毒的，而這個通則也適用于本發(fā)明化合物。將本發(fā)明的優(yōu)選化合物以能預防細菌感染所需要的過量劑量對小鼠給藥，未注意到由本發(fā)明化合物所引起的明顯的中毒病兆或副作用。本發(fā)明還提供了新的碳青霉烯抗生素在制備用于治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明的新的碳青霉烯抗生素對革蘭氏陽性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫(yī)院臨床病原菌如銅綠假單胞菌和不動桿菌屬細菌均有較好的抗菌活性，可用于治療和/或預防由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。本發(fā)明的新的碳青霉烯抗生素與現(xiàn)有技術相比，具有以下優(yōu)點(1)本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的抗菌活性并且顯示低毒性，能被安全的用于治療和/或預防各種哺乳動物(包括人類)由敏感菌所引起的各種疾病；(2)本發(fā)明化合物抗菌譜廣，對革蘭氏陽性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫(yī)院臨床病原菌均有較好的抗菌活性；(3)本發(fā)明化合物對p-內(nèi)酰胺酶和DHP-I具有高度穩(wěn)定性，可用于(5-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌，并且不需要與其它藥物合用；(4)本發(fā)明化合物體內(nèi)半衰期長，可以減少給藥次數(shù)，提高患者的耐受性；(5)本發(fā)明化合物制備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，易于進行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過體外抗菌實驗進一步闡述本發(fā)明的新的碳青霉烯抗生素的有益效果，但不應將此理解為本發(fā)明的培南化合物僅具有下列有益效果。實驗例本發(fā)明化合物的體外抗菌活性供試菌種以下臨床分離菌株均在公眾機構(gòu)購買革蘭陽性菌金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌；革蘭陰性菌大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌、費氏檸檬酸桿菌。供試品本發(fā)明化合物l-5，自制，化學名稱和結(jié)構(gòu)式如前文所述；亞胺培南市購；美羅培南市購。實驗方法瓊脂稀釋法，參考《藥理試驗方法學》P1659-1660，人民衛(wèi)生出版社，主編徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。實驗結(jié)果和結(jié)論表2本發(fā)明化合物對臨床分離革蘭陽性菌的抗菌活性^\^株抗菌活性MIC9Q(叱/ml)供試^\金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌肺炎鏈球菌糞腸球菌<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由表2實驗結(jié)果可見，與亞胺培南和美羅培南相比，本發(fā)明化合物1-5對臨床分離的供試革蘭陽性菌均有很好的抗菌活性。表3本發(fā)明化合物對臨床分離革蘭陰性菌的抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由表3實驗結(jié)果可見，與亞胺培南和美羅培南相比，本發(fā)明化合物1-5對臨床分離的供試革蘭陰性菌均有很好的抗菌活性。上述實驗結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對革蘭陽性菌、陰性菌均具有強效抗菌作用，同最接近的現(xiàn)有技術相比，抗菌活性相當或更好，且抗菌譜廣，具有很好的臨床應用潛力。具體實施例方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實施例1f2S,4S)-4-巰基-2-甲酰l正+A烷基-l-基服基l-l-f叔丁氧羰基、吡咯烷的制備在干燥的反應瓶中加入(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-(叔丁氧羰基)卩比咯垸8.7g(30mmo1)，無水四氫呋喃100ml。氮氣保護下，于室溫加入U-羰基二咪唑6.5g(40mmo1)，反應0.5h,在(TC以下加入10.8g(40mmol)正十八烷基胺的四氫呋喃溶液100ml，繼續(xù)反應0.5h。然后滴加1mol/L鹽酸40ml，以乙酸乙酉旨(50mlX2)提取，有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，殘余物加入3mol/L的鹽酸100ml，攪拌2h，以稀堿溶液調(diào)節(jié)至堿性，析出固體，固體以乙酸乙酯溶液重結(jié)晶，得固體10.7g，收率71.3%。實施例2f2S,4S)-4-巰基-2-甲船證辛垸基-l-基服基l-W叔丁氧羰基)吡咯烷的制備參照實施例l制備方法，投(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-吡咯烷5.7g(30mmo1)，正辛烷基胺5.2g(40mmo1)。得產(chǎn)物8.0g，收率74.3%。實施例3f2S,4S)-4-巰基-2-甲酰ff辛基-l,3,S-三烯-l-基l胺基l-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸的制備參照實施例1制備方法，投(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-吡咯垸5.7§(30腿01)，辛基-1，3，5-三烯-l-胺4.9g(40mmo1)。得產(chǎn)物7.7g，收率73.1%。實施例4f2S,4S)-4-巰基-2-甲酰十一基-2,4,6,8-四烯-l-基l胺基l-l-(叔丁氧羰基、吡咯烷的制備參照實施例1制備方法，投(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-吡咯烷5.7g(30mmo1)，十一基-2,4,6,8-四烯-l-胺6.5g(40mmo1)。得產(chǎn)物9.0g，收率76.3%。實施例5(2S,4S)-4-巰基-2-甲酰f3-(4-乙基苯基)丙基-2-烯-l-基服基卜l-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制備參照實施例1制備方法，投(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-吡咯垸5.7g(30mmo1)，3-(4-乙基苯基)丙基-2-烯-l-胺6.4g(40mmo1)。得產(chǎn)物8.8g，收率75.2%。實施例6(4R,5S，6S)-3-(2S,4S)-2-甲酰[證十八垸基-l-基l胺基卜l-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基1硫基-6-(說)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧小氮雜雙環(huán)『3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備于干燥反應瓶中，加入(4R，5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯35.8g(60mmol)的乙腈溶液400ml，冷至-20'C以下，加入二異丙基乙胺16ml和(2S,4S)-4-巰基-2-甲酰[[正十八烷基-l-基]胺基]-l-(叔丁氧羰基)卩比咯垸30.4g(61mmol)的乙腈溶液200ml，(TC攪拌24h。反應完畢后，加乙酸乙酯600ml稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機層干燥、濃縮，得固體33.2g，收率65.6%。實施例7(411,58，68)-3-(28,48)-2-甲酰[正辛烷基-1-基1胺基1-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基l硫基-6-(lR)-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)3,2，01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備參照實施例6制備方法，投(4R，5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯35.8g(60mmo1),(2S，4S)-4-巰基-2-甲酰[[正辛烷基-l-基]胺基]-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷21.9g(61mmo1)。得產(chǎn)物29.4g，收率69.8%。實施例8"R,5S,6S)-3-OS,4S)-2-甲?！夹粱?l,3,5-三烯-l-基l胺基l-:U叔丁氧羰基)吡咯垸-4-基偷基-6-〖(lR)-l-羥乙勘-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)3，2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備參照實施例6制備方法，投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯35.8g(60mmo1)，(2S，4S)-4-巰基-2-甲酰[[辛基-1，3，5-三烯-1-基]胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯垸21.5g(61mmo1)。得產(chǎn)物27.3g，收率65.4%。實施例9"R,5S,6S)-3-f(2S,4S)-2-甲酰〖f十一基-2,4,6,8-四烯-l-基鵬基l-W叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基，硫基-6-[aR)-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備參照實施例6制備方法，投(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯35.8g(60mmo1)，(2S，4S)-4-巰基-2-甲酰[[i^一基-2,4，6,8-四烯-1-基]胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯垸23.9g(61mmo1)。得產(chǎn)物27.5g，收率62.1%。實施例10(4R,5S,6S)-3-K2S,4S)-2-甲酰3-f4-乙基苯基)丙基-2-烯-l-基l胺基卜l-f叔丁氧羰基)吡咯垸-4-基l硫基-6-〖aR)-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備參照實施例6制備方法，投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯35.8g(60mmo1)，(2S,4S)-4-巰基-2-甲酰[3-(4-乙基苯基)丙基-2-烯-l-基]苯胺]-l-(叔丁氧羰基)卩比咯垸23.8g(61mmo1)。得產(chǎn)物8.8g，收率68.7%。實施例11(4R,5S,6S)-3-(2S,4S)-2-甲酰[正十八烷基-l-基l胺基l-吡咯烷-4-基l硫基-6-(110-1-羥乙勒-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)〖3，2,01庚-2-烯-2-羧酸的制備將(4R，5S,6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[正十八烷基-l-基]胺基]-l-(叔丁氧羰基)卩比咯垸-4-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯25.3§(3011111101)溶于100ml二氯甲烷中，加入苯甲醚30ml和硝基甲烷30ml，于-5(TC下滴加lmol/L三氯化鋁的硝基甲烷溶液200ml，-30^攪拌411，加入水300ml，析出固體，過濾，將濾餅溶于600mlTHF和水50ml的混合液中，加入10%鈀-炭5g，室溫5MPa氫壓下攪拌反應2h，濾除鈀炭，濾液中加入THF200ml，分層，收集水層。再向THF中加入10。/。氯化鎂水溶液20ml，靜置，分出水層，重復操作1次。水相合并，Ot:慢慢滴入甲醇50ml，-l(TC攪拌lh，過濾，濾餅重結(jié)晶，得白色晶體8.7g，收率47.6%。分子式C33H57N305S分子量607.89元素分析實測值C,65.03%;H,9.71%;N，6.69%;S，5.13%理論值C，65.20%;H，9.45%;N,6.91%;S,5.27%實施例12"R,5S,6S)-3-K2S,4S)-2-甲酰ff正辛烷基-l-基l胺基卜吡咯垸-4-基l硫基-6-(110-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制備參照實施例11制備方法，投(4R,5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[正辛烷基-l-基]胺萄-l-(叔丁氧羰基)卩比咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙萄-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯21.1g(30mmo1)。得產(chǎn)物7.0g，收率49.7%。分子式C23H37N305S分子量467.62元素分析實測值C,58.92%;H,8.21%;N，9.07%;S,6.69%理論值C，59.07%;H，7.98%;N,8.99%;S,6.86%實施例13"R,5S,6S)-3-CS,4S)-2-甲酰辛基-l，3,5-三烯-l-基l胺基卜吡咯烷-4-基l硫基-6-〖(1!0-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)〖3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制備參照實施例11制備方法，投(4R,5S,6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[辛基-l，3，5-三烯-l-基]胺基]-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯20.9g(30mmo1)。得產(chǎn)物6.2g，收率44.5%。分子式C23H31N305S分子量461.57元素分析實測值C，59.67%;H,6.96%;N，9.03%;S,7.04%理論值C,59.85%;H,6.77%;N，9.10%;S，6.95%實施例14(4R,5S,6S)-3-(2S,4S)-2-甲酰ff十一基-2,4,6,8-四烯-l-基l胺基卜吡咯垸-4-基I硫基-6-(lR)-l-羥乙基卜4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)〖3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制備參照實施例ii制備方法，投(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[[i^一基-2,4，6，8-四烯-l-基]胺基]-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸-4-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯22.1g(30mmo1)。得產(chǎn)物6.2g，收率41.5%。分子式C26H35N305S分子量501.64元素分析實測值C,56.09%;H,7.25%;N，8.15%;S,6.14%理論值C,56.25%;H，7.03%;N，8.38%;S，6.39%實施例15(411,58,68)-3-〖(28，48)-2-甲?！?-(4-乙基苯基)丙基-2-烯-1-基1胺基1-吡咯烷-4-基硫基-6-KlR)-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)f3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制備參照實施例ii制備方法，投(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[3-(4-乙基苯基)丙基-2-烯-l-基]苯胺]-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯22.0g(30mmo1)。得產(chǎn)物9.8g，收率65.3%。分子式C26H33N305S分子量499.62元素分析實測值C,62.31%;H，6.92%;N，8.17%;S,6.18%理論值C，62.50%;H，6.66%;N,8.41%;S，6.42%實施例16本發(fā)明化合物無菌粉針的制備1、處方處方1:化合物1250g(以化合物計)處方2:處方3:處方4:處方4:共制備1000支化合物2500g(以化合物計)共制備1000支化合物31000g(以化合物計)共制備1000支化合物42000g(以化合物計)共制備1000支化合物52000g(以化合物計)共制備1000支2、制備工藝將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進行無菌處理；按處方稱取原料(折算后投料)，將無菌粉末置于分裝機中分裝，隨時檢測裝量；加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。實施例n本發(fā)明化合物片劑的制備1、處方處方l:處方2:化合物1250g(以化合物計)預膠化淀粉50g低取代羥丙基纖維素40g微晶纖維素40g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠4.0g硬脂酸鎂4.0g羧甲淀粉鈉2.0g共制備1000片化合物3125g(以化合物計)預膠化淀粉50g低取代羥丙基纖維素40g微晶纖維素40g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠4.0g硬脂酸鎂4.0g羧甲淀粉鈉2.0g共制備1000片2、制備工藝將原料粉碎過IOO目篩，其余輔料分別過IOO目篩，備用；按照處方量稱取原料和輔料；將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用；將化合物1或3、預膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2%HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；過20目篩制顆粒；顆粒在6(TC的條件下烘干；干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻；取樣，半成品化驗；按照化驗確定的片重壓片；成品全檢，包裝入庫。權利要求1.通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物其中，R1代表氫原子或者低級烷基；R2代表氫原子或者羧基保護基；R3代表氫原子或者氨基保護基；R4代表氫原子或者低級烷基；R5代表C6-20的烷基、C6-20的烯基或者其中R6代表氫原子，鹵素原子，氰基，羥基，羧基，氨基，氨基甲酰基，氨基磺?；?，被鹵素原子、氨基、羥基、羧基取代或未被取代的低級烷基，低級烷氧基，低級烷基氨基磺?；?，低級烷基氨基甲?；?，低級烷基磺酰氨基，或者低級烷基酰氨基。2、如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物-其中，W代表氫原子或者甲基；W代表氫原子或者羧基保護基；R3代表氫原子或者氨基保護基；W代表氫原子，甲基或者乙基；R5代表C8.18的垸基、C8.12的烯基或者^/"3，其中，W代表氫原子，氟原子，氯原子，氰基，羥基，羧基，氨基，三氟甲基，氨基甲?；?，氨基磺?；?，低級垸基，低級烷氧基，甲基氨基甲?；谆酋０被蛘咭阴０被?。3、如權利要求2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物其中，Ri代表氫原子或者甲基；112代表氫原子；W代表氫原子；W代表氫原子或者甲基；其中，Ri代表氫原子或者低級烷基;W代表氫原子或者羧基保護基；R3代表氫原子或者氨基保護基;W代表氫原子或者低級烷基;RS代表下式所示基團-(CH2)7CH3、-(CH2)17CH3、-(CH=CH)3CH2CH3、-CH2(CH=CH)4CH2CH3或者其中，RS代表氫原子或者低級垸基。4、如權利要求3所述的化合物，選自(4R,5S,6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[正十八垸基-l-基]胺基]-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基；氧小氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[[正辛烷基-1-基]胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[[辛基-l,3，5-三烯-l-基]胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[[十一基-2,4,6,8-四烯-1-基]胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸，或者(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[3-(4-乙基苯基)丙基-2-烯-1-基]胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，及其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、其酯或鹽的水合物。5、權利要求14任一項所述的化合物，其藥學上可接受的鹽為有機酸鹽、無機酸鹽、有機堿鹽或無機堿鹽。6、權利要求14任一項所述的化合物，其易水解的酯為可在生物體內(nèi)水解成相應羧酸的酯，包括低級鏈烷酰氧垸基酯、低級烷氧羰氧基烷基酯、低級垸氧基甲基酯、低級鏈垸酰氨基甲基酯、(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲基酯、(5-甲基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯、2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯、l-[[(l-甲基乙氧基)羰基]氧基]乙酯、l-(乙酰氧基)乙酯、(5-甲基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯、l-[[(環(huán)己氧萄羰基]氧蜀乙酯以及3，3-二甲基-2-氧丁酯。7、包括權利要求14任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、或其酯或鹽的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。8、如權利要求7所述的藥物組合物為藥學上可接受的任一劑型。9、如權利要求7所述的藥物組合物含有權利要求14任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、或其酯或鹽的水合物0.05g5g作為必需的活性成分。10、權利要求14任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物在用于制備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，具體涉及通式(I)所示的新的碳青霉烯抗生素、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應用。文檔編號C07D477/00GK101367810SQ20081012934公開日2009年2月18日申請日期2008年6月28日優(yōu)先權日2007年6月28日發(fā)明者黃振華申請人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司