專利名稱：：純凈的rac-1-{4-[2-羥基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2,2-二苯基乙烷-1-酮...的制作方法純凈的1^01-{4-[2-羥基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌湊1-基)-2^2-二苯基乙烷-l-酮富馬^k本申請是于2004年4月22日遞交的第200480012182.9號題目為"純凈的RAC-H4-[2-羥基-3-(5-喹啉基氧萄丙蜀-哌窿l-基卜2,二苯基乙烷-l-酮富馬酸鹽的制備方法以及由此制得的產物'的中國專利申請的分案申請。駄領域本發(fā)明涉及一種純度超過98.54%的rac-H4-[2-羥基3-(5-喹啉基氧蜀丙基]哌f^l-基卜2，2-H^基乙烷-l-酮富馬麟以及包含該物質的混合物。背景駄多重耐藥性調節(jié)劑(MultiDrugResistanceModulator)rac-l-(4-[2-羥基-3畫(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌膝l-基卜2二二苯基乙烷-l-酮富馬酸鹽、其制備方法及其作為帝鴨齊啲用途，除了該化合物的其他衍生物外都在EP575890中有記載。根據記載在EP575890中的純rac-l-(4-[2-羥基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌嗪-1-基}-252-二苯基乙烷-1-酮富馬離的制備方法，首先偶聯兩種結構體Epoxilin(B)(5-(2，3-環(huán)氧化丙氧基>喹啉)和Diphenpiperazid(C)(N-(2，2-二苯乙?；?哌嗪)，由此分離得到游離堿5-[3-(4-(22-Z^乙酰蜀哌,l-萄-2-羥基丙氧基]喹啉作為粗產品。該反應包含兩個分步驟。首先使環(huán)氧化物(Epoxylate)與羥基喹啉(A)反應。在第二步中，iMDiphenpiperazid(C)(N《2,2-二苯基乙酰基)哌嗪)打開Epoxilin(B)(5-(2,3-環(huán)氧基丙ft^)-tW)，由此形成仲醇(D)。該反應在乙醇中進行且用7jC催化。然后通過從丙酮/水中沉淀的方法迸行提^/分離并在真空中于6(TC下干燥?？偡磻捎上侣肪€表示:1,23eq..OTs乙戰(zhàn).50'CEpoxJEn(B)Diphenpiperazid(C)VE-水，40.C5-[3-(4-(2,2-二苯基乙?；?呢咦-l-基l]-2-羥基丙機基]喹啉在分離出仍然含有許多雜質的游離堿(粗產品的純度一般為約80%)之后，在下一歩中要接著進行很昂貴的提純方法。在用活性炭處理游離堿并在甲醇中形成富馬酸鹽之后，為進行提純需要通過用稀釋的氫氧化鈉溶液進行處理的方法重新制得游離堿。然后，作為最后一步，還要進行重復形成富馬酸鹽的過程。這兩個富馬酸鹽的形成過程在方法工藝上是一致的，而區(qū)另U僅是沉淀物大小(T.Suzuki等，J.Med.Chem.(1997)40,2047)(JP2000281653)。由禾,品游離堿出發(fā)，對于這種提郷,而言，典型的實驗室得率為理論值的45%。該方法的缺點在于，不僅得割瞎小(在最后步驟中有艦50%的損失)而且在進行過程中需要昂貴的技術，而這一點不僅大大束縛了生產能力而且還導致成本升高。其中，特別不利的還在于游離堿的可過濾性極差，該游離堿有部分必須經過幾周才能被過濾干《喿。盡管工程技術成本高昂，但是根據該已知的方敘卩無法完全令人滿意地獲得滿足極高純度要求的mc-l-(4-[2-羥基-3"(5-喹啉基氧萄丙蜀-哌n^l-基)-2,二苯基乙烷-l-酮富馬離。另外，EP575890中戶腿的方法在按比例放大方面也無;4^合理的結果。下列路線為各反應總覽:5-[3-(4-(2.2-二苯基乙?；?瓛睡-1-基-2-羥基丙玩基〕tt啉的游離械(D)5-[3-(4-(2,2-二苯基乙酜基)哌瞜-1-基-2-羥基丙玩基]曖啉的純ff馬眩鹽(E〉2,S2eq.苗馬M活性炭甲鵬，60'C，0"C2.52富馬M活性龍甲躲，抑'C,CTC5-[3-(4_(2,2-二苯基乙?；?ffil瞎-1-基-2-羥基丙玩基]喹啉的豕馬股鹽(E)3,7cq.NaOH甲瞎/水抑爭C5-[3-(4-(2.2-二苯棊乙敏基)-基-2-輕基丙氣基]喹啉的游離的提純械(D)現已發(fā)現，禾傭本發(fā)明的方法就能克服這些已知的缺陷。在本發(fā)明方法中，首先同樣M環(huán)氧化物的開環(huán)而使Epoxilin(B)和Diphenpiperazid(C)偶聯。但接著并非分離游離堿(D)而是在添加了固體富馬酸之后直接分離富馬酸鹽(E)作為fl^品。
發(fā)明內容因此，本發(fā)明的目的在于劍共一種制備最純凈的mc-l-(4"[2-羥基-3-(5-Pi^基氧萄丙蜀-哌Ri"l-基K2二苯基乙烷-l-酮富馬麟的方法，其特征在于，首先在合適的溶劑中和合適的溫度下使a)結構式(I)的環(huán)氧基甲苯磺酸酯O(I)禾口b)5-羥基娜(n)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>以及碳^l色反應，生成式(III)的5-(2,3-環(huán)氧基丙氧基》喹啉，接著在魏的歸U中并在統(tǒng)的鵬下，以及在接著添加固體富馬酸的條件下使式(ffl)的5-(2,3-環(huán)氧丙氧基》喹啉與c)式(IV)的N-(2》二苯基乙?；?哌fliii行反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>生成粗制的式(\0的1^-1-{4-[2-夢逮-3-(5-基氧基)丙蜀-哌膝1-基}-2,2-二苯基乙烷-l-酮富馬酸鹽，然后<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>d)分離如此形成的粗制的1^-1-{4-[2-羥基-3-(5-喹啉織蜀丙蜀-哌眷1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富馬,(V)，并將其溶于由甲醇和二氯甲;^且成的溶劑混合物中，用話性炭處理雜著用硅膠作為柱材料在一個壓力過濾器上將其過濾，最后將如此所得到的純1^-1-{4-[2-羥基-3-(5-喹啉基^8)丙基]-哌審1-基卜22-二苯基乙烷-l-酮富馬麟(V)從維的醇中結晶出來。反應,在35至6(TC的溫度范圍內進行。魏的歸綱如是酮如丙酮、甲基異丁酮等，醇如甲醇、乙醇、異丙醇等，翻安如二甲基甲翻安、二甲基乙翻安、N-甲基吡咯烷酮等。與已知方法相比，步驟c)中經由本發(fā)明方法進行分離的粗制rac-l-{4>[2-羥基-3-(5-喹啉基氧蜀丙蜀-哌曝l-基)-2;二苯基乙烷-l-酮富馬酸鹽即已經具有顯著提高的90-96%的純度。步驟d)中所包含的提純步驟,在由MeOH/MeCl2以3:7^f只比組成的翻混，中進行。JOTNoritSXPlus作為活',。tt的用量優(yōu)選為相對于初始材料的三倍的量。步驟d)中的結晶為0°(:。提純步驟d)的典型的實驗室得率為理論值的84%。本發(fā)明的內容還在于純度超過98.54%的rac-l-(4-[2-羥基-3-(5-lW基氧基)丙蜀-哌t^l-基卜2，2-二苯基乙烷-l-酮富馬離。另外，本發(fā)明的內容也在于純度為至少98.55%、1^^少99.55%且特別優(yōu)選至少99.65%以腔少99.84%的rac-H4-[2-羥基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌窿l-基)-2》二苯基乙烷-l-酮富馬酸鹽。制備實施例rac-W4-[2-羥基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌膝l-基)-2,2-二苯基乙烷-l-酮富馬酸鹽的制備A)在氮氣氛中并于室溫下共同加入44.2g的5-羥基1和151.9g的碳酸銫以及560ml的丙酮，并在60"C的浴溫下攪拌30併中。在5(TC的內部^下添加入73.0g溶于153.3g二氯甲烷中的5-(2,3-環(huán)氧基丙ftS)"喹啉。在5(TC下^t拌兩個小時。5(TC下過濾物料。再用560ml加熱到50。C的丙酮洗滌過濾殘留物(無機鹽)。接著加入85.4g的N-(2二二苯基乙?；?哌嗪并在40'C的浴溫下于真空中MI至374g的最終M。然后添加374g的VE水并在40"C下攪拌2小時。接著添加255g丙酮和201g的VE水。冷去口物料至室溫并再向其中加入89.1g的固體形式富馬酸。在6(TC的浴溫下攪拌60射中，著在(TC下攪拌2小時。然后抽濾固體并用150ml的冰冷甲醇再進療冼滌。將過濾殘留物在6(TC下于真空中干燥。得率理論值的65-85%B)在氮氣氛中并于室溫下，向56.0g如此制得的rac-l-(4-[2-羥基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌曝l-基卜22-二苯基乙烷-l-酮富馬麟中加入5.6g的活性炭NoritSXplus,672ml的甲醇和1008ml的二氯甲烷。將形成的懸浮液在75。C的浴溫下加熱至回流^，并保持回流30併中。在40°。的內部^下將1^-1-{4-[2-羥基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙垸-1-酮富馬酸鹽加入溶液。接著經由300%的帶熱過濾物料，并在室溫RT下用560ml的由168ml甲醇和392ml二氯甲'^ia成的混合物再洗滌硅膠。在40。C的浴溫以及400mbar的起始真空度下將溶液濃縮至517ml的終體積。最終真空度為350mbar。被餾去的^f只^m應于體積差(約1.7L)。添加404ml的甲醇，使得終^f只達到921ml。將溶液冷卻至(TC，同日中沉淀產品。在(TC下再攪拌所形成的懸浮液2小時瓶著經由過濾應進行過濾。用56.0ml的冰冷甲醇洗滌過濾殘留物。在60°C以及100mbar的真空度下^Bi31濾殘留物10小時。得率(未經校正的)47.29g(理論值的84.45%)純度99.65%(HPLC，100%法)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>vu^雜質從結果中可看出，rac-H4-[2-羥基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌^l-基P2》二苯基乙烷-l-酮富馬,的總得率可提高50%以上。從結果中還可看出，禾傭本發(fā)明的方法可以得到所需的極高的純度，同時還可大大降低技術成本。另外還要注意到，可完全避免在反應過程中生成雜質(VU)14。根據已知方法和根據本發(fā)明方法制得的批料的比較瞎況歹扦下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>n.d.二無法檢測到，因為低于檢測極限值。*)取決于商品(提出物)的純度如果在提出物中以<0.2%含有。其他一些在合成過程中形成并同樣可M本發(fā)明方法有效除去的雜質是:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>本發(fā)明的方纟斜寺別適合以工程技術的規(guī)模制備rac-H4-[2-羥基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌曝l-基卜2》二苯基乙烷-l-酮富馬Kk。因此利用該方法可首次制備得到具有戶腿纟體的艦1000g量的rac-l-(4-[2-羥基-3-(5-娜基氧基)丙蜀-哌曝l-基K》Z^基乙烷-l-酮富馬麟。本發(fā)明的內容還在于其中作為雜質含有的各個雜質中至少一種(VU1-VU11)的量小于0.1%、優(yōu)選小于0.01X的rac-l-(4-[2-羥基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌眷1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富馬酸鹽。禾擁傳統(tǒng)的^^屯方法，如色譜分離、高壓液體色譜法(HPLC)、離子交換器等均無法制得具有本發(fā)明純度的raol-(4-[2-羥基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌嗪-l-基H二二雜乙烷-l-酮富馬麟。權利要求1.純度超過98.54％的rac-1-{4-[2-羥基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富馬酸鹽。2.純度至少為98.55%的^-1-{4-[2-羥基-3<5-基氧基)丙基]-哌曝1-基}-2》二苯基乙烷-1-酮富馬酸鹽。3.純度至少為99.55%的1^-1-{4-[2-羥基-3-(5-(111#基氧基)丙基]-哌曝1-基}-2,2-二苯基乙烷-1-酮富馬^:。4.純度至少為99.65%的1^-1-{4-[2-羥基-3~(5-1111#基氧基)丙基]-哌賽1-對-22-z:苯基乙烷-i-酮富馬麟。5.純度至少為99.84%的raol-(4-[2-羥基-3-(5-,基氧萄丙基]-哌曝l-基p2》二苯基乙烷-l-酮富馬麟。6.其量大于1000g的如權利要求1至5之一阮述的!^-1-{4~[2-羥基-3-(5-喹啉基氧蜀丙蜀-B及,l-基》-2》二苯基乙烷-l-酮富馬離。7.如權利要求1至5之一戶脫的mc-H4-[2-羥基-3-(5-喹啉基氧萄丙蜀-哌(^1-基}-2，2-:1^基乙烷-1-酮富馬麟，其中作為雜質含有小于0.1%的各雜質(VU1-VU11)中的至少一種。8.根據權利要求1至5之一所述的rac-H4-[2-羥基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌腠l-基卜22-二苯基乙烷-l-酮富馬麟，其中作為雜質含有小于0.01%的各雜質(VU1-VU11)中的至少一種。9.一種包含根據權利要求1-5之一的rac-l-(4-[2-羥基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌漆l-基)-2;二苯基乙烷-l-酮富馬麟的混合物，其中作為雜質含有小于0.1%的各雜質(VU1-VU11)中的至少一種。10.根據權利要求9的混合物，其中作為雜質含有小于0.01%的各雜質(VU1-VU11)中的至少一種。全文摘要本發(fā)明涉及純度為至少98.54％的rac-1-{4-[2-羥基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富馬酸鹽以及包含該物質的混合物。文檔編號C07D215/20GK101348462SQ20081013020公開日2009年1月21日申請日期2004年4月22日優(yōu)先權日2003年5月6日發(fā)明者希爾馬·魏因曼,米夏爾多·戈特弗里德,馬蒂亞斯·施奈德申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司