專利名稱：：新的苯并咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的化合物，涉及含有所述化合物的藥物制劑，以及涉及所述化合物在治療中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于制備所述化合物的方法，以及涉及在其制備中中間體的用途。
背景技術(shù)：
：哺乳動物中的痛覺是由于一類特定的感覺神經(jīng)元稱為傷害性感受器的外周末端的激活引起的。辣椒辣素(尖辣椒中的活性成分)引起傷害性感受器的持久活化并還引起人中劑量依賴性痛覺?？寺∠悴菟厥荏w1(VR1或TRPV1)表明VR1是辣椒辣素及其類似物的分子靶標(biāo)。(Caterina，M丄，Schumacher,M.A.,等人Nature(199乃v.389p816-824)。使用VR1的功能研究表明它還被有害的熱、組織酸化作用和其它炎癥介質(zhì)激活(Tominaga,M.,Caterina,M丄等人Neuron(1998)v.21，p.531-543)。VR1的表達(dá)還在導(dǎo)致神經(jīng)性疼痛的類型的周圍神經(jīng)損害后一皮調(diào)節(jié)。VR1的這些性質(zhì)使它成為對于疼痛和對于包括炎癥的疾病的高度相關(guān)的靶標(biāo)。盡管VR1受體的激動劑可充當(dāng)通過傷害性感受器的鎮(zhèn)痛藥，但激動劑如辣椒辣素及其類似物的使用由于它們的剌激性、神經(jīng)毒性和低溫的誘導(dǎo)作用而受到限制。但是，證明阻斷VR1活性的藥物應(yīng)當(dāng)是更有用的。拮抗劑將保持止痛特性，但避免剌激性和神經(jīng)毒性副作用。癥性或創(chuàng)傷性起源(origin)的疼痛如關(guān)節(jié)炎、局部缺血(ischaemia)、癌癥、纖維肌痛、腰(背)痛和術(shù)后痛的病癥(Walker等人JPharmacolExpTher.(2003)Jan;304(1):56-62)。此外這種內(nèi)臟痛如慢性骨盆痛，膀胱炎，過^:性腸綜合征(IBS),胰腺炎等，以及神經(jīng)性疼痛如坐骨神經(jīng)痛(sciatia)，糖尿病性神經(jīng)病，HIV神經(jīng)病，多發(fā)性硬化癥等(Walker等人，文獻(xiàn)同上，Rashid等人JPharmacolExpTher.(2003)Mar;304(3):940-8)是可用VR1抑制劑治療的可能的疼痛狀態(tài)。據(jù)信這些化合物也可用于炎性疾病如哮喘、咳嗽、炎性腸病(IBD)(HwangandOhCurrOpinPharmacol(2002)Jun;2(3):235-42)。具有VRl阻斷活性的化合物也可用于搔癢和皮膚病如銀屑病以及用于胃食管返流疾病(GERD)、嘔吐、癌癥、尿失禁和膀胱活動過度癥(hyperactivebladder)(Yiangou等人BJUInt(2001)Jun;87(9):774-9,SzallasiAmJClinPathol(2002)118:110-21)。VR1抑制劑還可潛在地用于治療和/或預(yù)防暴露于VRl活性劑如辣椒辣素或催淚氣、酸或熱的作用(Szallasi文獻(xiàn)同上)。另一可能的用途涉及對VR1活化劑耐量的治療。VR1抑制劑也可用于治療間質(zhì)性膀胱炎和涉及間質(zhì)性膀胱炎的疼痛。發(fā)明詳述本發(fā)明的目的是提供了顯示出對香草素受體l(VRl)具有抑制活性的化合物。特別地，在苯并咪唑環(huán)C-7原子上取代的衍生物顯示出具有明顯增加的效力。本發(fā)明提供了式I化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽，(I)其中R'為H、N02、卣素、NR6R7、C,-6烷基、C2—6鏈烯基、C2—6炔基、d.6卣代烷基、d-6面代烷基0、R60Q)-6烷基、R6CO、R6OCO或CONR6R7;m為0、1、2或3;R2為NOz、鹵素、NR6R7、d-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C-6卣代烷基、Q-6鹵代烷基0、氰基、R6OC0—6烷基、R6CO、R6OCO、R6CONR7、R6R7NCO、R8S02、R8S02HN、芳基0).6烷基或雜芳基0>.6烷基；113和W每個獨(dú)立地為H或d-4烷基；p為0、1或2;n為0、2、3或4;RS為CM。烷基、Q.u)芳基c。.6烷基、<:3.7環(huán)烷基0)-6烷基或(:5.6雜芳基Co—6烷基，其中任何芳基、雜芳基或環(huán)烷基可與芳基、雜芳基、Cw環(huán)烷基或Cw雜環(huán)烷基稠合，并且該RS可被一個或多個A所取代；A為H、OH、N02、氰基、R6CO、R60(CO)、卣素、Cw烷基、NR6R7、C,-6卣代烷基、C,-6卣代烷基0、R60Q)-6烷基、羥基d-6烷基、R8S02、R8S02HNC5—6芳基O或CONR6R7;116和117每個獨(dú)立地為H或d—6烷基；和R8為NR6R7或CL4烷基。本發(fā)明的一個實(shí)施方案涉及式I化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽，其中R1為H、囟素、NR6R7、d—6烷基、C卜6卣代烷基、C卜6卣代烷基O、R6OC0—6烷基、R6CO、R6OCO或CONR6R7;m為0或1;R2為N02、卣素、NR6R7、d—6烷基、d-6卣代烷基、氰基、R6OCO、R6CONR7、R8S02、尺8802麗或雜芳基0).6烷基；113和W每個獨(dú)立地為H或d-4烷基；p為0;n為0;W為Cw。烷基、C6.H)芳基Q).6烷基或C5-6雜芳基CQ.6烷基，其中任何芳基可與C3-7環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基稠合，并且該115可被一個或多個A所取代；A為H、氰基、鹵素、N02、C^烷基、NR6R7、Ck鹵代烷基、C"鹵代烷基O、11600).6烷基、羥基CL6烷基、R8S02或C5—6芳基0;R6和R7每個獨(dú)立地為H或d_6烷基；和R8為順6117或CM烷基。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，該苯并咪唑-故0、1、2或3個W基團(tuán)所取代，其中RJ取代基的數(shù)目由術(shù)語m表示。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，m為0或1。在本發(fā)明另一個實(shí)施方案中，W為氫或卣素。在還一個實(shí)施方案中，W為氫。在另一個實(shí)施方案中，R'為氟。R2可選自N02、卣素、NR6R7、CM烷基、d—4卣代烷基、Cw卣代烷基O、氰基、11600).4烷基、R6CO、R6OCO、R6CONR7、R6R7NCO、R8S02、R8S02HN、芳基Co-6烷基和雜芳基，并且其中R"和R"每個獨(dú)立地為H或CM烷基且R8為NR6R7或d.3烷基。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，W為硝基。在另一個實(shí)施方案中，R"為鹵素，該鹵素可為氟、溴或氯。在本發(fā)明還一個實(shí)施方案中，W為CL3卣代烷基。在一個實(shí)施方案中，112為氟代烷基，其中該烷基可被1-6個氟原子所取代。在另一個實(shí)施方案中，W選自氟代曱基、二氟曱基、三氟曱基、氟代乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基和五氟乙基。在另一個實(shí)施方案中，W為C,-4烷基。在一個實(shí)施方案中，R"選自曱基、乙基、丙基和異丙基。在另一個實(shí)施方案中，W為甲基。在還一個實(shí)施方案中，f為羧酸烷基酯。在另一個實(shí)施方案中，112為羧酸曱酯。在還一個實(shí)施方案中，W為磺酰基。在一個實(shí)施方案中，W為烷基磺?；?、(烷基)氨基磺酰基、(二烷基)氨基磺酰基或烷基磺?；被?。在另一個實(shí)施方案中，W為曱基磺?；?、乙基磺?；虮酋；?。在另一個實(shí)施方案中，R2為曱基-氨基磺?；?、(二曱基)-氨基磺?；?、(二乙基)-氨基磺酰基或(曱基，乙基)-氨基磺?；?。在還一個實(shí)施方案中，R"為曱基磺酰基氨基。在一個實(shí)施方案中，f為氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在另一個實(shí)施方案中，W為曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基或異丙基氨基。在另一個實(shí)施方案中，W為二曱基氨基或二乙基氨基。在還一個實(shí)施方案中，！^為羧酰胺(carboxamide)。在一個實(shí)施方案中，W為乙酰氨基。在另一個實(shí)施方案中，W為氰基。在一個實(shí)施方案中，R"為雜芳基。在另一個實(shí)施方案中，W為四唑基。本發(fā)明的一個實(shí)施方案涉及式I化合物，其中113和119為H并且p為0且n為0。在另一個實(shí)施方案中，RS為曱基或乙基。在另一個實(shí)施方案中，R為曱基。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，RS為d-6烷基。在另一個實(shí)施方案中，R5選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。在另一個實(shí)施方案中，W為己基。在本發(fā)明還一個實(shí)施方案中，115為C^o芳基Co—4烷基，其可被一個或多個A所取代。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，！15為苯基0)_4烷基，其可被一個或多個A所取代。在另一個實(shí)施方案中，RS為苯基曱基或苯基乙基并且A選自鹵素、Cj—2卣代烷基、CM烷基和C,4烷氧基。本發(fā)明的一個實(shí)施方案涉及式I化合物，其中115為與Cw環(huán)烷基或Cw雜環(huán)烷基稠合的C6.1Q芳基，其可被一個或多個A所取代。在另一個實(shí)施方案中，W為與C5—6雜環(huán)烷基稠合的苯基，該雜環(huán)含有一個或多個選自N和O的雜原子。在還一個實(shí)施方案中，RS為與二哺烷稠合的苯基。在還一個實(shí)施方案中，W為與C5-6環(huán)烷基稠合的苯基。在另一個實(shí)施方案中，RS為茚滿基。本發(fā)明的一個實(shí)施方案涉及式I化合物，其中RS為苯基，其可被一個或多個A所取代。在一個實(shí)施方案中，RS為苯基。在另一個實(shí)施方案中，W為被一個或多個A所取代的苯基。在另一個實(shí)施方案中，115為被一個或多個A所取代的苯基，該A選自鹵素、烷氧基、卣代烷氧基、卣代烷基、烷基、烷醇、氰基、苯氧基、烷基磺?；?二)烷基氨基。在另一個實(shí)施方案中，RS被1、2、3或4個A所取代。在一個實(shí)施方案中，R^皮1或2個A所取代。在另一個實(shí)施方案中，A,皮3個A所取代。在一個實(shí)施方案中，A選自氟、碘、氯、溴、曱氧基、乙氧基、三氟曱基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、四氟乙氧基、曱基、乙基、丙基、丁基、羥基乙基、氰基、苯氧基曱基磺?；投趸被１景l(fā)明另一個實(shí)施方案涉及選自下列的化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽N-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-乙酰胺，N-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，^(3-氯-4-碘苯基)-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3-氯4-曱氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-(二氟曱氧基)苯基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[3-曱氧基-5-(三氟曱基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3,5-二氟苯基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-1—基)-N-[4-(三氟曱氧基)苯基]乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1—基)-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)笨基]乙酰胺，N-(4-叔丁基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-(l-羥基乙基)苯基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-1-基)-^[-[4-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，^(3-氯苯基>2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-己基-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3，4-二氟苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，^(4-氰基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(2,3-二氫-l，4-苯并二氧雜環(huán)己烯(benzodioxin)-6-基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，^(2-溴芐基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)->^-[3-(三氟曱基)千基]乙酰胺，N-(4-曱基吡啶-2-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3-氰基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3,5-二曱氧基苯基)-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(4-曱氧基苯基)-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3-乙氧基苯基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(3，4_二曱氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-p,4,5-三曱氧基苯基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)->1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-苯氧基苯基)乙酰胺，N-(l丁基苯基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(2_氟-4-碘苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[2-(三氟曱氧基)苯基]乙酰胺，N-(4-曱氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2-苯氧基苯基)乙酰胺，N-(4-溴-2-氟苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-(曱基磺?；?苯基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[4-(曱基磺?；?苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1—基)-N-[4-(三氟曱基)千基]乙酰胺，N—(l叔丁基千基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-^[4-(三氟曱氧基)千基]乙酰胺，N-(冬異丙基苯基)-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3,4-二曱基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺:N-P-溴-4-(三氟曱氧基)苯基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(3-氟-2_曱氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3,5-二曱氧基苯基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)丙酰胺，N-(3-乙氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]丙酰胺，N-(3,5-二甲基苯基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3,5-二曱氧基苯基)乙酰胺，2-C7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)-N-0曱氧基苯基)乙酰胺，2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-P-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3,5-二曱氧基苯基)乙酰胺，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)~^[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-曱基苯基)乙酰胺，2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(2，3-二氫-lH-茚-5-基)乙酰胺，2-(7-曱基-1H-苯并咪唑-1-基)^-(4-曱基苯基)乙酰胺，N-(3,5-二曱氧基苯基)-2-(7-曱基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-曱基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，N-(2,3-二氫-lH-茚-5-基)-2-(7-曱基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，l-(2-[(3,4-二曱基苯基)氨基]-2-氧代乙基卜lH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯，l-[2-(2,3-二氫-lH-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-lH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯，l-(2-[(4-叔丁基千基)氨基]-2-氧代乙基卜lH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯，1-(2-{[3-曱氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-111-苯并咪唑-7-羧酸曱酯，1-(2-[(3,5-二曱氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯，N-(3,5-二曱氧基苯基)-2-(7-[(二曱基氨基)磺?；鵠-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，2-{7-[(二曱基氨基)磺酰基]-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，N-(3，5-二曱氧基苯基)-2-[7-(丙基磺?；?-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，2-[7-(丙基磺酰基)-1H-苯并咪唑-l-基]-N-[:3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]_2-[7-(曱基石黃酰基)-lH-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，N-(3>二曱氧基笨基)-2-[7_(三氟曱基)-lH-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，N-(3,4-二曱基苯基)-2-[7-(三氟曱基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，N-(4-叔丁基千基)-2-[7-(三氟曱基)-lH-苯并咪唑-l-基]乙酰胺，N-(2,3-二氫-lH-茚-5-基)-2-[7-(三氟曱基)-lH-苯并咪唑-l-基]乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-P,5-二曱氧基苯基)乙酰胺，2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3-曱氧基苯基)乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)^-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺，N-(2,3-二氬-1H-茚-5-基)-2-(7-氟-lH-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3,5-二曱氧基苯基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(4-叔丁基千基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，1(7-氨基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[^(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2_[7-(乙酰氨基)-lH-苯并咪唑-l-基]-N-P-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(7-[(曱基磺酰基)氨基]-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-[7-(二曱基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-[7-(異丙基氨基)-lH-苯并咪唑-l-基]-N-[3-(三氟甲基)笨基]乙酰胺，N-(3,5-二曱氧基苯基)-2-[7-(lH-四唑-5-基)-lH-苯并咪唑-l-基]乙酰胺,和2-(6,7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺。本發(fā)明的一個實(shí)施方案涉及選自下列的化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-0(三氟甲基)苯基]丙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-P-氟_4_曱基苯基)乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，2_(4_甲基_iH-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(4,5-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-口-(二曱基氨基)苯基]乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)~^(4-叔丁基苯基)乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)^-[3-(三氟甲基)芐基]乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-!^-(4-氯芐基)乙酰胺，2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3,5-二曱氧基苯基)乙酰胺，3-(1H-笨并咪唑-1—基)-N-(4-叔丁基苯基)丙酰胺，4-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-(4-叔丁基苯基)丁酰胺，2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-(2-甲基-l，3-苯并噻唑-5-基)乙酰胺，2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-P-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(4-氨基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(5-氟-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(6-氟-1H-笨并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(4-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，和2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-庚基乙酰胺。本發(fā)明的另一個實(shí)施方案涉及選自下列的化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽2-(1h-吲哚-1-基)-n-[:h三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(5-氟-lH-吲哚-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，和2-(1-曱基-1H-吲哚-^基)-N-[H三氟甲基)苯基]乙酰胺。下面所列的為說明書和權(quán)利要求書中所用的用于描述本發(fā)明的各個術(shù)語的定義。為了避免不確定，應(yīng)當(dāng)理解在說明書中由'上文被定義的，、'如上文所定義，或'如上定義，限定的基團(tuán)，該所述基團(tuán)包括第一次出現(xiàn)且最寬的定義以及對該基團(tuán)的每個和所有的其他定義。為了避免不確定，應(yīng)當(dāng)理解在說明書中'Q-6，表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的碳基團(tuán)。在此說明書中，除非另外指出，術(shù)語"烷基"包括直鏈和支鏈烷基，并可為但不限于曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基或異己基、叔己基。術(shù)語具有l(wèi)-3個碳原子的d.3烷基可為曱基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。術(shù)語'C。，代表化學(xué)鍵或不存在。例如當(dāng)RS為C。烷基時，113為化學(xué)鍵，并且"芳基C。烷基"等價于"芳基"，"C2烷基OC。烷基"等價于"C2烷基O"。在此說明書中，除非另外指出，術(shù)語"鏈烯基"包括直鏈和支鏈的鏈烯基基團(tuán)。術(shù)語"C2—6鏈烯基"具有2-6個碳原子和一個或兩個雙一睫，其可為但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、巴豆基、戊烯基或己烯基，并且丁烯基可為例如丁-2-基、丁-3-基或丁-4-基。在此說明書中，除非另外指出，術(shù)語"炔基"包括直鏈和支鏈的炔基基團(tuán)。術(shù)語"C2，6炔基"具有2-6個碳原子和一個或兩個三鍵，其可為但不限于乙炔基、炔丙基、戊炔基或己炔基，并且丁炔基可為例如丁炔-3-基或丁炔-4-基。在此說明書中，除非另外指出，術(shù)語"環(huán)烷基"指的是任選取代的飽和的環(huán)烴環(huán)系。術(shù)語"Cw環(huán)烷基"可為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。術(shù)語"雜環(huán)烷基"表示3-至7-員非芳香的部分或全部飽和的烴基，其含有一個環(huán)和至少一個雜原子。所述雜環(huán)的實(shí)例包括^旦不限于吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌咬基、哌嗪基、嗎啉基、喏、唑基、2,惡唑烷酮基或四氫呋喃基。在此說明書中，除非另外指出，術(shù)語"芳基"指的是任選取代的單環(huán)或二環(huán)烴不飽和的芳香環(huán)系。"芳基"的實(shí)例可為但不限于苯基和萘基。在此說明書中，除非另外指出，術(shù)語"雜芳基"指的是任選取代的單環(huán)或二環(huán)不飽和的芳香環(huán)系，其含有至少一個獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子。"雜芳基"的實(shí)例可為但不限于吡咬基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、P惡唑基、異嗜、唑基、噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、巧l哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、噠溱基、嘧咬基、吡。秦基、四唑基、三唑基或S惡唑基。在此說明書中，除非另外指出，術(shù)語"芳基烷基"和"雜芳基烷基"指的是通過烷基與芳基或雜芳基基團(tuán)相連的取代基。在此說明書中，除非另外指出，術(shù)語"鹵素(halo)，，和"鹵素(halogen)，，可以是氟、碘、氯或溴。在此說明書中，除非另外指出，術(shù)語"卣代烷基"指的是如上所定義的烷基，其被如上定義的鹵素所取代。術(shù)語"C，-6鹵代烷基"可包括但不限于氟代曱基、二氟曱基、三氟曱基、氟代乙基、二氟乙基或溴代丙基。術(shù)語"Cw卣代烷基O，，可包括但不限于氟代曱氧基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、氟代乙氧基或二氟乙氧基。本發(fā)明涉及如上所定義的式I化合物及其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽。用于藥物制劑的鹽可為藥學(xué)上可接受的鹽，但其它鹽在制備式I化合物中也可能是有用的。本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽為例如酸加成鹽，例如與無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽。此外，本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽為堿金屬鹽、i咸土金屬鹽或與有才幾堿形成的鹽。其它藥學(xué)上可接受的鹽和這些鹽的制備方法可在例如Remington'sPharmaceuticalSciences(18thEdition,MackPublishingCo.)中找到。一些式I化合物可具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，并且應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包括所有這樣的旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。制備方法本發(fā)明另一方面提供了制備式I化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽的方法。在下面的這些方法的描述中，應(yīng)當(dāng)理解，若適當(dāng)，可加入合適的保護(hù)基團(tuán)，并隨后按照有機(jī)合成領(lǐng)域的一般技術(shù)人員容易理解的方法由各種反應(yīng)物描述在例如"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",T.W.Green,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience，NewYork,(1999)中。其它合適反應(yīng)的文獻(xiàn)和說明描述在有才幾合成教-+書，例如"AdvancedOrganicChemistry",March,4thed.McGrawHill(1992)或，"OrganicSynthesis",Smith,McGrawHill，(1994)中。對于雜環(huán)化學(xué)的代表性實(shí)例參見例如"HeterocyclicChemistry",J.A.Joule,K.Mills,G.F.Smith,3rded.Chapman和Hall(1995),p.189-224以及"HeterocyclicChemistry",T.L.Gilchrist,2nded.LongmanScientificandTechnical(1992)，p.248-282中。術(shù)語"室溫"和"環(huán)境溫度"除非另外指出，將表示16至25°C之間的溫度。制備方法本發(fā)明的一個實(shí)施方案涉及根據(jù)方法A和B制備式I化合物的方法，其中I^-R9,除非另外指出如式I中所定義，所述方法包括:方法A其中該目標(biāo)式I化合物可按下面制備得到由式II的酸或其脫質(zhì)子化形式，通過將其轉(zhuǎn)化為活化形式，即通過用草酰氯處理的?；?，或通過用0-(7-氮雜苯并三唑l-基)-N,N，N'，N'-四曱基脲六氟磷酸鹽(phosphate)處理的混合酸酐，并進(jìn)一步用合適的胺NH2RS處理。此反應(yīng)可按照本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的方法完成。該活化作用可使用任何其它相似的活化試劑如1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺、l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽或l,l'-羰基二咪唑來完成。用于此反應(yīng)的合適的溶劑可為卣代烴如氯仿、二氯曱烷和二氯乙烷，或芳族和雜芳族化合物如苯、曱苯、二曱苯、吡啶和二甲基吡啶，或醚如乙醚、四氫呋喃和二哺烷，或疏質(zhì)子的^l性溶劑如乙腈和二曱基曱酰胺，或其任何的混合物。也可使用催化劑例如雜芳族堿如吡啶和二曱基吡咬，或叔胺如三乙胺、N-曱基嗎啉和乙基二異丙基胺。溫度可在-30至50。C之間，并且反應(yīng)時間在1至30小時之間。起始物、式II的酸可由商購合適的1,2,3-三取代的苯開始，使用下面合成實(shí)施例中詳細(xì)描述的多步過程制備得到?；?，方法B其中式I的目標(biāo)化合物由另外的式I化合物通過用文獻(xiàn)中所述的標(biāo)準(zhǔn)方法使R2取代基進(jìn)行化學(xué)修飾制備得到，例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中，式I的目標(biāo)化合物是由酰胺烷基溴和合適的取代的苯并咪唑制備得到的。通常，此方法得到兩個區(qū)域異構(gòu)體的混合物，其可使用色譜法分離。用于此反應(yīng)的合適溶劑可為叔酰胺如二曱基曱酰胺或二甲基乙酰胺，或芳香化合物如苯、曱苯和二曱苯，或醚如乙醚、四氫呋喃和二"惡烷，或醇如曱醇、乙醇和丙醇，或其任何的混合物。也可使用石咸如7k丁醇鉀、曱氧基鈉和氬化鈉，或叔胺如三乙胺、N-曱基嗎啉和乙基二異丙胺。溫度可在0至100。C之間，并且反應(yīng)時間在1至30小時之間。所述的酰胺烷基溴可通過相應(yīng)的羧基烷基溴或它們的?；妊苌锏陌坊饔弥苽涞玫?。中間體本發(fā)明另一個實(shí)施方案涉及選自下列的化合物(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈，(7_硝基_1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙腈，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酸，2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇，2-[(2-氨基-6-溴苯基)氨基]乙醇，2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，8-氯-3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-l(2H)-曱醛，2-[(2-氨基-6-氯苯基)氨基]乙醇，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，(7_氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，(2-曱基-6-;肖基苯基)曱酰胺，N-曱?；?N-(2-曱基-6-硝基苯基)甘氨酸乙酯，N-(2-氨基-6-曱基苯基)-N-曱?；拾彼嵋阴?，(7-曱基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯曱酸，2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯曱酸曱酉旨，1-(2-羥基乙基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯，3-羧曱基-3H-苯并咪唑-4-羧酸曱酯，2-氯-N，N-二曱基-3-硝基苯磺酰胺，2-[(2-羥基乙基)氨基]-N,N-二曱基-3-硝基苯磺酰胺，3-氨基-2-[(2-羥基乙基)氨基]-N，N-二曱基苯磺酰胺，1-(2-羥基乙基)-N,N-二曱基-lH-苯并咪唑-7-磺酰胺，(7-二曱基氨磺?；?苯并咪唑-1-基)-乙酸，2-氯-1-硝基-3-(丙基磺?；?苯，2-{[2-硝基-6-(丙基磺?；?苯基]氨基}乙醇，2-{[2-氨基-6-(丙基磺?；?苯基]氨基}乙醇，[7-(丙基磺?；?-lH-苯并咪唑-l-基]乙酸，[7-(曱基磺?；?-lH-苯并咪唑-l-基]乙酸，2-(7-(曱基磺?；?-lH-苯并咪唑-1-基)-乙醇，2-{[2-硝基_6-(三氟曱基)苯基]氨基}乙醇，2-{[2-氨基-6-(三氟曱基)苯基]氨基}乙醇，2—[7—(三氟曱基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇，[7-(三氟曱基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸，2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基芐腈，1-(2-羥基乙基)-lH-苯并咪唑-7-腈，(7_氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，2-[(2_氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇，2-(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇，和(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，其可用作制備適于治療VR1介導(dǎo)的疾病的化合物的中間體，特別是用作制備式I化合物的中間體。藥物組合物根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，提供了一種藥物組合物，其包括作為活性成分的治療有效量的式I化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽，與一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體聯(lián)合。該組合物可為適于口服給藥的形式，例如作為片劑、丸劑、糖漿劑、粉劑、顆粒劑或膠嚢，適于注射劑(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)給藥的形式，作為滅菌溶液、混懸液或乳劑，適于局部給藥的形式，例如作為軟膏劑、貼片(patch)或乳劑，適于直腸給藥的形式，例如作為栓劑，或適于吸入給藥的形式。通常，上述組合物可使用一種或多種常規(guī)的賦形劑、藥學(xué)上可接受的稀釋劑和/或惰性載體，按照常規(guī)的方法制備得到。在治療哺乳動物包括人的以經(jīng)口給藥式I化合物的合適的日劑量為大約0.01-250mg/kg體重，并且以腸胃外給藥約0.001-250mg/kg體重?；钚猿煞值牡湫腿談┝吭趯挼姆秶鷥?nèi)并根據(jù)不同的因素變化，該因素如相關(guān)的適應(yīng)癥、所治療的疾病的嚴(yán)重程度、給藥途徑、患者的年齡、體重和性別以及所用的具體的化合物，并且該日劑量可由醫(yī)師確定。藥物組合物的實(shí)例下面解釋說明了含有式I化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽(下文中化合物X)的用于在哺乳動物中預(yù)防或治療性用途的代表性的藥物劑型<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table>上述組合物可通過藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的常規(guī)方法制備得到醫(yī)藥用途令人驚訝地，已發(fā)現(xiàn)才艮據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療。式I化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽以及它們相應(yīng)的活性代謝產(chǎn)物顯示出對個別的香草素受體l(VRl)的高度的效能和選擇性。因此，預(yù)期本發(fā)明的化合物可用于治療與香草素受體1(VR1)的剌激性激活有關(guān)的病癥。該化合物可用于在哺乳動物包括人中產(chǎn)生VR1的抑制作用。VR1高度表達(dá)于末梢神經(jīng)系統(tǒng)和其它組織中。因此，預(yù)期本發(fā)明化合物很好地適于治療VR1介導(dǎo)的疾病。預(yù)期式I化合物適于治療急性和慢性疼痛、急性和慢性神經(jīng)性疼痛以及急性和慢性炎性疼痛。這類病癥的實(shí)例可選自關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、腰(背)痛、術(shù)后痛、內(nèi)臟痛如慢性骨盆痛、膀胱炎包括間質(zhì)性膀胱炎、腸綜合征(IBS)、胰腺炎、局部缺血(ischeamic)、坐骨神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、多發(fā)性硬化癥、HIV神經(jīng)病、哮喘、咳嗽和炎性腸病(IBD)。另外相關(guān)的疾病可選自胃食管返流疾病(GERD)、銀屑病、癌癥、嘔吐、尿失禁和膀胱活動過度癥。其它相關(guān)的疾病涉及呼吸系統(tǒng)疾病并可選自哮喘、'f曼性阻塞性肺部疾病和肺氣腫、肺纖維化和間質(zhì)性肺病。該呼吸系統(tǒng)疾病可為急性和慢性疾病，并可能涉及感染和/或在環(huán)境污染和/或刺激物中的暴露。式I化合物也可用作抗毒素以治療在VR1活性劑如辣椒辣素、催淚氣、酸或熱中的(過度-)暴露。對于熱，VRl拮抗劑對(陽光-)燒傷引起的疼痛，或由燒傷導(dǎo)致的炎性疼痛具有可能的作用。該化合物還可進(jìn)一步用于治療對VR1活化劑的耐量。本發(fā)明的一個實(shí)施方案涉及如上所定義的式I化合物在治療中的用途。本發(fā)明的另一個實(shí)施方案涉及如上所定義的式I化合物在治療VR1介導(dǎo)的疾病中的用途。本發(fā)明另一個實(shí)施方案涉及如上所定義的式I化合物在治療急性和慢性疼痛病癥中的用途。然而本發(fā)明的另一個實(shí)施方案涉及如上所定義的式I化合物在治療急性和慢性神經(jīng)性疼痛中的用途。然而本發(fā)明另一個實(shí)施方案涉及如上所定義的式I化合物在治療急性和慢性炎性疼痛中的用途。本發(fā)明的一個實(shí)施方案涉及如上所定義的式I化合物在治療關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、腰(背)痛、術(shù)后痛、內(nèi)臟痛如慢性骨盆痛、膀胱炎、IBS、胰腺炎或局部缺血中的用途。本發(fā)明的另一個實(shí)施方案涉及如上所定義的式I化合物在治療坐骨神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、多發(fā)性硬化癥或HIV神經(jīng)病中的用途。本發(fā)明另一個實(shí)施方案涉及如上所定義的式I化合物在治療哮喘、咳嗽、IBD、4艮屑病、GERD、銀屑病、癌癥、嘔吐、尿失禁或膀胱活動過度癥中的用途。然而本發(fā)明的另一個實(shí)施方案涉及如上所定義的式I化合物在治療間質(zhì)性膀胱炎和與間質(zhì)性膀胱炎有關(guān)的疼痛中的用途。然而本發(fā)明另一個實(shí)施方案涉及如上所定義的式I化合物在治療呼吸系統(tǒng)疾病中的用途，所述疾病選自哞喘、慢性阻塞性肺部疾病和肺氣腫、肺纖維化和間質(zhì)性肺病。本發(fā)明的一個實(shí)施方案涉及如上所定義的式I化合物在制備用于治療VR1介導(dǎo)的疾病和用于治療急性和慢性疼痛病癥、急性和慢性神經(jīng)性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系統(tǒng)疾病，以及上述任何其它病癥的藥物中的用途。本發(fā)明的另一個實(shí)施方案涉及治療VR1介導(dǎo)的疾病和急性和慢性疼痛病癥、急性和慢性神經(jīng)性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系統(tǒng)疾病，以及上述任何其它病癥的方法，所述方法包括對需要該治療的哺乳動物包括人給藥治療有效量的如上所定義的式I化合物。本發(fā)明另一個實(shí)施方案涉及藥物組合物，其包括如上所定義的用于治療VR1介導(dǎo)的疾病以及用于治療急性和慢性疼痛病癥、急性和慢性神經(jīng)性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系統(tǒng)疾病，以及上述任何其它病癥的式I化合物。在本說明書的上下文中，除非另外指出與此相反，術(shù)語"療法"和"治療"包括防止(prevention)和預(yù)防(prophylaxis)。術(shù)語"治療"、"治療的"和"治療地"也應(yīng)相應(yīng)地解釋。在此說明書中，除非另外指出，該術(shù)語"抑制劑"和"拮抗劑"指的是通過任何方法部分或完全阻斷轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的化合物，該轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑導(dǎo)致由配體產(chǎn)生的響應(yīng)。術(shù)語"病癥"除非另外指出指的是與香草素受體活性相關(guān)的任何病癥和疾病。非醫(yī)藥用途除了它們在治療藥物中的用途，式I化合物、或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽還可用作改善和標(biāo)準(zhǔn)化用于評價在實(shí)驗(yàn)動物如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中的VR1相關(guān)活性的抑制劑作用的體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)的藥理學(xué)工具，其作為研究新的治療藥物的一部分。實(shí)施例本發(fā)明現(xiàn)將通過下面的非限制性實(shí)施例進(jìn)行解釋說明。一般方法所有起始物可市售購得或如文獻(xiàn)中所述制備得到。]HNMR譜在Brucker的400MHz上記錄。質(zhì)譜使用電噴射(LC-MS;LC:水2790,柱XTerraMSC82.5(xm2.1X30mm,》爰沖液梯度H2O+0.1%TFA:CH3CN+0.04%TFA,MS:micromassZMD〃乙酸銨緩沖液)電離技術(shù)記錄。關(guān)鍵中間體的合成7-取代的苯并咪唑-l-基-乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>1)C7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(三乙銨鹽)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>A.(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈在0-5。C，將叔丁醇鉀(16.1mL))的溶液(lM)慢慢地加入到4(7)-硝基-lH-苯并咪哇(2.50g,15.3mmol)的干燥的DMF(100mL)溶液中，并將生成的暗紅色溶液于室溫攪拌15分鐘。以一批加入溴代乙腈(1.12mL，16.1mmo1)，并將反應(yīng)混合物再攪拌1小時，然后用干冰終止，并倒入到400mL的涼水中。將生成的透明溶液反復(fù)用CHCl3(4x80mL)萃取?；旌显撚袡C(jī)萃取物，并用水(3x50mL)和鹽水洗，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到1:1的(4-硝基-lH-苯并咪唑-1-基)乙腈和(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙腈的混合物。在制備性HPLC(XTerraC8柱19x300mm，0.1MNH4Ac水溶液/CH3CN)上分離該區(qū)域異構(gòu)體，制備得到(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙腈，1.15g(37%)。MS(ESI)m/z:203.05CM+H]。JHNMR(400MHz,DMSO-D6)Sppm5.68(s,2H)7.50(t，J=7.8Hz，1H)8.16(m，1H)8,18(dd，J=8.1，1.0Hz,1H)8.57(s,1H)。B.將(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙腈(l.lg,5.4mmol)溶于18。/。鹽酸(30mL)中，將溶液轉(zhuǎn)移到小瓶中，將其密封并于105。C加熱6小時。冷卻該瓶，減壓除去揮發(fā)物，并將殘余物用乙腈共蒸發(fā)兩次。向該殘余物中加入二氯曱烷(15mL)和三乙胺(lmL)，并將漿料在硅膠柱上純化，使用二氯曱烷/曱醇/三乙胺84:15:l(v/v/v)混合物作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物，1.2g(69%)。MS(ESI)m/z:221.98[M-Et3N+H]。麗R(400MHz,DMSO匿D6)5ppm1.14(t,J=7.1Hz，9H)2.97(q,J=7.1Hz,6H)5.01(s，2H)7.36(t，J=8.1Hz,1H)7.93(dd，J=8.1,1.0Hz，1H)8.06(m，1H)8.37(s,1H)。說明書第21/61頁NQ2/^~~^O2)2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酸(乙銨鹽)A.2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-l-基)丙腈該化合物是由4(7)-硝基-lH-苯并咪唑(1.0g,6.1mmol)和2-溴丙腈(0.58mL,6.5mmo1)，根據(jù)合成(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸三乙銨鹽，部分A中所述的步驟合成的，產(chǎn)率為0.14g(ll%)。MS(ESI)m/z:217.16[M+H]。*H薩R(400MHz,DMSO-D6)5ppm2.01(d，J=7.0Hz,3H)6.08(q,J=7.1Hz:1H)7.48(t，J=8.1Hz,1H)8.09(m，1H)8.16(dd,J=8.0,1.0Hz,1H)8.89(s,1H)。B.該標(biāo)題化合物是由2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)丙腈，根據(jù)合成(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸三乙銨鹽，部分B中所述的步驟合成的，產(chǎn)率為0.15g(69%)。MS(ESI)m/z:236.08[M-Et3N+H]。A.2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇將l-溴-2畫氯-3-硝基苯(0.34g，1.4mmol)和乙醇胺(0.22mL,3.5mmol)在干燥的乙醇(3.8mL)中的溶液在微波爐中于135°C輻射180分鐘。在減壓濃縮該反應(yīng)混合物后，將殘余物溶于乙酸乙酯中，將有機(jī)相用硫酸氬鉀(0.1M)、3)(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸水和鹽水洗，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。該純化是在二氧化硅柱上使用25%乙酸乙酯的庚烷溶液作為洗脫液的快速色譜法完成的，得到紅色油狀的2-[(2-溴畫6-硝基苯基)氨基]乙醇，0.24g(65%)。！HNMR(400MHz,DMSO-D6)Sppm3.13(q，J=5.2Hz,2H)3.51(q，J=5.1Hz，2H)4.87(t,J=5.1Hz，1H)6.18(t，J=5.1Hz,1H)6.80(t,J=8.1Hz,1H)7.84(dd，J=7.8,3.3Hz，2H)。B.2-[(2-氨基-6-溴苯基)氨基]乙醇向2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇(1.95g,7.5mmol)在曱醇(30mL)和水(15mL)的混合物中的溶液中加入醋酸鈉三水合物(56g)。用20分鐘的時間，向此混合物中滴加三氯化鈦(65mL，作為在10%的HC1水溶液中的15%溶液)。將生成的深色溶液再攪拌2小時，并然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液小心地中和。濾過固體，并將其用乙酸乙酯洗。將合并的有機(jī)相用水和鹽水洗，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到淡黃色油狀物的2-[(2-氨基-6-溴苯基)氨基]乙醇(1.61g,93%),將其不需進(jìn)一步純化用于下一步驟。MS(ESI)m/z:231.01[M+H]。C.2-(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇將2-[(2-氨基-6-溴苯基)氨基]乙醇(0.14g,0.54mmol)溶于曱酸(3mL)中，并在微波爐中于135。C照射2小時。冷卻混合物，并用37。/。鹽酸(lmL)在50°C下處理0.5小時。減壓除去揮發(fā)物。將殘余物在乙酸乙酯和飽和的碳酸氬鈉水溶液之間分配。將有機(jī)相用水和鹽水洗，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇，0.14g(90%)。MS(ESI)m/z:241.09[M+H]+。'H畫R(400MHz,DMSO-d6)53.76(q，J=5.5Hz,2H)4.55(t,J=5.4Hz,2H)4.97(t，J=5.4Hz，1H)7.12(m,1H)7.43(m,1H)7.66(dd，J=8.0,1.0Hz,1H)8,19(s，1H)。D.向2-(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇(l.lg，4.6mmol)的丙酮(150mL)溶液中加入Jones試劑(0030.5g，5mmol;H2S040.5mL在最少量的水中形成透明溶液的混合物)。將反應(yīng)混合物攪拌6小時，用2-丙醇(2mL)終止，并濃縮至最初體積的四分之一。將殘余物在乙酸乙酯和碌u酸氬鉀水溶液(0.1M)之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取3-4次，并將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。將該油狀殘余物溶于二氯曱烷(15mL)和三乙胺(2mL)的混合物中。并將生成的漿料裝填到快速的二氧化硅柱上，并用二氯曱烷/曱醇/三乙胺84:15:1的混合物洗脫?；旌虾挟a(chǎn)物的級分，用二嚅烷(20mL)稀釋，蒸發(fā)至干，并于40。C真空干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物，0.79g(48%)。MS(ESI)m/z:254.99[M-Et3N+H]。畫R(400MHz,DMSO-D6)Sppm5.28(s,2H)7.14(t，J=7.8Hz,1H)7.42(d,J=7.6Hz，1H)7.67(d,J=8.1Hz，1H)8.24(s，1H)。A.8-氯-3-氧代-3，4-二氬奮喔啉-1(2H)-曱醛在60。C,向N-(2-氯-6-硝基苯基)甘氨酸(300mg，1.30mol)的曱酸(16mL)溶液中加入氯化錫(1.47g，6.50mmo1)，并將混合物在此溫度下攪拌1.5小時。真空除去揮發(fā)物，并將殘余物在1M氫氧化鈉溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過使用庚烷/乙酸乙酯1:1作為洗脫液的柱色譜法純化，得到8-氯-3-氧代-3,4-二氫會喔啉-l(2H)-曱醛(89mg)。MS(ESI)m/z:209.2[M-H〗。'H畫R(400MHz，丙酮畫D6)5ppm4.42(s，2H),7.12(dd,J=1.5，7.6Hz,1H),7.22(dd,J=1.5,8.1Hz,IH)，7.27(t,J=8.1Hz,IH)，8.62(s，IH)，9.8(br.s,1H)B.將8-氯-3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-l(2H)-曱醛(89mg)溶于曱酸(lmL)和37。/。鹽酸(lmL)的混合物中，并將混合物于100-105。C加熱6小時。真空除去揮發(fā)物，并將殘余物與乙腈共蒸發(fā)幾次，得到100mg(31。/o)白色固體的標(biāo)題4)(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸化合物。MS(ESI)m/z:211.0[M+H]。畫R(400MHz,DMSO畫D6)Sppm5.38(s,2H)，7.32(t,J=7.8Hz,1H)，7.40(d,J=7.6Hz，1H),7.72(d，J=7.8Hz，1H),8.63(s,1H)。5)(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸或者，該標(biāo)題化合物是由1,2-二氯-3-硝基苯開始，根據(jù)合成(7-溴-1&苯并咪唑-1-基)乙酸(部分A-D)中所述的步驟合成的。分離新的中間體為2-[(2-氨基-6-氯苯基)氨基]乙醇。MS(ESI)m/z:187[M+H]。'HNMR(400MHz,DMSO匿D6)S6.69(t,J=8.0Hz,1H),6.59-6.54(m，2H)，5.02(寬的s，2H),4.75(t，J=5.2Hz,1H),3.84(t,J=7.2Hz,1H)，3.53-3.49(m,2H)，2.95-2.91(m,2H),2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇。MS(ESI)m/z:197[M+H]。NMR(400MHz,DMSO-d6)S3.75(q，J=5.6Hz,2H)4,53(t,J=5.6Hz,2H)4.96(t,J=5.1Hz，1H)7.18(t,J=8.1Hz,1H)7.27(dd，J=8.0，1.0Hz，1H)7.62(dd，J=8.0，1.0Hz，1H)8.18(s,1H)。A.(2-曱基-6-硝基苯基)曱酰胺將曱酸(0.97g，21.0mmol)加入到乙酸酐(1.74g,17.1mmol)中，并將混合物于50。C加熱0.5小時。加入2-曱基-6-硝基苯胺(1.0g，6.57mmo1),并將混合物于50。C再加熱1.5小時。真空除去揮發(fā)物，并將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥。真空除去揮發(fā)物，得到1.10g固體的殘余物。將粗產(chǎn)物由乙酸乙酯/庚烷(l:l)重結(jié)晶，得到0.57g(48。/。產(chǎn)率)白色固體的(2-曱基-6-硝基苯基)曱酰胺。MS(ESI)6)(7-曱基-lH-苯并咪唑-l-基)乙趣35m/z179[M-H]。'H畫R(400MHz，CDC13)Sppm2.37(s，3H)，7.33(t，J=8.0Hz,1H)，7.56(d，J=7.3Hz，1H)，7.88(d,J=7.8Hz,1H),8.50-8.20m(2H)。B.N-曱?；?N-(2-曱基-6-硝基苯基)甘氨酸乙酯在室溫下，向O曱基-6-硝基苯基)曱酰胺(180mg，l.Ommol)、碳酸鉀(276mg,2.0mmo1)、碘化鉀(5mg)和N,N-二曱基曱酰胺(lmL)的混合物中加入溴代乙酸乙酯(184mg,lmmol)的N,N-二曱基曱酰胺(lmL)溶液。將混合物于60。C加熱3小時，然后冷卻至室溫。將混合物在水和乙酸乙酯之間分酉己。分離有機(jī)層，用鹽水洗，并經(jīng)硫酸鎂干燥。真空除去揮發(fā)物。將粗產(chǎn)物通過使用庚烷/乙酸乙酯(70:30—50:50)作為洗脫液的柱色譜法純化，得到油狀的N-曱?；?N-(2-曱基-6-硝基苯基)甘氨酸乙酯，167mg(63。/。產(chǎn)率)。MS(ESI)m/z267[M+H]。C.N-(2-氨基-6-曱基苯基)-N-曱?；拾彼嵋阴-曱?；?N-(2-曱基-6-硝基苯基)甘氨酸乙酯(154mg,0.58mmol)的含5%Pd/C(35mg)的曱醇溶液在1大氣壓下氫化1小時。將混合物通過celite墊過濾，并真空除去溶劑，得到油狀物的N-(2-氨基-6-曱基苯基)-N-曱?；拾彼嵋阴?，127mg(93%)。MS(ESI)m/z237[M+H]。^畫R(400MHz，CDC13)5ppm1.30(t，J=7.2Hz，3H),2.14(s，3H)，3.60(d,J=17Hz,1H)，4.32-4.18(m,2H),4.70(br.s，2H),4.77(d，J=17Hz，1H),6.60(appt，J=8.0Hz，2H)，7.05(t,J=7.8Hz,1H),8.11(s，1H)D.將N-(2-氨基-6-曱基苯基)-N-曱酰基甘氨酸乙酯(115mg，0.49mmol)的曱酸(5mL)溶液加熱回流1小時，然后使其冷卻至室溫。真空除去揮發(fā)物。將殘余物溶于鹽酸(6M,4mL)中，并將溶液加熱回流l小時。真空除去揮發(fā)物，并將殘余物與乙腈共蒸發(fā)幾次。將殘余物懸浮于乙腈中，過濾，并真空干燥，得到固體的標(biāo)題化合物，96mg(86%)。MS(ESI)m/z189[M-H]。'HNMR(400MHz,DMSO-D6)5ppm2.63(s，3H)，5.55(s,2H)，7.34(d，J=7.3Hz,1H)，7.46(t，J=7.8Hz,1H)，7.71(d,J=8.3Hz,1H)，9.43(s，1H)。iooOHN7)3-羧曱基-3H-苯并咪唑-4-羧酸曱酉！A.2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯曱酸將2-氯-3-硝基苯曱酸(5.0g，24.8mmol)懸浮于乙醇(90mL)中，并加入乙醇胺(4.5mL,74.8mmol)。將生成的透明溶液于100。C加熱兩天。減壓除去揮發(fā)物。將殘余物用水(40mL)處理，并將混合物用1M鹽酸酸化至pH為2。過濾收集形成的黃色沉淀，并用水洗，得到2-(2-羥基乙基氨基)-3-硝基苯曱酸，5.14g(92%)。MS(ESI)m/z225[M畫H]。畫R(400MHz,CD3OD)5ppm3.04(t,J=5.31Hz,2H),3.69(t，J=5.31Hz,2H),6.71(t,J=7.96Hz，1H),7.93(dd,J=8.21，1.64Hz,1H),8.13(dd,J=7.71，1.64Hz,1H)。B.2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯曱酸曱酯將2-(2-羥基乙基氨基)-3-硝基苯曱酸(5.14g,22.7mmol)溶于甲醇(200mL)中，并濃縮，加入H2SO4(10mL)。將混合物加熱回流2.5小時。減壓除去溶劑。將殘余物用水(100ml)處理，并用乙酸乙酯萃取(3xl50mL)。干燥合并的有機(jī)相并濃縮。在二氧化硅上通過柱色譜法純化，使用庚烷乙酸乙酯1:1作為洗脫液，得到2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯曱酸曱酯，3.92g(72%)。MS(ESI)m/z241[M+H]。畫R(400MHz,CDC13)Sppm3.12(t,J=5.10Hz，2H)，3.84(t，J=5.15Hz,2H),3.91(s，3H)，6.69(t，J=7.96Hz，1H),7.95(dd，J=8.34，1.52Hz,1H)，8.08(dd，J=7.83,1.52Hz，1H)。C.l-(2-羥基乙基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯將2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯曱酸曱酯(3.06g,12.7mmol)的曱醇(130mL)懸浮液在大氣壓下經(jīng)10%活性炭上的鈀氬化IO分鐘。將混合物通過Celite墊過濾，并真空除去i^劑。將殘余物溶于曱酸(60mL)中，并于100°C加熱45分鐘，并然后保持在環(huán)境溫度下過夜。減壓除去過量的曱酸。將殘余物溶于曱醇(100mL)中，并用濃氨水的曱醇(20mL)溶液處理50分鐘，隨后蒸發(fā)揮發(fā)物。在二氧化硅上通過使用二氯曱烷的曱醇95:5溶液的柱色譜法純化，得到l-(2-羥基乙基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸曱酉旨，2.31g(83%)。％)。MS(ESI)m/z221[M+H]。&麗R(400固z，CD3OD)Sppm3.78(t,J=5.05Hz,2H),3.96(s，3H),4.70(t，J=5.05Hz,2H)，7.33(t,J=7.83Hz,1H),7.84-7.91(m，2H),8.20(s，1H)。D.向l-(2-羥基乙基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯(2.83g,12.8mmol)的丙酮(140mL)溶液中加入Cr03(1.77g，17.7mmol)和濃H2S04(1.77mL;^水(5mL)溶液。將生成的黃色溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時，同時混合物的顏色變?yōu)樗{(lán)綠色，并然后通過加入異丙醇來終止。真空除去揮發(fā)物。將殘余物用鹽水處理，并將溶液的pH通過加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至3。將水相反復(fù)用含5%曱醇的乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑，并將殘余物在二氧化硅上通過使用10-25%曱醇的二氯曱烷梯度液的柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物，1.44g(48%)。MS(ESI)m/z235[M+H]。NMR(400MHz,D20)Sppm3.95(s，3H),5.17(s，2H),7.57(t,J=7.95Hz，1H),7.96-8.05(m,2H),8.790,1H)。o=s=o8)(7-二曱基氨磺酰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸A.2-氯-N，N-二曱基-3-硝基苯磺酰胺將2-氯-3-硝基苯磺酰氯(235mg，0.918mmol)用2M的二曱胺的曱醇(0.55mL，1.10mmol)和三乙胺(0.13mL,0.918mmol)的曱醇(lmL)溶液處理，并將懸浮液在室溫下攪拌2.5小時。真空除去揮發(fā)物，并將殘余物通過柱色鐠法純化，使用庚烷/乙酸乙酯70:30—50:50作為洗脫液，得到白色固體的2-氯-N，N-二曱基-3-硝基苯磺酰胺，202mg(83%)。MS(ESI)m/z265[M+H]。H畫R(400MHz，CDC13)Sppm2.95(s，6H);7.56(t，J=8.0Hz，1H),7.88(dd，J=8.1,1.5Hz，1H)，8.31(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)。B.2-[(2-羥基乙基)氨基]-N，N-二曱基-3-硝基苯磺酰胺將2-氯-N,N-二曱基-3-硝基苯磺酰胺(170mg,0.642mmol)和乙醇胺(196mg，3.21mmol)的乙醇(6mL)溶液加熱回流4小時。真空除去溶劑，并將殘余物通過柱色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯1:1作為洗脫液，得到2-[(2-羥基乙基)氨基]-N,N-二曱基-3-硝基苯磺酰胺，161mg(87%)。MS(ESI)m/z288[M-H]。！HNMR(400MHz,CDC13)Sppm1.92(t，J=5.6Hz,1H),2.83(s,6H),3.10-3.06(m,2H)，3.84-3.80(m，2H),6.83(t,J=8.0Hz,1H),6.87(寬s，1H),7,91-7.87(m，2H)C.3-氨基-2-[(2-羥基乙基)氨基]-N,N-二曱基苯磺酰胺向2-[(2-羥基乙基)氨基]-N,N-二曱基-3-硝基苯磺酰胺(107mg,0.37mmol)的曱醇(2mL)溶液中加入85。/。連二亞硫酸鈉(0.30g,1.5mmol)的水(1.2mL)溶液。將獲得的懸浮液于60。C加熱IO分鐘。真空除去揮發(fā)物，并將殘余物在飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空濃縮，得到油狀物的3-氨基-2-[(2-羥基乙基)氨基]-N，N-二曱基苯磺酰胺，69mg(72%):MS(ESI)m/z260[M+H]。D.1-(2-羥基乙基)-N,N-二曱基-lH-苯并咪唑-7-磺酰胺將3-氨基-2-[(2-羥基乙基)氨基]-N，N-二曱基苯磺酰胺(69mg，0.266mmo1)的曱酸(2mL)和2M鹽酸(2mL)的溶液加熱回流1小時。真空除去揮發(fā)物，并將殘余物在氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空濃縮，得到1-(2-羥基乙基)-N，N-二曱基-1H-苯并咪唑-7-磺酰胺，66mg。MS(ES)m/z270[M+H]+。E.向l-(2-羥基乙基)-N,N-二曱基-lH-苯并咪唑-7-磺酰胺(66mg)的丙酮(3mL)溶液中加入2.6MJones試劑溶液(0.28mL,0.74mmol;儲備溶液是通過將0.52g的Cr03和0.52mL的濃H2S04溶解在水中至總體積為2.0mL制備得到的)。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌2小時，然后用2-丙醇終止。真空除去揮發(fā)物。將殘余物用鹽水處理，并用氫氧化鈉水溶液堿化至pH為4。將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物，51mg(74%)。MS(ES)m/z282[M-H]。9)r7-(丙基磺?；?-lH-苯并咪唑-l-基]乙酸A.2-氯-l-硝基-3-(丙基磺?；?苯向2-氯-l-硝基-3-(丙基硫代)苯(0.71g，3.06mmol)的N,N-二曱基曱酰胺(10mL)冰冷的溶液中分批加入間氯過苯曱酸(2.1g,9.19mmo1)。除去冰浴，并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時。真空除去揮發(fā)物。將殘余物用1M氫氧化鈉溶液處理，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮，剩下油狀物的粗產(chǎn)物，0.88g。在二氧化硅上通過柱色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯70:30作為洗脫液，得到白色固體的2-氯-l-硝基-3-(丙基磺酰基)苯，657mg(81%)。畫R(400MHz,CDC13)5ppm1.06(t,J=7.4Hz，3H),1.84-1.74(m,2H),3.45-3.41(m,2H)，7.65(t,J=8.1Hz,1H),7.99(dd,J=8.11.5Hz,1H),8.37(dd,J=8.1，1.5Hz,1H)。O一B.2-{[2-硝基-6-(丙基磺?；?苯基]氨基}乙醇該化合物是由2-氯-l-硝基-3-(丙基磺?；?苯開始，根據(jù)合成(7-二曱基氨磺?；?苯并咪唑-l-基)-乙酸，部分B中所述的步驟合成的，產(chǎn)率為99%。MSHz,3H)，1.80-1.70(m，3H)，3.13-3.09(m，2H)，3.27-3.23(m，2H),3.87-3.84(m,2H),6.88(t,J=8.0Hz，1H),6.95(寬s，1H),7.91(dd，J=8.1，1.5Hz，1H)7.99(dd，J=7.8,1.8Hz,1H)。C.2-{[2-氨基-6-(丙基磺?；?苯基]氨基}乙醇該化合物是由2-{[2-硝基-6-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙醇開始，根據(jù)合成(7-二曱基氨磺?；?苯并咪唑-l-基)-乙酸，部分C中所述的步驟合成的，產(chǎn)率為52%。MS(ESI)m/z259[M+H]。！H畫R(400MHz,CDCl3/CD3OD)Sppm1.00(t，J=7.3Hz,3H),1.82-1.72(m,2H)，3.15-3.11(m,2H),3.29-3.27(m,2H)，3.80-3.77(m,2H)，6.92-6.90(m,1H)，6.96(t,J=7.8Hz,1H)，7.23(dd，J=7.7,1.6Hz,1H)D.標(biāo)題化合物是由2-{[2-氨基-6-(丙基磺?；?苯基]氨基}乙醇開始，根據(jù)合成(7-二曱基氨磺酰基-苯并咪唑-l-基)-乙酸，部分D和E中所述的步驟合成的。MS(ESI)m/z281[M-H]。11)[7-(曱基磺?；?-lH-苯并咪唑-l-基]乙酸A.2-(7-(曱基磺酰基)-lH-苯并咪唑-l-基)-乙醇此化合物是由2-氯-l-硝基-3-(曱硫基)苯開始，根據(jù)合成[7-(丙基磺酰基)-lH-苯并咪唑-l-基]乙酸中所述的步驟合成的。MS(ESI)m/z241[M+H]。HNMR(400MHz,DMSO-D6)58.39(s，1H),8.05(dd,J=8.1,1.0Hz,1H)，7.86(dd,J=7.8,1.0Hz，1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),5.01(t,J=5.1Hz,1H)，4.71(t,J=5.2Hz,2H)，3.79-3.76(m,2H)，3.46(s，3H)。B.標(biāo)題化合物是由2-(7-(曱基磺?；?-lH-苯并咪唑-l-基)-乙醇，根據(jù)合成(7-二曱基氨磺?；?苯并咪唑-l-基)-乙酸，部分E中所述的步驟合成的，并且不需進(jìn)一步純化使用來合成目標(biāo)化合物(、oOH11)[7-(三氟曱基)-lH-苯并咪唑-l-基]乙酸A.2-{[2-硝基-6_(三氟曱基)苯基]氨基}乙醇在55。C,用1.5小時的時間，向高硼酸鈉四水合物(7.69g，50mmol)的乙酸(30mL)懸浮液中滴加3-氨基-2-硝基三氟曱苯(2.06g，10mmol)的乙酸(25mL)溶液。將混合物于55。C攪拌過夜。濾出沉淀的物質(zhì)，并真空濃縮濾液。將殘余物懸浮于2M鹽酸中并過濾。將沉淀物用2M鹽酸和水洗，并然后在室溫下真空干燥，得到黃色固體，1.14g。將此物質(zhì)懸浮于乙醇(10mL)中，并加入乙醇胺(1.10g,18.1mmol)的乙醇(10mL)溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流20分鐘，并然后使其冷卻至室溫。真空除去揮發(fā)物。將殘余物在二氧化硅上通過柱色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯80:20作為洗脫液，得到橙色油狀物的0.72§(29%產(chǎn)率)的2-{[2-硝基-6-(三氟曱基)苯基]氨基}乙醇。MS(ESI)m/z249[M-H]。&畫R(400MHz,CDC13)Sppm3.38-3.34(m,2H),3.85-3.82(m，2H),6.88-6.84(m,2H),7.77(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),8.11(dd,J=8.3,1.5Hz,1H)。OHB.2-{[2-氨基-6-(三氟曱基)苯基]氨基}乙醇向2-([2-硝基-6-(三氟曱基)苯基]氨基》乙醇(0.72g，2.88mmol)的曱醇(30mL)溶液中加入85。/。連二亞硫酸鈉(2.0g，9.8mmol)的水(6mL)懸浮液。加43入另外量的水(4mL)，并將混合物于60°C加熱15分鐘。冷卻反應(yīng)混合物，并真空濃縮。將殘余物用乙酸乙酯萃取，并將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到0.57g的2-{[2-氨基-6-(三氟曱基)苯基]氨基}乙醇MS(ES)m/z219[M-H]-.C.2-[7-(三氟曱基)-111-苯并咪唑-1-基]乙醇將2-{[2-氨基-6-(三氟曱基)苯基]氨基}乙醇(0.57g)的曱酸(20mL)溶液加熱回流20分鐘。真空除去過量的曱酸；將殘余物溶于2M鹽酸中，并加熱回流10分鐘。真空濃縮該溶液，并將殘余物與乙腈和乙醇共蒸發(fā)。將殘余物用飽和的碳酸氫鈉水溶液處理，并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)相用鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物在二氧化硅上通過使用乙酸乙酯作為洗脫液的柱色譜法純化，得到白色固體的2-[7-(三氟曱基)-lH-苯并咪唑-l-基]乙醇，0.36g(55。/。產(chǎn)率)。MS(ESI)m/z231[M+H]。HNMR(400MHz,DMS0-D6)Sppm3.74-3.70(m,2H),4.37(t,J=5.3Hz，2H),5.06(t,J=4.8Hz,1H),7.39(t,J=7.8Hz,1H)，7.67(d,J=7.8Hz,1H),8.01(d,J=8.1Hz,1H)，8.330，1H)。D.向2-[7-(三氟甲基)-lH-苯并咪唑-l-基]乙醇(55mg，0.239mmol)的丙酮(4mL)溶液中加入2.6MJones試劑溶液(0.28mL，0.72mmol;儲備溶液是通過將0.52g的Cr03和0.52mL的濃H2S04溶解在水中至總體積為2.0mL制備得到的)。將混合物于室溫攪拌30分鐘。另外加入0.1mL的Jones試劑，并將混合物再攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物通過滴加2-丙醇(0.2mL)來終止，攪拌5分鐘，并然后輕輕倒出。將剩余的鉻鹽用2-丙醇洗。真空濃縮合并的有機(jī)相。將殘余物用鹽水處理，并用1M氫氧化鈉溶液堿化為pH為4。將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)相經(jīng)硫酸^:干燥，并真空濃縮，得到固體的標(biāo)題化合物(42mg)。MS(ESI)m/z243[M-H]。12)(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸A.2-「(2-羥基乙基)氨基l-3-硝基芐腈2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基千腈是由2-氯-3-硝基千腈[按照W097/38983中所描述的制備得到](0.89g)開始，根據(jù)合成2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇中所述的步驟合成的。產(chǎn)率1.06g(99%)。'HNMR(400MHz，CD3CN)Sppm:3.00(t，J=4.8Hz,1H),3.68(q,J=4.7Hz,2H),3.81(m,2H),6.70(dd，J=8.6，7.6Hz,1H),7.75(dd，J=7.6，1.5Hz，1H)，8.28(dd，J=8.6，2.0Hz,1H)，8.41(bs,1H)。B.l-(2-羥基乙基VlH-笨并咪唑-7-腈1-(2-羥基乙基)-lH-苯并咪唑-7-腈是由2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基芐腈(0.99g)開始，根據(jù)合成2-(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇中所述的步驟，按照兩步制備得到。產(chǎn)率0.49g(55。/。)。MS(ESI)m/z188.1[M+H]。'HNMR(400MHz，DMSO-D6)5ppm:3.81(q，J=5.1Hz,2H)，4.53(t，J=5.3Hz，2H),5.03(t，J=5.1Hz，1H)7.36(t,J=7.8Hz，1H)，7.76(dd,J=7.6，1.0Hz,1H),8.04(dd，J=8.1，1.0Hz,1H),8.37(s，1H)。C.(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸是由l-(2-羥基乙基)-lH-苯并咪唑-7-腈(89mg)開始，根據(jù)合成(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸中所述的步驟制備得到。產(chǎn)率38mg(39%)。MS(ESI)m/z202.0「M+H1。畫R(400MHz,DMSO-D6)5ppm:5.31(s,2H),7.37(dd,J=8.1，7.7Hz,1H),7.75(dd,J-7.6,0.8Hz,1H),8.04(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),8.38(s,1H)，13.43(bs,IH)。l3)(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸A.2-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基l乙醇2-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇是由1，2-二氟-3-硝基苯(0.66g)開始，根據(jù)合成2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇中所述的步驟制備得到。產(chǎn)率0,78g(95%)。MS(ESI)m/z201,1[M+H]。雇R(400畫z，DMSO-D6)5ppm:3.56(m，4H),4.91(m，1H),6.70(m,1H),7.46(m，1H),7.85(bs,1H)，7.89(m，1H)。B.2-C7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇向2-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇(0.78g)的曱醇(l5mL)溶液中加入10%4巴/碳(200mg)。將混合物在lbar的氫氣壓力下氫化直至停止氫氣的消耗(60分鐘)。將反應(yīng)混合物通過Celite墊過濾，將其進(jìn)一步用甲醇和乙腈洗。將濾液濃縮至干，并將殘余物溶于曱酸(4mL)中。將溶液轉(zhuǎn)移至微波瓶(microwavevial)中，將其密封并于135。C照射15分鐘。真空除去溶劑，將殘余物溶于曱醇(4mL)中，并加入7M氨水的曱醇(4mL)溶液。IO分鐘后，將混合物濃縮至干，并將殘余物在短的二氧化硅柱上純化。產(chǎn)率0.65g(93。/。)。MS(ESI)m/z181.1[M+H]。'H畫R(400MHz，DMSO-D6)Sppm:3.60(t，J=5.3Hz，2H),4.21(t,J=5.3Hz,2H)，6.92(dd，J=12.1，8.1Hz,1H)，7.02(m，1H)，7.34(d,J=8.1Hz,1H)，8.03(s,1H),8.26(s，IH)。C.(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸是根據(jù)合成(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸中所述的步驟制備得到。MS(ESI)m/z195.0「M+H1。&NMR(400MHz.DMSO-D6)5ppm:5.32(s,2H),7.30(dd,J=l1.6,8.1Hz,1H),7.40〖m,1H),7.62(d,風(fēng)lHz,1H),8.97(s,1H)。19F畫R(376MHz,DMSO隱D6)Sppm:-133.66(s,1F)。目標(biāo)化合物的合成一般方法向如上所制備的7-取代的(lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(0.14mmo1)、三乙胺(0.80mL，0.56mmol)和合適的胺(0.2mmol)的乙腈(2mL)的水冷溶液中加入0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N',N'-四曱基脲六氟-磷酸鹽(69mg,0.18mmol))。除去冰浴，并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌0.5-2小時。將混合物用曱醇終止，并真空除去揮發(fā)物。將殘余物在二氧化硅上通過使用0-10%曱醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫液的柱色鐠法純化，得到標(biāo)題化合物。或者，將殘余物在XterraC8柱(19x300mm)上通過使用O.IM的NH4OAc水溶液/CH3CN作為洗脫液的制備性HPLC純化。<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>49<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>200810136051.1勢s步被44/61M<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>實(shí)施例812-(7-氨基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺向如上所述的2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺(0.4g，1.1mmol)的曱醇(15mL)溶液中加入10%Pd/C(60mg)。將混合物在大氣壓下氫化直至氫氣停止消耗(l小時)。通過Celite過濾除去催化劑，并將生成的透明溶液濃縮至干，得到標(biāo)題化合物，0.36g(99%)。MS(ESI)m/z:335.07[M+H]。'H醒R(400MHz，DMSO-D6)5ppm4.91(s,2H)5.33(s,2H)6.50(m，1H)6.89(t,J=7.6Hz，1H)6.97(m，1H)7.41(d，J=7.6Hz,1H)7.56(t,J=7.8Hz,1H)7.77(m,1H)7.99(s，1H)8.07(s,1H)10.84(s，1H)。實(shí)施例822-[7-(乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-1—基]-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺向2-(7-氨基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺(實(shí)施例81)(15mg，45pmol)和三乙胺(13pL,90jumol)的干燥二氯曱烷(0.5mL)的冷凍(0。C)溶液中加入乙酰氯(3.7pL,50pmo1)，并將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。30分鐘后，加入曱醇(lmL),并減壓除去揮發(fā)物。將標(biāo)題化合物在制備性HPLC上純化，得到標(biāo)題化合物，llmg(65%)。MS(ESI)m/z:377.13[M+H]。!H麗R(400MHz,DMSO-D6)Sppm1.98(s，3H)5.20(s，2H)6.90(m，1H)7.15(m,1H)7.41(m,1H)7.56(m,2H)7.70(m,1H)8.07(s,1H)8.12(s，1H)9.83(s，1H)10.73(s,1H)。實(shí)施例832-(7-[(曱基磺?；?氨基]-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺向2-(7-氨基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺(實(shí)施例81)(15mg,45limol)和三乙胺(13pL,90pmol)的干燥二氯曱烷(0.5mL)的冷凍(0。C)溶液中加入曱磺酰氯(8pL，100pmo1)，并將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。30分鐘后，加入曱醇(lmL)，并減壓除去揮發(fā)物。將殘余物溶于曱醇(2mL)中，并加入氫氧化三曱基千基銨水溶液(40%，200pL)，將混合物保持在室溫1小時，然后將其在乙酸乙酯和磷酸鹽緩沖液(pH7)之間分配。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。在制備性HPLC上純化，得到標(biāo)題化合物，13mg(71%)。MS(ESI)m/z:413.03[M+H]。'HNMR(400MHz,CD3CN)Sppm3.02(s,3H)5.37(s，2H)7.20(dd,J=7.6,1.0Hz，1H)7.27(t，J=7.8Hz,1H)7.41(d,J=8.1Hz,1H)7.51(t,J=7.8Hz,1H)7.69(dd,J=8.1,1.0Hz,1H)7.73(d，J=8.6Hz，1H)7.96(s，1H)7.98(s,1H)9.13(s，1H)。實(shí)施例842-[7-(二曱基氨基)-lH-苯并咪唑-l-基]-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺向2-(7-氨基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺(實(shí)施例81)(22mg,66pmol)和37。/o曱醛水溶液(100^iL，1.2mmol)的乙醇(lmL)溶液中加入乙酸(60pL)和氰基硼氫鈉(30mg，0.5mmo1)。30分鐘后，減壓除去揮發(fā)物，并將殘余物在制備性HPLC上純化，得到標(biāo)題化合物，8.5mg(36%)。MS(ESI)m/z:363.18[M+H]。NMR(400MHz，CD3CN)Sppm2.66(s,6H)5.25(s,2H)7.13(d，J=8.1Hz,1H)7.19(t,J=7.8Hz，1H)7.40(d,J=8.1Hz，1H)7.45(m,1H)7.50(t，J=8.1Hz,1H)7.75(d,J=8.1Hz,1H)7.92(s,1H)7.97(s,1H)8.930,1H)。實(shí)施例852-[7-(異丙基氨基)-lH-苯并咪唑-l-基]-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺標(biāo)題化合物是根據(jù)實(shí)施例84中所述的步驟，使用丙酮(100pL)代替曱醛制備得到的，產(chǎn)率為15mg(59%)。MS(ESI)m/z:377.20[M+H]。NMR(400MHz,CD3OD)5ppm1.16(d,J=6.1Hz，6H)3.59(m，1H)5.34(s,2H)6.70(m,1H)7.13(m，2H)7.40(d,J=8.1Hz,1H)7.51(t,J=8.1Hz,1H)7.79(d，J=8.1Hz，1H)7.98(s,1H)7.99(s,1H)。實(shí)施例862-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3,5-二曱氧基苯基)乙酰胺向2-(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)-N-aS-二曱氧基苯基)乙酰胺(實(shí)施例52)(50mg，0.13mmol)的干燥DMF(0.64mL)溶液中加入氰化亞銅(I)(23mg，0.26mmo1)。將混合物在樣i波爐中于200。C照射60分鐘。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。濃縮有機(jī)萃取液，并將殘余物通過制備性HPLC純化，制備得到標(biāo)題化合物，20mg(46%)。MS(ESI)m/z:337.2[M+H]。'HNMR(400MHz,DMSO-D6)Sppm3.69(s，6H)5.39(s,2H)6.23(t,J=2.3Hz,1H)6.80(d,J=2.0Hz,2H)7.37(t,J=7.8Hz,1H)7.74(d,J=7.1Hz，1H)8.05(dd,J=8.1,1.0Hz，1H)8.40(s，1H)10.47(s,1H)。實(shí)施例872-o氰基-1&苯并咪唑-1-基)-:^-(3-曱氧基苯基)乙酰胺標(biāo)題化合物是由2-(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)-N-0曱氧基苯基)乙酰胺(實(shí)施例53),根據(jù)實(shí)施例86中所述的方法制備得到的，產(chǎn)率為4.2mg(23%)。MS(ESI)m/z:307.12[M+H]。&麗R(400MHz,CD3CN)Sppm3.75(s，3H)5.32(s,2H)6.69(dd，J=8.3，1.8Hz,1H)7.06(dd，J=7.8，1.3Hz,1H)7.24(m,2H)7.37(t,J=7.8Hz，1H)7.67(dd,J=7.6,1.0Hz，1H)8.02(dd，J=8.1，1.0Hz,1H)8.09(s,1H)8.70(s，1H)。實(shí)施例882-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-仆[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺標(biāo)題化合物是由2-(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺(實(shí)施例54),根據(jù)實(shí)施例86中所述的方法制備得到的，產(chǎn)率為3.5mg(18%)。MS(ESI)m/z:345.05[M+H]。'HNMR(400MHz,CD3CN)5ppm5.36(s,2H)7.38(dd,J=8.2，7.7Hz,1H)7.43(m,1H)7.53(t,J=7.8Hz，1H)7.68(dd,J=7.6,0.8Hz,1H)7.74(m,1H)7.96(s,1H)8.02(dd，J=8.3，1.0Hz,1H)8.11(s，1H)8.960,1H)。實(shí)施例89N-(3,5-二曱fL^苯基)-2-7-(lH-四唑-5-基)-lH-苯并咪唑-l-基l乙酰胺向2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3,S-二曱氧基苯基)乙酰胺(實(shí)施例86)(12mg,36pmol)的水(0.2mL)懸浮液中加入疊氮化鈉(6.6mg,100pmol)和溴化鋅(22.5mg,lOOpmol)。將混合物在密封的瓶中在劇烈攪拌24小時下于105。C加熱。冷卻后，將混合物用2MHCl酸化至pH為4,并用乙酸乙酯萃取。將萃取物用水、鹽水洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，并濃縮。通過制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，3.5mg(26%)。MS(ESI)m/z:380.1[M+H]。實(shí)施例卯2-(6,7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺向4,5-二氟-lH-苯并咪唑(20mg,0.13mmol)的甲苯(260pL)懸浮液中加入三乙胺(18pL，0.13mmol)和2-溴-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺(37mg,0.13mmo1)。將反應(yīng)混合物在密封瓶中于120。C微波-照射30分鐘。冷卻該瓶，打開并將其中的物質(zhì)溶于20mL乙酸乙酯中。將溶液用水(5mL)、飽和的NaHC03(5mL)和鹽水(5mL)洗，經(jīng)無水Na2S04干燥，并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物中的異構(gòu)體在快速二氧化硅柱上使用純的乙酸乙酯進(jìn)行分離，得到標(biāo)題化合物(11.3mg,25%)。MS(ESI)m/z:355.8[M+H])HNMR(400MHz，MeOD)5ppm5.31(s,2H)，7.20(ddd，J=11.4，9,0，7.5Hz，1H),7.40(d，J=7.8Hz,1H)，7.47(ddd，J=8.9，3.7,1.3Hz,1H)，7.52(t，J=8.1Hz，1H),7.79(d,J=8.8Hz，1H)，7.960，1H)，8.200,1H)。實(shí)施例912-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-P-(三氟曱基)笨基]丙酰胺部分A:2-溴-N-(3-三氟曱基-苯基)-丙酰胺的合成在攪拌下，將2-溴丙酰溴(430mg,2.1mmol)加入到3-三氟曱基-苯胺(320mg，2.0mmol)和三乙胺(0.3mL，2.1mmol)的二氯曱烷(15mL)溶液中。將該反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌1小時并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(二氧化硅，20%庚烷的乙酸乙酯溶液)純化，得到2-溴-N-(3-三氟曱基-苯基)-丙酰胺(0.50g,85%)。質(zhì)譜(ESI)m/z:296.9,297.9。&畫R(400MHz,CDC13)5ppm2.0(d，J=7.1Hz，3H),4.5(q,J=7.1Hz,1H)，7.4(d，J=7.6Hz，1H)，7.5(t,J=7.8Hz,1H)，7.7(d，J=7.9Hz，1H)，7.8(s,1H),8.20,1H)。部分B:標(biāo)題化合物的合成在氬氣下在環(huán)境溫度下，將叔丁醇鉀溶液(0.25mL的1M的THF溶液，0.25mmol)加入到1H-苯并咪唑(30mg,0.25mmol)的無水二嚅烷(10mL)和無水DMF(lmL)溶液中。將混合物攪拌5分鐘，隨后加入溴-N-(3-三氟曱基-苯基)-丙酰胺(59mg，0.2mmol)的無水二嚅烷(3mL)溶液。將混合物攪拌4小時，過濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物在制備性HPLC(XTerraC8柱19x300mm,0.1MNH4Ac水溶液/CH3CN)上純化。混合含產(chǎn)物的級分，并低壓凍干，得到40mg(60。/o)的標(biāo)題化合物。'H畫R(400MHz,CDC13)5ppm1.8(d，J=7.1Hz，3H),5.1(q,J=7.4Hz,1H)，7.2(m,4H),7.4(d,J=7.1Hz,1H),7.5(m，2H,)7.7(m,1H)，7.9(s，1H)，10.2(s，1H)。實(shí)施例922-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙酰胺部分A:lH-苯并咪唑-l-基乙酸叔丁酯的合成在攪拌下，將叔丁醇鉀(0.6mmol)的THF(0.6mL)溶液加入到lH-苯并咪唑(71mg，0.6mmol)的二"惡烷(15mL)溶液中。將溴代乙酸叔丁酯(97mg，0.5mmol)加入到該白色懸浮液中，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。真空除去溶劑，并將產(chǎn)物在硅膠柱上使用乙酸乙酯的庚烷的梯度液進(jìn)行純化)，得到苯并咪唑-1-基-乙酸叔丁酯(110mg，95%)。質(zhì)譜(ESI)m/z:233.0。！HNMR(400固z,MeOD)Sppm1.5(s，9H)，5.0(s，2H)，7.3(m，2H),7.4(d,J=7.1Hz,1H)，7.7(d，J=6.6Hz,1H),8.1(s，1H)。部分B:3-羧曱基-3^苯并咪唑-1-錯三氟乙酸鹽(acetate)的合成將lH-苯并咪唑-l-基乙酸叔丁酯(110mg,0.47mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，并加入三氟乙酸(lmL)。將反應(yīng)于環(huán)境溫度下攪拌24小時，并除去溶劑，得到3-羧曱基-3H-苯并咪唑-l-鏞三氟乙酸鹽(136mg,100%)。質(zhì)譜(ESI)m/z:177.0。'H麗R(400MHz,CD3OD)Sppm5.3(s,2H),7.5(m，2H)，7.8(m,2H),9,4(s，1H)。部分C:標(biāo)題化合物的合成將3-羧曱基-3H-苯并咪唑-l-錯三氟乙酸鹽(128mg，0.44mmol)溶于草酰氯(0.6mL)和二氯曱烷(3.4mL)的混合物中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于二氯曱烷(2.5mL)和無水THF(2.5mL)的混合物中，并加入到3-氯-4-氟-苯胺(17mg，0.12mmol)和N,N-(二異丙基)氨基曱基聚苯乙烯樹脂(140mg,ArgonautTechnologies,Inc)的無水THF(3mL)混合物中。將混合物振動過夜。濾出樹脂，蒸發(fā)溶劑，并將粗產(chǎn)物在制備性LC/MS(XTerraC8柱19x100mm,0.1M的NH4Ac水溶^7CH3CN)上純化。將混合的級分低壓凍干，得到7.2mg(20。/。)的標(biāo)題化合物。C15HC1FN30m/z的計算值303.7,實(shí)測值304.7[M+H]+。'H畫R(400MHz,MeOD)Sppm5.2(s,2H),7.2(t，J=9.1Hz，1H),7.3(m,2H),7.5(m,1H)，7.5(d,J=7.1Hz,1H)，7.7(d，J=7.1Hz，1H)，7.8(dd，J=6.6,2.5Hz，1H)，8.2(s，1H)。實(shí)施例932-(1H-苯并咪唑-1.基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)乙酰胺標(biāo)題化合物是由3-羧曱基-3H-苯并咪唑-l-錯三氟乙酸鹽和3-氟-4-曱基-苯胺，根據(jù)實(shí)施例89中所述的步驟合成的。產(chǎn)率12mg(35。/。)。Cl6Hl4FN30m/z的計算值283.3,實(shí)測值284.3[M+H]+。'H畫R(400MHz，CD3OD)3ppm2.2(s，3H)，5.1(s，2H)，7.1(m，2H)，7.3(m，2H),7.4(d,J=11.6Hz，1H)，7.5(d,J=8.6Hz，1H)，7.7(m,1H),8.1(s，1H)。實(shí)施例942-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺標(biāo)題化合物是由3-羧曱基-3H-苯并咪唑-l-錯三氟乙酸鹽和3，4-二氟苯胺，根據(jù)實(shí)施例92中所述的步驟合成的，產(chǎn)率9.1mg(26%)。(315&^2化0m/z的計算值287.2，實(shí)測值288.3[M+H]+。'HNMR(400MHz，MeOD)3ppm5.2(s,2H),7.3(m，4H)，7.5(d,J=7.1Hz,1H)，7.7(m，2H),8.2(s,1H)。實(shí)施例952-(4-曱基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺部分A:4-曱基-lH-苯并咪唑的合成將3-曱基苯-l,2-二胺(500mg,4.1mmol)的曱酸(4.5mL，120mmol)溶液在微波爐中于135°C照射15分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，并減壓除去曱酸。將殘余物溶于乙酸乙酯(20mL)中，并用飽和的NaHC03水溶液(2xl0mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)萃取。將有機(jī)相經(jīng)無水Na2S04干燥，并真空除去溶劑，得到4-曱基-lH-苯并咪唑(519mg,96%)。C8H8N2m/z的計算值132.07,實(shí)測值133.13[M+H]+。&畫R(400MHz,DMSO-d6)Sppm2.50(s,3H)，6.96(m,1H),7.06(m,1H),7.38(d，J=7.6Hz,1H),8.15(s,1H),12.41(s，1H)。部分B:標(biāo)題化合物的合成標(biāo)題化合物是使用4-曱基-lH-苯并咪唑(66mg，0.5mmol)和2-溴-N-(3-三氟曱基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例92,部分A)(141mg，0.5mmo1),根據(jù)實(shí)施例92中所述的步驟合成的，產(chǎn)率為39%(65mg)。CnHwF3N30m/z的計算值333.11,實(shí)測值334.07[M+H]+。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm2.54(s,3H),5.18(s,2H),7.01(d，J=7.6Hz,1H),7.12(m,1H),7.33(d,J=8.1Hz，1H),7.42(d，J=7.6Hz,1H)，7.57(t,J=8.1Hz,1H),7.77(d,J=8.1Hz，1H)，8.06(s,1H),8.18(s，1H),10.77(s，1H)。實(shí)施例962-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(二曱基氨基)苯基]乙酰胺部分A:2-溴-N-(3-二曱基氨基-苯基)-乙酰胺將溴乙酰溴(21pL,0.24mmol)加入到N，N-二曱基-苯-l,3-二胺(27mg，0.2mmol)和PS-二異丙基乙胺(170mg的樹脂，0.6mmol)的無水THF(1.5mL)懸浮液中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。濾去樹脂，并將含2-溴-N-(3-二曱基氨基-苯基)-乙酰胺的溶液直接用于下一步驟(參見部分B)。部分B:標(biāo)題化合物是由2-溴-N-(3-二曱基氨基-苯基)-乙酰胺和lH-苯并咪唑，根據(jù)實(shí)施例94中所述的步驟合成的。CnH,8N40m/z的計算值294.3，實(shí)測值295.3[M+H]+。實(shí)施例972-(1H-苯并咪唑-1—基)-N-(4-叔丁基苯基)乙酰胺標(biāo)題化合物是由1H-苯并咪唑和2-溴-N-(4-叔丁基-苯基)-乙酰胺，根據(jù)實(shí)施例94中所述的步驟合成的。2-溴-N-(4-叔丁基-苯基)-乙酰胺是由溴乙酰溴和4-叔丁基-苯胺合成的。C19H21N30m/z的計算值:307.3,實(shí)測值308.4[M+H]+。實(shí)施例982-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)千基]乙酰胺在攪拌下，將O-(7-氮雜苯并三唑l-基)-N，N,N',N'-四曱基脲六氟磷酸鹽(80mg,0.21mmol)加入到3-羧曱基-3H-苯并咪唑-l-錯三氟乙酸鹽(實(shí)施例92部分B)(32mg,0.2mmol)和N-甲基嗎啉(66pL,0.6mmol)的乙腈(lmL)溶液中。5分鐘后，加入3-三氟曱基-卡基胺(0.2mmo1,35mg)，并將混合物在環(huán)境溫度下振動過夜。在制備性LC/MS(XTerraC8柱19x100mm,0.1MNH40Ac/CH3CN)上進(jìn)行純化?；旌虾a(chǎn)物的級分并j氐壓凍干，因此得到8.3mg的標(biāo)題化合物(12%)。C17H14F3N30m/z的計算值333.32，實(shí)測值334.1[M+H]+。實(shí)施例992-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-氯千基)乙酰胺該標(biāo)題化合物是由3-羧曱基-3H-苯并咪唑-l-錯三氟乙酸鹽(實(shí)施例92，部分B)和4-氯-千基胺開始，根據(jù)實(shí)施例98中所述的步驟合成的。CwH4ClN30m/z的計算值299.76,實(shí)測值301.1[M+H]+。實(shí)施例IOO2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3，5-二曱氧基苯基)乙酰胺標(biāo)題化合物是由3-羧曱基-3H-苯并咪唑-l-鉻三氟乙酸鹽(實(shí)施例92部分B)和3,5-二曱氧基-苯胺開始，根據(jù)實(shí)施例98中所述的步驟合成的。C17H17N303m/z的計算值311.34,實(shí)測值311.88[M+H]+。！H畫R(400MHz,DMSO-d6)5ppm3.69(s，6H),5.14(s,2H),6.23(t,J=2.3Hz，1H)，6.82(d，J=2.0Hz,2H),7.22(m,2H),7.51(d，J=7.6Hz,1H)，7.66(dd，J=7.3，1.3Hz,165H)，8.21(s，1H)，10.41(s，1H)。實(shí)施例IOI3-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-0-叔丁基苯基)丙酰胺部分A:3-(lH-苯并咪唑-l-基)丙酸曱酯的合成在環(huán)境溫度下，在攪拌下，向1H-苯并咪唑(1.21g，10mmol)的干燥DMF(30mL)溶液中加入叔丁醇鉀的THF(1M，10.5mL,10.5mmol)溶液。15分鐘后，滴加3-溴丙酸曱酯(l.lmL,lOmmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌16小時。將混合物通過加入曱醇(lmL)和甲酸(lmL)來終止，并真空濃縮。將殘余物用乙酸乙酯和水(分別為25和5mL)的混合物處理，分離有機(jī)相，并用飽和的NaHC03水溶液洗。減壓除去溶劑，并將粗產(chǎn)物在預(yù)先填充的12g二氧化硅柱(RediSepTM，Isco，Inc.)上純化，使用乙酸乙酯作為洗脫劑。產(chǎn)率0.56g(27%)。CH12N202m/z的計算值:204.09,實(shí)測值204.97[M+H]+。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm2.92(t，J=6.3Hz,2H)，3.67(s,3H),4.57(t,J=6.3Hz,2H),7.36(m，2H)，7.45(m，1H),7.87(m，1H),8.36(s,1H)。部分B:3-(lH-苯并咪唑-l-基)丙酸的合成在環(huán)境溫度下，在攪拌下，向3-(lH-苯并咪唑-l-基)丙酸曱酯(0.56g，2.7mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中加入NaOH水溶液(2M,0.5mL)。在起始物消耗完(15分鐘)，由反應(yīng)混合物中減壓除去曱醇。加入HC1水溶液(1M,lmL),隨后蒸發(fā)揮發(fā)物。向殘余物中加入含三乙胺(lmL)的二氯曱烷(30mL),并將漿料過濾。濃縮濾液，并將粗產(chǎn)物在預(yù)先填充的12g二氧化硅柱(RediSepTM,Isco，Inc.)上純化，使用3%曱醇和1%三乙胺的二氯曱烷溶液作為洗脫液?；旌虾a(chǎn)物的級分，減壓濃縮，與乙酸乙酯(3xl0mL)共蒸發(fā)，并于40。C減壓蒸發(fā)24小時。產(chǎn)率0.34g(65%)。d。Hu)N202m/z的計算值190.07,實(shí)測值190.91[M+H]+。！HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm2.81(t，J=6.8Hz，2H),4.45(t,J=6.8Hz，2H),7.22(m,2H)，7.61(dd,J=2.0，1.0Hz,1H)，7.63(m,1H),8.170，1H)。部分C.標(biāo)題化合物是由3-苯并咪唑-1-基-丙酸和44又丁基-苯胺開始，根據(jù)實(shí)施例98中所述的步驟合成的。C16H23N30m/z的計算值321.18,實(shí)測值322.1[M+H]+。實(shí)施例1024-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-(4-叔丁基苯基)丁酰胺部分A:4-(1H-苯并咪唑-l-基)丁酸曱酯的合成4-(lH-苯并咪唑-l-基)丁酸曱酯是在碘化四正丁基銨(300mg,0.8mmol)存在下，由lH-苯并咪唑(1.21g，10mmol)和4-溴丁酸曱酯(1.3mL，lOmmol)，根據(jù)實(shí)施例IOI(部分A)中所述的步驟制備得到。使用2%曱醇的二氯曱烷溶液進(jìn)行純化。產(chǎn)率1.41g(65%)。C,2H,4N202m/z的計算值218.11,實(shí)測值219.98[M+H]+。'H固R(400MHz,CDC13)Sppm2.22(m，2H)，2.35(t，J=6.6Hz,2H)，3.67(s，3H),4,31(t,J=7.1Hz，2H)，7.33(m,2H),7.46(m,1H)，7.83(m,1H),8.14(s，1H)。部分B:4-(lH-苯并咪唑-l-基)丁酸的合成標(biāo)題化合物是由4-(lH-苯并咪唑-l-基)丁酸曱酯(1.41g，6.5mmo1)，根據(jù)實(shí)施例101(部分B)中所述的步驟制備得到。產(chǎn)率l.lg(54。/。)。CnH^N202m/z的計算值204.09,實(shí)測值204.91[M+H]+。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm2.01(m,2H)，2.22(t，J=7.3Hz,2H),4.26(t,J=7.1Hz，2H)，7.22(m,2H)，7.62(dd,J=18.2，8.1Hz,2H)，8.20(s，1H)，12.11(s，1H)。部分C.標(biāo)題化合物是由4-苯并咪唑-l-基-丁酸和4-叔丁基-苯胺開始，才艮據(jù)實(shí)施例98中所述的步驟合成的。C16H23N30m/z的計算值335.20，實(shí)測值336.1[M+H]+。實(shí)施例1032-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-0曱基-l》苯并噻唑-5-基)乙酰胺將2-曱基-苯并噻唑-5-基胺(32mg,0.2mmol)和溴乙酰溴加入到(N,N-二異丙基)氨基曱基聚苯乙烯樹脂(170mg)的無水THF(2mL)懸浮液中，并在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物振動4小時。然后濾過該樹脂。加入1H-苯并咪唑(35mg，0.3mmol)和叔丁醇鉀(0.36mL的1M的THF溶液，0.36mmo1)，并將混合物于55。C攪拌24小時。將粗產(chǎn)物在制備性LC/MS(XTerraC8柱19x100mm,0.1MNH4Ac水溶液/CH3CN)上純化。將混合的級分低壓凍干，得到4mg(6。/。)的標(biāo)題化合物。C17H14N4OSm/z的計算值322.39，實(shí)測值323.0[M+H]+。實(shí)施例1042-(1H-苯并咪唑-1-基)-^[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺將叔丁醇鉀溶液(1.7mL的1M的THF溶液，1.7mmo1，)加入到1H-苯并咪唑(165mg,1.4mmol)的無水THF(3mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘。加入2-溴-N-(3-三氟曱基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例92部分A)(261mg，0.93mmo1),并隨后將混合物于55°C攪拌24小時。將粗產(chǎn)物在制備性HPLC(XTerraC8柱19x300mm，0.1MNH4Ac水溶液/CH3CN)上純化。將混合的級分低壓凍干，得到81mg(27。/。)的標(biāo)題化合物。C16H12F3N30m/z的計算值319.29，實(shí)測值320.0[M+H]+。1H畫R(400MHz，MeOH)5ppm5.2(s,2H)，7.3(m，2H),7.4(d,J=7.6Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.7(d，J=7.1Hz，1H),7.8(d，J=8.6Hz，1H),8.0(s,1H),8.2(s，1H)。實(shí)施例1052-(4-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺將叔丁醇鉀(195mg，1.73mmol)加入到4(7)-硝基-lH-苯并咪唑(270mg，1.65mmol)的DMF(5.5mL)的攪拌溶液中。10分鐘后，加入2-溴-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺(466mg，1.65mmol),并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時。減壓除去溶劑，并將殘余物用乙酸乙酯和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH7)(每個25mL)處理。分離有機(jī)層，用鹽水(5mL)洗，經(jīng)無水Na2S04干燥，并濃縮，剩下4-和7-硝基的區(qū)域異構(gòu)體的混合物。區(qū)域異構(gòu)體混合物的分離是在制備性HPLC(XTerraC8柱19x300mm,0.1MNH40Ac/CH3CN)上進(jìn)行的?；旌虾a(chǎn)物的級分并低壓凍干，得到純的個別區(qū)域異構(gòu)體。獲得主要產(chǎn)物2-(4-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，產(chǎn)率為73%(435mg)。'H麗R(400MHz,DMSO-d6)Sppm5.36(s,2H),7.45(m,2H),7.58(t，J=7.8Hz，1H)，7.77(d,J=8.6Hz,1H),8.06(bs,2H),8.08(s,1H)，8.55(s,1H)，10.83(s，1H)。實(shí)施例1062-(4-氨基-1H-苯并咪唑-1—基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺將2-(4-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺(60mg,0.17mmol)(參見實(shí)施例105)溶于乙醇(1.44mL)中，并加入氯化錫(II)(192mg，0.85mmo1)。將反應(yīng)混合物于70°C攪拌16小時，并然后倒入到水和飽和的NaHC03水溶液(20mL)的混合物中。將該石威性溶液用乙酸乙酯(3xl0mL)萃取，用鹽水(10mL)洗，經(jīng)無水Na2S04干燥，并濃縮。該粗產(chǎn)物的純化是在制備性HPLC(XTerraC8柱19x300mm,0.1MNH40Ac/CH3CN)上進(jìn)行的?；旌虾a(chǎn)物的級分并低壓凍干，得到標(biāo)題化合物(11.3mg，20%)。C16H13F3N40m/z的計算值334.10,實(shí)測值335.09[M+H]+。^雨R(400MHz,DMSO-d6)Sppm5.07(s，2H),5.24(s，2H)，6.37(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),6.64(dd,J=8.0,0.63Hz，1H)，6.卯(t，J=7.8Hz,1H),7.42(d，J=7.8Hz,1H)，7.57(t,J=8.0Hz，1H),7.77(m,1H)，7.99(s，1H)，8.06(s，1H),10.74(s,1H)。實(shí)施例1072-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-庚基乙酰胺在攪拌下，將0-(7-氮雜苯并三唑l-基)-N，N，N',N'-四曱基脲六氟磷酸鹽(80mg，0.21mmol)加入到1H-苯并咪唑-l-基乙酸三乙銨鹽(55.5mg，0.2mmol)和N-曱基嗎啉(66piL，0.6mmol)的乙腈(lmL)溶液中。5分鐘后，加入1-庚基胺(3(VL，0.2mmo1)，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(15mL)中，并用飽和的NaHC03水溶液(5mL)和鹽水(5mL)萃取，然后經(jīng)無水Na2S04干燥，并濃縮。該粗產(chǎn)物的純化是通過制備性HPLC(XTerraC8柱19x300mm,0.1MNH40Ac/CH3CN)進(jìn)行的?；旌虾a(chǎn)物的級分并低壓凍干，得到標(biāo)題化合物(43.7mg，80%)。C16H23N30m/z的計算值273.18，實(shí)測值274.03[M+H]+.]H畫R(400MHz,DMSO-d6)5ppm0.85(m,3H)，1.26(m,8H)，1.41(m，2H),3.07(m,2H),4.88(s,2H)，7.20(m,2H),7.42(m，1H),7.64(m，1H),8.14(s,1H),8.27(t,J=5.6Hz,1H)。實(shí)施例1082-(5-氟-1H-吲咮J-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺標(biāo)題化合物是由(5-氟-lH-吲哚-3-基)-乙酸和3-三氟曱基-苯胺開始，根據(jù)實(shí)施例107中所述的步驟合成的，產(chǎn)率為57%(38.5mg)。C16H23N30m/z的計算值336.09，實(shí)測值336.88[M+H]+。！H畫R(400MHz，DMSO-d6)S3.73(s,2H),6.91(m,1H),7.34(m,4H),7.53(t,J=8.1Hz，1H),7.78(d,J=8.1Hz，1H),8.090,1H),10.42(s，1H),11.03(s,1H)。實(shí)施例1092-(1-曱基-1H-吲哚-3-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺標(biāo)題化合物是由(l-曱基-lH-吲味-3-基)-乙酸和3-三氟曱基-笨胺開始，根據(jù)實(shí)施例107中所述的步驟合成的，產(chǎn)率為62%(41.1mg)。C16H23N30m/z的計算值332.11,實(shí)測值332.89[M+H〗+。]H雨R(400MHz,DMSO-d6)Sppm3.74(s，2H)，3.75(s，3H),7.01(m,1H),7.14(m,1H),7.25(s,1H),7.38(t，J=8.1Hz，2H),7.53(t,J=7.8Hz，1H),7.60(d，J=8.1Hz,1H)，7.79(d，J=8.6Hz，1H)，8.10(s，1H),10.43(s，1H)。實(shí)施例1102-(1H-口引哚-1-基)-!^-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺部分A:2-溴-N-(3-三氟曱基-苯基)-乙酰胺的合成在攪拌下，在0。C將溴乙酰溴(1.41g，7mmol)加入到3-三氟曱基-苯胺(0.77g，4.8mmol)和三乙胺(0.83mL，8.2mmol)的THF(60mL)溶液中。將反應(yīng)在0。C攪拌3小時，并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯l:l)純化，得到2-溴-N-(3-三氟曱基-苯基)-乙酰胺(1.35g，100%)。質(zhì)鐠(ESI)m/z:280.0,282.0。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm3.93(s,2H)，7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.44(t，J=7.8Hz，1H)，7.63(d,J=8.1Hz，1H),7.93(s,1H),10.57(s，1H)。部分B:標(biāo)題化合物的合成在氬氣下，在環(huán)境溫度下，將叔丁醇鉀(0.25mmol)的THF(0.25mL)溶液加入到1H-吲哚(30mg，0.25mmol)在二P惡烷(6mL)和DMF(1.5mL)的混合物中的溶液中。將該溶液攪拌5分鐘，隨后滴加2-溴-N-(3-三氟曱基-苯基)-乙酰胺(0.2mmol)的DMF(lmL)溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，并真空除去溶劑。將粗產(chǎn)物在制備性LC/MS(XTerraC8柱19x100mm，0.1MNH4Ac水溶液/CH3CN)上純化。混合含產(chǎn)物的級分并低壓凍干，得到24mg(38。/。)的標(biāo)題化合物。C17H13F3N2Om/z的計算值318.3,實(shí)測值319.0[M+H]+。麗R(400MHz,CDC13)5ppm4.9(s,2H)，6.7(d,J=3.0Hz,1H),7.0(s,1H),7.1(d,J=3.0Hz,1H)，7.2-7.3(m，5H),7.4(m，1H)，7.6(s,1H),7.7(d,J=8.1Hz,1H)。藥理學(xué)1.hVRlFLIPR(熒光成像板讀數(shù)計)篩選實(shí)驗(yàn)在實(shí)驗(yàn)前24-30小時，在黑色的透明底384板(Greiner)中，將穩(wěn)定地表達(dá)hVRl的轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞(15,000細(xì)胞/孔)接種在50jliL培養(yǎng)基中，并在潮濕的培養(yǎng)箱中生長(37。C，2%C02)。隨后，通過倒置將培養(yǎng)基從細(xì)胞板中除去，并使用多點(diǎn)加樣器(multidrop)(Labsystems)加入2|uMFluo-4。在黑暗中于37。C和2%C02下染色培養(yǎng)40分鐘后，使用EMBLA(Scatron)洗掉存在的細(xì)胞外染料，剩下在40nL試驗(yàn)緩沖液中的細(xì)胞(lXHBSS，10mMD-葡萄糖，1mMCaCl2,10mM70HEPES,10X7.5%NaHC03和2.5mM丙》黃舒)。FLIPR測定-ICso測定實(shí)馬全設(shè)計對于ICso的測定，使用FLIPRfilter1(em520-545nM)讀取熒光。記錄細(xì)胞基線30秒，隨后通過加入20的10滴定測試化合物的半對數(shù)稀釋濃度，得到細(xì)胞濃度范圍為3iliM至0.1nM。在通過FLIPR吸管操縱器加入VR1激動劑溶液50nM的辣椒辣素溶液或MES(2-[N-嗎啉代]乙磺酸)緩沖液(pH5.2)前，每2秒鐘收集數(shù)據(jù)再進(jìn)行5分鐘。FLIPR繼續(xù)收集數(shù)據(jù)另外的4分鐘。具有抗hVRl的拮抗特性的化合物將抑制響應(yīng)于辣椒辣素加入的細(xì)胞內(nèi)釣的增加。因而，與沒有化合物的緩沖液對照相比，此導(dǎo)致熒光信號的減少并提供了減少的熒光讀數(shù)。數(shù)據(jù)由FLIPR程序輸出，作為由辣椒辣素的加入的曲線下所計算的熒光的總和。對于每個化合物的得到最大抑制作用、Hill斜率和ICs。數(shù)據(jù)。2.由成年SpragueDawley大鼠(100-300gr)解剖出DRGs，并在L15Leibovitz培養(yǎng)基中放置在冰上。該神經(jīng)節(jié)用溶于DMEM+5。/。血清中的膠原酶80U/ml+分散酶34U/mL于37°C處理過夜。第二天，將細(xì)胞用火拋光的巴斯德吸管研磨，并接種在涂覆有聚-D賴氨酸(lmg/mL)的58mm直徑Nunc細(xì)胞盤的中央。將DRGs在確定的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基中沒有胎牛血清，含有不具有L-谷氨酰胺但具有吡哆素的Dulbecco'sMEM/NUTMIXF-12(1:1)，6mg/mLD(+)-葡萄糖，100pg/mL脫輔基轉(zhuǎn)鐵蛋白，1mg/mLBSA，20pg/mL胰島素，2mML-谷酰胺，50IU/mL青霉素，50嗎/mL鏈霉素和0.01昭/mLNGF-7S。當(dāng)細(xì)胞已成長2天直至4周時，進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)。基于細(xì)胞的大小和是否有軸突存在選擇細(xì)胞。使用具有長的突起(longprocesses)的小細(xì)胞來記錄(最可能是具有天然的VR1受體的C神經(jīng)元)。將細(xì)胞使用下列溶液(不含4丐離子)用常規(guī)的全細(xì)胞電壓鉗膜片箝記錄該細(xì)胞外溶液包括(以mM計)NaCl137，KC15，MgCl2*H201.2，HEPES10，葡萄糖10，EGTA5，蔗糖50,用NaOH調(diào)節(jié)pH至7.4。該細(xì)胞內(nèi)溶液包括K-葡糖酸鹽140,NaCl3,MgCl2*H201.2,HEPES10,EGTA1，用KOH調(diào)至pH為7.2。當(dāng)通過抽吸使細(xì)胞穿過時，一股(puff)辣椒辣素(500nM)被用于測定是否細(xì)胞表達(dá)了VR1受體。如果沒有，選擇新的細(xì)胞。如果是，那么在辣椒辣素脈沖(pulse)(500nM)前，以增加的劑量加入該化合物來測定ICs。值?？s寫目錄VR1香草素受體iIBS過敏性腸綜合征IBD炎性腸病GERD胃食管返流疾病DRG背根神經(jīng)節(jié)BSA牛血清白蛋白HEPES4-(2-羥基乙基)哌"秦-l-乙磺酸EGTA乙二醇-雙(2-氨基乙基醚)-N,N，N',N'-四乙酸DMEM達(dá)氏修正依氏培養(yǎng)基結(jié)果如上所述在此試驗(yàn)中所測的典型的ICso值為IOjiM或更低。在本發(fā)明的一個方面中，IC5o低于500nM。在本發(fā)明的另一方面中，ICso低于100nM。在本發(fā)明還一方面中，ICso低于10nM。hVRlFLIPR的結(jié)果實(shí)施例號IC5onM(激動劑)750(辣椒辣素)70(H+ZMES緩沖液)67160(辣椒辣素)140(HT/MES緩沖液)權(quán)利要求1.具有下式的化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽，其中R1為H、NO2、鹵素、NR6R7、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基O、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO或CONR6R7；m為0、1、2或3；R2為NO2、鹵素、NR6R7、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基O、氰基、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO、R6CONR7、R6R7NCO、R8SO2、R8SO2HN、芳基C0-6烷基或雜芳基C0-6烷基；R3和R9每個獨(dú)立地為H或C1-4烷基；p為0、1或2；n為0、2、3或4；R5為C1-10烷基、C6-10芳基C0-6烷基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基或C5-6雜芳基C0-6烷基，其中任何芳基、雜芳基或環(huán)烷基可與芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基稠合，并且該R5可被一個或多個A所取代；A為H、OH、NO2、氰基、R6CO、R6O(CO)、鹵素、C1-6烷基、NR6R7、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基O、R6OC0-6烷基、羥基C1-6烷基、R8SO2、R8SO2HN、C5-6芳基O或CONR6R7；R6和R7每個獨(dú)立地為H或C1-6烷基；和R8為NR6R7或C1-4烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽，其中R1為H、鹵素、NR6R7、d—6烷基、d.6鹵代烷基、C,—6鹵代烷基O、R6OC。.6烷基、R6CO、R6OCO或CONR6R7;m為0或1;R2為N02、卣素、NR6R7、C^烷基、Cw卣代烷基、氰基、R6OCO、R6CONR7、R8S02、118802麗或雜芳基0).6烷基；R3和W每個獨(dú)立地為H或C，-4烷基；p為0;n為0;RS為Cwo烷基、C6.,。芳基C。.6烷基或C5.6雜芳基C().6烷基，其中任何芳基可與Cw環(huán)烷基或C3.7雜環(huán)烷基稠合，并且該115可被一個或多個A所取代；A為H、氰基、卣素、N02、Cw烷基、NR6R7、d—6鹵代烷基、Cw鹵代烷基O、R60Q).6烷基、羥基d，6烷基、R8S02或C5，6芳基0;RS和R"每個獨(dú)立地為H或d-6烷基；和R8為NR6R7或CM烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R"為N02、鹵素、NR6R7、Cm坑基、CM卣代烷基、Q.2卣代烷基0、氰基、R60C(m烷基、R6CO、R60CO、R6CONR7、R6R7NCO、R8S02、R8S02HN、芳基Co.6烷基和雜芳基，并且其中R6和R7每個獨(dú)立地為H或CM烷基并且RS為服6117或C,-3烷基。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W為硝基。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W為可被一個或多個A所取代的笨基。6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中A選自卣素、烷氧基、卣代烷氧基、卣代烷基、烷基、烷醇、氰基、苯氧基、烷基磺?；?二)烷基氨基。7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A選自氟、碘、氯、溴、曱氧基、乙氧基、三氟曱基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、四氟乙氧基、曱基、乙基、丙基、丁基、羥基乙基、氰基、苯氧基曱基磺?；投趸被?.選自下列的化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽N-(3-氟-4-曱氧基-苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-乙酰胺，N-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3-氯4-碘苯基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3-氯-4-曱氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-(二氟曱氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-曱氧基-5-(三氟曱基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-。-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[4-(三氟曱氧基)苯基]乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(1,1，2,2-四氟乙氧基)苯基]乙酰胺，]^-(4-叔丁基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-(l-羥基乙基)苯基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1—基)-N-[4-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，N-(3-氯苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-己基-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(3,4-二氟笨基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(l氰基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(2，3-二氫-l，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-0溴芐基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，2_(7_硝基_iH-苯并咪唑-1-基)_^-[3-(三氟曱基)千基]乙酰胺，N-(4-曱基吡啶-2-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，]^-(3-氰基苯基)-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3,5-二曱氧基苯基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(4-甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3-乙氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-a^二曱氧基苯基)-2-(7-硝基-舊-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3,4,5-三曱氧基苯基)乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱氧基)苯基]乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3-苯氧基苯基)乙酰胺，N-(4-丁基苯基)-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-O氟-4-碘苯基)-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-P-(三氟曱氧基)苯基]乙酰胺，N-(4-曱氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2-苯氧基苯基)乙酰胺，N-(4-溴-2-氟苯基)-2-(7_硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[3-(曱基磺?；?苯基]-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[4-(曱基磺?；?苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1—基)-N-[4-(三氟曱基)千基]乙酰胺，N-(^叔丁基千基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2一(7_硝基_iH-苯并咪唑-1-基)-N-[4_(三氟曱氧基)千基]乙酰胺，N-(4-異丙基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3,4-二曱基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-溴-4-(三氟曱氧基)苯基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(3-氟-2-曱氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3,5-二曱氧基苯基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)丙酰胺，N-(3-乙氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]丙酰胺，N-(3，5-二曱基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2_(7-硝基-1H-苯并咪唑-1—基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，^C7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)-N-aS-二曱氧基苯基)乙酰胺，2_(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3-曱氧基苯基)乙酰胺，2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1—基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3,5-二曱氧基苯基)乙酰胺，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-P-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(7_氯-1H-苯并咪唑-1-基)^-(4-曱基苯基)乙酰胺，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2,3-二氬-1H-茚-5-基)乙酰胺，2-(7_曱基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-曱基苯基)乙酰胺，N-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(7-曱基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-曱基-1H-苯并咪唑-1—基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，N-(2,3-二氬-lH-茚-5-基)-2-(7-曱基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，H2-[(3,4-二曱基苯基)氨基]-2-氧代乙基HH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯，l-[2-(2，3-二氫-lH-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-lH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯，l-(2-[(4-叔丁基節(jié)基)氨基]-2-氧代乙基HH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯，1-(2-{[3-曱氧基-5-(三氟曱基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-舊-苯并咪唑-7-羧酸曱酯，N-(3，5-二曱氧基苯基)-2-(7-[(二曱基氨基)磺?；鵠-lH-苯并咪唑-l-基〉乙酰胺，2-{7-[(二曱基氨基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，N-(3,5-二曱氧基苯基)_2-[7-(丙基磺?；?-111-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，2-[7-(丙基磺?；?-lH-苯并咪唑-l-基]-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，N-[3-曱氧基-5-(三氟曱基)苯基]-l[7-(甲基磺?；?-lH-苯并咪唑-l-基]乙酰胺，N-(3>二曱氧基苯基)-l[:(三氟曱基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，N-(3,4_二甲基苯基)-2-[7-(三氟曱基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，N-0-叔丁基千基)-2-[7-(三氟曱基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，N-(2，3-二氫-lH-茚-5-基)-2-[7-(三氟曱基)-1H-苯并咪唑-l-基]乙酰胺，2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-aS-二曱氧基苯基)乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-P-曱氧基苯基)乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺，N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-(7-氟-lH-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3，5-二曱氧基苯基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，>4-(4-叔丁基千基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-[7-(乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]^-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(7-[(曱基磺酰基)氨基]-lH-苯并咪唑-l-基》-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-[7-(二曱基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-[7-(異丙基氨基)-lH-苯并咪唑-l-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，N-aS-二曱氧基苯基)-l[-(lH-四唑巧-基)-lH-苯并咪唑-l-基]乙酰胺，和厶(&:7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺。9,藥物組合物，其包括治療有效量的作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其用于治療VR1介導(dǎo)的疾病和用于治療急性和慢性疼痛病癥、急性和慢性神經(jīng)性疼痛、急性和慢性炎性疼痛以及呼吸系統(tǒng)疾病。11.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療。12.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的式I化合物在制備用于治療VR1介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，用于治療急性和慢性疼痛病癥。14.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，用于治療急性和慢性神經(jīng)性疼痛。15.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，用于治療急性和慢性炎性疼痛。16.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，用于治療關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、腰(背)痛、術(shù)后痛、內(nèi)臟痛如慢性骨盆痛、膀胱炎、過敏性腸綜合征(IBS)、胰腺炎、局部缺血、坐骨神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、多發(fā)性硬化癥、間質(zhì)性膀胱炎和與間質(zhì)性膀胱炎相關(guān)的疼痛、HIV神經(jīng)病、哮喘、咳嗽和炎性腸病(IBD)、胃食管返流疾病(GERD)、銀屑病、癌癥、嘔吐、尿失禁和膀胱活動過度癥。17.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，用于治療呼吸系統(tǒng)疾病。18.選自下列的化合物(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈，(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙腈，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酸，2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇，2-[(2-氨基-6-溴苯基)氨基]乙醇，2-(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇，(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，8-氯-3-氧代-3,4-二氫查喔啉-l(2H)-曱醛，2-[(2-氨基-6-氯苯基)氨基]乙醇，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，(2-曱基-6-硝基苯基)曱酰胺，N-曱?；?N-P-曱基-6-硝基苯基)甘氨酸乙酯，N-(2-氨基-6-曱基苯基)-N-曱?；拾彼嵋阴ィ?7_曱基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯曱酸，2-[(2-輕基乙基)氨基]-3-硝基苯曱酸曱酯，1-(2-羥基乙基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯，3-羧曱基-3H-苯并咪唑-4-羧酸曱酯，2-氯-N,N-二曱基-3-硝基苯磺酰胺，2-[(2-羥基乙基)氨基]-N,N-二曱基-3-硝基苯磺酰胺，3-氨基-2-[(2-羥基乙基)氨基]-N,N-二曱基苯磺酰胺，1-(2-羥基乙基)-N,N-二曱基-lH-苯并咪唑-7-磺酰胺，(7-二曱基氨磺?；?苯并咪唑-1-基)-乙酸，2-氯-1-硝基-3-(丙基磺酰基)苯，2-{[2_硝基-6-(丙基磺?；?苯基]氨基}乙醇，2-{[2-氨基-6-(丙基磺?；?苯基]氨基}乙醇，[7-(丙基磺?；?-lH-苯并咪唑-l-基]乙酸，[7-(曱基磺?；?-111-苯并咪唑-l-基]乙酸，2-(7-(甲基磺?；?-lH-苯并咪唑-1-基)-乙醇，2-{[2-硝基_6-(三氟曱基)苯基]氨基}乙醇，2-{[2-氨基-6-(三氟曱基)苯基]氨基}乙醇，2_[7-(三氟曱基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇，[7-(三氟曱基)-1H-笨并咪唑-1-基]乙酸，2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基芐腈，1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈，(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，2-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇，2-(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇，和(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸。19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物作為制備式I化合物的中間體的用途。20.選自下列的化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]丙酰胺，2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)—N-(3-氟-4-曱基苯基)乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-P,4-二氟苯基)乙酰胺，2-(4-曱基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，20.2-(4，5-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(二甲基氨基)苯基]乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-1^-(4-叔丁基苯基)乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)千基]乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-^(4-氯節(jié)基)乙酰胺，2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3,5-二曱氧基苯基)乙酰胺，3-(1H-苯并咪唑-1-基)-1^-(4-叔丁基苯基)丙酰胺，4-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苯基)丁酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2-曱基-1，3-苯并噻唑-5-基)乙酰胺，2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(l氨基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(5-氟-lH-苯并咪唑-l-基)->1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(6-氟-lH-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(4-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，和2-(1H-苯并咪峻-1-基)-N-庚基乙酰胺。21.選自下列的化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽2-(lH-吲哚-l-基)-N-口-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-0氟-lH-吲哚J-基)-N-[^(三氟甲基)苯基]乙酰胺，和2-(1-曱基-1H-吲哚-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。22.制備式Ia化合物的方法，其中Ri-R9,除非另外指出如權(quán)利要求1中所定義，所述方法包括a)用草酰氯、0-(7-氮雜苯并三唑l-基)-N,N,N',N'-四曱基脲錯六氟磷酸鹽、1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺、l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽或l,l'-羰基二咪唑處理式II化合物或其脫質(zhì)子化形式，隨后<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>b)用胺NH2R5處理。23.制備式I化合物的方法，其中RLR9，除非另外指出如權(quán)利要求l中所定義，所述方法包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>a)在合適的催化劑存在下，使任選保護(hù)的式Ib化合物與H2反應(yīng)；或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>Ob)使任選保護(hù)的式Ic化合物與R6COCl或R6S02Cl反應(yīng)；或在NaCNBH3存在下使任選保護(hù)的式Ic化合物與R6CHO或！^COI^反應(yīng)；或、RaNH，IcOc)在DMF存在下，使任選保護(hù)的式If化合物與CuCN反應(yīng)；或NHFTd)在ZnBr2存在下，使任選保護(hù)的式Ig化合物與NaN3反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>24.制備式I化合物的方法，其中RLR9，除非另外指出如權(quán)利要求l中所定義，所述方法包4舌<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>a)在合適的力咸存在下:、CH2)n~^laO使任選保護(hù)的式III化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>與式V的物質(zhì)反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>若必要，隨后將式I化合物進(jìn)行色譜分離全文摘要本發(fā)明涉及新的式(I)化合物，其中R¹至R⁹如式I中所定義，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽，它們的制備方法以及涉及用于制備它們的新的中間體，含有所述化合物的藥物制劑以及涉及所述化合物在治療中的用途。文檔編號C07D401/12GK101328150SQ20081013605公開日2008年12月24日申請日期2004年5月13日優(yōu)先權(quán)日2003年5月16日發(fā)明者安迪斯·斯萊塔斯,耶夫格尼·貝賽德斯基,英格·克斯,迪迪爾·羅蒂西,馬丁·尼洛夫,馬茨·斯文森申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司