專利名稱：：苯并咪唑衍生物、含有它們的組合物、它們的制備以及它們的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及為CB!受體配體的治療性化合物，含有這些化合物的藥物組合物，它們的制備方法以及它們的用途，更特別地，本發(fā)明涉及為CB,受體激動劑的化合物。更特別地，本發(fā)明涉及可以有效地治療疼痛、癌癥、多發(fā)性硬化、帕金森病、亨延頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病、焦慮癥、胃腸道病癥和心血管疾病的化合物。
背景技術(shù)：
：疼痛管理(painmanagement)多年來是一個重要的研究領(lǐng)域?，F(xiàn)已公知，包括激動劑、拮抗劑和反激動劑的大麻素受體(例如，CBi受體，CB2受體)配體通過與CB,和/或CB2受體的相互作用在各種動物模型中產(chǎn)生疼痛緩減。通常，CBi受體主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，而CB2受體主要位于外周神經(jīng)系統(tǒng)中并且主要受來源于免疫系統(tǒng)的細胞和組織的限制。雖然CB!受體激動劑，如A、四氫大麻酚(A、THC)和anadamide，在動物的抗傷害感受(anti-nociception)模型中是有用的，但是它們易于形成不希望的CNS副作用，例如精神活性的(psychoactive)副作用、濫用潛力、藥物依賴性和耐受性等。這些不希望的副作用已知由位于CNS中的CB1受體調(diào)節(jié)。然而，一系列證據(jù)表明，在外周部位起作用或具有受限的CNS曝露的CB,激動劑可以管理人或動物的疼痛，在整個體內(nèi)分布中得到很大改善。因此，需要新的CB!受體配體如激動劑、拮抗劑或反激動劑，它們用于管理疼痛或治療其它有關(guān)的癥狀或疾病，并且具有減少的或最低的不希望的CNS副作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供在治療疼痛和其它有關(guān)癥狀或疾病中有用的CB,受體配體。定義除非在本說明書中另有說明，否則在本說明書中使用的術(shù)語通常遵照在NomenclatureofOrganicChemistry,SectionsA、B、C、D、E、F禾口H，PergamonPress,Oxford,1979中所述的例子和規(guī)則，其中命名化學(xué)結(jié)構(gòu)的示例性化學(xué)結(jié)構(gòu)名稱和規(guī)則在此引入作為參考。任選地，化合物名稱可以使用化學(xué)命名程序生成ACD/ChemSketch，5.09版/2001年9月，AdvancedChemistryDevelopment,Inc.,Toronto,Canada。"CB"CB2受體"是指CB,和/或CB2受體。術(shù)語"Cm.n"或"C翻基團"單獨使用或作為前綴使用時，是指具有m至n個碳原子的任何基團，并且具有0至n個選自O(shè)、S、N和P的多價雜原子，其中m和n是0或正整數(shù)，并且n〉m。例如，"C,-6"是指具有1-6個碳原子的化學(xué)基團，并且具有0-6個選自O(shè)、S、N和P的多價雜原子。術(shù)語"烴"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指僅含碳和氫原子的高達14個碳原子的任何結(jié)構(gòu)。術(shù)語"烴基團"或"烴基"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指從烴中除去一個或多個氫后得到的任何結(jié)構(gòu)。術(shù)語"烷基"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指單價的含l至約12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。除非另有說明，"烷基"一般包括飽和烷基和不飽和烷基。術(shù)語"亞烷基"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指二價的含1至約12個碳原子的直鏈或支鏈烴基，其用來連接兩個結(jié)構(gòu)。術(shù)語"鏈烯基"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指單價的具有至少一個碳-碳雙鍵并且含至少2個至最多約12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。術(shù)語"炔基"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指單價的具有至少一個碳-碳三鍵并且含至少2個至最多約12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。術(shù)語"環(huán)烷基"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指單價的含至少3個至最多約12個碳原子的含環(huán)烴基。術(shù)語"環(huán)烯基"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指單價的具有至少一個碳-碳雙鍵并且含至少3個至最多約12個碳原子的含環(huán)烴基。術(shù)語"環(huán)炔基"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指單價的具有至少一個碳-碳三鍵并且含約7個至最多約12個碳原子的含環(huán)烴基。術(shù)語"芳基"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指具有一個或多個具有芳香性(例如，4n+2個離域電子)的多不飽和碳環(huán)并且包含5個至最多約14個碳原子的單價烴基，其中所述基團位于芳環(huán)的碳上。術(shù)語"非芳香族基團"或"非芳香族的"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指不含具有芳香性(例如，4n+2個離域電子)的環(huán)的化學(xué)基團或基。術(shù)語"亞芳基"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指具有一個或多個具有芳香性(例如，4n+2個離域電子)的多不飽和碳環(huán)并且包含5個至最多約14個碳原子的二價烴基，其用來連接兩個結(jié)構(gòu)。術(shù)語"雜環(huán)"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指具有一個或多個獨立地選自N、O、P和S的多價雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分并且環(huán)中包括至少3個至最多約20個原子的含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子。雜環(huán)可以是飽和的或不飽和的、含有一個或多個雙鍵，并且該雜環(huán)可以含有多于一個環(huán)。當(dāng)雜環(huán)含有不止一個環(huán)時，所述環(huán)可以是稠合的或不稠合的。稠環(huán)通常是指至少兩個環(huán)彼此共享兩個原子。雜環(huán)可以具有芳香性或可以沒有芳香性。術(shù)語"雜烷基"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指烷基的一個或多個碳原子被一個或多個選自N、O、P和S的雜原子替換后形成的基團。術(shù)語"雜芳基的"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指具有一個或多個獨立地選自N、O、P和S的多價雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分并且環(huán)中包括至少3個至最多約20個原子的含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子，其中所述的含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子具有芳香性(例如4n+2個離域電子)。術(shù)語"雜環(huán)基"、"雜環(huán)部分"、"雜環(huán)的"或"雜環(huán)并"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指由雜環(huán)中除去一個或多個氫后獲得的基團。術(shù)語"雜環(huán)基"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指雜環(huán)從雜環(huán)的環(huán)碳上除去一個氫后獲得的單價基團。術(shù)語"亞雜環(huán)基"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指由雜環(huán)中除去兩個氫后獲得的二價基團，其用來連接兩個結(jié)構(gòu)。術(shù)語"雜芳基"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指具有芳香性的雜環(huán)基，其中所述的雜環(huán)基的基團位于雜環(huán)基的芳環(huán)的碳上。術(shù)語"雜環(huán)烷基"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指沒有芳香性的雜環(huán)基。術(shù)語"亞雜芳基"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指具有芳香性的亞雜環(huán)基。術(shù)語"亞雜環(huán)烷基"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指沒有芳香性的亞雜環(huán)基。術(shù)語"6員"作為前綴使用時是指具有含6個環(huán)原子的環(huán)的基團。術(shù)語"5員"作為前綴使用時是指具有含5個環(huán)原子的環(huán)的基團。5員環(huán)雜芳基是具有5個環(huán)原子的環(huán)的雜芳基，其中1、2或3個環(huán)原子獨立地選自N、O和S。示例性的5員環(huán)雜芳基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、嚅唑基、吡唑基、異遂唑基、異哺唑基、1,2，3-三唑基、四唑基、1,2,3-遂二唑基、1，2，3-嗜、二唑基、1,2,4-三唑基、1，2,4-噻二唑基、1,2，4-嘌二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-漆二唑基和1,3，4-"惡二唑基。6員環(huán)雜芳基是具有6個環(huán)原子的環(huán)的雜芳基，其中1、2或3個環(huán)原子獨立地選自N、O和S。示例性的6員環(huán)雜芳基是吡咬基、吡溱基、嘧咬基、三溱基和p達，溱基。術(shù)語"取代的"作為前綴使用時是指一個結(jié)構(gòu)、分子或基團中的一個或多個氫被一個或多個CN12烴基替代或被一個或多個含有一個或多個雜原子的化學(xué)基團替代，所述雜原子選自N、O、S、F、Cl、Br、I和P。含有一個或多個雜原子的示例性的化學(xué)基團包括雜環(huán)基、-N02、匿OR、-Cl、-Br、畫I、-F、-CF3、-C(=0)R、-C(=0)OH、-NH2、畫SH、-NHR、-NR2、-SR、-S03H、-S02R、_S(=0)R、-CN、-OH、-C(=0)OR、-C(=0)NR2、-NRC(O)R、氧代(=0)、亞氨基(=服)、硫代^S)和肟基—N-OR),其中每個"R"是Cw2烴基。例如，取代苯基可以是指硝基苯基、吡啶基苯基、曱氧基苯基、氯代苯基、氨基苯基等，其中所述的硝基、吡啶基、曱氧基、氯和氨基可以代替苯環(huán)上任何合適的氫。術(shù)語"取代的"作為第一個結(jié)構(gòu)、分子或基團的后綴使用后面跟一個或多個化學(xué)基團的名稱時是指用一個或多個指定的化學(xué)基團替代第一個結(jié)構(gòu)、分子或基團中的一個或多個氫而得到的第二個結(jié)構(gòu)、分子或基團。例如，"被硝基取代的苯基"是指硝基苯基。術(shù)語"任選取代的"是指取代的和未取代的基團、結(jié)構(gòu)或分子。雜環(huán)例如包括單環(huán)雜環(huán)例如氮雜環(huán)丙烷(aziridine)、環(huán)氧乙烷、硫雜丙環(huán)(thiirane)、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、碌u雜環(huán)丁烷(thietane)、吡卩各烷、吡咯啉、咪峻烷(imidazolidine)、。比峻烷、p比哇啉、二氧戊環(huán)、環(huán)丁石風(fēng)、2，3-二氫呋喃、2，5-二氯呋喃、四氫吹喃、四氫噻吩(thiophane)、哌啶、1,2,3，6-四氬-p比咬、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡喃、p塞喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二氫吡啶、1,4-二氧雜環(huán)己烷、1,3-二氧雜環(huán)己烷、二氧雜環(huán)己烷、高哌啶(homopiperidine)、2,3,4,7-四氪-lH-氮雜革、高哌喚、1，3-二氧雜環(huán)庚烷(dioxepane)、4,7-二氫-l,3-二氧雜庚英(dioxepin)和環(huán)六亞曱基氧化物(hexamethyleneoxide)。另外，雜環(huán)包括芳香雜環(huán)，例如，吡啶、吡溱、嘧啶、噠溱、p塞吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、漆唑、喵唑、吡唑、異蓬唑、異哺哇、1，2,3-三唑、四唑、1,2，3-，塞二唑、1，2,3-嚅二唑、1，2，4-三峻、1,2,4-遂二哇、1，2,4-嚅二峻、1,3，4-三唑、1，3,4-噻二唑和1,3,4-"惡二唑。此外，雜環(huán)包括多環(huán)雜環(huán)，例如，。引哚、二氬巧l哚、異二氬口引哚、"^啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1，4-苯并二嗜、烷、香豆素、二氫香豆素(dihydrocoumarin)、苯并吹喃、2,3-二氫苯并吹喃、異苯并呔喃、苯并吡喃、苯并二氫吡喃、異苯并二氫吡喃、"占噸、吩氧硫雜環(huán)己二烯(phenoxathiin)、，塞蒽、。引。秦、異吲哚、吲唑、嘌呤、酞。秦、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌間二氮雜苯、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩嚅。秦、1，2-苯并異嚅唑、苯并噻吩、苯并嚅唑、苯并嚷唑、苯并咪唑、苯并三唑、p塞噸(thioxanthine)、寸哇、呻啉、吖咬、p比咯咬(pyrolizidine)和壹口秦咬(quinolizidine)。除了上述多環(huán)雜環(huán)外，雜環(huán)還包括多環(huán)雜環(huán)，其中兩個或多個環(huán)之間的環(huán)稠合包括兩個環(huán)共用不止一個4建和兩個環(huán)共用不止兩個原子。這種橋連雜環(huán)的實例包括奎寧環(huán)、二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷和7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷。雜環(huán)基包括，例如，單環(huán)雜環(huán)基，例如，氮雜環(huán)丙烷基、環(huán)氧乙烷基(oxiranyl)、硫雜丙環(huán)基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊環(huán)基、環(huán)丁砜基、2,3-二氫呋喃基、2，5-二氫呋喃基、四氫p夫喃基、四氫p塞吩基、哌。定基、1，2,3，6-四氫-吡咬基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡喃基、p塞喃基、2，3-二氫吡喃基、四氫吡喃基、1，4-二氫吡啶基、1,4-二氧雜環(huán)己烷基、1,3-二氧雜環(huán)己烷基、二氧雜環(huán)己烷基、高哌咬基、2,3，4，7-四氫-lH-氮雜革基、高哌嗪基、l,3-二氧雜環(huán)庚烷基(dioxepanyl)、4，7-二氫-l，3-二氧雜庚英基(dioxepinyl)和環(huán)六亞曱基氧化物基團(hexamethyleneoxidyl)。另外，雜環(huán)基包括芳香雜環(huán)基或雜芳基，例如，吡吱基、吡嗪基、嘧啶基、。達。秦基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、嗜、唑基、吡唑基、異噻唑基、異嚅唑基、1,2，3-三唑基、四唑基、1,2,3-瘞二唑基、1,2,3-嚅二唑基、1,2,4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2,4-"惡二唑基、1,3,4-三哇基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-嚅二唑基。此外，雜環(huán)基包括多環(huán)雜環(huán)基(包括芳香族或非芳香族)，例如，口引咮基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異壹啉基、1，4-苯并二嚅烷基、香豆素基、二氫香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、P占噸基、吩氧硫雜環(huán)己二烯基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、口引。秦基、異吲哚基、口引唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶咬基、菲啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩。秦基、吩瘞,基、吩嗜、嗪基、1,2-苯并異嚅唑基、苯并噻吩基、苯并喝唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三。坐基、噻噸基(thioxanthinyl)、口卡唑基、^啉基、吖咬基、p比咯咬基(pyrolizidinyl)和唾口秦口定基(quinolizidinyl)。除上述多環(huán)雜環(huán)基之外，雜環(huán)基還包括多環(huán)雜環(huán)基，其中兩個或多個環(huán)之間的環(huán)稠合包括兩個環(huán)共用不止一個鍵和兩個環(huán)共用不止兩個原子。所述橋連雜環(huán)的實例包括奎寧環(huán)基、二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基和7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚基。術(shù)語"烷氧基"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指通式-O-R的基團，其中-R選自烴基。示例性的烷氧基包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基曱氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。術(shù)語"芳氧基"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指通式-O-Ar的基團，其中-Ar是芳基。術(shù)語"雜芳氧基"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指通式-O-Ar'的基團，其中-Ar'是雜芳基。術(shù)語"胺"或"氨基"單獨使用或作為后綴或前綴使用時，是指通式-NRR'的基團，其中R和R'獨立地選自氫或烴基。"?；?單獨使用或作為前綴或后綴使用時，是指-C(K))-R,其中-R是任選取代的烴基、氫、氨基或烷氧基。?；?，例如，乙?；?、丙?；?、苯曱?；?、苯乙酰基、乙氧曱酰基(carboethoxy)和二曱基氨基曱?；?。鹵素包括氟、氯、溴和碘。作為基團前綴使用的"卣代"是指基團上的一個或多個氫被一個或多個鹵素替代。"RT"或"rt"是指室溫。第一個環(huán)基團與第二個環(huán)基團"稠合"是指第一個環(huán)和第二個環(huán)之間共享至少兩個原子。除非另有說明，"連接"、"連接的"或"連接著"是指以共價鍵連接或鍵合。當(dāng)?shù)谝粋€基團、結(jié)構(gòu)或原子與第二個基團、結(jié)構(gòu)或原子"直接連接"時，第一個基團、結(jié)構(gòu)或原子的至少一個原子與第二個基團、結(jié)構(gòu)或原子的至少一個原子形成化學(xué)鍵。"飽和的碳"是指結(jié)構(gòu)、分子或基團中的碳原子，其中與此碳原子連接的所有鍵都是單鍵。換句話說，沒有雙鍵或三鍵與此碳原子連接，并且此碳原子通常采用sp"原子軌道雜化。"不飽和的碳"是指結(jié)構(gòu)、分子或基團中的碳原子，其中與此碳原子連接的至少一個鍵不是單鍵。換句話說，至少一個雙鍵或三鍵與此碳原子連接，并且此碳原子通常采用sp或spZ原子軌道雜化。在本發(fā)明說明書的上下文中，除非特別指出與此含義相反，術(shù)語"治療"還包括"預(yù)防"。術(shù)語"治療的"和"治療上地"也應(yīng)該如上解釋。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"治療"還包括給予有效量的本發(fā)明的化合物，以便減輕原有(pre-existing)疾病狀態(tài)、急性或慢性病癥或者復(fù)發(fā)性病癥。這種定義還包括預(yù)防性治療以防止病癥的反復(fù)發(fā)作和對慢性疾病的持續(xù)治療。發(fā)明概述本發(fā)明包括式I的化合物其中Z選自0=和S=;Ri選自Cwo烷基、Cwo鏈烯基、Cwo炔基、R5R6N-C,-6烷基、R5()-C卜6烷基、R5C(K))N(-R6)-d—6烷基、R5R6NS(^0)2-d—6烷基、R5CS^0)2N(畫R6)陽C,.6烷基、R5R6NC(^0)N(-R7)-d-6烷基、R5R6NS^O)2N(R7)-Cw烷基、06.1()芳基-C"烷基、CwQ芳基-C(0)-d-6烷基、C3—1()環(huán)烷基-d-6烷基、Ct-8環(huán)烯基-d-6烷基、C3-6雜環(huán)基-Q-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C^O)-d-6烷基、Cw()烴基氨基、R5R6N-、R50-、R5C(=0)N(-R6)-、R5R6NS(=0)2-、R5CS(=0)2N(-R6)-、r5r6nc(=o)n(-r7)-、r5rs^o)2N(r7)-、Cw。芳基、Cw。芳基-C(O)-、c3.10環(huán)烷基、Ct-8環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基和C3-6雜環(huán)基-C(=0)-;其中在Ri定義中使用的所述的Cw。烷基、C扁鏈烯基、C2.u)炔基、Cw。芳基-d.e烷基、C6.10芳基-Q^O)-CL6烷基、Cwo環(huán)烷基-Cw烷基、C4-8環(huán)烯基-CL6烷基、C3—6雜環(huán)基-Q-6烷基、C3—6雜環(huán)基-C^O)-CL6烷基、d-,o烴基氨基、C6-,。芳基、C6.l0芳基-(:(=0)-、C3.,。環(huán)烷基、(:4.8環(huán)烯基、0:3.6雜環(huán)基或(:3.6雜環(huán)基-0;=0)-任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羥基和-皿5116的基團所取代；R2選自Cw。烷基、Cw。鏈烯基、C2.k)炔基、C3—8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-d.6烷基、Ct-8環(huán)烯基-Q—6烷基、C^雜環(huán)烷基-d-6烷基、C^8環(huán)烯基、R5R6N-、Cw雜芳基、Q-u)芳基和C3-6雜環(huán)烷基，其中在112定義中使用的所述的d-h)烷基、Cw。鏈烯基、Cw。炔基、Q-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-Cw烷基、C4-8環(huán)烯基-Cw烷基、C3-6雜環(huán)烷基-CL6烷基、C4-8環(huán)烯基、Cw雜芳基、C6.1()芳基或Q-6雜環(huán)烷基任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羥基和-服5116的基團所取代；其中R5、R6和R7獨立地選自-H、C,-6烷基、C2-6鏈烯基、(:2.6炔基和二價Q-6基團，該二價CL6基團與另一個二價的R5、116或117—起形成環(huán)的一部分；以及R3和R4獨立地選自-H、-OH、氨基、R8和-0-R8;其中R8獨立地選自Cw烷基、C2-6鏈烯基、C2—6炔基和二價CL6基團，該二價CL6基團與另一個二價Rs基團一起形成環(huán)的一部分；其中W和W不同時為氫，并且其中在RS定義中的所述d-6烷基、C2-6鏈烯基、C2,6炔基或二價CL6基團任選被一個或多個選自羧基、卣素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、羥基、羧基和-NR5116的基團所取代；或113和114與其相連的氮一起形成5-或6-員環(huán)的一部分，其中所述環(huán)任選被一個或多個選自羧基、卣素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、羥基、羧基和-服5116的基團所取代。本發(fā)明還包括式I化合物的立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體或其混合物，式I化合物的體內(nèi)可水解的前體和藥學(xué)上可接受的鹽，式I化合物的溶劑合物或非溶劑合物，含有它們的藥物組合物和制劑，單獨制備它們的方法和中間體，它們作為藥物的用途，它們在制備藥物中的用途以及它們用于診斷和分析目的的用途。優(yōu)選實施方案的說明一方面，本發(fā)明提供式I的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或其混合物、R1其中Z選自0=和S=;W選自Cwo烷基、C2—k)鏈烯基、C2-,。炔基、R5R6N-d-6烷基、R5(3-d-6烷基、R5C(0)N(畫R6)-d—6烷基、R5R6NS^O)2畫d國6烷基、R5CS^O)2N(-R6)-Cl6烷基、R5R6NC^O)N(-R7)-CL6烷基、R5R6NS^O)2N(R7)-d-6烷基、<:6.1()芳基-C"6坑基、C6-10方基-C(:0)-Ci-6坑基、C3"0環(huán)坑基-C"6坑基、C4-8環(huán)辨基-C"6烷基、C3.6雜環(huán)基-d.6烷基、C3.6雜環(huán)基-C^O)-d.6烷基、d.,o烴基氨基、R5R6N-、R50-、R5C(=0)N(-R6)-、R5R6NS(=0)2-、R5CS(=0)2N(-R6)-、R5R6NC(=0)N(-R7)-、R5R6NS(=0)2N(R7)-、C6—10芳基、C6.1()芳基-C(二O)-、C3.10環(huán)烷基、Ct-8環(huán)烯基、(:3.6雜環(huán)基和03-6雜環(huán)基-0;=0)-;其中在R'定義中使用的所述的Cwo烷基、Cwo鏈烯基、C2.k)炔基、C6—10芳基-C卜6烷基、C6.10芳基-Q^O)-CL6烷基、Cw()環(huán)烷基-Cu6烷基、C4.8環(huán)烯基-d—6烷基、(^.6雜環(huán)基-C"6烷基、C3—6雜環(huán)基-C(K))-C,.6烷基、Cw。烴基氨基、Cwo芳基、C6.10芳基-c(K))-、Cwo環(huán)烷基、(:4-8環(huán)烯基、<:3-6雜環(huán)基或(:3.6雜環(huán)基-0;=0)-任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羥基和-順5116的基團所取代；R2選自Cwo烷基、Cwo鏈烯基、C2-K)炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-d-6烷基、C4-8環(huán)烯基-CL6烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C!-6烷基、(34-8環(huán)烯基、R5R6N-、Cw雜芳基、<:6.|()芳基和(:3.6雜環(huán)烷基，其中在pe定義中使用的所述的CMo烷基、Cw。鏈烯基、C2-,。炔基、<:3.8環(huán)烷基、c^環(huán)烷基-c,.6烷基、<:4.8環(huán)烯基-C^烷基、C3.6雜環(huán)烷基-d.6烷基、C4-8環(huán)烯基、Cw雜芳基、C6-1Q芳基或C3-6雜環(huán)烷基任選被一個或多個選自羧基、卣素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羥基和-服5116的基團所取代；其中R5、！^和R"獨立地選自-H、d-6烷基、C2-6鏈烯基、(32.6炔基和二價C,-6基團，該二價d-6基團與另一個二價的R5、116或117—起形成環(huán)的一部分；以及113和W獨立地選自-H、-OH、氨基、RS和-0-R8,其中RS獨立地選自C,—6烷基、C2—6鏈烯基、C2.6炔基和二價d.6基團，該二價d-6基團與另一個二價Rs基團一起形成環(huán)的一部分；其中113和W不同時為氫，并且其中在RS定義中的所述C,-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或二價C,-6基團任選被一個或多個選自羧基、卣素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、羥基、羧基和-NR5116的基團所取代；或113和114與其相連的氮一起形成5-或6-員環(huán)的一部分，其中所述環(huán)任選被一個或多個選自羧基、卣素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、羥基、羧基和-服5116的基團所取代。特別地，本發(fā)明的化合物是式i的那些，其中Z是O;R'選自C!—6烷基、C2—6鏈烯基、C2—6炔基、R5R6N-CM烷基、R50-CM烷基、R5c(K))N(-R6)-d—4烷基、苯基-C卜4烷基、苯基-C^O)-CM烷基、(23.6環(huán)烷基-Cw烷基、C4_6環(huán)烯基-C,.4烷基、C3-6雜環(huán)基-CM烷基、Q-6雜環(huán)基-C(二o)-CM烷基、r5r^-、r5o-、r5r6ns(=0)2-、C6-10芳基、C6-10芳基-C(K))-、Cwo環(huán)烷基、C4-6環(huán)烯基、C^雜環(huán)基和C3-6雜環(huán)基-C(^0)-;其中在R'定義中使用的所述的Cw烷基、C2—6鏈烯基、C2-6炔基、苯基-Cw烷基、笨基-C(=0)-CM烷基、Q-,o環(huán)烷基-C,-4烷基、C4.6環(huán)烯基-C，.4烷基、C3.6雜環(huán)基-C,—4烷基、Q.6雜環(huán)基-C^O)-d.4烷基、(:6.1()芳基、Cwo芳基-C(K))-、Cwo環(huán)烷基、Cu6環(huán)烯基、(:3.6雜環(huán)基或(:3.6雜環(huán)基-0;=0)-任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羥基和-服5116的基團所取代；R2選自C,-6烷基、C2-6鏈烯基、C3—6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-CM烷基、C4-6環(huán)烯基-d-4烷基、C3-6雜環(huán)烷基-CM烷基、C4-6環(huán)烯基、Cw雜芳基、R5R6N-、苯基和C3-6雜環(huán)烷基，其中在W定義中使用的所述的C,，6烷基、C^鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C,-4烷基、C4.6環(huán)烯基-C,.4烷基、C3.6雜環(huán)烷基-C,.4烷基、(^4.6環(huán)烯基、Cw雜芳基、苯基或<:3.6雜環(huán)烷基任選被一個或多個選自羧基、卣素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羥基和-NR5R6的基團所取代；R和R"蟲立地選自-OH、氨基、C,—6烷基和d—6烷氧基，或113和114與其相連的氮一起形成5-或6-員環(huán)的一部分，其中所述環(huán)任選被選自羥基、羧基、曱基和乙基的基團所取代；以及R5和R6獨立地選自-H、d-6烷基和C2-6鏈烯基。更特別地，本發(fā)明的化合物是式i的那些z為0=;r1選自Cl6烷基、C2.6鏈烯基、r5r^-Cm烷基、r50-CM烷基、R"Q^O)N(-Re)-Q-4烷基、苯基-CM烷基、笨基-C(K))-Cm烷基、<^3.6環(huán)烷基-CM烷基、C4-6環(huán)烯基-CM烷基、C3.6雜環(huán)基-C,4烷基、C3.6雜環(huán)基-C(O)-CM烷基、苯基、(:3_6環(huán)烷基、<^3.6雜環(huán)基和(:3-6雜環(huán)基-(:(=0)-;其中在R"定義中使用的所述的Cb6烷基、C^鏈烯基、RSp^N-CM烷基、RSO-d—4烷基、R5C(=0)N(-R6)-d-4烷基、苯基-CM烷基、苯基-C(K))-d4烷基、Cw環(huán)烷基-CM烷基、C4—6環(huán)烯基-d-4烷基、C3.6雜環(huán)基-d.4烷基、C3.6雜環(huán)基-C^O)-d.4烷基、苯基、C3-6環(huán)烷基、(:3_6雜環(huán)基或(33-6雜環(huán)基-(:(=0)-任選被一個或多個選自羧基、卣素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羥基和-NR5116的基團所取代；R2選自C^烷基、Cw環(huán)烷基、R5R6N-、C3-6環(huán)烷基-CM烷基、(33-6雜環(huán)烷基-d-4烷基、C3-6雜環(huán)烷基、C3-5雜芳基和苯基，其中在112定義中使用的所述的C,-6烷基、(23.6環(huán)烷基、C3—6環(huán)烷基-CM烷基、C3-6雜環(huán)烷基-CM烷基、C3-6雜環(huán)烷基、Cw雜芳基和苯基任選被一個或多個選自羧基、卣素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羥基和氨基的基團所取代；RS和I^獨立地選自-H、C"6烷基和C2-6鏈烯基；以及R和W獨立地選自-OH、氨基、Ci-6烷基和C!-6烷氧基；或113和114與其相連的氮一起形成5-或6-員環(huán)的一部分，其中所述環(huán)任選被選自羥基、曱氧基、乙氧基、曱基和乙基的基團所取代。更特別地，本發(fā)明的化合物是式I的那些其中Z是0=;W選自環(huán)己基曱基、環(huán)戊基曱基、環(huán)丁基曱基、環(huán)丙基曱基、乙基、丙基、金剛烷基、金剛烷基曱基、烯丙基、異戊基、芐基、曱氧基乙基、四氫吡喃基曱基、四氫呋喃基曱基、環(huán)己氧基、環(huán)己基氨基、二曱基氨基乙基、4-吡啶基曱基、2-吡啶基曱基、1-吡咯基乙基、1-嗎啉代乙基、4,4-二氟-環(huán)己基曱基、環(huán)己基曱基、2-吡咯烷基曱基、N-曱基-2-吡咯烷基曱基、2-哌咬基曱基、N-曱基-2-哌啶基曱基、3-噻吩基曱基、(2-硝基噻吩-5-基)-曱基、(1-曱基-lH-咪唑-2-基)曱基、(5-(乙酰氧基曱基)-2-呋喃基)曱基)、p,3-二氫-lH-異吲哚-l-基)曱基和5-(2-曱基噻唑基)；W選自叔丁基、正丁基、2-曱基-2-丁基、環(huán)己基、環(huán)己基曱基、正戊基、異戊基、三氟曱基、1,1-二氟乙基、N-哌咬基、二曱基氨基、苯基、吡咬基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、N-嗎啉基和2-曱氧基-2-丙基；以及113和W獨立地選自曱基、乙基、羥基、曱氧基和乙氧基；或W和R4與其相連的氮一起形成選自異嗜、唑烷-2-基、4-羥基-異嚅唑烷-2-基、4-羥基-4-曱基-異喝唑烷-2-基、N-嗎啉基的基團?？梢岳斫?，當(dāng)本發(fā)明的化合物含有一個或多個手性中心時，本發(fā)明的化合物可以以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式或外消旋混合物的形式存在，或者可以分離成對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體形式或外消旋混合物的形式。本發(fā)明包括式I化合物的任何可能的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體或其混合物。本發(fā)明化合物的旋光形式例如可以通過外消旋體的手性色譜分離、還可以理解，本發(fā)明的某些化合物可能以幾何異構(gòu)體的形式存在，例如烯烴的E和Z異構(gòu)體。本發(fā)明包括式I化合物的任何幾何異構(gòu)體。此外，還可以理解，本發(fā)明包括式I化合物的互變異構(gòu)體。還可以理解，本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑合物如水合物以及非溶劑合物的形式存在。此外，還可以理解，本發(fā)明包括式I化合物的所有這些溶劑合物的形式。式I化合物的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通常，本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以使用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得，例如通過使足夠堿性的化合物例如烷基胺與合適的酸如HC1或乙S吏反應(yīng)，得到生理學(xué)上可接受的陰離子。通過在含水介質(zhì)中用一當(dāng)量的堿金屬或堿土金屬氬氧化物或醇鹽(如乙醇鹽或曱醇鹽)，或用合適地堿性有機胺(如膽堿或葡曱胺)處理具有合適酸質(zhì)子如羧酸或苯酚的本發(fā)明的化合物，接著通過常規(guī)的提純技術(shù)，同樣可以制備相應(yīng)的堿金屬(如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(如4丐)鹽。在一種實施方案中，上面的式I化合物可以轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，特別是酸加成鹽如鹽酸鹽、氬溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、曱磺酸鹽或?qū)醣交撬猁}。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物具有作為藥物的活性，特別是作為調(diào)節(jié)劑或配體如CB1受體的激動劑、部分激動劑、反激動劑或拮抗劑。更特別地，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出作為CB1受體激動劑的選擇性活性并且在治療中使用，尤其是用于緩減各種疼痛病癥如慢性痛、神經(jīng)性疼痛、急性痛、癌癥疼痛、由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎所引起的疼痛、偏頭痛、內(nèi)臟痛等。然而，這種列舉不應(yīng)該被認為是窮舉的。此外，本發(fā)明的化合物在存在或涉及CB1受體功能障礙的其它疾病狀態(tài)中是有用的。此外，本發(fā)明的化合物可以用來治療癌癥、多發(fā)性硬化、帕金森病、亨延頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病、焦慮癥、胃腸道病癥和心血管疾病(cardiavasculardisorders)。本發(fā)明的化合物可用作免疫調(diào)節(jié)劑，尤其用于諸如關(guān)節(jié)炎的自身免疫疾病、用于皮膚移植、器官移植和類似的外科手術(shù)需求、用于膠原病和各種變態(tài)反應(yīng)，以及可用作抗腫瘤劑和抗病毒劑。本發(fā)明的化合物可用于存在大麻素受體變性或功能障礙或在范例中涉及大麻素受體變性或功能障礙的疾病狀態(tài)。這可能包括在診斷技術(shù)和成像應(yīng)用如正電子發(fā)射斷層掃描(PET)中使用同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物的變體。本發(fā)明的化合物可以用于治療腹瀉、抑郁癥、焦慮和應(yīng)激性疾病(stress-relateddisorders):^夕卜傷后的應(yīng);敫疾病、驚恐'I"生障石尋(panicdisorder)、；乏化性焦慮癥(generalizedanxietydisorder)、社交恐怖癥(socialphobia)以及強制性障礙(obsessivecompulsivedisorder)、尿失禁、早泄、各種精神疾病、咳嗽、肺水腫(lungoedema)、各種胃腸疾病如便秘、功能性胃腸道病癥(functionalgastrointestinaldisorders)如腸易激綜合征和才幾能性消化不良(FunctionalDyspepsia)、帕金森癥以及其它運動障礙(motordisorders),外傷性腦損傷、中風(fēng)、心肌梗塞后的心臟保護、脊髓損傷(spinalinjury)和藥癮，包括酒精、尼古丁、阿片樣物質(zhì)(opioid)以及其它藥物濫用以及交感神經(jīng)系統(tǒng)疾病如高血壓。在全身麻醉和監(jiān)控麻醉護理期間，本發(fā)明的化合物作為止痛藥使用。通常使用不同性質(zhì)藥物的組合(combinations)來獲得維持麻醉狀態(tài)(如記憶缺失、痛覺缺失、肌肉松弛和鎮(zhèn)靜)所需的平衡作用。這種組合包括吸入麻醉藥、安眠藥、抗焦慮藥、神經(jīng)肌肉阻滯劑和阿片樣藥物(opioids)。本發(fā)明還包括任何上面式I化合物在制備用于治療任何上述病癥的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面是對患有任何上述病癥的患者的治療方法，其中給予需要這種治療的患者有效量的上面式I化合物。因此，本發(fā)明提供如上文所定義的式I化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其用于治療。另一方面，本發(fā)明提供如上文所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療的藥物中的用途。在本發(fā)明說明書的上下文中，除非特別指出與此含義相反，術(shù)語"治療"還包括"預(yù)防"。術(shù)語"治療的"和"治療上地"也應(yīng)該如上解釋。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"治療"還包括給予有效量的本發(fā)明的化合物，以便減輕原有(pre-existing)疾病狀態(tài)、急性或慢性病癥或者復(fù)發(fā)性病癥。這種定義還包括預(yù)防性治療以防止病癥的反復(fù)發(fā)作和對慢性疾病的持續(xù)治療。本發(fā)明的化合物用于治療，尤其是用于治療各種疼痛病癥，包括但不限于急性痛、慢性痛、神經(jīng)性疼痛、背痛、癌癥疼痛和內(nèi)臟痛。在溫血動物如人的治療上，本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)的藥物組合物的形式給藥，通過任何途徑包括口服、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)以及注射到關(guān)節(jié)。在本發(fā)明的一種實施方案中，所述的給藥途徑可以是口服、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)。劑量將取決于給藥途徑、疾病的嚴(yán)重程度、患者年齡和體重以及主治醫(yī)師在決定最適于特定患者的個體治療方案和劑量水平時通?？紤]的其它因素。對于用本發(fā)明化合物制備藥物組合物而言，惰性可藥用載體可以是固體和液體。固體制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠嚢、扁嚢劑和栓劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其還可以作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑或片劑崩解劑(tabledisintegratingagents);它也可以是包封物質(zhì)。在粉劑中，載體是與細碎的本發(fā)明化合物或活性組分混合的細碎固體。在片劑中，活性組分以適當(dāng)比例與具有必需粘合性的載體混和，并壓制成所需形狀和大小。為了制備栓劑組合物，首先將低熔點蠟例如脂肪酸甘油酯與可可脂的混合物熔化，通過例如攪拌，將活性組分分散在其中。然后將熔化的均相混合物注入到適當(dāng)尺寸的模具中，并冷卻和固化。合適的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、西黃蓍膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語組合物還包括活性組分與作為載體提供膠嚢的包封物(encapsulatingmaterial)形成的制劑，其中，活性組分(含或不含其它載體)被與之結(jié)合的載體包封。類似地，術(shù)語組合物還包括扁嚢劑。片劑、粉劑、扁嚢劑和膠嚢可以以固體劑型的方式適用于口服給藥。液體形式的組合物包括溶液、懸浮液和乳劑。例如，活性化合物的無菌水或水丙二醇溶液可以是適于腸胃外給藥的液體制劑。液體組合物還可以在含水聚乙二醇溶液中配制成溶液。通過將活性組分溶解在水中，并按照需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，可以制得口服給藥的水溶液。通過將細碎的活性組分與粘性材料如天然合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉以及藥物制劑領(lǐng)域已知的其它助懸劑一起分散在水中，可以制得用于口服使用的水性懸浮液。取決于給藥方式，所述的藥物組合物優(yōu)選含有0.05-99。/。w(重量百分比)，'更優(yōu)選0.10-50%w的本發(fā)明的化合物，所有重量百分比都基于組合物的總重量。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員使用已知的標(biāo)準(zhǔn)，包括個別患者的年齡、體重和反應(yīng)，可以確定本發(fā)明的實際治療有效量，并在所要治療或預(yù)防的疾病的上下文中闡明。本發(fā)明還包括如上所定義的式I的任何化合物在制備藥物中的用途。本發(fā)明還包括式I的任何化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。此外，本發(fā)明還提供根據(jù)式I的任何化合物在制備用于治療各種疼痛病癥的藥物中的用途，所述的各種疼痛病癥包括但不限于急性痛、慢性痛、神經(jīng)性疼痛、背痛、癌癥疼痛和內(nèi)臟痛。本發(fā)明的另一方面是對患有上述任何病癥的患者的治療方法，其中給予需要這種治療的患者有效量的根據(jù)上面式I的化合物。本發(fā)明還提供式I的任何化合物在制備用于治療各種疼痛病癥的藥物中的用途，所述的各種疼痛病癥包括但不限于急性痛、慢性痛、神經(jīng)性疼痛、背痛、癌癥疼痛和內(nèi)臟痛。本發(fā)明的另一方面是患有任何上述病癥的患者的治療方法，其中給予需要這種治療的患者有效量的上面式I的化合物。此外，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。特別地，本發(fā)明提供一種用于治療的更特別地是用于治療疼痛的藥物組合物，其包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。另外，本發(fā)明還提供一種在上述任何病癥中使用的藥物組合物，其包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。另一方面，本發(fā)明提供制備本發(fā)明化合物的方法。在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備式II化合物的方法，所述方法包括步驟使式111化合物與化合物113麗0118反應(yīng)，形成式II化合物,III其中X選自Cl、Br、I和OH;W選自Cw。烷基、Cwo鏈烯基、C2.,。炔基、R5R6N-d-6烷基、R50-Cl6烷基、R5Q^O)N(-R6)-cl6烷基、R5R6NS^O)2-d—6烷基、R5CS(0)2N(-R6)-C,.6烷基、R5R6NC(=0)N(-117)-(^.6烷基、R5R6NS(K))2N(R7)-C,-6烷基、C^。芳基-C"烷基、Cw。芳基-C一0)-cl6烷基、Cw。環(huán)烷基-C,-6烷基、Q-8環(huán)烯基-C卜6烷基、C3-6雜環(huán)基-Cw烷基、C3—6雜環(huán)基-C(K))-d-6烷基、Cwo烴基氨基、R5R6N-、R50-、R5C(=0)N(-R6)-、R5R6NS(=0)2-、R5CS(=0)2N(-R6)-、R5R6NC(=0)N(-R7)-、R5R6NS(=0)2N(R7)-、Cwo芳基、C6陽k)芳基-C(K))隱、c3.10環(huán)烷基、(:4.8環(huán)烯基、(33.6雜環(huán)基和(:3.6雜環(huán)基-0;=0)-;其中在R'定義中使用的所述的CM。烷基、C2.,o鏈烯基、C2.H)炔基、C6.m芳基-d.6烷基、C6.10芳基-QH3)-d-6烷基、C3.，。環(huán)烷基-cl6烷基、C4-8環(huán)烯基-Cw烷基、C3-6雜環(huán)基-CL6烷基、Q.6雜環(huán)基-C(0)-d.6烷基、Cwo烴基氨基、Cw。芳基、Cwo芳基-C(O)-、C3-8環(huán)烷基、(34.8環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基或C3-6雜環(huán)基-C(O)-任選被一個或多個選自羧基、卣素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羥基和-皿5116的基團所取代；R2選自d.u)烷基、C2.u)鏈烯基、C2.K)炔基、C3-8環(huán)烷基、03-8環(huán)烷基-(^_6烷基、C4—8環(huán)烯基-cl6烷基、C3.6雜環(huán)烷基-d.6烷基、(:4.8環(huán)烯基、R5R6N-、Cw雜芳基、06.1()芳基和(33.6雜環(huán)烷基，其中在ie定義中使用的所述的d-H)烷基、Cwo鏈烯基、C2.，Q炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C!-6烷基、C4.8環(huán)烯基-CL6烷基、Q.6雜環(huán)烷基-d.6烷基、C4—8環(huán)烯基、C3-5雜芳基、C6-1G芳基或<23.6雜環(huán)烷基任選被一個或多個選自羧基、卣素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羥基和氨基的基團所取代；其中R5、R6和R7獨立地逸自-H、C!-6烷基、C^6鏈烯基、C2-6炔基和二價Cw基團，該二價Cw基團與另一個二價的R5、116或117—起形成環(huán)的一部分；R3選自Cw烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和二價d-6基團，該二價C,-6基團與二價RS—起形成環(huán)的一部分；并且R8選自-H、Cu6烷基、C2—6鏈烯基、<32.6炔基和二價d-6基團，該二價Cm基團與二價R3—起形成環(huán)的一部分。特別地，本發(fā)明提供一種制備式II的化合物的方法，其中R'選自環(huán)己基曱基、環(huán)戊基曱基、環(huán)丁基曱基、環(huán)丙基曱基、乙基、丙基、金剛烷基、金剛烷基曱基、烯丙基、異戊基、芐基、曱氧基乙基、四氫吡喃基曱基、四氫呋喃基曱基、環(huán)己氧基、環(huán)己基氨基、二曱基氨基乙基、4-吡啶基曱基、2-吡啶基曱基、1-吡咯基乙基、1-嗎啉代乙基、4，4-二氟環(huán)己基曱基、環(huán)己基曱基、2-吡咯烷基曱基、N-曱基-2-吡咯烷基曱基、2-哌啶基曱基、N-曱基-2-哌啶基曱基、3-噻吩基曱基、(2-硝基噻吩-5-基)-曱基、(1-曱基-111-咪唑-2-基)曱基、(5-(乙酰氧基曱基)-2-呋喃基)曱基)、(2，3-二氫-lH-異吲哚-l-基)曱基和5-(2-曱基噻唑基)；W選自叔丁基、正丁基、2-曱基-2-丁基、環(huán)己基、環(huán)己基曱基、正戊基、異戊基、三氟曱基、l，l-二氟乙基、N-哌咬基、二曱基氨基、苯基、吡咬基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-曱氧基-2-丙基和N-嗎啉基；和RS和118獨立地為Cw烷基。本發(fā)明的化合物可以根據(jù)方案1-3中所述的合成路線^f吏用一種或多種上面公開的方法進行制備。(用于合成包括實施例1和2的化合物的合成路線)N021)SOCI2'CH2CI2,回流2)R3NH(R4),溶劑，例如CH2CI2R1NH,溶劑，例如EtOH,堿，例如Et3N,加熱，50-140°C1)R2COCI堿,例如Et3N,溶劑，例如.1，2-二氯乙烷2)酸，例如溶劑，例如HOAc或1,2-二氯乙烷RCHO,還原劑，例如NaBH(OAc)3溶劑，例如THF,H2。酸，例如HOAc40psi溶劑，H2,Pd例如EtOAcn=0,1和2.Ri,F,R^和R"如說明書中所定義。R為C"烷基方案2.(用于合成包括實施例3和23的化合物的合成路線)N02TMSCHN2溶劑，例如甲苯/曱醇MeOMeO溶劑，例如EtOH,堿，例如Eyi力口熱，50-140°C1)R2COCI堿，例如Et3N，溶劑，例如.1,2-二氯乙烷2)酸，例如溶劑，例如HOAc或1，2-二氯乙烷MeO40psiH2，Pd、溶劑，例如EtoAcMeO石成，例如LiOH溶劑，例如EtOHOR3NH(R4),偶聯(lián)劑，例如HATU堿，例如EtN(Pr-i)2溶劑，例如DMFR3NHOR8偶聯(lián)劑，例如HATUi咸，例如EtN(Pr-i)2溶劑，例如DMFR1R2,R3R4和R8如說明書中所定義。方案3.(用于合成包括實施例4-22的化合物的合成路線)R1NH,溶劑，例如EtOH.堿，例如Na2C。3,加熱，25-75-CR3NHOR8偶聯(lián)劑，例如HATU堿，例如EtN(Pr-i)2溶劑，例如DMF20-40psiH2,Pd溶劑，例如EtOAc堿，例如KOH溶劑，例如EtOH.Hp回流NCNH1)R2COCI堿，例如DMAP溶劑，例如二氯甲烷2)溶齊')，例如.1,2-二氯乙烷120-200°C(微波爐)R3NH(R4),偶聯(lián)劑，例如HATU城，例如EtN(Pr-i)2溶劑，例如DMFR1,112,113和R8如說明書中所定義。生物學(xué)評j介hCB丄和hCB丄受體結(jié)合來自受體生物學(xué)(ReceptorBiology)(hCBl)的人CBi受體或來自BioSignal(hCB2)膜的人CB2受體在37。C下解凍，通過25-號*見格平頭針三次，在大麻素結(jié)合緩沖液(50mMTris,2.5mMEDTA，5mMMgCl2和0.5mg/mLBSA,無脂肪酸，pH7.4)中稀釋，然后將含適量蛋白的等分試樣(aliquots)分布到96孔板中。在最終體積為300pl的情況下，用3H-CP55,940在20000-25000dpm每孔(0.17-0.21nM)之間進行處理，由10點劑量-響應(yīng)曲線評價本發(fā)明化合物對hCB!和hCB2的IQo值。分別在不存在和存在0.2pM的HU210的情況下，測定總的和非特異性的結(jié)合。所述板在室溫下渦旋(vortexed)和培養(yǎng)60分鐘，通過UnifiltersGF/B(預(yù)浸漬在0.1%聚乙烯亞胺中)過濾用Tomtec或Packard釆集機(harvester)使用3mL洗滌緩沖液(50mMTris，5mMMgCl2，0.5mgBSA,pH7,0)。將過濾器(filters)在55°C干燥1小時。加入65pl/孔的MS-20閃爍液(scintillationliquid)后，在TopCount(Packard)中計算放射性(cpm)。hCB一hCB^GTPyS結(jié)合來自受體生物學(xué)(hCBl)的人CB,受體或人CB2受體膜(BioSignal)在37°C下解凍，通過25-號規(guī)格平頭針三次，并在GTPyS結(jié)合緩沖液(50mMHepes，20mMNaOH,100mMNaCl,1mMEDTA，5mMMgCl2,pH7.4,0.1%BSA)中稀釋。用適量的膜蛋白和100000-130000dpm的GTPg35S每孔(0.11-0.14nM)在300|ul中處理，由10點劑量-響應(yīng)曲線評價本發(fā)明化合物的ECso和Emax。分別在不存在和存在1^M(hCB2)或10pM(hCB,)Win55,212-2的情況下，測定基底和最高受激結(jié)合(stimulatedbinding)。在分布到板中(15nM(hCB2)或30jiM(hCBJGDP最終)之前，將膜用56.25pM(hCB2)或112.5jnM(hCB)GDP預(yù)培養(yǎng)5分鐘。所述板在室溫下渦旋和培養(yǎng)60分鐘，在UnifiltersGF/B(預(yù)浸漬在水中)上過濾用Tomtec或Packard采集機使用3mL洗滌緩沖液(50mMTris，5mMMgCl2，50mMNaCl,pH7.0)。將過濾器(filters)在55°C干燥1小時。在加入65pl/孔的MS-20閃爍液后，在TopCount(Packard)中計算放射性(cpm)。除了(a)激動劑劑量-響應(yīng)曲線是在存在固定濃度的拮抗劑的情況下進行的，或(b)拮抗劑劑量-響應(yīng)曲線是在存在固定濃度的激動劑的情況下進行的以外，以相同方式進行拮抗劑反轉(zhuǎn)(Antagonistreversal)研究?；谏鲜鲈囼?，使用下列方程式確定本發(fā)明特定化合物對特定受體的解離常數(shù)(Ki):Ki=IC50/(l+[rad]/Kd),其中IC5o是觀察到50%置換時的本發(fā)明化合物的濃度。[md]是在那時的標(biāo)準(zhǔn)或參考放射性配體濃度；以及Kd是放射性配體對特定受體的解離常數(shù)。使用上述試驗，本發(fā)明絕大多數(shù)化合物對人CB,受體的Ki的測量結(jié)果在36-5700nM的范圍內(nèi)。本發(fā)明絕大多數(shù)化合物對人CB2受體的Ki的測量結(jié)果在約1.6-36nM的范圍內(nèi)。使用上述試驗，本發(fā)明大部分化合物對CB!受體的ICso值通常在16.2nM-5655.7nM的范圍內(nèi)。實施例此外，本發(fā)明通過下列實施例進行更詳細地說明，本發(fā)明的化合物可以通過所描述的方法進行制備、提純、分析和生物學(xué)測試，這些方法并不理解為對本發(fā)明的限制。實施例12-叔丁基^,:^-二乙基-1-{[(211)-1-曱基哌啶-2-基]曱基}-111-苯并咪唑-5-曱酰胺o步驟A.2-叔丁基-N，N-二乙基-l-([(2R)-l-曱基哌啶-2-基]曱基卜lH-苯并咪唑-5-曱酰胺將(211)-2-[({2-氨基-4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}氨基)曱基]哌啶-1-曱酸叔丁酯(75mg，0.185mmol)(對于制備，參見下面的步驟B、C和D)溶于3mL的含TEA(0.058mL,0.277mmol)的DCE中。滴加三曱基乙酰氯(0.025mL,0.204mmo1)，并將溶液于室溫攪拌1小時。加入水醋酸(lmL)和幾滴濃HC1，并將溶液于75°C攪拌24小時。濃縮該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用2MNaOH、鹽水洗，并經(jīng)無水MgS04干燥。蒸發(fā)該溶劑。將產(chǎn)物溶于5mL的含幾滴水AcOH的THF中。加入過量的37%HCHO/水(lmL)，隨后加入NaBH(OAc)3(78mg，0.370mmo1)。將溶液于室溫攪拌30分鐘。將該溶液用EtOAc稀釋，并用2MNaOH、鹽水洗，并經(jīng)無水MgS04干燥。蒸發(fā)該溶劑。將產(chǎn)物通過使用10-50%CH3CN/H20的反相HPLC純化，并然后低壓凍干(lyophilized)，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率42mg(46%)。畫R(400MHz,CD3OD)S1.12(m,3H),1.25(m，3H),1.36(m,2H),1.65(s:9H)，1.79(m，2H),1.87(m，1H),3.15(s,3H),3.31(m，3H)，3.57(m，3H)，4.01(m，1H)，4.85(m,1H)，5.18(m,1H)，7.50(dd,J=1.56,8.59Hz,1H)，7.72(dJ=0.98Hz,1H),7.93(d，J=8.59Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+385.3;元素分析，計算值(Anal.Calcd)C23H36N40+3.0TFA:C,47.94;H，5.41;N,7.71。實測值(Found):C,48.06;H，5.23;N，7.85。步驟B.N,N-二乙基-4-氟-3-硝基-苯甲酰胺將4-氟-3-硝基苯甲酸(5.0g，27.0mmol)在CH2Cl2/SOCl2(150mL^々2:1混合物中回流過夜。濃縮該溶劑，并將殘余物溶于CH2Cl2(50mL)t。然后將另外量的二乙胺(3.35mL，32.4mmol)和三乙胺(TEA)(7.5mL，54mmol)的CH2C12溶液(50mL)滴加至酰基氯的冷(0。C)的攪拌的溶液中。將溶液于室溫攪拌3小時。然后將溶液用5。/。KHS04溶液、飽和的NaHC03溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgS04干燥。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過使用l:l/己烷:EtOAc的快速色譜法純化。產(chǎn)率5,39g(83%);'HNMR(400MHz,氯仿-D)S1.19(b，6H)，3.24(b,2H),3.52(b,2H),7.33(dd,J=10.45,8.50Hz,1H),7.66(m,1H)，8.09(dd，J二7.03,2.15Hz,1H)。步驟C.叔丁基-(2R)-2-[({4-[(二乙基氨基)羰基]-2-硝基苯基}氨基)甲基]哌啶-l-甲酸酯將N，N-二乙基-4-氟-3-硝基-苯曱酰胺(210mg，0.874mmol)和(2R)-2-(氨基曱基)哌啶-l-曱酸叔丁酯(245mg，1.14mmol)在15mL含TEA(0.185mL,1.31mmol)的EtOH中于75。C攪拌過夜。濃縮該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用5。/()KHS04溶液、飽和的NaHC03溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgS04干燥。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過使用l:l/己烷:EtOAc作為洗脫劑的快速色譜法純化，得到所需的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率380mg(99%)。'HNMR(400MHz,氯仿-D)S1.22(m，6H)，1.47(s，9H)，1.55(m，1H),1.63(m,1H)，1.71(d，J=12.89Hz，4H)，2.79(m,1H),3.36(dd，J=12.89，6.25Hz，1H),3.43(m,4H)，3.61(m,1H),4.07(m，1H)，4.62(m，1H)，7.00(m，J=8.79Hz，1H),7.57(dd,J=8.79,1.76Hz，1H),8.28(d，J=1.76Hz,2H)。步驟D.(211)-2-[({2-氨基-4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}氨基)曱基]哌啶-1-曱酸叔丁酯將叔丁基-(211)-2-[({4-[(二乙基氨基)羰基]-2-硝基苯基}氨基)曱基]哌啶-1-曱酸酯(38011^,0.875mmol)溶于35mL含催化量的10%Pd/C的EtOAc中。將溶液在Parr氫化裝置中在H2氣氛(40psi)下于室溫振蕩過夜。將溶液通過Celite過濾，并濃縮該溶劑。將產(chǎn)物不需進一步純化直接用于下一步驟。產(chǎn)率355mg(99%)。NMR(400MHz，氯仿-D)S1.17(t,J=6.74Hz,6H),1.46(s,9H)，1.55(d，J=11.72Hz,1H),1.65(d,J=10.35Hz,2H),1.73(m,2H)，2.81(t，J=12.50Hz，1H)，3.09(d,J=9.76Hz,1H)，3.31(m，2H)，3.42(m,4H)，3.52(m，2H)，4.02(m，1H),4.59(m,1H)，6.58(d,J=8.01Hz，1H),6.78(d，J=1.56Hz，1H)，6.86(m,1H),7.26(s,1H)。實施例22-叔丁基-l-(環(huán)己基曱基)-N,N-二乙基-lH-苯并咪唑-5-曱酰胺步驟A.2-叔丁基-l-(環(huán)己基甲基)-N,N-二乙基-lH-苯并咪唑-5-曱酰胺將3-氨基-4-[(環(huán)己基曱基)氨基]-N，N-二乙基苯曱酰胺(124mg,0.409mmol)(對于制備，參見下面的步驟B和C)溶于3mL含TEA(0.085mL，0.614mmol)的DCE中。滴加三甲基乙酰氯(0.055mL,0.450mmo1)，并將溶液于室溫4覺4半1小時。加入水AcOH(lmL)和幾滴濃HCl，并將、溶液于75。C攪拌48小時。濃縮該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用2MNaOH水溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgS04干燥。蒸發(fā)該溶劑。將產(chǎn)物通過使用20-80%CH3CN/H20的反相HPLC純化，并然后4氐壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率:64mg(32%)。'HNMR(400MHz，CD3OD)51.12(m，3H),1.23(m，7H)，1.67(m,14H),1.75(m，1H)，2.11(m，1H),3.28(m，2H)，3.56(m，2H)，4.48(d，J=7.42Hz,2H)，7.58(dd，J=1.46,8.69Hz，1H),7.73(s,1H)，7.99(d,J=8.79Hz，1H);MS(ESI)(M+H)+370.2;元素分析，計算值C23H35N30+2.1TFA+0.9H20:C,52.25;H,6,27;N，6.72.實測值C,52.31;H,6.24;N,6.69.步驟B.4-[(環(huán)己基曱基)氨基]-N,N-二乙基-3-硝基苯曱酰胺_o、N^rYNU2_^,」NiT^CNH按照實施例1步驟C中相同的方法，使用N，N-二乙基-4-氟-3-硝基-苯曱酰胺(105mg，0.437mmol)和環(huán)己基曱胺(0.090mL,0.656mmol)的5mL含TEA(0.135mL,0.655mmol)的EtOH。在常規(guī)的洗滌(regularwashings)后將產(chǎn)物直接用于下一步驟。產(chǎn)率144mg(99%)。'HNMR(400MHz,氯仿-D)S1.06(m，2H)1.22(t,J=7.13Hz,7H)1.30(m，2H)1.71(m，2H)1.79(m,2H)1.86(d,J=11.91Hz，2H)3.18(m，2H)3.45(m，4H)6.88(d，J=8.79Hz,1H)7.55(dd，J=8,88,2.05Hz,1H)8.28(d，J=1.95Hz,1H)8.31(m,1H)。步驟C.3-氨基-4-[(環(huán)己基曱基)氨基]-N,N-二乙基苯甲酰胺按照實施例1步驟D中相同的方法，使用4-[(環(huán)己基曱基)氨基]-^仆二乙基-3-硝基苯曱酰胺(140mg，0.420mmol)和催化量的10%Pd/C的15mLEtOAc溶液。將溶液通過Celite過濾，并直接用于下一步驟。產(chǎn)率125mg(99%)。MS(ESI)(M+H)+:304.2.實施例32-叔丁基-1-(環(huán)己基曱基)-N-曱氧基-N-曱基-1&苯并咪唑-5-曱酰胺步驟A.2-叔丁基-l-(環(huán)己基甲基)-N-曱氧基-N-曱基-lH-苯并咪唑-5-曱酰胺將2-叔丁基-l-(環(huán)己基曱基)-lH-苯并咪唑-5-曱酸(58mg,0.184mmol)(對于制備，參見下面的步驟B-F)、N,0-二曱基羥基胺鹽酸鹽(25mg，0.276mmo1)和HATU(77mg,0.202mmol)在2mL含DIPEA(0.080mL,0.460mmol)的DMF中于室溫下攪拌3小時。濃縮該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用飽和的NaHC03溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgS04干燥。蒸發(fā)該溶劑。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用20-80%CH3CN/H20的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率29mg(33%)。&NMR(400MHz,曱醇-D4)S1,23(m，5H),1.62(s,2H),1.65(s,9H),1.75(m，2H),2.11(m，1H)，3.38(s，3H)，3.56(s,3H),4.45(d,J=7.62Hz，2H)，7.82(dd，J=8.69，1.46Hz，1H)，7.91(m，1H),8.03(d,J=0.78Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+358.2;元素分析，計算值C21H31N302+1.2TFA+0.3H20:C，56.24;H,6.62;N，8.41.實測值C,56.28;H,6.51;N,8.48.步驟B.4-氟-3-硝基苯曱酸曱酯在0°C在氮氣下，將4-氟-3-硝基苯曱酸(500mg,2.70mmol)溶于20mL的5:l/曱苯:MeOH的混合物中。滴加三曱基曱硅烷基重氮甲烷(2M的己烷溶液)(1.6mL，3.24mmol)，并將溶液于室溫攪拌30分鐘。濃縮該溶劑。將產(chǎn)物在硅膠上通過使用4:l/己烷:EtOAc作為洗脫劑的快速色譜法純化，得到所需的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率:494mg(92。/。)。'H畫R(400MHz,氯仿畫D)3.98(s,3H),7.39(dd，J-10.06,8.49Hz,1H),8.33(ddd,J=8.69,4.20,2.15Hz，1H),8.75(dd，J=7.23，2.15Hz,1H)。步驟C.4-[(環(huán)己基曱基)氨基]-3-硝基苯曱酸曱酯按照實施例1步驟C中相同的方法，使用4-氟-3-硝基苯曱酸曱酯(225mg，1.13mmo1)和環(huán)己基曱胺(0.175mL，1.36mmo1)的5mL含TEA(0.235mL，1.70mmol)的EtOH。在常規(guī)的洗滌后將產(chǎn)物直接用于下一步驟。產(chǎn)率329mg(99%)。'H畫R(400MHz,氯仿-D)51.06(m2H)，1.26(m,3H)，1.72(m，3H),1.72(m,2H)，1.84(m，1H),1.87(m,1H),3,20(dd,J=6.64,5.47Hz,2H),3.90(s，3H),6.86(d,J=8.98Hz,1H),8.04(ddd,J=9.03，2.10,0.78Hz,1H),8.47(s，1H)，8.89(d，J=1.95Hz,1H)。步驟D,3-氨基-4-[(環(huán)己基甲基)氨基]苯甲酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>按照實施例1步驟D中相同的方法，使用4-[(環(huán)己基曱基)氨基]-3-硝基苯曱酸曱酯(325mg，l.llmmol)的25mLEtOAc。通過Celite過濾該混合物，并將其直接用于步驟A中。產(chǎn)率285mg(98。/。)。MS(ESI)(M+H)十263.0.步驟E.2-叔丁基-l-(環(huán)己基曱基)-lH-苯并咪唑-5-曱酸曱酯將3-氨基-4-[(環(huán)己基曱基)氨基]苯曱酸曱酯(285mg，1.09mmol)溶于10mL含DMAP(33mg，0.272mmol)的DCM中。滴加三甲基乙酰氯(0.145mL，1.20mmo1)，并將溶液于室溫攪拌2小時。濃縮該溶劑。將殘余物溶于15mL的水AcOH中，并于100°C攪拌24小時。濃縮該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并將溶液用飽和的NaHC03溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgS04干燥。將產(chǎn)物在硅膠上通過使用7:3/己烷:EtOAc作為洗脫液的快速色譜法純化。產(chǎn)率:170mg(47%)。畫R(400MHz,氯仿畫D)51.10(m,2H)，1.16(m，2H),1.57(s，9H)，1.61(m，1H),1.62(m,2H),1.69(m，1H),1.73(m,2H)，2.03(m，1H),3.93(s，3H),4.15(d,J=7.62Hz，2H)，7.34(d,J=8.59Hz,1H),7.94(dd,J=8.59,1.56Hz,1H)，8.47(d，J=0.98Hz，1H)。步驟F.2-叔丁基-1-(環(huán)己基曱基)-1H-苯并咪唑-5-曱酸將2-叔丁基-l-(環(huán)己基曱基)-lH-苯并咪唑-5-曱酸曱酯(165mg,0.502mmol)溶于10mL含2mL的1MLiOH的EtOH中。將溶液回流3小時。將溶液冷卻至室溫，并濃縮該溶劑。將溶液用1MHC1中和，并用DCM和EtOAc萃取。將合并的有機相用鹽水洗，并經(jīng)無水MgS04干燥。合并有機相，并濃縮得到粗的所需的標(biāo)題化合物，將其在步驟A中直接使用。產(chǎn)率140mg(87%)。MS(ESI)(M+H)+315.0.1-(環(huán)己基曱基)-2-(1，1-二曱基丙基)-N-曱氧基-N-曱基-1&苯并咪唑-5-甲酰胺步驟A.l-(環(huán)己基曱基)-2-(l，l-二曱基丙基)-N-曱氧基-N-曱基-lH-苯并。米峻-5-曱酰胺按照實施例3步驟A中相同的方法，在0°C，使用O，N-二曱基羥基胺鹽酸鹽(36.6mg，0.38mmo1)、二異丙基乙胺(144(iL，106.6mg，0.83mmol)和l-(環(huán)己基曱基)-2-(l，l-二曱基丙基)-lH-苯并咪唑-5-曱酸(82.1mg,0.250mmol)的DMF(5mL)溶液(對于制備，參見下面的步驟B、C、D和E),并且隨后使用HATU(114.1mg,0.3Ommo1)。將混合物于室溫攪拌過夜，加入H2O(50mL)，用EtOAc(3x50mL)萃取。將所需的標(biāo)題化合物通過使用20-70%CH3CN/H20的反相HPLC(C-18柱)純化，得到107.9mg(89。/。)的白色固體。NMR(400MHz,CD3OD)S0.86(t，J=7.52Hz,3H),1.26(m,5H),1.67(m，3H),1.69(s，6H),1,78(m，2H)，2.04(q,J=7.49Hz,2H)，2.13(m,1H),3.41(s,3H),3.59(s,3H),4.51(d，J=7.81Hz，2H),7.90(dd,J=8.79，1.37Hz,1H)，8.01(d,J=8.79Hz,1H),8.08(d，J=0.78Hz,1H)。MS(ESI)(M+H)+=372.07。步驟B.4-[(環(huán)己基曱基)氨基]-3-硝基-千腈實施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>在室溫下，將環(huán)己基曱胺(3.12mL,2.72g，24.0mmol)加入到4-氟-3-硝基-千腈(3.22g,20.0mmol)和碳酸鈉(4.66g，44.0mmol)的EtOH(60mL)懸浮液中，將反應(yīng)混合物攪拌過夜，并用H2O(800mL)稀釋。沉淀出黃色固體并收集，得到所需的產(chǎn)物(5.25g，100%)。!HNMR(400MHz，CDC13):51.07(m,2H),1.25(m,3H)，1.75(m,6H)，3.19(dd,J=6.64,5.47Hz,2H),6.91(d，J=8.98Hz，1H)，7.59(m，1H)，8.50(s寬，1H),8.51(d,J=2.15Hz,1H)。步驟C.3-氨基-4-[(環(huán)己基曱基)氨基]-千腈N《—N、在20-30psiH2下，在室溫下，在Parr振蕩器(shaker)中，通過10%Pd/C(0.8g)催化，將4-[(環(huán)己基曱基)氨基]-3-硝基-節(jié)腈(5.25g,20.0mmol)在乙酸乙酯(200mL)中氫化2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物通過celite過濾。除去溶劑，得到所需的標(biāo)題化合物二胺(4.33g，94%),將其不需進一步純化用于下一步驟。'H畫R(400MHz,CDC13):51.02(m，2H)，1,24(m，3H)，1.62(m，1H),1.76(m，5H),3.00(m,2H),3.27(s寬，2H),4.05(s寬，1H),6.56(d，J=8.20Hz,1H),6.93(d,J二1.76Hz,1H)，7.16(dd,J=8.20,1.95Hz,1H)。MS(ESI)(M+H)+=229.90(M+l)+.步驟D.l-(環(huán)己基甲基)-2-(l,l-二甲基丙基)-lH-苯并咪唑-5-腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>在0°C下，將2,2-二曱基丁酰氯(1.37g，10.18mmol)滴加至攪拌下的3-氨基-4-[(環(huán)己基曱基)氨基]-千腈(1.83g,7.98mmol)和DMAP(387.8mg，3.17mmol)的二氯曱烷(70mL)溶液中。將溶液于室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑后，得到灰白色固體的粗產(chǎn)物(3.51g，100%)。MS(ESI)(M+H)+=328.03。在五個特氟隆封蓋的試管中，將此粗產(chǎn)物(773.9mg,1.76mmol)溶于l,2-二氯乙烷(5x5mL)中。將該容器于190°C用微波輻射2小時，然后用EtOAc(200mL)稀釋，用2NNaOH(10mL)、飽和的NaCl溶液(2xl0mL)洗，并經(jīng)無水Na2S04干燥。緊接著過濾并濃縮，得到白色固體的所需的標(biāo)題化合物(623.1mg,100%)。MS(ESI)(M+H)+=310.02.步驟E.1-(環(huán)己基曱基)-2-(1，1-二曱基丙基)-11-苯并咪唑-5-甲酸將l-(環(huán)己基曱基)-2-(l,l-二曱基丙基)-lH-苯并咪唑-5-腈(623.1mg，1.76mmol)和氬氧化鉀(620.1mg，11.05mmol)在20mLEtOH-H20(1:1)中的混合物加熱回流24小時。緊接著蒸發(fā)乙醇，并將水溶液用醚(2x50mL)萃取，并然后用2NHCl酸化直至pI^5-6。得到灰色固體的所需的標(biāo)題化合物，將其過濾收集并真空干燥。產(chǎn)率541.2mg(94%)。'HNMR(400MHz,CD3OD):50.85(t，J=7.52Hz，3H)，1.26(m,5H),1.65(m,3H)，1.69(s,6H),1.78(s,2H),2.04(q，J=7.42Hz，2H),2.12(m，1H),4.50(d，J=7.62Hz，2H)，7.99(m，1H),8.24(m,1H)，8.42(d，J=0.98Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+=329.02.實施例51-(環(huán)己基曱基)-2-(1,1-二曱基丙基)-N-嗎啉-4-基-1H-苯并咪唑-5-曱酰胺按照實施例3步驟A中相同的方法，在0°C使用嗎啉-4-胺(30.6mg，0.30mmol)、二異丙基乙胺(69.7pL，51.7mg，0.40mmol)和卜(環(huán)己基曱基)-2-(l,l-二曱基丙基)-lH-苯并咪唑-5-曱酸(65.7mg,0.20mmol)的DMF(5mL)溶液(對于制備，參見實施例4步驟E)，并隨后使用HATU(91.3mg，0.24mmo1)。將混合物于室溫攪拌過夜，加入H2O(50mL)，用EtOAc(3x50mL)萃取。將所需的標(biāo)題化合物通過使用10-50%CH3CN/H20的反相HPLC(C-18柱)純化，得到79.2mg(75o/o)的白色固體。固R(400MHz,CD3OD):S0.86(t，J=7.52Hz，3H)，1.26(m，5H)，1.64(m,3H),1.70(s,6H),1.78(m，2H)，2.04(q，J=7.49Hz，2H)，2.13(m，1H)，2.96(m，4H)，3.83(m,4H),4.51(d,J=7.62Hz，2H)，8.03(m,2H)，8.22(m，1H)。MS(ESI)(M+H)+=413.3。元素分析，計算值C24H36N4O2+1.90TFA+1.30H20+0.30MeCN(664.96):C，51.30;H,6.28;N，9.06.實測值:C，51.33;H，6.21;N，9.08.實施例61-(環(huán)己基曱基)-2-(1，1-二曱基丙基)-5-(嗎啉-4-基羰基)-1H-苯并咪唑按照實施例3步驟A中相同的方法，在0。C使用嗎啉(26.1mg，0.30mmol)、二異丙基乙胺(69.7(iL，51.7mg,0.40mmol)和l-(環(huán)己基曱基)-2-(l,l-二曱基丙基)-lH-苯并咪唑-5-甲酸(65.7mg，0.20mmol))(對于制備，參見實施例4步驟E)的DMF(5mL)溶液，并隨后使用HATU(91.3mg，0.24mmo1)。將混合物于室溫攪拌過夜，加入H2O(50mL),用EtOAc(3x50mL)萃取。將所需的標(biāo)題化合物通過使用10-50%CH3CN/H20的反相HPLC(C-18柱)純化，得到82.1mg(80。/o)的白色固體。NMR(400MHz,CD3OD):S0.86(t,J=7.42Hz，3H)，1.27(m,5H)，1.65(m，3H)，1.69(s,6H)，1.78(m，2H),2.04(q,J=7.42Hz,2H),2.12(m，1H)，3.47(m，2H),3.62(m,2H)，3.79(m,4H),4.50(d，J=7.62Hz，2H),7.66(dd,J=8.69，1.46Hz，1H)，7.82(d，J=0.78Hz,1H)，8.01(d,J=8.79Hz,1H)。MS(ESI)(M+H)+=398.3。元素分析，計算值C24H35N3O2+1.60TFA+1.10H20+0.30MeCN(612.14):C，54.55;H,6.54;N，7.55.實測值C,54.61;H，6.53;N，7.51.orno、」實施例71-(環(huán)己基曱基)-5-[(2,6-二曱基嗎啉-4-基)羰基]-2-(1，1-二曱基丙基)-1H-苯并咪唑oo按照實施例3步驟A中相同的方法，在0。C使用2,6-二曱基嗎啉(34.6mg，0.30mmo1)、二異丙基乙胺(69.7pL,51.7mg，0.40mmol)和1-(環(huán)己基曱基)-2-(1,1-二曱基丙基)-1H-苯并咪唑-5-曱酸(66.8mg，0.203mmol)(對于制備，參見實施例4步驟E)的DMF(5mL)溶液，并隨后使用HATU(91.3mg，0.24mmo1)。將混合物于室溫攪拌過夜，加入H2O(50mL),用EtOAc(3x50mL)萃取。將所需的標(biāo)題化合物通過MPLC(在硅膠上，hex/EtOAcl:l作為洗脫齊'J)純化，得到76.0mg(89。/o)的白色固體。畫R(400MHz,CD3OD):50.86(t，J=7.52Hz,3H)，1.04(m，3H)，1.27(m,8H)，1.66(m,2H),1.69(s，6H)，1.71(m,1H)，1.79(m，2H),2.04(q,J=7.55Hz,2H),2.13(m，1H),2.63(m,1H)，2.92(m,1H),3.59(m,3H),4.50(d,J=7.81Hz,2H),4.54(m，1H)，7.65(dd,J=8.69，1.46Hz,1H),7.81(d,J=0.78Hz,1H)，8.01(d，J=8.59Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+=426.2.元素分析，計算值C26H39N3O2+1.70TFA+0.20H20(623.06):C,56.68;H,6.65;N，6.74.實測值C,56.68;H,6.59;N，6.81.實施例8l-(環(huán)己基曱基)-5-([(2R,6S)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]羰基)-2-(l，l-二曱基丙基)-lH-苯并咪唑oo按照實施例3步驟A中相同的方法，在0。C使用(2R,6S)-2,6-二曱基嗎啉(34.6mg，0.30mmol)、二異丙基乙胺(69.7iaL，51.7mg，0.40mmol)和l-(環(huán)己基曱基)-2-(l,l-二曱基丙基)-lH-苯并咪唑-5-曱酸(65.9mg,0.20mmol)(對于制備，參見實施例4，步驟E)的DMF(5mL)溶液，并隨后使用HATU(91.3mg，0.24mmo1)。將混合物于室溫攪拌過夜，加入H2O(50mL)，用EtOAc(3x50mL)萃取。將所需的標(biāo)題化合物通過MPLC(在硅膠上，hex/EtOAcl:l作為洗脫劑)純化，得到75.7mg(89。/。)的白色固體。NMR(400MHz,CD3OD):50.86(t,J=7.52Hz，3H)，1.04(m，3H)，1.28(m,8H),1.66(m，2H),1.690,6H)，1.71(m，1H)，1.79(m,2H),2.04(q,J=7.42Hz,2H),2.13(m，1H)，2.63(m，1H)，2.92(m,1H),3.58(m，3H)，4.50(d，J=7.62Hz,2H),4.55(m，1H)，7.65(dd,J=8.69,1.46Hz,1H),7.81(d,J=0.78Hz,1H)，8.01(d，J=8.79Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+=426.2.元素分析，計算值C26H39N3O2+1.60TFA+0.30H20(613.46):C,57.17;H,6.77;N,6.85.實測值C,57.18;H,6.69;N，6.88.1-(環(huán)己基曱基)-2-(1,1-二曱基丙基)-5-(異-惡唑烷-2-基羰基)-1H-苯并咪唑按照實施例3步驟A中相同的方法，在0°C使用異嚅唑烷鹽酸鹽(29.5mg，0.26mmol)、二異丙基乙胺(144pL，106.6mg，0.83mmol)和l-(環(huán)己基甲基)-2-(l，l-二曱基丙基)-lH-苯并咪唑-5-曱酸(82.1mg,0.25mmol)(對于制備，參見實施例4步驟E)的DMF(5mL)溶液，并隨后使用HATU(114.0mg，0.30mmol)。將混合物于室溫攪拌4小時，并通過加入H20(5mL)終止。緊接著蒸發(fā)，將所需的標(biāo)題化合物通過使用20-50%CH3CN/H20的反相HPLC(C-18柱)純化，得到94.8mg(76。/。)的白色固體。NMR(400MHz,CD3OD):S0.86(t,J=7.42Hz,3H),1.27(m，5H),1.66(m,3H)，1.69(s，6H)，1.79(m,2H),2.04(q,J=7.49Hz,2H)，2.13(m,1H),2.43(m，2H),3.94(m，2H)，4.07(t,J=6,74Hz,2H),4.50(d,J=7.62Hz,2H)，8.00(m，2H),8.19(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+=384.2.元素分析，計算值C23H33N3O2+1.40TFA+1.30H20(566.59):C,54.69;H,6.58;N,7.42.實測值C，54.66;H，6.50;N，7.68.實施例9實施例10(4R)-2-{[1-(環(huán)己基曱基)-2-(1,1-二曱基丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-4-曱基異嗜唑烷-4-醇o(jì)o按照實施例3步驟A中相同的方法，在0°C使用(4R)-4-曱基異p惡唑烷-4-醇鹽酸鹽(36.0mg,0.25mmo1)、二異丙基乙胺(144jiL,106.6mg,0.83mmo1)和l-(環(huán)己基曱基)-2-(l,l-二曱基丙基)-lH-苯并咪唑-5-曱酸(82.1mg，0.25mmol)(對于制備，參見實施例4步驟E)的DMF(5mL)溶液，并隨后使用HATU(114.0mg，0.3Ommo1)。將混合物在室溫下攪拌4小時，加入H20(5mL)。緊接著蒸發(fā)，將所需的標(biāo)題化合物通過使用20-50%CH3CN/H20的反相HPLC(C畫18柱)純化，得到90.5mg(69。/。)的白色固體。[a]D:+16.60(c0.15,EtOH)。'H麗R(400MHz,CD3OD):50.86(t,J=7.42Hz,3H),1.26(m,5H),1.50(s,3H),1.66(m，3H),1.69(s,6H)，1.79(m，2H),2.04(q,J=7.49Hz，2H):2.13(m,1H),3.82(d，J=11.33Hz,1H),3.89(d，J=8.40Hz,1H),3.97(m，2H),4.50(d，J=7.81Hz,2H),7.99(m,2H),8.19(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+=414.2.元素分析，計算值C24H35N3O3+1.50TFA+1.10H20(604.42):C，53.65;H,6.45;N，6.95.實測值C,53.55;H,6.44;N,7.18.實施例11(48)-2-{[1-(環(huán)己基曱基)-2-(1，1-二曱基丙基)-1}1-苯并咪唑-5-基]羰基}-4-曱基異嚅唑烷-4-醇按照實施例3步驟A中相同的方法，在0°(:使用(48)-4-曱基異!1惡唑烷-4-醇鹽酸鹽(36.8mg,0.264mmol)、二異丙基乙胺(144)iL,106.6mg，0.83mmo1)和l-(環(huán)己基曱基)-2-(1，1-二曱基丙基)-lH-苯并咪唑-5-曱酸(83.2mg,0.253mmol)(對于制備，參見實施例4步驟E)的DMF(5mL)溶液，并隨后使用HATU(114.0mg,0.3Ommo1)。將混合物于室溫攪拌4小時，并通過加入H20(5mL)來終止。緊接著蒸發(fā)，將所需的標(biāo)題化合物通過使用20-50%CH3CN/H20的反相HPLC(C-18柱)純化，得到74.9mg(56。/。)的白色固體。[a]D:-14.1°(c0.17,EtOH)。^畫R(400MHz,CD3OD):50.85(t,J=7.52Hz,3H),1.27(m，5H)，1.50(s,3H)，1.66(m,3H)，1.69(s，6H)，1.79(m，2H)，2.04(q,J=7.42Hz,2H)，2.13(m，1H),3.82(d,J=11.33Hz，1H),3.89(d，J=8.40Hz,1H),3.97(m,2H)，4.50(d,J=7.62Hz,2H),7.99(m,2H)，8.18(s,1H)。MS(ESI)(M+H)+=414.2.元素分析，計算值C24H35N3O3+1.30TFA+2.00H20(597.83):C,53.44;H,6.79;N，7.03.實測值C,53.39;H,6.64;N,7.22.實施例122-叔丁基-1-(環(huán)己基曱基)-N-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-曱酰胺按照實施例3步驟A中相同的方法，使用2-叔丁基-1-(環(huán)己基曱基)-lH-苯并咪唑-5-曱酸(50mg，0.159mmol)(對于制備，參見實施例3中的步驟B-F)、曱氧基胺鹽酸鹽(26mg，0.318mmol)、HATU(75mg，0.191mmol)和二異丙基乙胺(0.085mL,0.318mmol)的5mLDMF溶液。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用10-50%CH3CN/H20的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率56mg(77%)。！HNMR(400MHz,曱醇-04):S1.24(m,5H),1.62(m，2H),1.68(s,10H),1.76(m,2H),2.11(m,1H)，3.83(s,3H)，4.48(d，J=7.62Hz，2H)，7.93(dd,J=8.79，1.56Hz,1H),7.98(m，1H)，8.18(dd，J=1.56,0.78Hz，1H);MS(ESI)(M+H)+344.3;元素分析，計算值C20H29N3O2+1.6TFA+0.6H20:C，51.92;H,5.97;N,7.83.實測值C，51.85;H，6.02;N，7.78.實施例13:2-叔丁基-1-(環(huán)己基曱基)-N-乙氧基-111-苯并咪唑-5-曱酰胺按照實施例3步驟A中相同的方法，使用2-叔丁基-l-(環(huán)己基曱基)-lH-苯并咪唑-5-曱酸(TFA鹽)(100mg,0.233mmol)(對于制備，參見實施例3中的步驟B-F)、0-乙基羥基胺鹽酸鹽(35mg，0.350mmo1)、HATU(110mg，0.280mmol)和二異丙基乙胺(0.145mL，0.816mmol)的5mLDMF溶液。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用10-50%CH3CN/H20的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率73mg(66%)。'H畫R(400MHz,曱醇-D4):S1.25(m,5H),1.33(t,J=7.03Hz,3H),1.64(m，2H),1.69(s,10H),1.78(m,2H)，2.13(m,1H),4.06(q，J=7.03Hz,2H)，4.50(d，J=7.62Hz，2H)，7,95(dd,J=7.23,1.56Hz，1H)，8.00(m,1H)，8.19(d，J=0.78Hz,lH);MS(ESI)(M+H)+358.3;元素分析，計算值C21H31N302+1.5TFA+1.0H20:C,52.74;H，6,36;N,7.69.實測值:C，52.74;H,6.50;N,7.54.實施例142-叔丁基-l-(環(huán)己基曱基)-N-乙基-N-曱基-lH-苯并咪唑-5-曱酰胺按照實施例3步驟A中相同的方法，使用2-叔丁基-1-(環(huán)己基曱基)-1&苯并咪唑-5-曱酸(TFA鹽)(47mg,O.llOmmol)(對于制備，參見實施例3中的步驟B-F)、N-乙基曱胺(0.015mL，0.165mmol)、HATU(50mg，0.132mmol)和二異丙基乙胺(0.030mL，0.165mmol)的5mLDMF溶液。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用20-80%CH3CN/H20的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率45mg(87%)。'HNMR(400MHz,曱醇-D4):S1.17(t，J=6.93Hz,2H)，1.26(m,8H)，1.66(m,2H),1.70(s,9H),1.79(m,2H),2.14(m,1H),2.99(s，1H),3.12(s,1H),3.33(d，J=7.03Hz，1H)，3.63(q,J=7.03Hz,1H),4.50(d,J=7.62Hz,2H)，7.63(t,J=8.01Hz，1H)，7.79(d，J=4.49Hz,1H),8.00(d，J=8.59Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+356.3;元素分析，計算值C22H33N30+1.2TFA+0.5H20:C，58.45;H,7.08;N，8.38.實測值:C，58.44;H,7.09;N,8.39.實施例15(4R)-2-([2-叔丁基-l-(環(huán)己基曱基)-lH-苯并咪唑-5-基]羰基》異嗜、唑烷-4-醇按照實施例3步驟A中相同的方法，使用2-叔丁基-1-(環(huán)己基曱基)-1&苯并咪唑-5-曱酸(鋰鹽)(50mg，0.156mmol)(對于制備，參見實施例3中的步驟B-F)、(4R)-異嚅唑烷-4-醇鹽酸鹽(21mg，0.172mmo1)、HATU(71mg,0.187mmol)和二異丙基乙胺(0.065mL，0.390mmol)的2mLDMF溶液。將產(chǎn)物在C-18柱上通過4吏用20-80%CH3CN/H20的反相HPLC純化，并然后4氐壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率56mg(72%)。麗R(400MHz，曱醇-D4):S1.26(m,5H),1.66(m,2H),1.70(s,10H)，1.79Cm，2H)，2.14(m,1H)，3.84(d,J=11.91Hz，1H)，4.00(d,J=8.20Hz，1H)，4.07(m，2H),4.51(d,J=7.62Hz,2H),4.82(m,1H),8.00(m,2H),8.20(s，1H);MS(ESI)(M+H)+386.2;元素分析，計算值C22H31N303+1.5TFA:C,53.95;H,5.89;N,7.55,實測^f直C,53.93;H，5.74;N,7.60.實施例16(48)-2-{[2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-111-苯并咪唑-5-基]羰基}異噶唑烷-4-醇按照實施例3步驟A中相同的方法，使用2-叔丁基-1-(環(huán)己基曱基)-1&苯并咪唑-5-曱酸(鋰鹽)(50mg,0.156mmol)(對于制備，參見實施例3中的步驟B-F)、(4S)-異哺唑烷-4-醇鹽酸鹽(21mg，0.172mmo1)、HATU(71mg，0.187mmol)和二異丙基乙胺(0.065mL,0.3卯mmol)的2mLDMF溶液。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用20-80%CH3CN/H20的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率58mg(74%)。'H畫R(400MHz,曱醇"04):31.26(m,5H),1.66(m，2H)，1,70(s,10H)，1.79(m,2H)，2.15(m，1H)，3.84(d，J=12.11Hz，1H),3.99(d,J=8.01Hz，1H)，4.07(m，2H)，4.51(d，J=7.62Hz，2H),4.82(m，1H)，8.00(m,2H),8.19(m，1H);MS(ESI)(M+H)+386.2;元素分析，計算值C22H31N303+1.3TFA+0.8H20:C，53.90;H，6.23;N,7.67.實測值:C，53.86;H,6.30;N，7.65.實施例172_叔丁基—1_(環(huán)己基曱基)_5_(異哺唑烷_2—基羰基)-lH-苯并咪唑按照實施例3步驟A中相同的方法，使用2-叔丁基-l-(環(huán)己基曱基)-lH-苯并咪唑-5-曱酸(鋰鹽)(50mg，0.156mmol)(對于制備，參見實施例3中的步驟B-F)、異P惡唑烷鹽酸鹽(19mg，0.172mmol)、HATU(71mg，0.187mmol)和二異丙基乙胺(0.065mL,0.390mmol)的2mLDMF溶液。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用20-80%CH3CN/H20的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率72mg(95%)。1HNMR(400MHz,曱醇-D4):S1.26(m,5H),1.65(m,1H)，1.67(m,1H),1.70(s，9H)，1.79(m,2H),2.14(m,1H),2.43(m，2H)，3.93(m，2H)，4.07(t,J=6.74Hz，2H)，4.51(d，J=7.62Hz，2H)，8.00(m，2H)，8.19(s,1H);MS(ESI)(M+H)+370.2;元素分析，計算值C22H31N302+1.7TFA+0.6H20:C,53.14;H,5.95;N,7.32.實測值C，53.19;H,5.95;N，7.41.實施例18(4R)-2-U2-叔丁基-l-(環(huán)己基曱基)-lH-苯并咪唑-5-基]羰基)-4-曱基異嘌哇烷-4-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>按照實施例3步驟A中相同的方法，使用2-叔丁基-l-(環(huán)己基曱基)-lH-苯并咪唑-5-曱酸(鋰鹽)(50mg，0.156mmol)(對于制備，參見實施例3中的步驟B-F)、(4R)-4-曱基異P惡唑烷-4-醇鹽酸鹽(24mg,0.172mmol)、HATU(71mg，0.187mmol)和二異丙基乙胺(0.065mL,0.390mmol)的2mLDMF溶液。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用20-80%CH3CN/H20的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率63mg(79%)。'H畫R(400MHz,甲醇-D4):S1.26(m,5H),1.50(s,3H),1.65(m，3H)，1.70(s，9H)，1.79(m,2H),2.14(m,1H),3.82(d,J=11.33Hz,1H),3.89(d，J=8.40Hz,1H)，3.97(m,2H),4.51(d,J=7.62Hz，2H),7.99(m，2H),8.19(s,1H);MS(ESI)(M+H)+400.2;元素分析，計算值C23H33N303+1.5TFA+0.7H20:C,53.55;H，6.20;N,7.21.實測值C,53.51;H，6.21;N,7.29.實施例19(4S)-2-([l-(環(huán)己基曱基)-2-(1，1-二曱基丙基)-lH-苯并咪哇-5-基]羰基〉異嚅唑烷-4-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>按照實施例4步驟A中相同的方法，使用l-(環(huán)己基甲基)-2-(l，l-二曱基丙基)-lH-苯并咪唑-5-曱酸(50mg,0.152mmol)(對于制備，參見實施例4中的步驟B、C、D和E)、(4S)-異P惡唑烷-4-醇鹽酸鹽(21mg，0.167mmo1)、HATU(69mg，0.182mmol)和二異丙基乙胺(0.066mL，0.380mmol)的2mLDMF溶液。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用20-80%CH3CN/H20的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率74mg(95%)。'HNMR(400MHz，曱醇隱04):S0.86(t，J=7.52Hz,3H),1.26(m，5H)1.65(m，2H)，1.69(s,7H)，1.79(m,2H),2.04(q,J=7.42Hz,2H)，2.13(m，1H),3.84(d，J=11.91Hz,1H),4.00(d,J=8.01Hz，1H)，4.07(m，2H)，4.51(d，J=7.62Hz,2H)，4.82(m,1H)，8.00(m,2H),8.20(m，1H);MS(ESI)(M+H)+400.2;元素分析，計算值C23H33N303+1.7TFA+1.5H20:C,51.11;H,6.13;N,6.77.實測值:C，51.12;H，6.00;N，7.03.實施例202-叔丁基-1-(環(huán)己基曱基)-N-乙氧基-N-乙基-1H-苯并咪唑-S-曱酰胺將2-叔丁基-l-(環(huán)己基曱基)-lH-苯并咪唑-5-甲酸(鋰鹽)(100mg，0.312mmol)(對于制備，參見實施例3步驟B-F)、0-乙基羥基胺鹽酸鹽(36mg，0.374mmol)、HATU(140mg,0.374mmol)和二異丙基乙胺(0.135mL,0.780mmo1)在3mLDMF中在室溫下攪拌2小時。濃縮該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用飽和的NaHC03溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgS04干燥。蒸發(fā)該溶劑。將粗產(chǎn)物溶于4mLDMF中，并然后滴加至冷的(0。C)攪拌下的NaH(60。/。在油中的懸浮液)(15mg,0.3:74mmol)的DMF溶液(lmL)中。然后加入碘乙烷(0.050mL,0.624mmo1),并將溶液于室溫攪拌過夜。將反應(yīng)在0。C通過加入飽和的NH4Cl水溶液來終止，并濃縮該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用飽和的NaHC03溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgS04干燥。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用20-80%CH3CN/H2Q的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率68mg(44%)。！HNMR(400MHz，甲醇-D4):S1.03(t,J=7.03Hz,3H),1.27(m,5H),1.33(t,J=7.13Hz,3H)，1.66(m，2H),1,70(s，10H),1.79(m,2H)，2.15(m,1H)，3.84(m,4H),4.51(d,J=7.62Hz,2H),7.88(dd，J=8.79,1.56Hz,1H),8.00(dd，J=8.79,0.59Hz,1H)，8.06(d，J=0.78Hz，1H);MS(ESI)(M+H)+386.2;元素分析，計算值C23H35N302+1.2TFA+0.7H20:C,57.03;H，7.08;N，7.85.實測值C，56.99;H，7,00;N,7.80.2-叔丁基-N-曱氧基-N-曱基-l-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)-1H-苯并咪唑-5-曱酰胺步驟A:2-叔丁基-N-曱氧基-N-曱基-l-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)-lH-苯并。米峻-5-曱酰胺在室溫下，將2-叔丁基-l-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)-lH-苯并咪唑-5-甲酸(鋰鹽)(對于制備，參考下面的步驟B-E)(50mg，0.155mmo1)、N,O-二曱基羥基胺鹽酸鹽(17mg，0.171mmol)和HATU(70mg，0.186mmol)在3mL含二異丙基乙胺(0.040mL，0.233mmol)的DMF中攪拌2小時。濃縮該溶劑，并將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用10-50%CH3CN/H2O的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率55mg(75%)。&麗R(400MHz,曱醇-D4):S1.55(m,3H),1.61(m,1H),1.69(s,9H)，2.40(m，1H),3.35(m,2H)，3.40(s,3H),3.57(s，3H)，3.92(d，J=3.12Hz，1H),3.95(m,1H)，4.56(dd，J=7.42Hz,2H),7.88(dd，J=8.79,1.37Hz，1H)，8.01(d,實施例21J=8.79Hz，1H)，8.07(m,J=1.37Hz，1H);MS(ESI)(M+H)+360.3;元素分析，計算值C20H29N3O3+1.6TFA+1.1H20:C，49.61;H，5.89;N，7.48.實測值C，49.63;H，5.89;N,7.53.步驟B:3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)氨基]苯曱酸曱酯o在75°C，將4-氟-3-硝基苯甲酸曱酯(400mg,2.01mmol)(對于制備，參見實施例3步驟B)和4-氨基曱基四氫吡喃(280mg，2.41mmol)在5mL含三乙胺(0.420mL，3.02mmol)的EtOH中攪拌4小時。濃縮該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用5。/。KHS04溶液、飽和的NaHC03溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgS04干燥。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過使用2:l/己烷:EtOAc作為洗脫劑的快速色鐠法純化，生成所需的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率545mg(92%)。NMR(400MHz,氯仿畫D):51.39-1.51(m,2H，1.74(d,J=1.76Hz，1H),1.78(d,J=1.95Hz,1H),1.93-2.03(m,1H),3.28(dd，J=6.83，5.66Hz,2H)，3.43(td，J=11.86,2.05Hz,2H)，3.91(s,3H)，4.02(d，J=3.91Hz,1H),4.05(d,J=3.91Hz，1H)，6.87(d,J=8.98Hz,1H)，8.06(ddd,J=9.08,2.05,0.78Hz，1H),8.42-8.49(m,1H),8.89(d，J=2.15Hz，1H)。步驟C:3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)氨基]苯曱酸曱酯將3-硝基4-[(四氫JH-吡喃-4_基曱基)氨基]苯曱酸曱酯。40mg,1.83mmol)溶于50mL含催化量的10%Pd/C的EtOAc中。將溶液在室溫下，在H2氣氛(45psi)下，在Parr氫化裝置中振蕩6小時。將溶液通過Celite過濾，并濃縮該溶劑。產(chǎn)率455mg(94%);MS(ESI)(M+H)+264.93。步驟D:2-叔丁基-l-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-lH-苯并咪唑-5-甲酸曱酯將3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)氨基]苯曱酸曱酯(455mg，1.72mmol)和催化量的DMAP溶于25mL的DCM中。滴加三曱基乙酰氯(0.230mL，1.89mmo1)，并將溶液于室溫攪拌2小時。將溶液用飽和的NaHC03溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgS04干燥。蒸發(fā)該溶劑。將殘余物分成三份，并在封閉管中將每4分樣品溶于4mL冰醋酸中。將每l分溶液在Smithsynthesizer(PersonalChemistry)微波儀器中于175。C加熱1小時。將樣品混合到一起，并濃縮該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用飽和的NaHCCb溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgS04干燥。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過使用2:l/己烷:丙酮作為洗脫劑的快速色譜法純化，得到所需的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率237mg(42%)。'H畫R(400MHz，氯仿-D):51.51(m,3H),1.55(m,1H)，1.58(s,9H),2.29(m,1H),3.31(m，2H)，3.93(s,3H)，3.96(m，1H)，3.99(t,J=3.03Hz,1H)，4.23(d,J=7.42Hz,2H),7.35(d,J=8.59Hz，1H),7.96(dd,J=8.59,1.56Hz,1H)，8.47(d，J=0.98Hz，1H)。步驟E:2-叔丁基-l-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)-lH-苯并咪唑-5-曱酸將2-叔丁基-l-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)-lH-苯并咪唑-5-曱酸曱酯(230mg,0.696mmol)溶于5mL的EtOH中。加入1MLiOH(0.765mL，0.766mmo1)，并將溶液回流3小時。濃縮該溶劑，并將產(chǎn)物以鋰鹽的形式分離并直接用于下一步驟。產(chǎn)率240mg(99%)。MS(ESI)(M+H)+317.23。實施例222-叔丁基-5-(異p惡唑烷-2-基羰基)-l-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)-lH-苯并咪唑按照實施例3步驟A中相同的方法，使用2-叔丁基-l-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)-lH-苯并咪唑-5-曱酸(鋰鹽)(50mg,0.156mmo1)、異嚅唑烷鹽酸鹽(19mg,0.172mmo1)、HATU(70mg，0.187mmol)和二異丙基乙胺(0.040mL，0.233mmol)的3mLDMF溶液。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用10-50%CH3CN/H20的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率:57mg(760/0)。HNMR(400MHz,曱醇-04):51.55(m,3H),1.60(m，1H)，1,69(s，9H),2.40(m,3H),3.34(dt,J=11.67,2.44Hz，2H),3.93(m,4H)，4.05(t，J=6.74Hz,2H)，4.55(d,J=7.42Hz，2H)，7.98(m，2H)，8.17(m,1H);MS(ESI)(M+H)+372.3;元素分析，計算值C21H29N303+1.4TFA+0.8H20:C,52.40;H，5.91;N,7.70.實測值C,52.37;H,5.97;N,7.65。實施例232-叔丁基-1-[(4,4-二氟環(huán)己基)曱基]-N-曱氧基-N-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺步驟A:2-叔丁基-l-[(4，4-二氟環(huán)己基)曱基]-N-曱氧基-N-曱基-lH-苯并。米p坐-5-曱酰胺將2-叔丁基-l-[(4，4-二氟環(huán)己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-甲酸曱酯(33mg，0.0905mmol)(對于制備，參見下面的步驟B-F)在含1MLiOH(0.100mL,0.0996mmol)的EtOH:H20的1:1混合物中回流3小時。蒸發(fā)該溶劑。然后將殘余物溶于5mL的DMF中，并加入HATU(41mg，0.0996mmo1)、N,O-二曱基羥基胺鹽酸鹽(llmg,0.109mmol)和二異丙基乙胺(0.024mL,0.149mmo1)。將溶液于室溫攪拌l小時。蒸發(fā)該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用飽和的NaHC03溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgS04千燥。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用10-50%CH3CN/H20的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率32mg(70%)。！HNMR(400MHz,曱醇-D4):S1.54-1.65(m,2H)，1.70(s,9H)，1,74-1.84(m，4H)，2.03-2.12(m，2H),2.24-2.34(m，1H),3.41(s，3H),3.58(s，3H),4.59(d，J=7.42Hz,2H),7.90(dd，J=8.79,1.37Hz,1H),8.02(d,J=8.79Hz,1H)，8.08(s，1H);MS(ESI)(M+H)+394.2;元素分析，計算值C21H29N302F2+1.2TFA+0.7H20:C,51.77;H,5.87;N，7.74.實測值C，51.72;H,5.63;N，8.14。步驟B:[(4，4-二氟環(huán)己基)曱基]氨基曱酸叔丁酯在0。C在氮氣下，將4-N-Boc-氨基曱基環(huán)己酮(500mg，2.2mmol)溶于20mL的DCM中。滴加DAST(0.580mL，4.4mmol)，并將溶液于室溫攪拌2小時。將溶液用5。/。KHS04溶液、飽和的NaHC03溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgS04干燥。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過使用3:l/己烷:EtOAc作為洗脫劑的快速色i普法純化，生成所需的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率221mg(40%)。'HNMR(400MHz,氯仿-D):S1.28(m,2H),1.44(s，9H)，1.54(m,1H),1.68(m，1H)，1.77(m，3H),2.09(m,2H),3.03(t,J=6.54Hz,2H)，4.62(m，1H)。步驟C:[(4，4-二氟環(huán)己基)曱基]胺鹽酸鹽在室溫下，將[(4，4-二氟環(huán)己基)曱基]氨基曱酸叔丁酯(215mg,0.862mmol)在3mL的1MHC1/AcOH中攪拌1小時。濃縮該溶劑，并將殘余物用醚洗，并真空干燥。產(chǎn)率135mg(85%);NMR(400MHz，曱醇"04):S1.34(m，2H)，1.76(m，2H),1.85(m，2H)，1.88(m,2H)，2.09(m，2H)，2.86(d，J=7.03Hz，2H)。步驟D:4-{[(4，4-二氟環(huán)己基)曱基]氨基}-3-硝基苯甲酸曱酯在75°C，將4-氟-3-硝基苯曱酸曱酯(50mg，0.251mmol)(對于制備，參見實施例3步驟B)和[(4，4-二氟環(huán)己基)曱基]胺鹽酸鹽(55mg，0.301mmol)在3mL含三乙胺(0.052mL，0.376mmol)的EtOH中攪拌4小時。濃縮該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用5%KHS04溶液、飽和的NaHC03溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgS04干燥。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過使用4:l/己烷:EtOAc作為洗脫劑的快速色譜法純化，生成所需的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率84mg(99%)。'H畫R(400MHz,氯仿-D):S1.43(ddd,J=12.99,12.64,3.51Hz,2H)，1.67—1.75(m，1H),1.75—1.86(m,2H)，1.91—1.95(m,1H),1.95—1.99(m,1H),2.12—2.22(m,2H),3.29(dd，J=6.83,5.66Hz,2H)，3.91(s,3H)，6.86(d，J=8.98Hz,1H),8.07(ddd,J=9.03，2.00,0.68Hz,1H)，8.42—8.51(m，1H)，8.90(d，J=2.15Hz,1H)。步驟E:3-氨基-4-{[(4,4-二氟環(huán)己基)曱基]氨基}苯曱酸曱酯將4-([(4，4-二氟環(huán)己基)曱基]氨基》-3-硝基笨曱酸曱酯(80mg，0.244mmo1)溶于20mL含催化量的10%Pd/C的EtOAc中。在室溫下在H2氣氛(45psi)下，將溶液在Parr氫化裝置中振蕩5小時。將溶液通過Celite過濾，并濃縮該溶劑。產(chǎn)率73mg(99%);MS(ESI)(M+H)+299.21。步驟F:2-叔丁基-l-[(4,4-二氟環(huán)己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-曱酸曱酯將3-氨基-4-([(4,4-二氟環(huán)己基)曱基]氨基》苯曱酸曱酯(70mg，0.235mmo1)和DMAP(5mg，0.047mmol)溶于5mL的DCM中。滴加三曱基乙酰氯(0.031mL,0.259mmo1),并將溶液于室溫攪拌3小時。將溶液用飽和的NaHC03溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgS04干燥。蒸發(fā)該溶劑。在封閉管中，將殘余物分開溶于3mL的冰醋酸中。在Smithsynthesizer(PersonalChemistry)微波儀器中，將溶液于175。C加熱4X1小時。濃縮該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用飽和的NaHC03溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgS04干燥。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過使用2:l/己烷:EtOAc作為洗脫劑的快速色譜法純化，生成所需的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率:33mg(39。/。)。&NMR(400MHz，氯仿-D):51.44一1.54(m,2H),1.56(s,9H)，1.59—1.67(m,1H),1.66—1.73(m,3H)，2.07—2.18(m，3H),3.92(s，3H),4.23(d,J=7.42Hz，2H),7.31(d，J=8.59Hz,1H)，7.95(dd,J=8.59，1.56Hz,1H),8,48(s，1H)。權(quán)利要求1.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中Z選自O(shè)＝和S＝；R1選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、R5R6N-C1-6烷基、R5O-C1-6烷基、R5C(＝O)N(-R6)-C1-6烷基、R5R6NS(＝O)2-C1-6烷基、R5CS(＝O)2N(-R6)-C1-6烷基、R5R6NC(＝O)N(-R7)-C1-6烷基、R5R6NS(＝O)2N(R7)-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烴基氨基、R5R6N-、R5O-、R5C(＝O)N(-R6)-、R5R6NS(＝O)2-、R5CS(＝O)2N(-R6)-、R5R6NC(＝O)N(-R7)-、R5R6NS(＝O)2N(R7)-、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基和C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-；其中在R1定義中使用的所述的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烴基氨基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基或C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6的基團所取代；R2選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基、R5R6N-、C3-5雜芳基、C6-10芳基和C3-6雜環(huán)烷基，其中在R2定義中使用的所述的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-5雜芳基、C6-10芳基或C3-6雜環(huán)烷基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6的基團所取代；其中R5、R6和R7獨立地選自-H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和二價C1-6基團，該二價C1-6基團與另一個二價的R5、R6或R7一起形成環(huán)的一部分；以及R3和R4獨立地選自-H、-OH、氨基、R8和-O-R8；其中R8獨立地選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和二價C1-6基團，該二價C1-6基團與另一個二價R8基團一起形成環(huán)的一部分；其中R3和R4不同時為氫，并且其中在R8定義中的所述C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或二價C1-6基團任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羥基、羧基和-NR5R6的基團所取代；或R3和R4與其相連的氮一起形成5-或6-員環(huán)的一部分，其中所述環(huán)任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羥基、羧基和-NR5R6的基團所取代。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z是O;R'選自d—6烷基、(:2.6鏈烯基、C2—6炔基、R5R6N-CM烷基、R5()-C,.4烷基、R5C(=0)N(-R6)-CM烷基、苯基-d-4烷基、苯基-Q^O)-d-4烷基、C3-10環(huán)烷基-CL4烷基、Q.6環(huán)烯基-CM烷基、C3.6雜環(huán)基-d.4烷基、C;6雜環(huán)基-C(=0)-CM烷基、R5R6N-、R50-、R5R6NS(=0)r、C6.10芳基、C6.10芳基-C(-O)-、Cw。環(huán)烷基、(34.6環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基和C3-6雜環(huán)基-C(K))-;其中在R'定義中使用的所述的Cw烷基、C2—6鏈烯基、C2-6炔基、苯基-C,4烷基、苯基-C(=0)-CM烷基、Cwo環(huán)烷基-d—4烷基、C4.6環(huán)烯基-d.4烷基、C3-6雜環(huán)基-d.4烷基、C3.6雜環(huán)基-C(0)-C.4烷基、Cw。芳基、Cwo芳基-CH))-、c3—1()環(huán)烷基、C4-6環(huán)烯基、(^3_6雜環(huán)基或(:3.6雜環(huán)基-(:(=0)-任選被一個或多個選自羧基、卣素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羥基和RS^N-的基團所取代；R2選自C,-6烷基、C2-6鏈烯基、(33-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-CM烷基、C4.6環(huán)烯基-CM烷基、C3—6雜環(huán)烷基-Q-4烷基、C4-6環(huán)烯基、C3.s雜芳基、R5R6N-、苯基和C3.6雜環(huán)烷基，其中在R2定義中使用的所述的d.6烷基、C2—6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、C3—6環(huán)烷基-d-4烷基、Q.6環(huán)烯基-d.4烷基、C3—6雜環(huán)烷基-(^.4烷基、Cw環(huán)烯基、Cw雜芳基、苯基或<:3.6雜環(huán)烷基任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羥基和R5116^的基團所取代；W和RM蟲立地選自-OH、氨基、Cw烷基和C"6烷氧基，或113和114與其相連的氮一起形成5-或6-員環(huán)的一部分，其中所述環(huán)任選被選自羥基、羧基、曱基和乙基的基團所取代；以及RS和I^獨立地選自-H、C,-6烷基和C2—6鏈烯基。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z為O;r'選自Cw烷基、C2—6鏈烯基、r5r6N-CM烷基、r50-Cm坑基、RSC(K))N(-Rd4烷基、苯基-d-4烷基、苯基-C(K))-CM烷基、Cw環(huán)烷基-C,4烷基、C4-6環(huán)烯基-CM烷基、C3—6雜環(huán)基-CM烷基、C3.6雜環(huán)基-C(0)-C卜4烷基、苯基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基和C3-6雜環(huán)基-Q^O)-;其中在R'定義中使用的所述的d—6烷基、0:2.6鏈烯基、rSrSN-Cm烷基、rso-CM烷基、r5q^O)N(-R6)-CL4烷基、苯基-CM烷基、苯基-C(K))-d—4烷基、C3—6環(huán)烷基-CM烷基、Q-6環(huán)烯基-d-4烷基、C3-6雜環(huán)基-C,4烷基、C3-6雜環(huán)基-C(0)-CM烷基、苯基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基或Q-6雜環(huán)基-C(K))-任選被一個或多個選自卣素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羥基和R5R6N-的基團所取代；R2選自d-6烷基、(33.6環(huán)烷基、R5R6N-、C3-6環(huán)烷基-CM烷基、(33.6雜環(huán)烷基-C,-4烷基、C3-6雜環(huán)烷基、C3.5雜芳基和苯基，其中在W定義中使用的所述的cl6烷基、C、6環(huán)烷基、C3.6環(huán)烷基-d.4烷基、C3.6雜環(huán)烷基-d.4烷基、C3-6雜環(huán)烷基、Cw雜芳基和苯基任選被一個或多個選自羧基、卣素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羥基和RS^N-的基團所取代；R和I^獨立地選自-H、d-6烷基和C2-6鏈烯基；以及W和W獨立地選自-OH、氨基、Cw烷基和Q.s烷氧基；或113和114與其相連的氮一起形成5-或6-員環(huán)的一部分，其中所述環(huán)任選被選自羥基、曱氧基、乙氧基、曱基和乙基的基團所取代。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z是0=;R'選自環(huán)己基曱基、環(huán)戊基曱基、環(huán)丁基曱基、環(huán)丙基曱基、乙基、丙基、金剛烷基、金剛烷基曱基、烯丙基、異戊基、芐基、甲氧基乙基、四氫吡喃基曱基、四氫呋喃基甲基、環(huán)己氧基、環(huán)己基氨基、二曱基氨基乙基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基曱基、1-吡咯基乙基、1-嗎啉代乙基、4,4-二氟-環(huán)己基曱基、環(huán)己基曱基、2-吡咯烷基曱基、N-曱基-2-吡咯烷基曱基、2-哌咬基甲基、N-曱基-2-哌啶基曱基、3-噻吩基甲基、(2-硝基噻吩-5-基)-曱基、(1-曱基-lH-咪唑-2-基)曱基、(5-(乙酰氧基曱基)-2-呋喃基)曱基)、(2，3-二氫-lH-異吲哚-l-基)曱基和5-(2-曱基噻唑基)；W選自叔丁基、正丁基、2-曱基-2-丁基、環(huán)己基、環(huán)己基曱基、正戊基、異戊基、三氟曱基、1,1-二氟乙基、N-哌啶基、二曱基氨基、苯基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-曱氧基-2-丙基和N-嗎啉基；以及113和R"獨立地選自曱基、乙基、羥基、曱氧基和乙氧基；或W和R4與其相連的氮一起形成選自異喁唑烷-2-基、4-羥基-異嚅唑烷-2-基、4-羥基-4-曱基-異p惡唑烷-2-基、N-嗎啉基的基團。5.選自下列的化合物2-叔丁基-N,N-二乙基-l-([(2R)-l-曱基哌啶-2-基]曱基}-lH-苯并咪唑-5-曱酰胺，2-叔丁基-l-(環(huán)己基曱基)-N，N-二乙基-lH-苯并咪唑-5-曱酰胺，2-叔丁基-1-(環(huán)己基曱基)-N-甲氧基-N-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酰胺，1-(環(huán)己基曱基)-2-(1,1-二曱基丙基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酰胺，1-(環(huán)己基曱基)-2-(1,1-二曱基丙基)-N-曱氧基-N-曱基-lH-苯并咪唑-5-曱酰胺，1-(環(huán)己基曱基)-2-(U-二曱基丙基)-N-嗎啉-4-基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺，1-(環(huán)己基曱基)-2-(1，1-二曱基丙基)-5-(嗎啉-4-基羰基)-1H-苯并咪唑，1-(環(huán)己基曱基)-5-[(2,6-二曱基嗎啉-4-基)羰基]-2-(1,1-二曱基丙基)-111-苯并咪唑，1-(環(huán)己基曱基)-5-([(2R,6S)-2,6-二曱基嗎啉-4-基]羰基)-2-(l,l-二曱基丙基)-lH-苯并咪唑，l-(環(huán)己基曱基)-2-(l,l-二曱基丙基)-5-(異嚅唑烷-2-基羰基)-lH-苯并咪唑，(4R)-2-{[1-(環(huán)己基曱基)-2-(1,1-二曱基丙基)-lH-苯并咪唑-5-基]羰基}-4-曱基異嘌唑烷-4-醇，(4S)-2-([l-(環(huán)己基甲基)-2-(l,l-二曱基丙基)-lH-苯并咪唑-5-基]羰基}-4-曱基異p惡唑烷-4-醇，2-叔丁基-1-(環(huán)己基曱基)-N-曱氧基-lH-苯并咪唑-5-曱酰胺，2-叔丁基-1-(環(huán)己基曱基)-N-乙氧基-1H-苯并咪唑-5-曱酰胺，2-叔丁基-l-(環(huán)己基曱基)-N-乙基-N-曱基-lH-苯并咪唑-5-曱酰胺，(411)-2-{[2-叔丁基-1-(環(huán)己基曱基)-111-苯并咪唑-5-基]羰基}異嚅唑烷-4-醇，(^S)-^U2-叔丁基-l-(環(huán)己基曱基)-lH-苯并咪唑-5-基]羰基}異"惡唑烷-4-醇，2-叔丁基-l-(環(huán)己基曱基)-5-(異哺唑烷-2-基羰基)-lH-苯并咪唑，(4R)-2《2-叔丁基-l-(環(huán)己基曱基)-lH-苯并咪唑-5-基]羰基)-4-曱基異嚅哇烷-4-醇，(4S)-2-([l-(環(huán)己基曱基)-2-(l，l-二曱基丙基)-lH-苯并咪唑-5-基]羰基〉異哺唑烷-4-醇，2-叔丁基-l-(環(huán)己基甲基)-N-乙氧基-N-乙基-lH-苯并咪唑-5-曱酰胺，2-叔丁基->^曱氧基-N-曱基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)-1H-苯并咪唑-5-曱酰胺，2-叔丁基-5-(異-惡唑烷-2-基羰基)-l-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)-lH-苯并咪峻2-叔丁基-l-[(4，4-二氟環(huán)己基)曱基]-N-曱氧基-N-曱基-lH-苯并咪唑-5-曱酰胺，及其藥學(xué)上可接受的鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其用作藥物。7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的化合物在制備用于治療焦慮癥的藥物中的用途。9.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的化合物在制備用于治療癌癥、多發(fā)性硬化、帕金森病、亨延頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病、胃腸道病癥和心血管疾病的藥物中的用途。10.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的化合物在制備用于治療慢性痛、神經(jīng)性疼痛、急性痛、癌癥疼痛、由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎所引起的疼痛、偏頭痛和內(nèi)臟痛的藥物中的用途。11.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的化合物在制備用于治療腹瀉、抑郁癥、焦慮、外傷后的應(yīng)激疾病、驚恐性障礙、社交恐怖癥、強制性障礙、尿失禁、早泄、各種精神疾病、咳嗽、肺水腫、便秘、腸易激綜合征、機能性消化不良、帕金森癥、外傷性腦損傷、中風(fēng)、心肌梗塞后的心臟保護、脊髓損傷、藥物成癮、以及高血壓的藥物中的用途。12.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。13.治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的化合物在制備用于治療溫血動物疼痛的藥物中的用途。14.制備式II化合物的方法，所述方法包括步驟使式III化合物與化合物I^NHORS反應(yīng)，形成式II化合物，X選自Cl、Br、I和OH;W選自Cw。烷基、C2.,。鏈烯基、Cw。炔基、R5R6N-d—6烷基、P^O-d—6烷基、R5Q^O)N(-R6)-d陽6烷基、R5R6NS^O)2畫CL6烷基、R5CSeO)2N(-R6)畫d懇6烷基、R5R6NC(K))N(-R7)-Q-6烷基、R5R6NS^O)2N(R7)-d-6烷基、C^o芳基畫C卜6烷基、C6-K)芳基-C—0)-d-6烷基、CwQ環(huán)烷基-d-6烷基、Q-8環(huán)烯基-C卜6烷基、C3-6雜環(huán)基-C,-6烷基、C3-6雜環(huán)基-Q^O)-d-6烷基、d.u)烴基氨基、R5R6N-、R50-、R5C(=0)N(-R6)-、R5R6NS(=。)2-、R5CS(=0)2N(-R6)-、R5R6NC(=0)N(-R7)-、R5R6NS(=0)2N(R7)-、Cw。芳基、C6.1()芳基-C(K))-、C3,環(huán)烷基、C4-s環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基和C3-6雜環(huán)基-C(0)-;其中在R'定義中使其中用的所述的d.h)烷基、Cwo鏈烯基、Cwo炔基、C6.,。芳基-C,.6烷基、C6—10芳基-Q^O)-CL6烷基、C3.k)環(huán)烷基-Q—6烷基、C4-8環(huán)烯基-C,-6烷基、C3.6雜環(huán)基-Cw烷基、Q.6雜環(huán)基-C(K))-d.6烷基、CwQ烴基氨基、C6—k)芳基、C6.10芳基-C(K))-、Cw。環(huán)烷基、(^4.8環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基或C3—6雜環(huán)基-Q^O)-任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羥基和-服5116的基團所取代；R2選自Cw。烷基、C2.,。鏈烯基、Cwo炔基、C3—8環(huán)烷基、C3.8環(huán)烷基-C,-6烷基、C4-8環(huán)烯基-d-6烷基、C3-6雜環(huán)烷基-d-6烷基、(34.8環(huán)烯基、R5R6N-、Cw雜芳基、C6-川芳基和C3-6雜環(huán)烷基，其中在W定義中使用的所述的CuH)烷基、Cwo鏈烯基、Cy。炔基、C3-8環(huán)烷基、C3.8環(huán)烷基-C,.6烷基、C4-8環(huán)烯基-c"烷基、C3-6雜環(huán)烷基-CL6烷基、<:4.8環(huán)烯基、c3—5雜芳基、(:6.|()芳基或C3-6雜環(huán)烷基任選被一個或多個選自羧基、卣素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羥基和-服5116的基團所取代；其中R5、R6和R7獨立地逸自-H、C,-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和二價Cw基團，該二價Cw基團與另一個二價的R5、RS或R"—起形成環(huán)的一部分；R3選自d-6烷基、(:2.6鏈烯基、C2-6炔基和二價Cb6基團，該二價C,-6基團與二價RS—起形成環(huán)的一部分；和RS選自-H、Cw烷基、C2—6鏈烯基、C2-6炔基和二價Cl6基困，該二價d-6基團與二價R3—起形成環(huán)的一部分。全文摘要制備了式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R₁、R₂、R₃、R₄和Z如說明書中所定義以及鹽和包含該化合物的藥物組合物。它們在治療特別是在疼痛的管理中是有用的。文檔編號C07D413/06GK101328151SQ20081013605公開日2008年12月24日申請日期2004年6月9日優(yōu)先權(quán)日2003年6月10日發(fā)明者丹尼爾·佩奇,克里斯托弗·沃爾波爾,劉自平,華楊申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司