專利名稱：一種鹽酸甲氧明的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種有機化學合成方法，尤其涉及一種鹽酸甲氧明的合成方法。
背景技術：
鹽酸甲氧明是調節(jié)血管收縮以及改善血壓的常用藥，國內還尚未有文獻 對其全合成的報道，國外則多是用經典的一些反應進行研究其條件從而獲得 較理想的收率，例如利用硫酸二甲酯進行甲基化。雖技術上向前邁出了堅定 的一步，但未顧及到其實用現(xiàn)實性。本發(fā)明從最易得的原料出發(fā)，通過多步 反應以及對反應條件的研究合成了目標產物，并且相比于傳統(tǒng)鹽酸甲氧明的 合成提高了反應收率。其中最突出的地方是選取了一種還未曾用做甲基化試 劑研究的對甲苯磺酸甲酯。
甲基化反應在國內外文獻都曾有過大量報道，歸納起來主要分為兩類 一種是依靠化學試劑即甲基化試劑及其反應體系的變更從而達到較好的甲基 化產率；另一種是依靠物理化學方法等通過改變反應類型以求得目標產物的 產率最大化。前者實用性和應用性廣，易于被廣大化學工作者所采用和運用； 后者對科技水平的提高和深入有著明顯的作用，如運用光電反應以及用微波 法進行甲基化反應。兩者的創(chuàng)新共同推動著社會經濟的發(fā)展，前者文獻報道 過用硫酸二甲酯和碘化鉀作為甲基化試劑均取得了很好的效果，但它們都是 高毒性化學試劑，并且需要經過專門的程序和手續(xù)才能應用，從而極大程度 上限制了它們的廣泛應用。通過前期實驗對甲基化試劑的摸索以及條件的選 擇，探索出了以對甲基苯磺酸甲酯為甲基化試劑，及其相應的體系能夠使反 應順利進行。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸甲氧明的合成方法，該方法的反應條件 溫和、工藝簡單、環(huán)保經濟、收率高。
本發(fā)明是這樣來實現(xiàn)的，其反應式為方法步驟如下
1、 通過綠色甲基化反應生成對二甲氧基苯；在氮氣保護下，在一個0.5
升的潔凈無水的四口瓶內加入33.6克碳酸鉀、90克工業(yè)乙腈，攪拌5分鐘后， 加入44.5克液態(tài)的對甲苯磺酸甲酯，用10克乙腈洗瓶口。攪拌5分鐘，控至 溫度為]5°C±3°C，滴入含16.7克對苯二酚的共104.7克的乙腈混合液(約用1 小時)。再攪拌5分鐘，升溫至83"C劇烈回流反應，出現(xiàn)回流時將氮氣關掉。 此時有氣體產生時，體系呈淡黃白色渾濁液。TLC點板(乙酸乙酯二氯甲 烷=1: 30)，直至原料點(綠豆點)消失為止，即反應完全。
2、 進行傅克?；磻谑覝叵聦Χ籽趸?16克溶解于160毫 升四氯乙烷中，降溫至一l(TC，加入96克丙酰氯。攪拌下于一7 5TT下慢慢 加入150克三氯化鋁，0.5小時內滴完，再于一5 0。C下反應6小時。于0。C 下放置1天，在放置過程中，每隔2小時減壓一次，以排出HC1氣體可加速 反應的進行。將反應液倒入800毫升的冰水中，加入20毫升的鹽酸攪拌，使 之溶解，分層然后分出下層油狀液體，將上層水層棄去，于分液漏斗中將油 層用水洗至中性，然后用15n/。的NaOH溶液搖蕩洗滌6 9次，每次50毫升， 用FeCl3.CH3CH2OH，檢測之，不變藍色為止。
3、 進行肟化反應將97克二甲基苯丙酮攪拌下于400毫升的甲苯中， 于20°C以下通入大量干燥的HC1氣體，30分鐘后，然后調節(jié)HC1的通氣速度
(每分鐘10 14個氣泡)。打開亞硝酸甲酯的發(fā)生器開關，以每分鐘2 4滴的 速度滴加稀硫酸(60毫升濃硫酸配置的50%的稀硫酸)，使亞硝酸甲酯的氣體緩慢通入反應器，控制溫度21 3(TC之間，反應6 7小時，亞硝酸甲酯通完后， 再繼續(xù)通入HC1氣體20 30分鐘。將反應液冷凍放置過夜，用水泵抽出大量 的HC1氣體，過濾抽干，于研缽中加入適量的水，研細，濾干，用水洗至中 性，即得肟化物。
4、 繼而進行肟基還原反應將120克肟化物于6(TC下溶于500毫升的無 水乙醇中，攪拌讓其充分溶解，加入活性炭6小勺，攪拌10分鐘，趁熱過濾， 濾液為橙黃色，用100毫升無水乙醇分三次洗濾渣。再將回收鈀碳用乙醇攪 勻，抽濾，濾餅用蒸餾水250毫升洗3至4次直至濾液為無色為止。然后把 反應器用乙醇擦凈，依次投入原料，最后用凡士林將接口潤滑以防漏氣。上 好導氣管，用水泵抽去反應器及管道中的空氣，抽5 6分鐘，真空表為0.08 兆帕，關氣閥，停止抽氣。放氣至正壓，約1.5 2米水柱高，檢測不漏氣(水 柱2至3分鐘內不下降)，開攪拌，加熱，進行反應。溫度控制在45-55。C。 反應6小時左右，直至半小時內水柱基本不降即可停止反應。
5、 進行酮胺氫化反應將100克酮胺于60。C下溶于350毫升的無水乙醇 中，攪拌讓其充分溶解，加入活性炭6小勺，攪拌10分鐘，趁熱過濾，濾液 為橙黃色，用100毫升無水乙醇分三次洗濾渣。再將料液攪拌下冰浴冷卻至(TC 以下，分批加入硼氫化鈉，溫度不得超過10°C，當溫度降低后再次加入硼氫 化鈉。緩慢加入硼氫化鈉于4小時內加完，溫度一定不能超過15°C。加完硼 氫化鈉后，仍保持低溫(0 1(TC)，攪拌6 7小時即可反應完全。
本發(fā)明的技術效果是先進行綠色甲基化反應生成對二甲氧基苯，再依 次通過傅克酰基化反應、肟化反應、肟基還原反應、酮胺氫化反應，最終以 經濟環(huán)保的路線合成了目標產物鹽酸甲氧明，反應溫和、條件簡單、環(huán)保經 濟、收率高，穩(wěn)定易于放大生產。
具體實施例方式
1.對二甲氧基苯的制備在氮氣保護下，在一個0.5升的潔凈無水的四口 瓶內加入33.6克碳酸鉀、90克工業(yè)乙腈，攪拌5分鐘后，加入44.5克液態(tài)的 對甲苯磺酸甲酯，用IO克乙腈洗瓶口。攪拌5分鐘，控至溫度為15°C±3°C， 滴入含16.7克對苯二酚的共104.7克的乙腈混合液(約用1小時)。再攪拌5分 鐘，升溫至83。C劇烈回流反應，出現(xiàn)回流時將氮氣關掉。此時有氣體產生時，體系呈淡黃白色渾濁液。TLC點板(乙酸乙酯二氯甲烷=1: 30)，直至原料
點(綠豆點)消失為止，即反應完全。約經過22小時后反應完畢，然后降溫 至20'C進行抽濾，濾餅用200克乙腈打漿后抽濾,合并濾液和洗液,控溫T低于 5(TC減壓蒸餾回收乙腈，蒸干后加入50克甲醇，控溫35。C攪拌溶解半小時， 再用冰水降溫至5 (TC攪拌半小時(有白色片狀晶體析出)，然后劇烈攪拌 下慢慢加入210克冰水，控溫至0 5"C攪拌3小時后進行抽濾，濾餅用50克 冰水洗滌幾次(直到滴下的水pH=7，濾液倒掉),再用10克冰甲醇洗滌濾餅--次后，放入真空干燥箱35°C避光干燥，得18.5g產品(白色晶狀，51°C，LC=11.3 ， GC=22min )，收率為94% 。
2.對二甲氧基苯丙酮的制備于室溫下將對二甲氧基苯116克溶解于160 毫升四氯乙垸中，降溫至一1(TC，加入96克丙酰氯。攪拌下于一7 5。C下慢 慢加入150克三氯化鋁，0.5小時內滴完，再于一5 0。C下反應6小時。于0°C 下放置1天，在放置過程中，每隔2小時減壓一次，以排出HC1氣體可加速 反應的進行。將反應液倒入800毫升的冰水中，加入20毫升的鹽酸攪拌，使 之溶解，分層然后分出下層油狀液體，將上層水層棄去，于分液漏斗中將油 層用水洗至中性，然后用15M的NaOH溶液搖蕩洗滌6 9次，每次50毫升， 用FeCl3.CH3CH2OH，檢測之，不變藍色為止。然后再用水洗至中性，用氯化 鈣脫水，濾去氯化鈣，減壓蒸出四氯乙烷，然后于6mmHg， 140 145。C減壓 蒸出對二甲氧基苯，即得淡黃色油狀物。113g 124g，收率72%。
3. a- (N-羥基)亞胺-2， 5-二甲氧基苯丙酮的制備將97克二甲基苯丙 酮攪拌下于400毫升的甲苯中，于2(TC以下通入大量干燥的HC1氣體，30分 鐘后，然后調節(jié)HC1的通氣速度(每分鐘10 14個氣泡)。打開亞硝酸甲酯的 發(fā)生器開關，以每分鐘2 4滴的速度滴加稀硫酸(60毫升濃硫酸配置的50% 的稀硫酸)，使亞硝酸甲酯的氣體緩慢通入反應器，控制溫度21 3(TC之間， 反應6 7小時，亞硝酸甲酯通完后，再繼續(xù)通入HC1氣體20 30分鐘。將反 應液冷凍放置過夜，用水泵抽出大量的HC1氣體，過濾抽干，于研缽中加入 適量的水，研細，濾干，用水洗至中性，即得肟化物92g。淡黃色粉末，收率 為80%，熔點94"C。
4. cx-氨基-2， 5-二甲氧基苯丙酮鹽酸鹽的制備將120克肟化物于6(TC下溶于500毫升的無水乙醇中，攪拌讓其充分溶解，加入活性炭6小勺，攪 拌10分鐘，趁熱過濾，濾液為橙黃色，用IOO毫升無水乙醇分三次洗濾渣。 再將回收鈀碳用乙醇攪勻，抽濾，濾餅用蒸餾水250毫升洗3至4次直至濾 液為無色為止。然后把反應器用乙醇擦凈，依次投入原料，最后用凡士林將 接口潤滑以防漏氣。上好導氣管，用水泵抽去反應器及管道中的空氣，抽5 6分鐘，真空表為0.08兆帕，關氣閥，停止抽氣。放氣至正壓，約1.5 2米 水柱高，檢測不漏氣(水柱2至3分鐘內不下降)，開攪拌，加熱，進行反應。 溫度控制在45-55"。反應6小時，直至半小時內水柱基本不降即可停止反應。 取料，將反應液過濾，鈀碳用乙醇洗至濾液基本無色，將漏斗轉移至另一抽 濾瓶，用回收洗液洗1 2次，再用蒸餾水洗2 3次，直到洗液無色。取出 鈀碳，用含酸乙醇攪勻，密封放置，待下次投料用。接著將過濾后的反應液， 減壓蒸去乙醇，至糖稀狀，分次加入約20毫升乙醇.鹽酸，磁力攪拌至冷，緩 慢加入150毫升乙醚，即有淺黃色固體析出，攪拌2小時，過濾，母液留下 待處理。固體刮入圓底燒瓶中，加入乙酸乙酯，攪拌1小時，過濾，濾液待 回收乙酸乙酯。固體于5(TC烘干，即得淺黃色針狀晶體105g，收率79%，熔 點179°C。
5.鹽酸甲氧明的制備將100克酮胺于60。C下溶于350毫升的無水乙醇 中，攪拌讓其充分溶解，加入活性炭6小勺，攪拌10分鐘，趁熱過濾，濾液 為橙黃色(或橘黃色)，用IOO毫升無水乙醇分三次洗濾渣。再將料液攪拌下 冰浴冷卻至O"C以下，分批加入硼氫化鈉，溫度不得超過l(TC，當溫度降低 后再次加入硼氫化鈉。緩慢加入硼氫化鈉于4小時內加完，溫度一定不能超 過15'C。加完硼氫化鈉后，仍保持低溫(0 10°C)，攪拌6 7小時即可反應 完全。然后將反應液搖勻，過濾，濾餅用50毫升甲醇洗，得白色濾餅。濾液 用濃鹽酸調節(jié)pH至2.5左右，有渾濁出現(xiàn)，攪拌，澄清，還有少量不溶解物， 將其濾去。再把過濾后的濾液，減壓蒸去甲醇，至糊狀，加入丙酮并攪拌， 磁力攪拌冷至室溫，放于冰箱中1 2小時，過濾，即得粗品甲氧明89g，熔 點205。C，收率88%，純度98.5%。
權利要求
1. 一種鹽酸甲氧明新的合成方法，其特征是方法步驟如下1)通過綠色甲基化反應生成對二甲氧基苯；在氮氣保護下，在一個0.5升的沽凈無水的四口瓶內加入33.6克碳酸鉀、90克工業(yè)乙腈，攪拌5分鐘后，加入44.5克液態(tài)的對甲苯磺酸甲酯，用10克乙腈洗瓶口。攪拌5分鐘，控至溫度為15℃±3℃，滴入含16.7克對苯二酚的共104.7克的乙腈混合液(約用1小時)。再攪拌5分鐘，升溫至83℃劇烈回流反應，出現(xiàn)回流時將氮氣關掉。此時有氣體產生時，體系呈淡黃白色渾濁液。TLC點板(乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶30)，直至原料點(綠豆點)消失為止，即反應完全。2)進行傅克酰基化反應于室溫下將對二甲氧基苯116克溶解于160毫升四氯乙烷中，降溫至—10℃，加入96克丙酰氯。攪拌下于—7～5℃下慢慢加入150克三氯化鋁，0.5小時內滴完，再于—5～0℃下反應6小時。于0℃下放置1天，在放置過程中，每隔2小時減壓一次，以排出HCl氣體可加速反應的進行。將反應液倒入800毫升的冰水中，加入20毫升的鹽酸攪拌，使之溶解，分層然后分出下層油狀液體，將上層水層棄去，于分液漏斗中將油層用水洗至中性，然后用15％的NaOH溶液搖蕩洗滌6～9次，每次50毫升，用FeCl3·CH3CH2OH，檢測之，不變藍色為止。3)進行肟化反應將97克二甲基苯丙酮攪拌下于400毫升的甲苯中，于20℃以下通入大量干燥的HCl氣體，30分鐘后，然后調節(jié)HCl的通氣速度(每分鐘10～14個氣泡)。打開亞硝酸甲酯的發(fā)生器開關，以每分鐘2～4滴的速度滴加稀硫酸(60毫升濃硫酸配置的50％的稀硫酸)，使亞硝酸甲酯的氣體緩慢通入反應器，控制溫度21～30℃之間，反應6～7小時，亞硝酸甲酯通完后，再繼續(xù)通入HCl氣體20～30分鐘。將反應液冷凍放置過夜，用水泵抽出大量的HCl氣體，過濾抽干，于研缽中加入適量的水，研細，濾干，用水洗至中性，即得肟化物。4)繼而進行肟基還原反應將120克肟化物于60℃下溶于500毫升的無水乙醇中，攪拌讓其充分溶解，加入活性炭6小勺，攪拌10分鐘，趁熱過濾，濾液為橙黃色，用100毫升無水乙醇分三次洗濾渣。再將回收鈀碳用乙醇攪勻，抽濾，濾餅用蒸餾水250毫升洗3至4次直至濾液為無色為止。然后把反應器用乙醇擦凈，依次投入原料，最后用凡士林將接口潤滑以防漏氣。上好導氣管，用水泵抽去反應器及管道中的空氣，抽5～6分鐘，真空表為0.08兆帕，關氣閥，停止抽氣。放氣至正壓，約1.5～2米水柱高，檢測不漏氣(水柱2至3分鐘內不下降)，開攪拌，加熱，進行反應。溫度控制在45-55℃。反應6小時左右，直至半小時內水柱基本不降即可停止反應。5)進行酮胺氫化反應將100克酮胺于60℃下溶于350毫升的無水乙醇中，攪拌讓其充分溶解，加入活性炭6小勺，攪拌10分鐘，趁熱過濾，濾液為橙黃色，用100毫升無水乙醇分三次洗濾渣。再將料液攪拌下冰浴冷卻至0℃以下，分批加入硼氫化鈉，溫度不得超過10℃，當溫度降低后再次加入硼氫化鈉。緩慢加入硼氫化鈉于4小時內加完，溫度一定不能超過15℃。加完硼氫化鈉后，仍保持低溫(0～10℃)，攪拌6～7小時即可反應完全。
全文摘要
一種鹽酸甲氧明的合成新方法，其方法步驟在氮氣保護下，在一定量的碳酸鉀的乙腈溶液中，加入液態(tài)的對甲苯磺酸甲酯，控至溫度為15℃±3℃，緩慢滴入含適量的對苯二酚的乙腈混合液。再攪拌5分鐘，升溫至83℃劇烈回流反應，出現(xiàn)回流時將氮氣關掉，22小時即可反應完全。再依次通過傅克?；磻?、肟化反應、肟基還原反應、酮胺氫化反應，最終以經濟環(huán)保的路線合成了目標產物。5步操作的產率分別為94％、72％、80％、79％及88％。本發(fā)明的優(yōu)點是反應溫和、條件簡單、穩(wěn)定易于放大生產，相比傳統(tǒng)的鹽酸甲氧明的合成，提高了收率。
文檔編號C07C213/00GK101417956SQ20081013631
公開日2009年4月29日 申請日期2008年12月1日 優(yōu)先權日2008年12月1日
發(fā)明者李明俊, 胡金剛, 宇 謝, 婭 魏 申請人:南昌航空大學