專利名稱：頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，具體涉及頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯，即 (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亞胺基-巰基苯駢噻唑酯的制備方法。
背景技術(shù)：
(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亞胺基-巰基苯駢噻唑酯(簡(jiǎn)稱頭孢克肟 側(cè)鏈酸活性酯)是第三代口服頭孢菌素頭孢克肟的主要原料。頭孢克肟(cefixime)為第 三代口服頭孢菌素，由日本藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社首次開(kāi)發(fā)上市，商品名Cefspan， 1987 年通過(guò)美國(guó)TOA批準(zhǔn)，1998年在歐洲發(fā)達(dá)國(guó)家市場(chǎng)中，頭孢克肟已超過(guò)了頭孢呋辛酯成為 市場(chǎng)占有率居首位的口服頭孢菌素。頭孢克肟的特點(diǎn)是抗譜廣、抗菌作用強(qiáng)、有效濃度 持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，具有對(duì)e-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、體內(nèi)分布廣，口服生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，用于泌 尿系統(tǒng)、膽道系統(tǒng)、淋病、猩紅熱、中耳炎、副鼻竇炎的治療。并且由于頭孢克肟是一 個(gè)具有多種口服釋藥技術(shù)特征的藥物，目前國(guó)內(nèi)已開(kāi)發(fā)并獲準(zhǔn)上市了6個(gè)劑型，分別是膠 囊、片劑、分散片、顆粒劑、干混懸劑和咀嚼片劑，不但可用于成年人患者，而且小劑 量藥物也是專為兒童設(shè)計(jì)推出的抗生素藥物，從而為產(chǎn)品市場(chǎng)拓寬的渠道。
世界專利WO2006103686公開(kāi)了一種以頭孢克肟側(cè)鏈酸(MICA Acid)、三乙胺和DM為 原料和三苯基膦制備得到頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯。但因此工藝使用了三苯基膦原料，使 生產(chǎn)成本增加，不利于應(yīng)用于實(shí)際生產(chǎn)當(dāng)中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題就是針對(duì)現(xiàn)有制備方法所存在的問(wèn)題，提出一種生產(chǎn)方 法簡(jiǎn)單、主要原料成本低、綜合收益效率高的制備頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯的方法。
本發(fā)明制備頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯(化學(xué)名(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基 甲氧亞氨基乙酸-(2-巰基苯駢噻唑)-酯)的方法，以頭孢克肟側(cè)鏈酸為原料與DM發(fā)生酯 化反應(yīng)即得頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯。其特征具有如下的工藝過(guò)程
在有機(jī)溶劑體系中，在-10 50'C時(shí)將l.Omol的頭孢克肟側(cè)鏈酸(MICA Acid)與 1. 0 1. 4mo1的橡膠促進(jìn)劑DM (二硫化二苯駢噻唑)相混合，加入1. 0 1. 3mo1的有機(jī) 胺和0 0. lmol的吡啶鹽衍生物催化劑，在-10 50'C時(shí)1 8h內(nèi)滴加1. 1 1. 5mo1的亞 膦酸三乙酯，保溫l 6h，得頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯。
所述的有機(jī)溶劑體系為二氯甲垸、氯仿、二氯乙垸、苯、甲苯、 一氯代苯、多氯代 苯、 一氯代甲苯、多氯代甲苯、正己烷、環(huán)己垸、乙腈的一種或是由它們中的幾種組成 的混合溶劑；溶劑體系與頭孢克肟側(cè)鏈酸的質(zhì)量比為5 15:1。
所述的有機(jī)胺為三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、三正丁胺等Ci C4叔胺。 所述的滴加溫度和反應(yīng)溫度為-5 30'C;滴加時(shí)間為l 4h，反應(yīng)時(shí)間為2 4h。 所述的催化劑為吡啶、甲基吡啶、3-甲基吡啶、乙基吡啶等吡啶鹽系列物質(zhì)，該系 列物質(zhì)的通式可以表示為C5H4N-R，其中R廣泛代表吡啶環(huán)不同位置的不同取代基團(tuán)。 以下結(jié)合典型的化學(xué)方程式說(shuō)明本發(fā)明的原理
fOCHzCOOCHg
、Triethylamine S~S~pyridine
相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明采用了成本更低廉的原材料，并且采用了相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)， 縮短了反應(yīng)周期，降低了生產(chǎn)成本，具有極高的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值，可工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
為了更好的理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明要求保 護(hù)的范圍并不局限于實(shí)施例表示的范圍。 實(shí)施例i
在干燥的反應(yīng)釜中加入200kg 二氯甲烷，開(kāi)啟攪拌，加入25.9kg (lOOmol)頭孢克 肟側(cè)鏈酸和40.4kg (121mol) DM，降溫至10'C, —次性加入11.1kg (115mol)三乙胺 和0. 4kg (5mol)吡疲，攪拌30min后，室溫下2. 5h內(nèi)滴加22. 4kg (135mol)亞磷酸三 乙酯，然后再在室溫下反應(yīng)2. 0h，降溫至-10'C甩濾，并用20kg乙腈洗滌濾餅，真空干 燥后得35. 7kg桔黃色粉末狀固體頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯，收率87. 6% (以頭孢克肟側(cè)鏈 酸計(jì))，含量大于98.5%。
實(shí)施例2
在干燥的反應(yīng)釜中加入380kg 二氯甲烷，開(kāi)啟攪拌，加入25.9kg (lOOmol)頭孢克 肟側(cè)鏈酸和46. 6kg (140mol) DM，降溫至-5'C, —次性加入24. lkg Cl30mo1)三正丁胺， 攪拌30min后，室溫下l.Oh內(nèi)滴加24.9kg C150mo1)亞磷酸三乙酯，然后再在室溫下 反應(yīng)4.0h,降溫至-10。C，甩濾，并用20kg 二氯甲烷洗滌濾餅，真空干燥后得11.3kg 桔黃色粉末狀固體頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯，收率27.6%(以頭孢克肟側(cè)鏈酸計(jì))，含量大 于98.5%。
實(shí)施例3
在干燥的反應(yīng)釜中加入130kg甲苯，開(kāi)啟攪拌，加入25.9kg (lOOmol)頭孢克肟側(cè) 鏈酸和33, 3kg (lOOmol) DM，控溫在30。C， 一次性加入10, lkg (lOOmol)三乙胺和1. Okg (lOmol) 二甲基吡啶，攪拌30min后，在30。C下4.0h內(nèi)滴加18. 3kg (llOmol)亞磷酸 三乙酯，然后再在30'C下反應(yīng)2.0h，降溫至-l(TC，甩濾，并用20kg甲苯洗滌濾餅，真 空干燥后得32. Okg桔黃色粉末狀固體頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯，收率78. 4% (以頭孢克肟 側(cè)鏈酸計(jì))，含量大于98.5%。 實(shí)施例4
在干燥反應(yīng)釜中加入80kg苯和50kg乙腈，開(kāi)啟攪拌，加入25.9kg (lOOmol)頭孢 克肟側(cè)鏈酸和40.0kg C120mo1) DM，降溫至IO'C， 一次性加入10. 8kg (107mol)三乙 胺和0. 3kg(3mo1 )二甲基吡啶，攪拌30min后，在25 30°C下2. 5h內(nèi)滴加17. Okg( 102mol) 亞磷酸三乙酯，然后再在此溫度下反應(yīng)2.0h，降溫至-l(TC，甩濾，并用20kg乙腈洗滌 濾餅，真空干燥后得37.5kg桔黃色粉末狀固體頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯，收率91.9%(以 頭孢克肟側(cè)鏈酸計(jì))，含量大于98.5%。
權(quán)利要求
1、一種制備頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯的方法，其特征在于在有機(jī)溶劑體系中，在-10～50℃時(shí)將1.0mol的頭孢克肟側(cè)鏈酸與1.0～1.4mol的二硫化二苯駢噻唑相混合，加入1.0～1.3mol的有機(jī)胺和0～0.1mol的吡啶鹽衍生物催化劑，在-10～50℃時(shí)1～8h內(nèi)滴加1.1～1.5mol的亞膦酸三乙酯，保溫1～6h，得頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的制備頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯的方法，其特征在于所述的 有機(jī)溶劑體系為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、 一氯代苯、多氯代苯、 一氯代 甲苯、多氯代甲苯、正己垸、環(huán)己烷、乙腈的一種或是由它們中的幾種組成的混合溶劑。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的制備頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯的方法，其特征在于所述的 有機(jī)溶劑體系與頭孢克肟側(cè)鏈酸的質(zhì)量比為5 15:1。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的制備頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯的方法，其特征在于所述的 有機(jī)胺為三乙胺、三丙胺、三異丙胺或三正丁胺。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的制備頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯的方法，其特征在于滴加溫 度和反應(yīng)溫度為-5 3(TC。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的制備頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯的方法，其特征在于滴加時(shí) 間為1 4h，反應(yīng)時(shí)間為2 4h。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的制備頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯的方法，其特征在于所述的 吡啶鹽衍生物催化劑為吡啶、甲基吡啶、3-甲基吡啶或乙基吡啶。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種制備頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯的方法。該方法是在有機(jī)溶劑體系中，在-10～50℃時(shí)將1.0mol的頭孢克肟側(cè)鏈酸(MICA Acid)與1.0～1.4mol的橡膠促進(jìn)劑DM(二硫化二苯駢噻唑)相混合，加入1.0～1.3mol的有機(jī)胺和0～0.1mol的吡啶鹽衍生物催化劑，在-10～50℃時(shí)1～8h內(nèi)滴加1.1～1.5mol的亞膦酸三乙酯，保溫1～6h，得頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯。此發(fā)明采用了成本更低廉的原材料，并且采用了相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)，縮短了反應(yīng)周期，降低了生產(chǎn)成本，具有極高的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)C07D501/00GK101362733SQ20081014023
公開(kāi)日2009年2月11日 申請(qǐng)日期2008年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月16日
發(fā)明者侯樂(lè)偉, 剛 劉, 濱 孫, 孫智源, 張學(xué)波, 王潤(rùn)濤 申請(qǐng)人:山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司