專利名稱:一種4-甲基-3-氧代-n-苯基戊酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的制備,特別涉及一種4-曱基-3-氧代-N-苯基戊酰 胺的制備方法。
(二)
背景技術(shù):
4-曱基-3-氧代-N-苯基戊酰胺是制備阿托伐他汀主環(huán)4-氟-a-(2-曱基 -l-氧丙基)-Y _氧代-N, (3 -二苯基苯丁酰胺的關(guān)鍵中間體。
專利US5, 097, 045公開了 4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的合成以曱苯 為反應(yīng)溶劑,乙二胺為催化劑,異丁酰乙酸曱酯與分批加入的苯胺反應(yīng),在反 應(yīng)過程中不斷加熱回流蒸出反應(yīng)生成的曱醇,反應(yīng)結(jié)束后,先常壓蒸餾出一部 分溶劑,降至室溫85mmHg減壓蒸餾回收溶劑達(dá)16h,冷卻、加水拔:耳又有機(jī)層, 再加熱、加水、20mmHg減壓蒸餾回收溶劑,離心、環(huán)己烷漂洗,真空干燥得產(chǎn) 物。
研究US5, 097, Q45可以發(fā)現(xiàn),為使生成的曱醇及時(shí)蒸出,過程中需不斷 提高反應(yīng)溫度,而原材料和產(chǎn)物在長(zhǎng)時(shí)間受熱情況下會(huì)分解,致使產(chǎn)物中雜質(zhì) 增多、質(zhì)量差,含量為94-95%;收率低,只有70-80%;生產(chǎn)過程不穩(wěn)定,成 本高;溶劑曱苯的回收過程復(fù)雜繁瑣,且回收的曱苯需要重新蒸餾至優(yōu)等品后 才能使用,而重新蒸餾時(shí)會(huì)留有大量高沸廢液需要處理,這都不利于工業(yè)化操 作與生產(chǎn),也帶來了一定的環(huán)保壓力。
(三)
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種4-曱基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制備方法,收 率高,產(chǎn)物雜質(zhì)少,成本低,污染少且便于工業(yè)化生產(chǎn)。 本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下 一種4-曱基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制備方法,即異丁酰乙酸曱酯和苯胺 進(jìn)行酰胺化反應(yīng),后處理得4-曱基-3-氧代-N-苯基戊酰胺;異丁酰乙酸曱酯與 苯胺的才殳料物質(zhì)的量比為1: 0.5-10。
本發(fā)明省去了專門的溶劑,以加入的過量的反應(yīng)雇料為溶劑,同時(shí)過量的 原料還能促使反應(yīng)向產(chǎn)物生成方向進(jìn)行,反應(yīng)過程中還可進(jìn)一步將生成的曱醇 蒸餾出來,更有利于反應(yīng)向生成產(chǎn)物的方向進(jìn)行以提高收率,克服了僅靠高溫 蒸餾出甲醇而帶來的原料與反應(yīng)產(chǎn)物分解等缺點(diǎn),得到的產(chǎn)物雜質(zhì)少、含量高。 同時(shí)異丁酰乙酸曱酯和苯胺易回收套用,克服了曱苯作為溶劑回收的諸多缺 點(diǎn),縮短了反應(yīng)時(shí)間。
度的提高收率,異丁酰乙酸曱酯與苯胺的物質(zhì)的量比為1: 1.3-3。
酰胺化反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)胺催化劑的作用下進(jìn)行,所述的有機(jī)胺催化劑優(yōu)選
為乙二胺、三乙胺、二乙胺或4-二曱胺基吡啶,其中又以4-二曱胺基吡啶為
最佳。催化劑與異丁酰乙酸曱酯的物質(zhì)的量比為0. 005-20: 100。
反應(yīng)溫度為20-15 0°C,優(yōu)選為80-120°C,兼顧酰胺化反應(yīng)的進(jìn)行以及曱
醇從反應(yīng)系統(tǒng)中的蒸出。
酰胺化反應(yīng)過程中常壓回流或蒸餾出曱醇。
所述的后處理為反應(yīng)結(jié)束后于20-15(TC優(yōu)選50-lirC真空減壓蒸餾回收 笨胺,剩余物純化結(jié)晶即得4-曱基-3-氧代-N-苯基戊酰胺。得到的4-曱基-3-氧代-N-苯基戊酰胺含量在98%以上,收率不低于96%。
具體實(shí)施例方式
以下以具體實(shí)施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案,但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于
此
實(shí)施例1
向1000ml干燥潔凈的四口瓶?jī)?nèi)投入苯胺380g后啟動(dòng)攪拌,再依次投入異 丁酰乙酸曱酯250g、 4-二曱胺基吡啶(畫AP) 0. 25g,攪拌10分鐘后緩慢加熱
至內(nèi)溫8(TC保溫1小時(shí),然后升溫至12(TC保溫1小時(shí),保溫分餾反應(yīng)生成的 曱醇。停止加熱并自然降溫至5 (TC左右再緩慢加熱減壓濃縮回收苯胺及未反應(yīng) 完異丁酰乙酸曱酯,真空壓力表顯示表壓為-0. 097Mpa,至蒸餾頂溫在40。C時(shí) 停止加熱,蒸鎦過禾呈中用循環(huán)水降溫回收苯胺;內(nèi)溫60。C時(shí)依次滴加石油醚 400g、 200g水和25g鹽酸(36wt%)混合液,降溫至10。C,攪拌結(jié)晶2小時(shí)以 上,過濾折干得產(chǎn)物350g, HPLC分析含量98.4。/。,收率97. 8%。
實(shí)施例2-6
苯胺的投料量分別改為209g、 265g、 530g、 884g、 1414g,其他同實(shí)施例l. 實(shí)施例7-9
催化劑分別采用乙二胺、三乙胺、二乙胺,其他同實(shí)施例l。 實(shí)施例10
向1000ml干燥潔凈的四口瓶?jī)?nèi)投入苯胺45Qg后啟動(dòng)攪拌,再依次投入異丁酰 乙酸曱酯250g、 4-二曱胺基吡啶(DMAP) 0. 30g,攪拌10分鐘后緩慢加熱至內(nèi) 溫9(TC保溫1小時(shí),然后升溫至12(TC保溫1小時(shí),常壓回流回收反應(yīng)生成的 曱醇。停止加熱并自然降溫至6(TC左右,再加熱減壓濃縮回收苯胺及異丁酰乙 酸曱酯,真空壓力表顯示表壓為-O. 099Mpa,至蒸餾頂溫在50。C時(shí)停止加熱, 蒸餾過程中用循環(huán)水降溫回收苯胺;內(nèi)溫70。C時(shí)依次滴加石油醚400g、 200g 水和25g鹽酸(36wt%)混合液,降溫至20。C,攪拌結(jié)晶2小時(shí)以上,過濾折 干得產(chǎn)物346g, HPLC分析含量99. 0%,收率96. 7%。
實(shí)施例11-13
4-二曱胺基吡咬投料量分別改為Q. 2g、 2. 12g、 21.21g,其它同實(shí)施例IO。
權(quán)利要求
1.一種4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制備方法,其特征在于異丁酰乙酸甲酯和苯胺進(jìn)行酰胺化反應(yīng),后處理即得4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺;異丁酰乙酸甲酯與苯胺的投料物質(zhì)的量比為1∶0.5-10。
2. 如權(quán)利要求1所述的4-曱基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制備方法,其特征在于 異丁酰乙酸曱酯與苯胺的物質(zhì)的量比為1: 1.3-3。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的4-曱基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制備方法,其特征 在于酰胺化反應(yīng)在有機(jī)胺催化劑的作用下進(jìn)行。
4. 如權(quán)利要求3所述的4-曱基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制備方法,其特征在于 所述的有機(jī)胺催化劑為乙二胺、三乙胺、二乙胺或4-二曱胺基吡啶。
5. 如權(quán)利要求4所述的4-曱基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制備方法,其特征在于 催化劑與異丁酰乙酸曱酯的物質(zhì)的量比為0.005-20: 100。
6. 如權(quán)利要求1或2或5所述的4-曱基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制備方法,其 特征在于反應(yīng)溫度為20-150°C。
7. 如權(quán)利要求6所述的4-曱基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制備方法,其特征在于 反應(yīng)溫度為80-120°C。
8. 如權(quán)利要求7所述的4-曱基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制備方法,其特征在于 酰胺化反應(yīng)過程中常壓回流或蒸餾出曱醇。
9. 如權(quán)利要求7所述的4-曱基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制備方法,其特征在于 所述的后處理為反應(yīng)結(jié)束后于20-15(TC真空減壓蒸餾回收苯胺,剩余物純化結(jié) 晶即得4-曱基-3-氧代-N-苯基戊酰胺。
10. 如權(quán)利要求9所述的4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制備方法,其特征在 于于5 0-118 。C真空減壓蒸餾回收苯胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的制備,特別涉及一種4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制備方法。異丁酰乙酸甲酯和苯胺進(jìn)行酰胺化反應(yīng),后處理得4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺;異丁酰乙酸甲酯與苯胺的投料物質(zhì)的量比為1∶0.5-10。本發(fā)明操作簡(jiǎn)便,收率高不低于96%,得到的產(chǎn)物雜質(zhì)少、含量在98%以上。同時(shí)苯胺易回收套用,殘留苯胺可在精制中除去,縮短了反應(yīng)時(shí)間。
文檔編號(hào)C07C231/02GK101337906SQ200810141040
公開日2009年1月7日 申請(qǐng)日期2008年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月15日
發(fā)明者尚杰超, 王尚啟, 明 路, 錢慶生 申請(qǐng)人:河南豫辰精細(xì)化工有限公司