專利名稱：：三唑酮類化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抗癌相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及具有抗癌性能的三唑酮類衍生物及其制備方法，以及含有它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：癌癥是威脅人類生命的首要疾病，據(jù)統(tǒng)計，每年全球癌癥死亡總數(shù)達700萬人，我國每年死于腫瘤的患者100多萬人，并逐漸增加，已成為城市人口的第一位死因。目前在我國臨床上傳統(tǒng)的治療癌癥疾病的藥物有烷化劑類(如磷酰胺)、抗代謝類(如5-氟尿嘧啶)、抗生素類(如伊達比星)、抗癌癥植物藥(如羥喜樹堿)。它們在臨床上治療效果明顯，但是缺點在于特異性低，選擇性差，導(dǎo)致明顯的毒副作用，容易產(chǎn)生嚴重的癌癥多藥耐藥現(xiàn)象。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，當(dāng)今抗癌癥藥物正從傳統(tǒng)的細胞毒性藥物，向針對機制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗癌癥藥物發(fā)展，目前國內(nèi)外關(guān)注的抗癌作用的新靶點中重要之一就是蛋白酪氨酸激酶(黃敏，丁健，抗腫瘤藥物新靶點，中國處方藥，2006，12(57)，10-15)。蛋白酪氨酸激酶目前有超過20個分屬不同家族的受體和非受體酪氨酸激酶被作為靶標(biāo)進行抗癌藥物篩選，其抑制劑已經(jīng)有幾個上市，為了尋找活性更好的藥物，近年來分子靶向抗癌藥物治療又提出另一個挑戰(zhàn)性概念多靶標(biāo)酪氨酸激酶抑制(multipletargetedtyrosinekinaseinhibition)的策略，是抗腫瘤的重要的方向。我們在研究各類酪氨酸激酶晶體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，設(shè)計了一類三唑酮類化合物，與多個靶標(biāo)結(jié)構(gòu)具有良好的匹配模式，經(jīng)體外細胞株篩選具備較好抗腫瘤活性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是提供一種具有酪氨酸激酶多靶標(biāo)抑制作用的新型結(jié)構(gòu)，具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在抗癌方面的應(yīng)用?，F(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
發(fā)明內(nèi)容進行具體描述。本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式6它們的:(I)其中，X=CH2或者C0。R丄=H，C「Cs的烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，N02，CN，NR3R4，C0NR5R6，C00R7或R8C0，以及:取代或三取代的組合，其中R3，R4，R5，R6，R7和R8分別為H或C「C8的烷基。R。=其中，R9和R10的定義與&的定義相同，Rn=H，C「C8的烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，N02，CN，NR3R4，C0NR5R6，C00R7或R8C0，以及在空間允許的情況下它們的二取代的取代，其中R3，R4，R5，R6，R7和R8分別為H或C「C8的烷基。其中，片斷的定義如下，由A、E、X、Y和Z組成的五元環(huán)在以下各自的情況下均是芳香性雜環(huán)，選擇以下ABCDE的組合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>c，此時該五元芳香性雜環(huán)是吡咯環(huán)，c，此時該五元芳香性雜環(huán)是咪唑環(huán)，N，此時該五元芳香性雜環(huán)是四氮唑環(huán)，N，此時該五元芳香性雜環(huán)是噻唑環(huán).優(yōu)選以下通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，X=CH2或者C0。&=H，C「C5的烷基，F(xiàn)，Cl，CF3，N02，CN，NR3R4，以及它們二取代的組合，其中R3和R4分別為H或C「C5的烷基。R=<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，R9和R10的定義與&的定義相同，Rn=H，C「C5的烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，N02，CN，NR3R4，C0NR5R6，C00R7或R8C0，以及在空間允許的情況下它們的二取代的取代，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R3，R4，R5，R6，R7和R8分別為H或C「C5的烷基。其中，片斷A、的定義如下，由A、E、X、Y和Z組成的五元環(huán)在以下各自的情況下均是芳香性雜環(huán)，選擇以下ABCDE的組合<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>代號化合物名稱1-61-{4-{[(3-叔丁基-2-氯)吡咯-1-甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-乙基)芐基-4,5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮1-74-芐基-1-{4-{[(2-甲基)咪唑-1-甲?；鵠氨基}苯基}-4,5-二氫-1,2，4—三唑—5—酮1-84-(2-氯-4-硝基)芐基-1-{4-{[(1-甲基)四氮唑-5-甲?；鵠氨基}苯基}-4,5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮1-91-{4-{[(4-甲基)噻唑-2-甲?；鵠氨基}苯基}-4-(4-硝基)芐基-4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮I-104-苯甲?；?1-[4-(芐基氨基)苯基]-4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮I-114-(4-氟)苯甲?；?1-{4-{[(4-甲基)芐基]氨基}苯基}-4，5-二氫-1，2，4—三唑—5—酮1-121-{4-{[(3-氰基-4-二甲氨基)芐基]氨基}苯基}-4-(3-乙基-2-甲基)苯甲?；?4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮1-131-{4-{[(2-氰基)苯甲酰基]氨基}苯基}-4-(3-三氟甲基)苯甲酰基-4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮1-144-(4-氯-3-叔丁基)苯甲?；?1-{4-{[(2-異丙基)苯甲?；鵠氨基}苯基}-4,5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮1-151-{4-{[(3-叔丁基-2-氯)吡咯-l-甲?；鵠氨基}苯基}-4-(4-氰基)苯甲酰基-4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮9<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本發(fā)明所述通式I化合物通過以下步驟合成1)NaN02/H2S042)Na2SQ31)CHOCOOHak,'頻"22)(PhO)2PON3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(I)化合物II按照已知的方法，經(jīng)過化合物III制得化合物IV:KitazakiT.，TamuraN.，etal，Chem.Pharm.Bull.，1996，44(2)，314-327.化合物IV在常溫常壓下催化氫化，得到化合物V.化合物V用強堿MH或MOR等處理后再與化合物VI反應(yīng)，得到化合物VII，其中，強堿MH或M0R指NaH，KH，Na0Me，Na0Et，t-Bu0K或i-Pr0Na，X和&的定義如前所述?；衔颲II用強堿腿或MOR等處理后再與化合物VIII反應(yīng)，得到化合物I，其中，強堿MH或M0R指NaH，KH，Na0Me，Na0Et，t-Bu0K或i-Pr0Na，R2的定義如前所述。本發(fā)明所述式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于與各種無機酸，例如，鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有機酸，例如甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸、氨基酸等所生成的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明所述式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑共同制成藥物組合物。該藥物組合物可以制成固體口服制劑、液體口服制劑、注射劑等劑型。所述固體及液體口服制劑包括片劑、分散片、糖衣劑、顆粒劑、干粉劑、膠囊劑和溶液劑。所述的注射劑包括小針、大輸液、凍干粉針等。本發(fā)明的組合物，所述的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料選自填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、防腐劑、包衣材料、或其它賦形劑。本發(fā)明的組合物，所述的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料。填充劑包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、微晶纖維素的一種或幾種的組合物；所述的粘合劑包括蔗糖、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或幾種的組合物；所述的崩解劑包括淀粉、交聯(lián)聚微酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素鈉、泡騰崩解劑的一種或幾種的組合物。本發(fā)明所述通式I化合物或其鹽具有針對癌癥的抑制作用，可作為有效成分用于制備癌癥方面的治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過體外抗腫瘤模型驗證的。本發(fā)明的通式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約在lmg-1000mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定。這些情況包括被治療者的身體狀態(tài)、給藥途徑、年齡、體重、對藥物的個體反應(yīng)，癥狀的嚴重程度等。具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng)在本申請權(quán)利要求所要求的保護范圍之內(nèi)。儀器與試劑美國ThermoNicoletAVATARFT370型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)。實施例1l-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-l，2，4-三唑-5-酮(V)5%Pd/C(IV)(V)100mL的圓底燒瓶中加入2.06g(10mmo1)化合物IV，O.lg的5%Pd/C催化劑和60mL甲醇。反應(yīng)體系攪拌下在室溫常壓氫化1小時。過濾除去反應(yīng)混合物中的催化劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到無色晶體，即為產(chǎn)物V。1.72g，98%。IR(KBr)，3342，3321，1645cm—1.實施例2l-(4-氨基苯基)-4-芐基-4，5-二氫-l，2，4-三唑-5-酮(VIH)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>lOOmL的圓底燒瓶中加入1.76g(10mmo1)化合物V，以30mL干燥的THF溶解，攪拌下分批加入O.4g(10mmol，60%)固體NaH，攪拌半小時。而后加入1.27g(lOmmol)BnClVI-1，室溫下攪拌過夜。過濾除去反應(yīng)體系中的固體，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到一個無色固體，用無水乙醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)物VII-1。無色晶體，2.23g，產(chǎn)率84%。IR(KBr)，3345,3328，1641cm—1.化合物VI-1是具有通式VI的化合物中的一個，同樣化合物VII-1是具有通式VII的化合物中的一個。實施例3-17參照實施例2的操作，以下表中的VI-2到VI-16代替實施例2中的VI-l，其余的操作同實施例2，得到化合物VI1-2到VI1-16?；衔颲I-2到VI-16隸屬于具有通式VI的化合物，同樣化合物VI1-2到VII-16隸屬于具有通式VII的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>上表中化合物VII-2到VI1-16的表征數(shù)據(jù)。VII-2:l-(4-氨基苯基)-4-(2-氯)芐基_4，5_二氫_1，2，4_三唑_5_酮無色晶體。IR(KBr)，3342,3321，1640cm—、VII-3:1-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基_2_硝基)芐基_4，5_二氫_1，2，4_三唑_5-酮無色晶體。IR(KBr)，3345,3324，1642cm—、VII-4:l-(4-氨基苯基)-4-(3-氟)芐基_4，5_二氫_1，2，4_三唑_5_酮無色晶體。IR(KBr)，3341,3323，1642cm—、VII-5:l-(4-氨基苯基)-4-(4-三氟甲基)芐基_4，5_二氫-1，2，4_三唑_5_酮:無色晶體。IR(KBr)，3343,3329，1644cm—、VII-6:1-(4-氨基苯基)-4-(4-乙基)節(jié)基_4，5_二氫_1，2，4_三唑_5_酮無色晶體。IR(KBr)，3344,3321，1640cm—、VII-7:l-(4-氨基苯基)-4_(2-氯_4_硝基)芐基_4，5_二氫_1，2，4_三唑_5-酮無色晶體。IR(KBr)，3340,3324，1642cm—、VII-10:1無色晶體VII-11:1唑_5-酮無色晶體VII-12:1唑_5-酮無色晶體VI1-13:1唑_5-酮無色晶體VI1-14:1唑_5-酮無色晶體VII-15:1唑_5-酮無色晶體VI1-16:1唑_5-酮無色晶體VII-8:l-(4-氨基苯基)-4-(4-硝基)芐基-4，5-二氫-l，2，4-三唑-5-酮無色晶體。IR(KBr)，3342,3321，1640cm—1.VII-9:l-(4-氨基苯基)-4-苯甲酰基_4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮:無色晶體。IR(KBr)，3341,3322，1663，1642cm—1.(4-氨基苯基)-4-(4-氟)苯甲?；?4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮:IR(KBr)，3348,3323，1665，1641cm—1.(4-氨基苯基)-4-(3-乙基-2-甲基)苯甲?；?4，5-二氫-1，2，4-三IR(KBr)，3343,3321，1664，1643cm—1.-(4-氨基苯基)-4-(3-三氟甲基)苯甲?；?4，5-二氫-l，2，4-三IR(KBr)，3344,3323，1664，1645cm—1.-(4-氨基苯基)-4-(4-氯-3-叔丁基)苯甲?；?4，5-二氫-1，2，4-三IR(KBr)，3349,3327，1663，1641cm—1.-(4-氨基苯基)-4-(4-氰基)苯甲?；?4，5-二氫-l，2，4-三IR(KBr)，3344,3323,2223，1661，1640cm—1.-(4-氨基苯基)-4-(2-氯-3-硝基)苯甲?；?4，5-二氫-1，2，4-三IR(KBr)，3341,3323，1664，1647cm—1.-(4-氨基苯基)-4-(4-硝基)苯甲?；?4，5-二氫-l，2，4-三IR(KBr)，3345,3326，1663，1642cm—1.實施例184-芐基-l-[4-(芐基氨基)苯基]-4，5-二氫-l，2，4-三唑-5-酮(H)OH/^\__^~~N'H,N1)NaH/THF2)BnCI/THF'\一(VIM)lOOmL的圓底燒瓶中加入2.66g(10mmo1)化合物VII-l，以30mL干燥的THF溶解，攪拌下分批加入O.4g(10mmol，60%)固體NaH，攪拌半小時。而后加入1.27g(lOmmol)BnClVIII-1，室溫下攪拌過夜。過濾除去反應(yīng)體系中的固體，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到一個無色固體，用無水乙醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)物1-1。無色晶體，3.2g，產(chǎn)率90X。IR(KBr)，3326，1641cm—1.化合物VIII-1是具有通式VIII的化合物中的一個，同樣化合物i-i是具有通式I的化合物中的一個。實施例19-3515參照實施例18的操作，以下表中的VII-2到VI1-16代替實施例18中的VII_1，以VI11-2到VI11-18代替實施例18中的VIII-1，其余的操作同實施例18，得到化合物1-2到1-18?；衔颲III-2到VIII-18隸屬于具有通式VIII的化合物，同樣化合物I-2到I-18隸屬于具有通式I的化合物。實施例序號產(chǎn)率/%VIIVIIII1990VII-2VIII-2:4-甲基卞基氣1-2:4-(2-氯)芐基-1-{4-{[(4-甲基)芐基]氨基}苯基}-4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮2091VII-3VIII-3:3-氰基-4-二甲氨基芐基氯1-3:1-{4-{[(3-氰基-4-二甲氨基)芐基]氨基}苯基}-4-(3-甲基-2-硝基)芐基-4，5-二氫-1，2，4—三唑—5—酮2189VII-4VIII-4:2-氰基苯甲酰氯I-4:1-{4-{[(2-氰基)苯甲?；鵠氨基}苯基}-4-(3-氟)芐基-4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮2283VII-5VIII-5:2-異丙基苯甲酰氯1-5:1-{4-{[(2-異丙基)苯甲?；鵠氨基}苯基}-4-(4-三氟甲基)節(jié)基-4,5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮2389VII-6VIII-6:3-叔丁基-2-氯吡咯-1-甲酰氯1-6:1-{4-{[(3-叔丁基-2-氯)吡咯-l-甲?；鵠氨基}苯基}-4-(4-乙基)芐基-4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮16<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>上表中化合物1-2到1-18的表征數(shù)據(jù)。1-2:4-(2-氯)節(jié)基-1_{4-{[(4-甲基)節(jié)基]氨基}苯基}_4，5_二氫_1，2，4_三唑-5_酮:無色晶體。IR(KBr)，3328，1642cm—、1-3:1-{4-{[(3-氰基-4-二甲氨基)節(jié)基]氨基}苯基}-4-(3-甲基-2-硝基)芐基-4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮無色晶體。IR(KBr)，3324,2225，1642cm—、1-4:1-{4-{[(2_氰基)苯甲酰基]氨基}苯基}-4-(3_氟)芐基-4，5-二氫-l，2，4-三唑-5-酮無色晶體。IR(KBr)，3421,2223，1661，1642cm—、1-5:1-{4-{[(2-異丙基)苯甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-三氟甲基)節(jié)基-4，5-二氫-l，2，4-三唑-5-酮無色晶體。IR(KBr)，3325，1660，1641cm—、1-6:1-{4-{[(3-叔丁基-2-氯)吡咯-1-甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-乙基)芐基-4，5-二氫-l，2，4-三唑-5-酮無色晶體。IR(KBr)，3329，1669，1643cm—、1-7:4-節(jié)基-1-{4-{[(2-甲基)咪唑-l-甲?；鵠氨基}苯基}-4，5-二氫_1，2，4-三唑-5-酮無色晶體。IR(KBr)，3321，1656，1641cm—、1-8:4-(2-氯-4-硝基)芐基-1_{4-{[(1-甲基)四氮唑_5_甲?；鵠氨基}苯基}_4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮無色晶體。IR(KBr)，3324，1666，1641cm—、1-9:1_{4-{[(4-甲基)噻唑-2_甲?；鵠氨基}苯基}-4-(4_硝基)節(jié)基_4，5-二氫-l，2，4-三唑-5-酮無色晶體。IR(KBr)，3342，1667，1648cm—、1-10:4-苯甲?；?l-[4-(芐基氨基)苯基]-4，5-二氫-l，2，4-三唑-5-酮無色晶體。IR(KBr)，3332，1662，1640cm—、1-11:4-(4-氟)苯甲?；?1_{4-{[(4-甲基)芐基]氨基}苯基}-4，5-二氫_1，2，4-三唑-5-酮無色晶體。IR(KBr)，3329，1668，1640cm—、1-12:1-{4-{[(3-氰基-4-二甲氨基)芐基]氨基}苯基}-4-(3-乙基-2-甲基)苯甲?；鵢4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮無色晶體。IR(KBr)，3321,2225，1662，1641cm—、1-13:1_{4-{[(2-氰基)苯甲?；鵠氨基}苯基}-4-(3_三氟甲基)苯甲酰基-4，5-二氫-l，2，4-三唑-5-酮無色晶體。IR(KBr)，3323,2224，1669，1660，1643cm—、氨基}苯基}_4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮無色晶體。IR(KBr)，3338，1664，1653，1642cm—、I-l5:1-{4-{[(3_叔丁基_2_氯)吡咯-1-甲?；鵠氨基}苯基}-4-(4-氰基)苯甲酰基_4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮無色晶體。IR(KBr)，3421,2219，1667，1654，1641cm—、1-16:4-苯甲酰基-1-{4-{[(2-三氟甲基)咪唑-l-甲酰基]氨基}苯基}_4，5-二氫-l，2，4-三唑-5-酮無色晶體。IR(KBr)，3437，1662，1654，1640cm—、1-17:4-(2-氯-3-硝基)苯甲酰基-1_{4-{[(1-甲基)四氮唑_5-甲?；鵠氨基}苯基}-4，5-二氫-1，2，4_三唑_5_酮無色晶體。IR(KBr)，3429，1669，1661，1642cm—、1-18:1-{4-{[(4-甲基)噻唑_2-甲?；鵠氨基}苯基}-4-(4-硝基)苯甲?；?4，5-二氫-1，2，4-三唑-5_酮無色晶體。IR(KBr)3410，1671，1667，1645cm—\實施例36片劑100片1-110.Og乳糖12.Og預(yù)膠化淀粉2.微晶纖維素2.羧甲淀粉鈉0.10%聚維酮溶液QS硬脂酸鎂QS滑石粉QS制備工藝將活性成分和輔料預(yù)先粉碎過篩100目，稱取主藥加輔料乳糖、預(yù)膠化淀粉羧甲淀粉鈉、和微晶纖維素充分混合，過60目篩三次，加入聚維酮溶液，混合，制軟材，過20目篩，制濕顆粒，于50-6(TC干燥后，加硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過篩，然后加入到上述的顆粒中充分混合后，測定中間體顆粒，壓片。0153]實施例37100粒98.OgQS:將活性成分粉碎過100目篩，加輔料二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻，測定中間體含量，灌裝于4號膠囊。0154]0155]0156]0157]0158]1-3二氧化硅硬脂酸鎂制備工藝0159]實施例380160]分散片100片0161]1_515.Og0162]乳糖18.Og0163]微晶纖維素5.Og0164]交聯(lián)聚維酮2.Og0165]阿斯巴甜0.lg0166]橘子香精0.lg0167]2%羥丙甲纖維素QS0168]二氧化硅QS0169]硬脂酸鎂QS0170]制備工藝將活性成分加輔料乳糖、部分交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、阿斯巴甜和，子香精過篩充分混合均勻，加入2%羥丙甲纖維素溶液，混合，制軟材，過24目篩，制濕顆粒，于50-6(TC干燥后，20目篩整粒。將剩余交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂和滑石粉過篩后，加入到上述的顆粒中充分混合后，測定中間體顆粒，壓片。0171]實施例390172]口崩片100片0173]1-60.5g0174]甘露醇19.Og0175]微晶纖維素19.Og0176]交聯(lián)羧甲纖維素鈉l.Og0177]硬脂酸鎂QS0178]二氧化硅QS0179]制備工藝將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，采用輥壓機壓餅，再用整粒劑過18目篩整粒，最后加入潤滑劑硬脂酸鎂，混合均勻壓片。0180]實施例400181]咀嚼片100片0182]1-820.Og0183]甘露醇25.0g0184]山梨醇3.Og5%聚乙二醇6000(50%乙醇)QS甜菊甙0.5g橙皮酊0.5g硬脂酸QS制備工藝將活性成分粉碎過100目篩，加輔料甘露醇、山梨醇、甜菊甙和橙皮酊，充分混合，加入5%聚乙二醇6000溶液，混合，制軟材，過18目篩，制濕顆粒，于50-6(TC干燥后，18目篩整粒。將硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過篩，然后加入到上述的顆粒中充分混合后，測定中間體顆粒，壓片。充分混合。再加入粘合劑制軟材，14目篩制粒，55t:干燥，12目篩整粒，測定袋重包裝。實施例42腸溶片100片素片處方，1-120190]實施例410191]顆粒劑100袋0192]1-930.0g0193]乳糖55.0g0194]甘露醇14.0g0195]阿司巴甜0.05g0196]香精0.05g0197]2%羥丙甲纖維素(純水配制)QS0198]制備工藝將主藥與輔料分別過IOO目篩:0199::o2oo::o2oi::0202::0203::0204::0205::0206::0207::0208::0209::o2io::02"::0212::0213::0214::0215::0216::0217:■0218'預(yù)膠化淀粉羥丙纖維素羧甲淀粉鈉8%聚維酮硬脂酸鎂5.Og8.Og2.Og0.l.OgQSQS制備工藝同實施例36。包衣處方素片80.Og丙烯酸樹脂L100-5510.Og滑石粉3.Og二氧化鈦1.6g檸檬酸三乙酯QS95%乙醇加至145ml包衣工藝a、將處方量的丙烯酸樹脂L100-55、二氧化鈦、滑石粉、檸檬酸三乙酯溶于95%的乙醇中，充分混勻。22b、將處方量素片置于包衣鍋中，開動鼓風(fēng)，使片溫為4(TC左右，用噴槍噴入腸溶衣，噴速為5ml/分鐘，至腸溶衣噴完，干燥lh，分裝即可。實施例43口服溶液混懸劑100瓶量1-1420.0g甘露醇15.0g山梨酸2.0g橙味香精1.0g甜菊糖2.0g尼泊金QS蒸餾水1.0L制備工藝取蒸餾水0.7L，稱取處方量的山梨酸、甘露醇、橙味香精、甜菊糖、樣品攪拌使溶解，加入防腐劑后，加水至全量，灌裝于10ml瓶中。實施例44小容量注射液規(guī)格lmg/ml1-1550.Omg磷酸二氫鈉10.Omg檸檬酸30.Omg氯化鈉90.Omg注射用水50ml制備工藝取注射用水50ml，稱取處方量的檸檬酸、磷酸二氫鈉、氯化鈉攪拌使溶解，加入主藥攪拌溶解，用0.lmol/L的鹽酸或氫氧化鈉調(diào)pH值為4.0-7.0，加入0.1%的活性炭吸附20分鐘。先用0.45iim濾膜濾過，再用0.22iim精濾。按每安瓿1毫升灌裝，105t:高溫滅菌30分鐘即得注射液。實施例45凍干劑1-163.Og泊洛沙姆l.Og氫氧化鈉0.2g枸櫞酸QS甘露醇26.Og乳糖23.Og注射用水100ml制備工藝取注射用水80ml，加主藥、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆攪拌使溶解后，加lmol/L的枸櫞酸調(diào)節(jié)PH至7.0-9.0，補加水至100ml。加入0.5g活性炭，在30。C下攪拌20分鐘，脫炭，采用微孔濾膜過濾除菌，濾液按每支lml進行分裝，預(yù)凍2小時后，冷凍下減壓干燥12小時，至樣品溫度到室溫后，再干燥5小時，制得白色疏松塊狀物，封口即得。實施例46小針注射液231-171.0g焦亞硫酸鈉2.5g氫氧化鈉0.5g碳酸氫鈉QS注射用水200ml制備工藝取注射用水100ml，加主藥、焦亞硫酸鈉、碳酸氫鈉攪拌使溶解后，加適量氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH為7.0-9.O，補加注射用水至200ml，加入2g活性炭，攪拌吸附30分鐘，除炭、精濾、以每支2ml灌封、滅菌，即得。實施例47小輸液1-1825.Omg三羥甲基氨基甲烷20.Og低分子右旋糖苷500.OgEDTA-2Na15.Og碳酸氫鈉QS注射用水5000ml制備工藝取注射用水2000ml，加主藥、三羥甲基氨基甲烷、低分子右旋糖苷、EDTA-2Na攪拌使溶解后，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH為7.0_9.0，加入10g活性炭，在20-5(TC下攪拌吸附30分鐘，除炭，補加水至5000ml，精濾、灌封每瓶50ml，滅菌，即得。實施例48(1)材料細胞株白血病HL-60細胞、胃腺癌SGC-7901細胞、乳腺癌MCF-7細胞、肺癌A-549細胞，均購自中國科學(xué)院上海細胞研究所。試劑MTT，Amresco分裝，批號04M0904;DMEM培養(yǎng)基，Gibco，批號1290007;小牛血清，蘭州民海生物，批號20080218;胰蛋白酶，Amresco分裝，批號016B0604;氟尿嘧啶注射液，0.25g/10ml(支)，天津金耀氨基酸有限公司，批號0512022。儀器超凈工作臺，蘇州凈化設(shè)備廠；C02培養(yǎng)箱，Thermo公司，型號HERACel1150;倒置顯微鏡，CarlZeiss公司，型號:Axiovert200;酶聯(lián)免疫檢測儀，TECAN公司，型號Sunrise;離心機，Kerdro公司，型號Heraeus。(2)方法細胞培養(yǎng)腫瘤細胞接種在含10%小牛血清，lOOIU/ml青霉素G鈉鹽及l(fā)OOug/ml硫酸鏈霉素的DMEM培養(yǎng)液中，置371\100%相對濕度、含5%C02的培養(yǎng)箱中，傳代3次后備用。MTT法測定取對數(shù)生長期的細胞，經(jīng)0.25%胰蛋白酶消化后(懸浮細胞無須消化)，懸浮于含10%小牛血清的DMEM培養(yǎng)液中，用玻璃滴管輕輕吹打成單細胞懸液，顯微鏡下用血細胞記數(shù)板記數(shù)活細胞。96孔培養(yǎng)板每孔接種細胞懸液90(細胞濃度調(diào)整為68X104個/ml)，在37"、100%相對濕度、含5%0)2、95%空氣的培養(yǎng)箱培養(yǎng)24h后，每孔加10yl藥液(終濃度為20g/ml)。另外，每個濃度設(shè)陰性對照(等濃度DMSO)及空白本底(不加細胞)，各組均設(shè)6個復(fù)孔。再連續(xù)培養(yǎng)48h，然后每孔加入10iU5mg/ml的MTT溶液，繼續(xù)培養(yǎng)4h后，仔細吸去上清液(懸浮細胞，需要先離心，再吸去上清)。每孔加入100tilDMS0，置微量振蕩器震蕩以使結(jié)晶完全溶解，酶標(biāo)儀492nm單波長比色，測定0D值。以下述方法計算細胞生長抑制率作為評價指標(biāo)。抑制率(％)=[l-(實驗組OD均值-空白組OD均值)/(對照組OD均值-空白組OD均值)]X100%。(3)結(jié)果表1.樣品對體外培養(yǎng)腫瘤細胞的抑制率(％)樣品濃度白血病HL-60細胞乳腺癌MCF-7細胞胃腺癌SGC-7901細胞肺癌A-549細胞1-120fig/ml52.1646.2041.8213.111-320pig/ml31.8226.5126.7417.581-520嗎/ml34.5140.1729.8110.861-820ng/ml61.0552.7245.5735.611-920[ig/ml40.5243.8828.7427.591-1220pg/ml51.3748.8550.4916.951-1420pg/ml67.0834.1736,0831..471-1620ng/ml30.4917.8626.7624.30氟尿嘧啶5|ig/ml37.5035.1234.5533.45(4)結(jié)論從上述體外試驗結(jié)果可以看出，本發(fā)明所述通式I化合物在20yg/ml濃度時體外作用48h后對這4種人類癌細胞均具有一定的抑制作用。2權(quán)利要求具有通式I的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽其中，X＝CH2或者CO。R1＝H，C1-C8的烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NR3R4，CONR5R6，COOR7或R8CO，以及它們的二取代或三取代的組合，其中R3，R4，R5，R6，R7和R8分別為H或C1-C8的烷基。R2＝其中，R9和R10的定義與R1的定義相同，R11＝H，C1-C8的烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NR3R4，CONR5R6，COOR7或R8CO，以及在空間允許的情況下它們的二取代的取代，其中R3，R4，R5，R6，R7和R8分別為H或C1-C8的烷基。其中，片斷的定義如下，由A、E、X、Y和Z組成的五元環(huán)在以下各自的情況下均是芳香性雜環(huán)，選擇以下ABCDE的組合A＝N，E＝X＝Y(jié)＝Z＝C，此時該五元芳香性雜環(huán)是吡咯環(huán)，A＝X＝N，E＝Y(jié)＝Z＝C，此時該五元芳香性雜環(huán)是咪唑環(huán)，A＝C，E＝X＝Y(jié)＝Z＝N，此時該五元芳香性雜環(huán)是四氮唑環(huán)，或者A＝X＝Y(jié)＝C，E＝S，Z＝N，此時該五元芳香性雜環(huán)是噻唑環(huán)。F200810152536XC0000011.tif,F200810152536XC0000012.tif,F200810152536XC0000013.tif2.權(quán)利要求1所定義的具有通式I的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽其中，X=CH2或者C0。&=H，C「Cs的烷基，F(xiàn)，Cl，CF3，N02，CN，NR3R4，以及它們二取代的組合，其中R3和R4分別為H或CrCs的烷基。=<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，R9和R10的定義與&的定義相同，Rn=H，C「C5的烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，N02，CN，NR3R4，C0NR5R6，C00R7或R8C0，以及在空間允許的情況下它們的二取代的取代，其中R3，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R4，R5，R6，R7和R8分別為H或C「C5的烷基。其中，片斷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>的定義如下，由A、E、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>X、Y和Z組成的五元環(huán)在以下各自的情況下均是芳香性雜環(huán)，選擇以下ABCDE的組合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>A=X=Y=C，E=S，Z=N，此時該五元芳香性雜環(huán)是噻唑環(huán)。3.權(quán)利要求1所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，選自4-芐基-1-[4-(芐基氨基)苯基]-4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮4-(2-氯)芐基-1_{4-{[(4-甲基)芐基]氨基}苯基}-4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮1-{4-{[(3-氰基-4-二甲氨基)節(jié)基]氨基}苯基}_4-(3-甲基-2-硝基)節(jié)基-4，5-二氫-l，2，4-三唑-5-酮1_{4-{[(2-氰基)苯甲?；鵠氨基}苯基}-4-(3-氟)芐基-4，5-二氫-l，2，4-三唑-5-酮1_{4-{[(2-異丙基)苯甲?；鵠氨基}苯基}-4-(4-三氟甲基)節(jié)基-4，5-二氫-l，2，4-三唑-5-酮1_{4-{[(3-叔丁基-2-氯)吡咯-l-甲?；鵠氨基}苯基}-4-(4-乙基)節(jié)基-4，5-二氫-l，2，4-三唑-5-酮4-節(jié)基-1-{4-{[(2-甲基)咪唑-l-甲?；鵠氨基}苯基}_4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮4-(2-氯-4-硝基)芐基-1_{4-{[(1-甲基)四氮唑_5-甲?；鵠氨基}苯基}_4，5-二氫-l，2，4-三唑-5-酮1-{4-{[(4-甲基)噻唑-2-甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-硝基)節(jié)基-4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮4-苯甲?；?1-[4-(芐基氨基)苯基]-4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮4-(4-氟)苯甲酰基-1_{4-{[(4-甲基)芐基]氨基}苯基}_4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮1_{4-{[(3-氰基-4-二甲氨基)節(jié)基]氨基}苯基}-4-(3-乙基-2-甲基)苯甲酰基-4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮1_{4-{[(2-氰基)苯甲?；鵠氨基}苯基}-4-(3-三氟甲基)苯甲?；?4，5-二氫-l，2，4-三唑-5-酮4-(4-氯-3-叔丁基)苯甲?；?1_{4-{[(2-異丙基)苯甲?；鵠氨基}苯基}_4，5-二氫-l，2，4-三唑-5-酮1-{4-{[(3-叔丁基-2-氯)吡咯-1-甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-氰基)苯甲?；?4，5-二氫-l，2，4-三唑-5-酮4-苯甲?；?1-{4-{[(2-三氟甲基)咪唑-l-甲酰基]氨基}苯基}-4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮4-(2-氯-3-硝基)苯甲酰基-1-{4-{[(1-甲基)四氮唑-5-甲?；鵠氨基}苯基}-4，5-二氫-l，2，4-三唑-5-酮1_{4-{[(4-甲基)噻唑-2-甲?；鵠氨基}苯基}-4-(4-硝基)苯甲?；?4，5-二氫-l，2，4-三唑-5-酮。4.合成權(quán)利要求1-3所定義的通式I化合物的方法，包括以下步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>1)MH或MOR2)R2-CI(測)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>化合物II經(jīng)過重氮化、還原后得到化合物III，化合物III先后用乙醛酸和二苯基疊氮磷酸酯處理制得化合物IV.化合物IV在常溫常壓下催化氫化，得到化合物v.化合物V用強堿MH或MOR等處理后再與化合物VI反應(yīng)，得到化合物VII，強堿MH或MOR指NaH，KH，NaOMe，NaOEt，t-BuOK或i-PrONa，其中X和&的定義如前所述?；衔颲II用強堿MH或MOR等處理后再與化合物VI11反應(yīng)，得到化合物I，強堿MH或MOR指NaH，KH，NaOMe，NaOEt，t-BuOK或i-PrONa，其中R2的定義如前所述。5.權(quán)利要求1-4所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗癌藥物方面的應(yīng)用。6.—種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-4之一的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑。7.權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，所述的組合物為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述固體及液體口服制劑包括片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、顆粒劑、口服溶液劑，所述注射劑制劑包括注射用水針，注射用粉針及小輸液。全文摘要本發(fā)明涉及抗癌相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及具有通式I的、有抗癌性能的三唑酮類衍生物及其制備方法、藥物組合物及用途。其中各基團定義如說明書所述。文檔編號C07D417/00GK101723909SQ20081015253公開日2010年6月9日申請日期2008年10月29日優(yōu)先權(quán)日2008年10月29日發(fā)明者劉兵,劉冰妮,劉巍,張士俊,徐為人,湯立達,王潤玲,王玉麗,譚初兵,趙桂龍申請人:天津藥物研究院