專利名稱：伊曲康唑關(guān)鍵中間體三唑物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及藥物關(guān)鍵中間體的制備方法，更具體的
說是伊曲康唑關(guān)鍵中間體順-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2，4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧
戊環(huán)-4-甲醇(簡稱"三唑物")的合成方法。
背景技術(shù)：
伊曲康唑?qū)儆谝环N化學(xué)合成的廣譜抗真菌藥，為三氮唑衍生物，它對皮膚癬菌(毛 癬菌屬、小孢子菌屬、絮狀表皮癬菌)酵母菌[新型隱球菌、糠秕孢子菌屬、念珠菌 屬(包括白色念珠菌、光滑念珠菌和g柔念珠菌)]、曲霉菌屬、組織胞漿菌屬、巴 西副球孢子菌、申g孢子絲菌、著色真菌屬、枝孢霉屬、皮炎芽生菌以及各種其它的 酵母菌和真菌感染有效。體外研究已證實本品可抑制真菌細(xì)胞膜的主要成分之一麥角 甾醇的合成，從而發(fā)揮抗真菌效應(yīng)。與現(xiàn)有抗真菌藥相比有如下優(yōu)點(diǎn)比灰黃霉素、 三并萘芬抗菌譜廣，對皮膚癬菌、酵母菌、念珠菌及一些霉菌的感染有滿意療效。對 有些菌可以釆用短程治療方案，副作用輕，復(fù)發(fā)率低；與酮康唑相比，伊曲康唑?qū)φ?菌細(xì)胞色素P450具有高度特異性，在低濃度下較酮康唑更有效；伊曲康唑是高度親
脂性的，在皮膚和角質(zhì)層中濃度比血漿中濃度高，因而療程短，治療結(jié)束后繼續(xù)發(fā)揮 療效，具有活性強(qiáng)，抗菌譜廣，臨床及真菌治愈率高等特點(diǎn)。
伊曲康唑的化學(xué)名稱為順一4 [4— [4— [4一 [ [2— (2， 4一二氯苯基)一 2_ (1 H—1, 2， 4—三唑一1—基甲基)一1, 3 — 二惡茂垸—4一基]甲氧基]苯基] 一1一哌嗪基]苯基]—2， 4一二氫一2 —2— (1一甲基丙基)一3H—1，2，4—三唑_ 3 —酮。伊曲康唑的合成工藝非常復(fù)雜，收率較低，特別是三唑物，它是伊曲康唑關(guān) 鍵的中間體。其合成路線在專利US4101665, US5998413, EP0402989, US4267179 和文獻(xiàn)丄Med.chem，1983，26，611-613以及丄Med.chem,1984,27，894-900中都已 公開，其中典型的三唑物的合成路線為-
<formula>formula see original document page 5</formula>上述的合成方法存在如下不足(1)工藝操作復(fù)雜繁瑣，需要經(jīng)過先制備三氮 唑鈉，再與順式溴代酯N —垸基化，最后經(jīng)氫氧化鈉堿水解等三個步驟合成三唑物，
生產(chǎn)周期長。(2)由于三氮唑鈉的制備中使用了極易燃易爆化合物氫化鈉，安全隱 患很大，工業(yè)化生產(chǎn)非常危險(3)收率較低只有50% 60%，異構(gòu)體雜質(zhì)含量較高， 在15%左右，異構(gòu)體雜質(zhì)含量過高會導(dǎo)致伊曲康唑成品的有關(guān)物質(zhì)含量很高，甚至超 標(biāo)，嚴(yán)重影響了對伊曲康唑產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量控制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)與不足，提供一種工藝操作簡便，安全性 高，耗能少，周期短，成本低，質(zhì)量好，易于生產(chǎn)的伊曲康唑關(guān)鍵中間體"三唑物" 的合成方法。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案
伊曲康唑關(guān)鍵中間體三唑物的合成方法，其特征在于該方法包括如下的步驟-a.在催化劑、堿存在的有機(jī)溶劑中，使化合物(II)與化合物(in)反應(yīng)，得到
化合物(I )粗品；
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(順式溴代酯) (ii)
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(三氮唑)
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b.將化合物(1)粗品在有機(jī)溶劑中重結(jié)晶。
本發(fā)明所述的合成方法中，步驟a中化合物(III)與化合物(II)的摩爾比為-
1 5: 1。
本發(fā)明所述的合成方法中，步驟a中無機(jī)堿與順式溴代酯化合物(II)的摩爾比
為1 5:1;催化劑與化合物(II)的重量份數(shù)比為0.01 0.5:1;有機(jī)溶劑與化
合物(II)的重量份數(shù)比為1 5:1;水與無機(jī)堿的重量份數(shù)比為0.01 0.5:1。 本發(fā)明所述的合成方法中，其中的催化劑為聚乙二醇400 1000及其混合物包
括例如聚乙二醇400，聚乙二醇600，聚乙二醇800，聚乙二醇1000等以及聚乙
二醇400-1000混合物，聚乙二醇800-1000混合物等等。
本發(fā)明所述的合成方法中，其中所述的堿選自堿金屬碳酸鹽及其混合物，例如碳
酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、無水碳酸鉀等，特別優(yōu)選無水碳酸鉀。
本發(fā)明所述的堿金屬碳酸鹽混合物指的是碳酸鉀與碳酸鈉的混合物。 本發(fā)明所述的合成方法中，其中化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)的時間為15
40小時；反應(yīng)溫度為120 189°C。
本發(fā)明所述的合成方法中，其中化合物(ii)與化合物(in)反應(yīng)的有機(jī)溶劑為 二甲基亞砜。
本發(fā)明所述的合成方法中，其中步驟b的精制所采用的有機(jī)溶劑一般為乙醇、異丙
醇、乙醚、乙酸乙酯、三氯甲烷或乙腈等，優(yōu)選乙醇、乙醚、乙酸乙酯，更加優(yōu)選為 乙酸乙酯。
為了得到更好的效果，本發(fā)明優(yōu)選無機(jī)堿與順式溴代酯化合物(n)的摩爾比為1
3: 1，三氮唑化合物(III)與順式溴代酯化合物(II)的摩爾比為1 4:1，催化劑
與順式溴代酯的重量份數(shù)比為0.01 0.3:1，水與無機(jī)堿的重量份數(shù)比為0.01 0.2:1，有機(jī)溶劑與順式溴代酯化合物(II)的摩爾比為1 2.8:1;優(yōu)選反應(yīng)時間為 24小時；優(yōu)選反應(yīng)溫度為120 160°C。
更優(yōu)選無機(jī)堿與順式溴代酯化合物(II)的摩爾比為2.5: 1，三氮唑(III)與順 式溴代酯化合物(II)的摩爾比為2.0:1，催化劑與順式溴代酯化合物(II)的重量 份數(shù)比0.2:1，水與無機(jī)堿的重量份數(shù)比為0.1:1，有機(jī)溶劑與順式溴代酯化合物 (II)的重量份數(shù)比為2.2:1。
本發(fā)明的反應(yīng)過程如下
K 1^vJ丄 DMSO催化劑
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本發(fā)明伊曲康唑中間體三唑物的合成方法與現(xiàn)有技術(shù)公開的內(nèi)容相比所具有的
優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)在于
(1)本發(fā)明伊曲康唑中間體三唑物的合成步驟是將原專利方法的3步合成，改
變?yōu)橐徊胶铣?，總合成步驟明顯縮短，合成成本明顯降低，約是原專利方法的40%左 右，在價格方面更具有市場競爭力。
(2) 采用本發(fā)明方法合成的中間體三唑物，具有操作簡便，生產(chǎn)周期短，耗能少， 安全性高，質(zhì)量好，易于工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)。
(3) 釆用本發(fā)明方法合成的中間體三唑物，收率高達(dá)80%以上，異構(gòu)體雜質(zhì)含量 低于11%以下，更適合伊曲康唑的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
為了簡單和清楚的目的，下文恰當(dāng)?shù)氖÷粤斯夹g(shù)的描述，以免那些不必要的 細(xì)節(jié)影響對本技術(shù)方案的描述。以下結(jié)合較佳實施例，對本發(fā)明的伊曲康唑關(guān)鍵中間 體"三唑物"合成方法加以進(jìn)一步說明，特別加以說明的是順式溴代酯化合物(II)， 三氮哇化合物(III)可以參考專利CN86100562, EP0402989進(jìn)行制備或從市場上 買到。 實施例1
分別向反應(yīng)瓶中加入10g (0.022 mol)順式溴代酯，11. 8g (0.086mol)無水碳 酸鉀，1.2g水，6g (0.090 mol)三氮唑，0.1g聚乙二醇600， 50g二甲基亞砜，升溫 至189'C，反應(yīng)15小時，反應(yīng)畢。加入水，然后用二氯甲烷提取，分去水層，蒸除有 機(jī)層中的二氯甲垸，直至蒸干，加入乙酸乙酯重結(jié)晶，得"三唑物"6.1g，收率82.4 %，含量為87. 60%，異構(gòu)體含量IO. 5%。 實施例2
分別向反應(yīng)瓶中加入10g (0.022 mol)順式溴代酯，8.3g (0.06 mol)無水碳酸 鉀，0. lg水，5g C0.075mo1)三氮唑，0. 5g聚乙二醇400， 40g二甲基亞砜，升溫至 160°C，反應(yīng)20小時，反應(yīng)畢。加入水，然后用三氯甲烷提取，分去水層，蒸除有機(jī) 層中的三氯甲垸，直至蒸干，加入乙酸乙酯重結(jié)晶，得三唑物5.8g，收率78.4%，含 量為88.20%，異構(gòu)體含量10.0%。 實施例3
分別向反應(yīng)瓶中加入10g (0.022 mol)順式溴代酯，3. 0g (0.022 mol)無水碳
酸鉀，1.5g水，5g (0.075 mol)三氮唑，lg聚乙二醇800， 30g二甲基亞砜，升溫至 140°C，反應(yīng)40小時，反應(yīng)畢。加入水，然后用二氯甲垸提取，分去水層，蒸除有機(jī) 層中的二氯甲烷，直至蒸干，加入乙酸乙酯重結(jié)晶，得"三唑物"5.2g，收率70.3%， 含量為89.80%，異構(gòu)體含量9. 7%。 實施例4
分別向反應(yīng)瓶中加入10g (0.022 mol)順式溴代酯，6. lg (0.044mol)無水碳酸 鉀，0.3g水，1.4g (0.022 mol)三氮唑，5g聚乙二醇1000， 10g 二甲基亞砜，升溫 至120。C，反應(yīng)40小時，反應(yīng)畢。加入水，然后用二氯甲垸提取，分去水層，蒸除有 機(jī)層中的二氯甲垸，直至蒸干，加入乙酸乙酯重結(jié)晶，得"三唑物"5.5g，收率74.3 %，含量為87.90%，異構(gòu)體含量IO. 4%。 實施例5
分別向反應(yīng)瓶中加入10g (0.022 mol)順式溴代酯，15. 2g (0.11 mol)無水碳 酸鉀與無水碳酸鈉的混合物(其中無水碳酸鉀10g，無水碳酸鈉5.2g) ， 0.2g水，6g (0. 090 mol)三氮唑，2g聚乙二醇1000-聚乙二醇800混合物(其中聚乙二醇800 lg， 聚乙二醇1000 1g) ,50g二甲基亞砜，升溫至12(TC，反應(yīng)40小時，反應(yīng)畢加入水， 然后用二氯甲烷提取，分去水層，蒸除有機(jī)層中的二氯甲垸，直至蒸干，加入乙酸乙 酯重結(jié)晶，得三唑物5.5g，收率74.3%，含量為87.90%，異構(gòu)體含量10.4%。 實施例6
分別向反應(yīng)瓶中加入10g (0.022 mol)順式溴代酯，7.6g (0.055mol)無水碳酸 鉀，0.8g水，2.8g (0.044 mol)三氮唑，2g聚乙二醇1000， 22g 二甲基亞砜，反應(yīng) 時間為24小時；反應(yīng)溫度為16(TC。加入乙酸乙酯重結(jié)晶，得-三唑物5.8g，收率78.4 %，含量為90. 3%,異構(gòu)體含量7. 7%。
在詳細(xì)說明的較佳實施例之后，熟悉該項技術(shù)人士可清楚地了解，在不脫離上述 申請專利范圍與精神下可進(jìn)行各種變化與修改，凡依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施 例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍。且本發(fā)明 亦不受說明書中所舉實例實施方式的限制。
權(quán)利要求
1、伊曲康唑關(guān)鍵中間體三唑物的合成方法，其特征在于該方法包括如下的步驟a. 在催化劑、堿存在的有機(jī)溶劑中，使化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)，得到化合物(I)粗品；b. 將化合物(I)粗品在有機(jī)溶劑中重結(jié)晶。
2、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟a中化合物(KI)與化合物 (II)的摩爾比為1 5: 1。
3、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟a中堿與化合物(II)的摩爾比為1 5:1;催化劑與化合物(II)的重量份數(shù)比為0.01 0.5:1;有機(jī)溶劑與化合物(II)的重量份數(shù)比為1 5:1;水與堿的重量份數(shù)比為0.01 0.5:1
4、 如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的催化劑為聚乙二醇400 聚乙二醇1000及其混合物。
5、如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的堿選自堿金屬碳酸鹽 及其混合物。
6、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中化合物(II)與化合物(ni)反應(yīng)的時間 為15 40小時；反應(yīng)溫度為120 189°C。
7、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)的有機(jī) 溶劑為二甲基亞砜。
全文摘要
本發(fā)明涉及伊曲康唑關(guān)鍵中間體三唑物的合成方法，它包括a.在催化劑、堿存在的有機(jī)溶劑中使順式溴代酯與三氮唑反應(yīng)，得到三唑物粗品，然后在有機(jī)溶劑中重結(jié)晶得到三唑物精品。采用本發(fā)明方法合成的中間體三唑物，具有操作簡便，生產(chǎn)周期短，耗能少，成本低，安全性高，質(zhì)量好的特點(diǎn)。同時所得到的中間體三唑物，收率高達(dá)80％以上，異構(gòu)體雜質(zhì)含量低于11％以下，更適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)伊曲康唑。
文檔編號C07D405/00GK101391994SQ20081015280
公開日2009年3月25日 申請日期2008年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月5日
發(fā)明者姜根華, 瑜 張, 王麗紅, 霍志甲 申請人:天津力生制藥股份有限公司