專利名稱：4ad在制備度他雄胺中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種4AD原料的應(yīng)用，特別是以4AD為起始原料在制備度他雄胺中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
度他雄胺(Dutasteride，Avodart)屬于氮雜類甾醇化合物，是一種I型和II型兩種同功形式甾體類5α-還原酶(一種能夠?qū)⒉G酮轉(zhuǎn)化成5-二氫睪酮的細(xì)胞內(nèi)酶)的選擇性抑制劑，其化學(xué)名為(5α，17β)-N-[2，5-雙(三氟甲基)苯基]-3-氧-4-氮-雜雄胺-1-烯-7-羧酰胺-，是一種新型治療良性前列腺增生的藥物，因該藥的療效確切、劑量小、副作用較低，因此受到患者的廣泛好評。見文獻(xiàn)吉林大學(xué)學(xué)報(bào)(理學(xué)版)第45卷第6期1035-1038。
度他雄胺合成方法報(bào)道較多，最早的制備方法是WO95/07927中提到的2種合成方法，第一條工藝路線示意如下以孕烯酮酸1為起始物，分別經(jīng)過了20位，4，5位和1，2位三個(gè)部位的改造，具體工藝過程是經(jīng)過20位酰胺化，4，5位氧化開環(huán)，4，5位氮化環(huán)合，5，6位雙鍵氫化，1，2位脫氫得到目標(biāo)產(chǎn)物6度他雄胺。

第二條工藝路線如下以孕烯酮酸1為起始物，先通過改造4，5位，得到氮雜物7，再經(jīng)過一步酰胺化得到目標(biāo)產(chǎn)物度他雄胺。

文獻(xiàn)CN1668632改進(jìn)了WO95/07927提到的第一種工藝路線方法，改進(jìn)的是最后一步1，2位脫氫方法，改用先保護(hù)酮基，再脫氫的方法，工藝路線如下
其中R3為三烷基甲硅烷基，R4為烷氧基羰基或苯氧基羰基。
最后文獻(xiàn)US2005/0059692提到了一個(gè)新改進(jìn)路線方法，主要是以化合物7酰胺化得到化合物9，后與1，4-雙(三氟甲基)-2碘苯反應(yīng)，得到度他雄胺。

綜上所述，歷史上度他雄胺的四種合成方法路線都是以孕烯酮酸1為起始物，經(jīng)過多步化學(xué)反應(yīng)得到。孕烯酮酸1來源見于陳國廣等人在中國新藥雜志2006年第15卷第20期1759-1762提到由孕烯醇酮10起始，經(jīng)過酯化，氧化，水解反應(yīng)得到孕烯酮酸1。

眾所周知，孕烯醇酮10主要由皂素類植物提取加工得到，目前是甾體類藥物最重要的來源之一。此外，20世紀(jì)90年代，人們又發(fā)現(xiàn)，可以利用大豆榨油后的下腳料-植物甾醇經(jīng)過生物法發(fā)酵得到4AD(1，4-雄烯二酮)，來源更為豐富，價(jià)格更加便宜，也可以作為甾體藥物的主要原料，見吳時(shí)敏等人在“植物甾醇的研究進(jìn)展與趨向”《中國油脂》2002，27(3)60-63。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供4AD在制備度他雄胺中的應(yīng)用，做為新起始原料的4AD，來源豐富，價(jià)格便宜；而且由4AD制備度他雄胺的工藝過程設(shè)計(jì)較為合理，每一步工藝過程都容易實(shí)現(xiàn)，易于度他雄胺產(chǎn)品的工業(yè)化。
本發(fā)明提供4AD在制備度他雄胺中的應(yīng)用，其特征在于以4AD為起始原料，通過1，2位脫氫改造，4，5位氮化改造，17位酰胺化，20位縮合反應(yīng)，得到了化合物6度他雄胺。

本發(fā)明提供4AD在制備度他雄胺中的應(yīng)用，其特征在于以4AD為起始原料，通過1，2位脫氫改造，4，5位氮化改造，17位酰胺化，20位縮合改造，得到了化合物6度他雄胺。對于4AD結(jié)構(gòu)上三個(gè)部位改造的具體工藝如下 1，2位脫氫改造在有機(jī)溶劑中，加入DDQ脫氫完成。有機(jī)溶劑選自低級脂肪醇，如甲醇、乙醇等；酮類，如丙酮、丁酮等；醚類，如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等；鹵代烴類，如氯仿，二氯甲烷等，選用這些有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選甲醇、氯仿、丙酮和二氧六環(huán)及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選二氧六環(huán)。反應(yīng)中可以加入硅烷試劑，硅烷試劑選自N，O-雙三甲硅基三氟乙酰胺(BSTFA)，甲硅基三氟乙酰脲(BSU)等。
4，5位氮化改造包括二個(gè)步驟a、使用氧化劑將4，5位雙鍵氧化；b、然后使用供氮體醋酸銨或氨氣進(jìn)行氮化環(huán)合反應(yīng)；
其中步驟a中4，5位雙鍵氧化過程，選擇在極性有機(jī)溶劑中，加入無機(jī)氧化劑。極性有機(jī)溶劑可以選自C1～C4的脂肪醇，如甲醇、乙醇、叔丁醇等；酮類，如丙酮、丁酮等；醚類，如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等；極性有機(jī)溶劑優(yōu)選甲醇、丙酮、叔丁醇及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選叔丁醇；無機(jī)氧化劑選擇高錳酸以及其鹽，高碘酸以及其鹽。
其中步驟b中的氮化環(huán)合反應(yīng)選擇在極性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。極性有機(jī)溶劑可以選自C1～C4的脂肪醇，如甲醇、乙醇、乙二醇等；酮類，如丙酮、丁酮等；醚類，如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等；有機(jī)酸類，如乙酸、丙酸、丁酸等，有機(jī)溶劑優(yōu)選乙二醇和/或乙酸。
17位酰胺化反應(yīng)共有四個(gè)步驟 i、氰化， ii、酰胺化， iii、脫水， iv、氫化還原，在氫化還原時(shí)將5，6位雙鍵與16，17位雙鍵一并還原。
示意圖如下
氰化過程選擇在酸性溶劑中，使用氰化鉀或氰化鈉。
酰胺化將17位氰基進(jìn)行里特反應(yīng)(Ritter reaction)，即在強(qiáng)酸的條件下，極性有機(jī)溶劑中，將17位氰基酰胺化。其中強(qiáng)酸可選擇無機(jī)酸如硫酸，鹽酸，高氯酸等。極性有機(jī)溶劑可以選自C1～C4的脂肪醇，如甲醇，乙醇等；酮類，如丙酮，丁酮等；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；極性有機(jī)溶劑優(yōu)選甲醇、四氫呋喃、丙酮及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選四氫呋喃。
脫水使用三氯氧磷在堿性溶劑中反應(yīng)。堿性溶劑選擇吡啶和三乙胺。
氫化還原使用催化劑/供氫體，可以選擇鈀碳/甲酸，鈀碳/甲酸銨，活性鎳/氫氣和二氧化鉑/氫氣。
20位縮合反應(yīng)即烏爾曼-戈德貝格反應(yīng)(Ullmann-Goldberg)，在有機(jī)溶劑中，銅粉或碘化銅的催化下，與1，4-二三氟甲基-2-碘苯酯化得到。有機(jī)溶劑可以選自C1～C4的脂肪醇，如甲醇，乙醇等；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；芳香族類如甲苯，二甲苯等，有機(jī)溶劑優(yōu)選甲苯和四氫呋喃，更優(yōu)選甲苯。示意圖如下
本發(fā)明提供4AD在制備度他雄胺中的應(yīng)用，其具體工藝過程優(yōu)選路線1 具體過程是 (一)以4AD為起始原料，使用氧化劑將其4，5位雙鍵氧化，得到化合物13； (二)將化合物13與供氮體醋酸銨或氨氣進(jìn)行氮化環(huán)合反應(yīng)得到化合物14； (三)將化合物14與氰化鉀進(jìn)行17位氰化反應(yīng)得到化合物15； (四)將化合物15在強(qiáng)酸中進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到化合物16； (五)將化合物16與三氯氧磷進(jìn)行脫水反應(yīng)得到化合物17； (六)將化合物17與鈀碳/甲酸進(jìn)行氫化還原反應(yīng)得到化合物18； (七)將化合物18與1，4-二三氟甲基-2-碘苯進(jìn)行縮合反應(yīng)得到化合物5； (八)將化合物5與DDQ進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物6，即度他雄胺。

本發(fā)明提供4AD在制備度他雄胺中的應(yīng)用，在以上具體工藝過程優(yōu)選的路線中，化合物16、17、18為全新的中間體，即本發(fā)明也提供了化合物16、17、18在制備度他雄胺中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供4AD在制備度他雄胺中的應(yīng)用，其具體工藝過程還可以是路線2
即先按照路線1步驟(一)至步驟(六)的工藝路線合成化合物18，然后先將化合物18與DDQ進(jìn)行1，2位脫氫反應(yīng)，得到化合物19，按照文獻(xiàn)US2005/0059692的方法，可將化合物19進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到度他雄胺。
本發(fā)明提供4AD在制備度他雄胺中的應(yīng)用，其具體工藝過程優(yōu)選以上路線有很多優(yōu)點(diǎn)一是將5，6位和16，17位雙鍵同時(shí)進(jìn)行氫化還原，節(jié)省了步驟；二是在按照路線1的工藝合成時(shí)，將17位酰胺化和20位縮合連續(xù)進(jìn)行，三是工藝路線設(shè)計(jì)十分合理，由于1，4-二三氟甲基-2-碘苯和DDQ兩種物料較貴，把酯化和脫氫放在后兩步，大大降低了成本。

具體實(shí)施例方式 下面將通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
實(shí)施例一 化合物13將1g4AD原料溶于20ml叔丁醇中，添加3ml 40％Na2CO3水溶液。加熱至回流，滴加4.2g高碘酸鈉與0.135g高錳酸鉀的水溶液(60ml)，約1h滴加完畢后，再回流1h，TLC檢測，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，過濾，濃縮蒸出叔丁醇，使用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH＝2，使用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，水洗至中性，濃縮得到化合物13，干燥得到0.92g。IR(KBr)(cm-1)3050～3500，1736，1703。
實(shí)施例二 化合物14將0.92g化合物13溶于6ml醋酸中，加入醋酸銨0.7g，攪拌溶解，升溫至回流，反應(yīng)4h后冷卻，稀釋，靜置過濾，干燥得到化合物14共0.70g。IR(KBr)(cm-1)3187，3064，1740，1676，1662。
實(shí)施例三 化合物15將2g化合物14溶于12ml甲醇中，加入1.5g氰化鉀和1ml醋酸，攪拌溶解，在常溫下(20℃～25℃)反應(yīng)24h后，加入2ml醋酸和80ml純凈水，稀釋，靜置過濾，干燥得到化合物15共2.0g。IR(KBr)(cm-1)3412，3270，2227，1680，1650。
實(shí)施例四 化合物16將2.0g化合物15溶于10ml四氫呋喃中，加入10ml98％濃硫酸，攪拌，保持在18℃～20℃下反應(yīng)12h后，升溫到40±2℃下攪拌反應(yīng)10h，反應(yīng)結(jié)束后稀釋，靜置過濾，干燥得到化合物16共1.8g。IR(KBr)(cm-1)3478，3279，1693，1669。
1H-NMR(CDCl3∶CD3OD＝3∶1)δ0.71(S，3H，18-CH3)，0.92(S，3H，19-CH3)，6.31(S，1H，OH)。
實(shí)施例五 化合物17將2.0g化合物16溶于20ml吡啶中，加入4.5ml三氯氧磷，攪拌，升溫到回流反應(yīng)0.5h，冷卻，緩慢加入350ml冰水與10ml 37％的鹽酸，攪拌1h，靜置過濾，干燥得到化合物17共1.5g。IR(KBr)(cm-1)3488，3192，2926，1675，1611，1601。
1H-NMR(CDCl3∶CD3OD＝3∶1)δ0.73(S，3H，18-CH3)，1.05(S，3H，19-CH3)，4.85(m，1H，6-H)，6.08(S，1H，16-H)。
實(shí)施例六 化合物18將1.0g化合物17溶于40ml甲酸中，并加入含有1g鈀碳的6ml水混懸液，攪拌，室溫反應(yīng)10h，反應(yīng)結(jié)束后過濾，濃縮濾液，得到結(jié)晶，干燥得到化合物18共0.7g。IR(KBr)(cm-1)3481，3326，2928，2850，1679，1626。
1H-NMR(CDCl3∶CD3OD＝3∶1)δ0.69(S，3H，18-CH3)，0.98(S，3H，19-CH3)，3.07(m，1H，5-H)，6.38(S，1H，4-NH)。
實(shí)施例七 化合物5將1.0g化合物18溶于7ml二甲苯中，并加入0.11g碳酸鉀，回流分水后，降溫至30℃，加入0.1g銅粉和1.2ml1，4-二三氟甲基-2-碘苯，在回流下反應(yīng)24h，冷卻過濾，濃縮濾液，得到結(jié)晶，干燥得到化合物5共0.8g。IR(KBr)(cm-1)3447，3294，2931，2872，2855，1711，1685，1671，1593，1538，1431，1331，1316，1262，1145，1040。
實(shí)施例八 化合物6將4.0g化合物5溶于80ml二氧六環(huán)中，加入2.0gDDQ，然后滴加BSTFA10ml，在室溫下反應(yīng)4h，升溫回流反應(yīng)20h，反應(yīng)結(jié)束加入25ml 1％硫酸氫鈉溶液，使用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，水洗至中性，濃縮得到化合物6共3.2g。使用乙酸乙酯重結(jié)晶得到2.5g化合物6，即度他雄胺。IR(KBr)(cm-1)3471，3294，3193，2941，2933，2876，2856，1715，1682，1607，1592，1500，1434，1334，1316，1262，1145，1040。
實(shí)施例九 化合物19將4.0g化合物18溶于80ml二氧六環(huán)中，加入2.0gDDQ，然后滴加BSTFA10ml，在室溫下反應(yīng)4h，升溫回流反應(yīng)20h，反應(yīng)結(jié)束加入25ml 1％硫酸氫鈉溶液，使用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，水洗至中性，濃縮得到化合物19共3.2g。IR(KBr)(cm-1)3475，3315，3185，2938，2850，1685，1609 實(shí)施例十 化合物6將1.0g化合物19溶于7ml二甲苯中，并加入0.11g碳酸鉀，回流分水后，降溫至30℃，加入0.1g銅粉和1.2ml1，4-二三氟甲基-2-碘苯，在回流下反應(yīng)24h，冷卻過濾，濃縮濾液，得到結(jié)晶，干燥得到化合物6共0.8g，使用乙酸乙酯重結(jié)晶得到0.5g化合物6，即度他雄胺。IR(KBr)(cm-1)3471，3294，3193，2941，2933，2876，2856，1715，1682，1607，1592，1500，1434，1334，1316，1262，1145，1040。
權(quán)利要求
1.4AD在制備度他雄胺中的應(yīng)用，其特征是采用如下合成方法以4AD為起始原料，通過對1，2位脫氫，4，5位氮化改造，17位酰胺化，20位縮合反應(yīng)得到度他雄胺。
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述1，2位脫氫改造的工藝為在有機(jī)溶劑中，加入DDQ脫氫完成。
3.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征是所述的脫氫反應(yīng)時(shí)加入選自N，O-雙三甲硅基三氟乙酰胺(BSTFA)，甲硅基三氟乙酰脲(BSU)的硅烷試劑。
4.如權(quán)利要求1至3中任一所述的合成方法，其特征是所述的4，5位氮化改造的工藝包括以下示意圖所示的三個(gè)步驟
a、使用氧化劑將4，5位雙鍵氧化；
b、然后使用供氮體醋酸銨或氨氣進(jìn)行氮化環(huán)合反應(yīng)。
5.如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征是所述的步驟a的氧化反應(yīng)優(yōu)選在極性有機(jī)溶劑中，加入無機(jī)氧化劑進(jìn)行反應(yīng)。
6.如權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征是所述無機(jī)氧化劑優(yōu)選高錳酸以及其鹽，高碘酸以及其鹽。
7.如權(quán)利要求1至6所述的合成方法，其特征是所述的17位酰胺化反應(yīng)包括以下4個(gè)步驟
i、氰化，選擇在酸性溶劑中是由氰化鈉或氰化鉀作為氰化劑。
ii、酰胺化，將17位氰基進(jìn)行里特反應(yīng)(Ritter reaction)，即在強(qiáng)酸的條件下，極性有機(jī)溶劑中，將17位氰基酰胺化
iii、脫水，使用三氯氧磷在堿性溶劑中反應(yīng)。
iv、氫化還原，使用催化劑/供氫體，可以選擇鈀碳/甲酸，鈀碳/甲酸銨，活性鎳/氫氣和二氧化鉑/氫氣對5，6位雙鍵和16，17位雙鍵一并進(jìn)行氫化還原反應(yīng)。
8.如權(quán)利要求1至7任一所述的合成方法，其特征是所述的20位縮合的工藝如下圖所示
在有機(jī)溶劑中，銅粉或碘化銅的催化下，將經(jīng)過17位酰胺化的中間產(chǎn)物與1，4-二三氟甲基-2-碘苯進(jìn)行縮合反應(yīng)。
9.如權(quán)利要求1至8中任一所述的合成方法，其特征是所述具體工藝過程優(yōu)選以下路線
4，5位氮化改造
(一)以4AD為起始原料，使用氧化劑將其4，5位雙鍵氧化，得到化合物13；
(二)將化合物13與供氮體醋酸銨或氨氣進(jìn)行氮化環(huán)合反應(yīng)得到化合物14；
(三)將化合物14與氰化鉀進(jìn)行17位氰化反應(yīng)得到化合物15；
17位酰胺化
(四)將化合物15在強(qiáng)酸中進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到化合物16；
(五)將化合物16與三氯氧磷進(jìn)行脫水反應(yīng)得到化合物17；
(六)將化合物17與鈀碳/甲酸進(jìn)行氫化還原反應(yīng)得到化合物18；
20位縮合
(七)將化合物18與1，4-二三氟甲基-2-碘苯進(jìn)行縮合反應(yīng)得到化合物5；
1，2位脫氫改造
(八)將化合物5與DDQ進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物6，即度他雄胺。
10.如權(quán)利要求1至8中任一所述的合成方法，其特征是其特征是所述具體工藝過程優(yōu)選以下路線
4，5位氮化改造
(一)以4AD為起始原料，使用氧化劑將其4，5位雙鍵氧化，得到化合物13；
(二)將化合物13與供氮體醋酸銨或氨氣進(jìn)行氮化環(huán)合反應(yīng)得到化合物14；
(三)將化合物14與氰化鉀進(jìn)行17位氰化反應(yīng)得到化合物15；
17位酰胺化縮合
(四)將化合物15在強(qiáng)酸中進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到化合物16；
(五)將化合物16與三氯氧磷進(jìn)行脫水反應(yīng)得到化合物17；
(六)將化合物17與鈀碳/甲酸進(jìn)行氫化還原反應(yīng)得到化合物18；
1，2位脫氫改造
(七)將化合物18與DDQ進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物19；
20位縮合
(八)將化合物19與1，4-二三氟甲基-2-碘苯進(jìn)行縮合反應(yīng)得到化合物6，即度他雄胺。
全文摘要
4AD在制備度他雄胺中的應(yīng)用，以4AD為起始原料，具體過程為(一)以4AD為起始原料，使用氧化劑將其4，5位雙鍵氧化，得到化合物13；(二)將化合物13與供氮體醋酸銨或氨氣進(jìn)行氮化環(huán)合反應(yīng)得到化合物14；(三)將化合物14與氰化鉀進(jìn)行17位氰化反應(yīng)得到化合物15；(四)將化合物15在強(qiáng)酸中進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到化合物16；(五)將化合物16與三氯氧磷進(jìn)行脫水反應(yīng)得到化合物17；(六)將化合物17與鈀碳/甲酸進(jìn)行氫化還原反應(yīng)得到化合物18；(七)將化合物18與1，4-二三氟甲基-2-碘苯進(jìn)行縮合反應(yīng)得到化合物5；(八)將化合物5與DDQ進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物6，即度他雄胺。
文檔編號C07J73/00GK101759762SQ20081015287
公開日2010年6月30日 申請日期2008年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月6日
發(fā)明者李亞玲, 李金祿 申請人:天津金耀集團(tuán)有限公司