專利名稱：一種16α-甲基甾體化合物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及甾體化合物的制備方法，特別涉及一種16a-甲基甾體化合物的制備方法。
背景技術：
甾體藥物分子引入16a-甲基可以大大降低鈉離子的潴留的作用并提高抗炎活性，目前常見的具有16-a甲基的腎上腺皮質激素有地塞米松、雙氟米松等，均為十分重要的強效腎上腺皮質激素，世界知識產(chǎn)權組織專利申請W08707612公開了一種16a -甲基甾體化合物的合成工藝，采用式(1)化合物在銅(II)鹽的催化下，與三甲基氯硅醚、格氏試劑進行格氏反應，得到式(2)。然而該申請中僅公開了上述合成路線，經(jīng)我們實驗，發(fā)現(xiàn)在進行格氏反應過程中，由于格氏試劑的強堿性，使得21位的酯鍵容易解離，從而使按照上述方法和工藝進行得到的16 a-甲基甾體化合物收率較低，并且雜質難于精制。
CH2-OR2 J
(1)

發(fā)明內(nèi)容
通過對式(I)化合物合成制備16 a -甲基甾體化合物的研究，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，通過，采用21位為甲基的反應底物。將銅(II)鹽催化劑改為銅(I)鹽催化劑并且在反應溶劑中加入六甲基磷酰三胺，能在如式(1)的甾體化合物結構中高選擇性地連續(xù)引入16a-甲基、17a-羥基和21-羥基。 本發(fā)明提供一種新的16 a -甲基甾體化合物(III)制備方法，反應如下
III
3
!^選自H，酮基中的一種，1 2選自H，或者優(yōu)選R" R2以雙鍵或氧橋鍵相連，最優(yōu)選 &， R2以雙鍵相連。 (1)將式(I)化合物與0.02 0. 1倍的催化劑，1 1.5倍三甲基氯硅烷、1 1.5倍的格氏試劑以及2 4倍的六甲基磷酰三胺在有機溶劑中進行反應，所述的倍數(shù)為摩 爾比，反應溫度為-5(TC -l(TC，，得到化合物(11)。所述的有機溶劑為醚類溶劑，優(yōu)選乙 醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的一種或幾種，反應時間為3 15小時，反應優(yōu)選在無水、通惰性 氣體的條件下進行，所述惰性氣體優(yōu)選為N"所述的催化劑選自溴化亞銅二甲硫醚(CAS: 54678-23-8)、醋酸亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、碘化亞銅、溴化鋰中的一種或幾種，所述格氏 試劑為鹵化甲基鎂，選自氯化甲基鎂、溴化甲基鎂、碘化甲基鎂中的一種或幾種，優(yōu)選甲基 溴化鎂。所述倍數(shù)均為物質的量倍數(shù)。 (2)將式(II)化合物與1 5倍的堿、1 3倍的間氯過氧苯甲酸在有機溶劑中 反應，反應溫度為-30 -5t:，反應畢，用酸調節(jié)pH值至l 4，得到化合物(III)。所述的 倍數(shù)為摩爾比。所述的有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、苯、甲苯中的一種 或幾種，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或 幾種，酸為鹽酸、硫酸、磷酸中的一種或幾種，優(yōu)選鹽酸。
所述比例均為摩爾比。 眾所周知，酮基、雙鍵與氧橋鍵均能與格氏試劑發(fā)生反應，與現(xiàn)有技術相比，我們 驚奇地發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明提供的技術方案條件下，上述基團與格氏試劑基本不反應，同時與現(xiàn) 有技術相比，通過選擇21位是甲基的原料，避免反應過程中堿性格氏試劑21位酯鍵的破 壞，減少了雜質的產(chǎn)生，因此在本發(fā)明所述化合物(I)優(yōu)選自Ri為H或酮基，！^為H;以及 &、&以雙鍵或氧橋鍵相連的幾種化合物時，所得到化合物能按上述步驟(1)、 (2)反應，同 時由于在溶劑中加入了六甲基磷酰三胺，使得反應收率提高。從而實現(xiàn)了能在如式(1)的 甾體化合物結構中高選擇性地連續(xù)引入16 a -甲基、17 a -羥基和21-羥基的目的
具體實施例方式
本實施例中所述的比例均為摩爾比，所述反應完全是至用TLC檢測反應進程至原
料點消失，所述格氏反應所用各種原料、反應容器、溶媒均應保持無水 對比實施例2當Rl為羥基時的反應 (1)將11-羥基-孕甾_1，4，16-三烯-3，20_二酮5.0g(化合物(1-0)，含量 95. 1% )與0.02倍溴化亞銅二甲硫醚，1. l倍的三甲基氯硅烷、2倍的六甲基磷酰三胺溶 于50ml四氫呋喃中，緩緩加入溶于四氫呋喃的1. 2倍的溴化甲基鎂進行格氏反應，反應溫 度為-30 -20°C ，反應時通N2保護，用TLC監(jiān)控反應進程，至反應完全，用水稀釋，過濾、干 燥，得到產(chǎn)物4. 5g，經(jīng)HPLC檢測，化合物(II-O)含量為35. 2%，折合收率為30. 1%
4
實施例1 1)將孕甾-1，4，16-三烯-3，11，20_三酮(化合物(I-l))5.0g與0.02倍溴化亞 銅二甲硫醚、1. 2倍的三甲基氯硅烷、2倍六甲基磷酰三胺加入到60ml四氫呋喃中，緩慢加 入溶于四氫呋喃的1. 2倍溴化甲基鎂進行格氏反應，反應溫度為-30 -20°C，反應時通N2 保護，反應結束后用水稀釋、分離、干燥，得到格氏物(化合物(II-l));
2)將上述格氏物與3倍碳酸氫鉀、1.5倍間氯過氧苯甲酸在二氯甲烷中反應，反應 溫度為-30 -25t:，反應至完全。用鹽酸調節(jié)溶液pH值至1、減壓濃縮，冷卻分離、干燥得 到化合物(III-l)，總收率78. 2%
III-1 實施例2 1)將孕甾-l，4，16-三烯-3，20-二酮(化合物(1-2))與0. 05倍溴化亞銅、1. 5倍 的三甲基氯硅烷、3倍六甲基磷酰三胺溶于40ml四氫呋喃中，緩慢加入溶于四氫呋喃的1. 4 倍溴化甲基鎂進行格氏反應，反應溫度為-15 _101:，反應時通^保護，反應結束后用水 稀釋、分離、干燥，得到格氏物(化合物(II-2)); 2)將上述格氏物與1. 1倍氫氧化鈉、2. 5倍間氯過氧苯甲酸在氯仿中反應，反應溫 度為-25 _201:，反應至完全。用鹽酸調節(jié)溶液pH值至2，減壓濃縮分離、冷卻分離、干燥 得到化合物(III-3)，總收率80. 5%
<formula>formula see original document page 6</formula>m-2 實施例3 1)孕甾-l，4，9(ll)，16-四烯-3，20-二酮(化合物(1-3)) 5. Og與0. 08倍氯化亞 銅、1. 5倍的三甲基氯硅烷、4倍六甲基磷酰三胺溶于30ml四氫呋喃中，緩慢加入溶于四氫 呋喃的1. 4倍氯化甲基鎂進行格氏反應，反應溫度為-25 -15°C，反應時通N2保護，反應 結束后用水稀釋、分離、干燥，得到格氏物(化合物(II-3)); 2)將上述格氏物與1. 5倍碳酸鈉、3倍間氯過氧苯甲酸在氯仿中反應，反應溫度 為-20 -15t:，反應至完全。用硫酸調節(jié)溶液pH值至3，分離、干燥得到化合物(111-3)， 總收率77.9%。
m-3<formula>formula see original document page 6</formula> 實施例4 1)9，11-環(huán)氧-孕甾_1，4，16-三烯-3，20-二酮(化合物(1-4)) 5. Og與0. 03倍 醋酸亞銅、1. 2倍的三甲基氯硅烷、3倍六甲基磷酰三胺溶于20ml四氫呋喃中，緩慢加入溶 于四氫呋喃的1. 2倍溴化甲基鎂進行格氏反應，反應溫度為-25 -15 °C ，反應時通N2保護， 反應結束后用水稀釋、分離、干燥，得到格氏物(化合物(II-4)); 2)將上述格氏物與2倍碳酸鈉、3倍間氯過氧苯甲酸在苯中反應，反應溫度 為-30 -25t:，反應至完全。用鹽酸調節(jié)溶液pH值至3，分離、干燥得到化合物(111-4)， 總收率80. 1%。
<formula>formula see original document page 7</formula>
權利要求
一種式(III)化合物的制備方法如下式所示R1選自H，酮基中的一種，R2選自H，或者優(yōu)選R1，R2以雙鍵或氧橋鍵相連。F2008101528758C0000011.tif
2. 如權利要求l所述的制備方法，其特征是(1) 將式(I)化合物與0. 02 0. 1倍摩爾倍數(shù)的催化劑，1 1. 5倍摩爾倍數(shù)三甲基氯硅烷、1 1. 5摩爾倍數(shù)倍的格氏試劑以及2 4倍摩爾倍數(shù)的六甲基磷酰三胺在醚類溶劑中進行反應，反應溫度為_50°C -l(TC，，得到化合物(II)。(2) 將式(II)化合物與1 5倍摩爾倍數(shù)的堿、1 3倍摩爾倍數(shù)的間氯過氧苯甲酸在有機溶劑中反應，反應溫度為-30 _51:，反應畢，用酸調節(jié)。11值至1 4，得到化合物(III)。
3. 如權利要求2所述的制備方法，其特征是所述步驟(1)所用的催化劑選自溴化亞銅二甲硫醚、溴化亞銅、醋酸亞銅、氯化亞銅、碘化亞銅、溴化鋰中的一種或幾種。
4. 如權利要求2或3所述的制備方法，其特征是所述的步驟(1)所用的格氏試劑選自氯化甲基鎂、溴化甲基鎂、碘化甲基鎂中的一種或幾種。
5. 如權利要求4所述的制備方法，其特征是所述的格氏試劑優(yōu)選溴化甲基鎂。
6. 如權利要求2至5任一所述的制備方法，其特征是所述的醚類試劑優(yōu)選乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的一種或幾種。
7. 如權利要求2至6中任一所述的制備方法，其特征是所述的步驟(2)所用的有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、苯、甲苯中的一種或幾種。
8. 如權利要求2至7中任一所述的制備方法，其特征是所述的步驟(2)所用的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或幾種。
9. 如權利要求2至8中任一所述的制備方法，其特征是所述的步驟(2)所用的酸選自鹽酸、硫酸、磷酸中的一種或幾種。
10. 如權利要求2至9中任一所述的制備方法，其特征是所述的步驟(2)所用的酸優(yōu)選鹽酸。
全文摘要
一種16α-甲基甾體化合物的制備方法，以式(I)化合物為底物，與0.2～0.1倍的催化劑，1～1.5倍三甲基氯硅烷、1～1.5倍的格氏試劑以及2～4倍的磷酸三胺在有機溶劑中進行反應得到式(II)化合物，將式(II)化合物與1～5倍的堿、1～3倍的間氯過氧苯甲酸在有機溶劑中反應得到式(III)化合物。
文檔編號C07J5/00GK101759742SQ20081015287
公開日2010年6月30日 申請日期2008年11月6日 優(yōu)先權日2008年11月6日
發(fā)明者孫亮, 趙琳, 陳松 申請人:天津金耀集團有限公司