專利名稱：天然倍半萜內(nèi)酯還陽參素(8-Epigrosheimin)的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然植物中倍半萜內(nèi)酯活性物質(zhì)的的化學合成，特別是一種具有抗阿米巴 原蟲活性的天然倍半萜內(nèi)酯還陽參素(8-Epigrosheimin)的全合成方法，具體是利用市場 上易得的原料出發(fā)，立體專一性和對映選擇性合成，得到光學純的天然產(chǎn)物。該化合物可 以作為殺菌及抗阿米巴的藥或其前體。
阿米巴可以寄生在人或者動物的溶組織內(nèi)。該原蟲多寄生于人和動物的腸道和肝臟， 較少寄生于肺臟、腦和脾臟等部位，且以滋養(yǎng)體形式侵襲機體，從而引發(fā)阿米巴痢疾(表 現(xiàn)為急、慢性阿米巴痢疾)或腸外感染(即阿米巴肝膿腫)。阿米巴腸病可引起許多嚴重 的并發(fā)癥。如腸穿孔、腸出血、闌尾炎及闌尾周圍膿腫、阿米巴瘤、腸狹窄、腸息肉、腸 梗阻、阿米巴肝膿瘍、肺和胸膜阿米巴病、心包阿米巴病、腦阿米巴病、阿米巴腹膜炎、 泌尿阿米巴病、生殖阿米巴病、皮膚阿米巴病等。阿米巴對腸道的慢性剌激及炎性息肉均 有癌變的可能。目前，世界上已有很多病例。而目前還沒有治療阿米巴病的特效藥物，很 多治療這類藥物的副作用很大，如致癌、抑制真核細胞蛋白質(zhì)的合成、毒性大、神經(jīng)肌肉 阻斷作用等，效果差。
1979年，Barbetti等人通過活性跟蹤的方法，發(fā)現(xiàn)還陽參(Crepis virens)的提取物具 有殺菌和很強的抗阿米巴活性，最終分離得到了還陽參素((+)-8-Epigrosheimin)。 (Barbetti
P， Casinovi C G， Santurbano B， et al. A grosheimin epimer from Crepis virens. Coll Czec Chem.
Commun， 1979， 44: 3123~3127)。由于該化合物在植物體中的含量少，而且合成困難。 目前還沒有該化合物合成以及活性的進一步報道。
本發(fā)明的目的是提供一種天然倍半萜內(nèi)酯還陽參素(8-Epigrosheimin)的合成方法， 用市售的原料出發(fā)，僅用一個保護基，不用任何其他手性試劑和催化劑以及貴金屬，可以 方便得到光學純的目標化合物，實現(xiàn)了該化合物的首次全合成。本發(fā)明是以香芹酮 (Carvone)和3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮為起始原料，經(jīng)十六步以約10%的收率合成了目標 產(chǎn)物還陽參素(8-Epigrosheimin)。該合成方法操作簡單，產(chǎn)率高。該化合物作為治療阿米 巴肝膿腫的特效藥，在治療上有望大規(guī)模的應用。
本發(fā)明提供的一種天然倍半萜內(nèi)酯還陽參素(8-Epigrosheimin)的結(jié)構(gòu)如下
背景技術(shù)：

發(fā)明內(nèi)容
0
8-Epigrosheim in
5本發(fā)明進一步提供的合成天然倍半萜內(nèi)酯8-Epigrosheimin的中間體。 本發(fā)明提供的一種天然倍半砲內(nèi)酯8-Epigrosheimin的合成方法包括的步驟 由香芹酮合成得到2-甲基-3-甲氧基甲基-5-異丙烯基-環(huán)戊垸甲醛 (5-Isopropenyl-3-methoxymethoxy-2-methyl-cyclopentanecarbaldehyde)禾口由1， 4-丁內(nèi)酉旨合 成的3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮在鋅的作用下合成得到中間體A;然后，堿性開環(huán)，再酸化得 到中間體B;然后，用苯硫酚通過邁克爾加成得到中間體C;然后，過用Swern氧化，再
在路易斯酸催化下環(huán)化，得到中間體D;再通過氧化、熱消除使雙鍵再生得中間體E;再 脫保護，選擇性氧化得到目標化合物。其反應式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
具體操作步驟
1) 在冰浴條件下，金屬鋅與2-甲基-3-甲氧基甲基-5-異丙烯基-環(huán)戊垸甲醛 (5-Isopropenyl-3-methoxymethoxy-2-methyl-cyclopentanecarbaldehyde)及3-溴甲基-5H-呋
喃-2-酮于二甲基甲酰胺為溶劑中反應20-30分鐘，濾出固體反應產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗，加 水，分出有機相，再用乙酸乙酯萃取，合并有機相，依次用水、鹽水洗，干燥，減壓蒸出 溶劑，柱層析(石油醚乙酸乙酯=3: 1)，得淺黃色油狀液體產(chǎn)物中間體A。
2) 室溫下,中間體A的四氫呋喃溶液與KOH水溶液反應30-50分鐘，然后用HC1調(diào) pH=l，充分攪拌，二氯甲垸萃取產(chǎn)物，干燥，減壓蒸出溶劑，柱層析(石油醚乙酸乙酯，
2: 1)，得黃色油狀液體中間體B;
3) 室溫下，在二氯甲垸溶液中，中間體B、 4-二甲氨基吡啶和苯硫酚反應2-3小時， 濃縮，柱層析，得淺黃色油狀液體中間體C。
4) 在-78'C下，草酰氯和二甲基亞砜于二氯甲烷溶液中反應15-20min，加入中間體C 反應2.0h，然后加入三乙胺，升至室溫，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相， 用飽和碳酸氫鈉洗，干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；然后將得到的產(chǎn)物溶于二氯甲烷，在-18'C下與二異丙氧基氯化鈦反應l-2h，加入飽和碳酸氫鈉淬滅反應，分出有機相，水相用二 氯甲烷萃取，合并有機相，有機相用食鹽水洗，干燥，減壓蒸出溶劑，粗品用硅膠柱層析 (石油醚乙酸乙酯，2: 1)得到油狀液體中間體D。
5) 冰浴條件下，中間體D的甲醇溶液與高碘酸鈉的水溶液混合，然后在室溫反應8-10 h，直接濃縮，加入甲苯，回流6h，減壓蒸出溶劑，柱層析，得產(chǎn)品中間體E。
6) 中間體E與對甲苯磺酸吡啶鹽(PPTS)及叔丁醇回流2.5-3.5 h，直接濃縮，硅膠 柱層析，得油狀液體二醇；然后室溫下二甲基亞砜的二醇溶液中與鄰碘?；郊姿?IBX) 反應2-4h后，加入水淬滅反應，反應產(chǎn)物用乙酸乙酯洗滌，分出有機相，水相用萃取， 合并有機相，用食鹽水洗，干燥，過濾，減壓蒸出溶劑，粗品用硅膠柱層析，得白色固體 目標分子。
步驟1)中所述的3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮的合成方法包括的步驟
13 2a 3a
H0 9 B、 9
、o…… 、<^0
4a 3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮
(1) 冰浴和攪拌下，1， 4-丁內(nèi)酯與紅磷混合，升溫70-80 。C，加入Br2，反應3-4h， 冷卻，吹入空氣2-311帶走液溴和溴化氫，然后加熱80 'C，加水回流4-5h，冷卻反應混 合物，乙醚萃取，干燥，減壓蒸出溶劑，減壓蒸餾(66 °C， 10pa)，得淡黃色油狀液體la。
(2) 冰浴下甲醇、鈉和苯硫酚反應20-30分鐘，加入la的四氫呋喃溶液，2(TC下攪 拌2-3小時，蒸出溶劑，固體用水鹽溶解，兩相均為橙色，水層用乙酸乙酯萃取，合并有 機相，干燥，減壓蒸出溶劑后減壓蒸餾(120 °C， 10pa),得淡黃色油狀液體2a。
(3) -30 'C下，二異丙胺、四氫呋喃和正丁基鋰混合，溫度降至-50 "約40分鐘， 升至-3(TC后通入甲醛和氬氣的混合氣體，兩小時后多聚甲醛分解完畢，自然升溫l-2小時 后，加入飽和氯化銨淬滅反應，用濃鹽酸調(diào)pH=5，乙醚萃取三次，合并有機相，干燥， 減壓蒸出溶劑，硅膠柱層析，得淺黃色油狀液體3a。
(4) 在冰鹽浴下，3a的二氯甲烷溶液與間氯過氧苯甲酸反應3-4h，加入碳酸氫鈉 溶液和飽和亞硫酸鈉溶液淬滅反應，分出有機相，水層用二氯甲垸萃取，合并有機相，千 燥，濃縮，加入沸騰的四氯化碳中，加熱回流兩2-3小時，冷卻旋干，硅膠柱層析分離(石
油醚乙酸乙酯=2: 1~1: 1)，得無色油狀液體4a。
(5) 在冰浴下，4a的乙醚溶液中與三溴化磷反應20-30分鐘后，在室溫下反應1-2 小時，加水淬滅反應，乙醚萃取，分出水，有機層用飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，硅膠柱 層析(石油醚乙酸乙酯=3: 1)，得無色油狀液體3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮。
本發(fā)明提供了一種天然倍半萜內(nèi)酯8-Epigroshdmin的合成方法，用市售的原料出發(fā)，僅用一個保護基，不用任何其他手性試劑和催化劑以及貴金屬，可以方便得到光學純的目 標化合物，實現(xiàn)了該化合物的首次全合成。該合成方法操作簡單，產(chǎn)率高。該化合物作為 治療阿米巴肝膿腫的特效藥，在治療上有望大規(guī)模的應用。
具體實施方式
-
下面通過實施例對本發(fā)明進行詳細描述，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。 實施例
本發(fā)明的關(guān)鍵中間體2-甲基-3-甲氧基甲基-5-異丙烯基-環(huán)戊烷甲醛
(5-Isopropenyl-3-methoxymethoxy-2-methyl-cyclopentanecarbaldehyde)的合成是參,照、文獻 的方法來合成的，產(chǎn)率為50%。 (LeeE， YoonCH. Stereoselective favorskii rearrangement of carvone chlorohydrin: Expedient synthesis of (+)-dihydronepetalactone and (+)-iridomyrmecin. J
化合物la的合成
500mL四口瓶(溫度計、回流冷凝管、滴液漏斗、電磁攪拌)加入42g的l， 4-丁內(nèi) 酯，5.7g紅磷，攪0.5h后，冰浴下加入28mL液溴，滴加完后，溫度升至70 。C，再次 滴入28mLBr2，滴完后溫度升至80 °C，反應3 h，冷卻，吹入空氣，帶走液溴和溴化氫， 約2h。然后加熱80 。C，滴加llmL水，10min后，加入126mL水，加熱回流4h，冷去卩， 反應混合物，用乙醚萃取，干燥，減壓蒸出溶劑，將所得粗品減壓蒸餾(66 'C， 10pa)。 得淡黃色油狀液體la(35 g， 43%)。 'H NMR (CDC13, 400 MHz) S2.45-2.52 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H)， 4.39-4.51 (m, 3H).
化合物2a的合成
500mL四口瓶加入250mL甲醇，冰浴下加入5g鈉，滴加完后，滴入24mL苯硫酚， 20分鐘后，滴加29克1的100 mL四氫呋喃溶液。2(TC下攪拌2小時，整除溶劑，出現(xiàn)大 量固體，加入100mL水鹽溶解，兩相均為橙色，水層用乙酸乙酯(150mLX3)萃取，合 并有機相，干燥，減壓蒸出溶劑，將所得粗品減壓蒸餾(120 'C， 10pa)。得淡黃色油狀液 體2a (25 g， 70%)。 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 2.28 (ddd, J = 6.2， 10.4， 15.7 Hz， 1H)， 2.63-2.72 (m, 1H)， 3.84-3.88 (m, 1H)， 4.19-4.27 (m， 2H), 7.34-7.35 (m, 3H)， 7.55-7.57 (m, 2H). 化合物3a的制備
ChemS， Chem Commun， 1994: 479 481) 1.中間體3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮的合成:
3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮向裝有電磁攪拌的四口瓶(兩個恒壓漏斗，溫度計，氬氣)中加入lmL二異丙胺，3 mL四氫呋喃，在-30 'C滴加3毫升正丁基鋰(2.16 M)，溫度降至-50 。C約40分鐘，升至 -30匸后開始通入甲醛和氬氣的混合氣體，兩小時后多聚甲醛分解完畢，自然升溫一小時后， 加入飽和氯化銨15 mL淬滅反應，調(diào)pH巧，用乙醚萃取三次，合并，減壓蒸出溶劑，將 所得粗品硅膠柱層析，得淺黃色油狀液體3a( 1.1 g， 95%)。 NMR (CDC13， 400MHz): 52.12 ,， 7=2.5， 5.4, 13.8, 1H)，2.56(s， 1H), 2.74-2.83 (m， 1H), 3.70 (d, J= 11.7 Hz， 1H), 3.86 (d,/ =11.7 Hz, 1H)， 4.29-4.34 (m， 1H), 7.33-7.36 (m， 2H), 7.42 (ddd， /= 1.3， 3.8, 6.5 Hz, 1H)， 7.52 (dd,J-3.1,5.2 Hz, 2H).
化合物4a的制備
在冰鹽浴下，向3 (163 mg) 二氯甲烷(8mL)溶液，緩慢加入間氯過氧苯甲酸，3h 后，補加30 mg間氯過氧苯甲酸，1小時后加入24 ml碳酸氫鈉溶液和5毫升飽和亞硫酸 鈉溶液，淬滅反應，分出有機相，水層用二氯甲垸G0mLX2)萃取，合并有機相，干燥， 濃縮，加入沸騰的四氯化碳中(730 mg碳酸鈣)，加熱回流兩小時，冷卻旋干，硅膠柱層 析分離(石油醚乙酸乙酯=2: 1~1: 1 )。得無色油狀液體4a(60 mg， 70%) 。 & NMR (CDC13, 400 MHz): S2.74(s, 1H)， 4.42 (d，J= 1.4 Hz, 2H)， 4.85 (d,J= 1.6 Hz, 1H)， 7.41 (s， 1H).
3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮的合成
在冰浴下，向4a的(203 mg)的乙醚(2mL)溶液中滴入80微升的三溴化磷，20 分鐘后，撤去冰浴，室溫下反應一小時。加水(lmL)淬滅反應，加入10mL乙醚，分出 水，有機層用2mL飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，硅膠柱層析(石油醚乙酸乙酯=3: 1)， 得無色油狀液體3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮(260 mg, 77%)。HNMR (CDC13， 400 MHz): <54.11 (dd，h 1.5, 3.0 Hz, 2H)， 4.86 (dd, J= 1.6， 3.3 Hz， 2H)， 7,52 (td,J= 1.3, 2.8 Hz, 1H).
2.中間體l的合成
50mL單口瓶加入鋅(0.956 g， 14.6 mmol)及二甲基甲酰胺(10mL)，在冰浴下， 加入2-甲基-3-甲氧基甲基-5-異丙烯基-環(huán)戊烷甲醛(l.Og， 4.71mmo1)及3-溴甲基-5H-呋 喃-2-酮(1.668 g， 9.42 mmol)的二甲基甲酰胺(10 mL)溶液，滴加完畢后，反應約20 分鐘，濾出固體，用乙酸乙酯洗，加入水(50mL)，分出有機相，用乙酸乙酯(80mLX2) 萃取，合并有機相，依次用水(50mL)、食鹽水(50mL)洗，干燥，硅膠柱層析(石油 醚乙酸乙酯=3: 1)，得淺黃色油狀液體1(1.051， 72%)。 'HNMR(400MHz，CDCb): 51.08 (d, 7.1 Hz, 3H), 1.76-1.91 (m， 6H), 2.01 (s， 1H), 2.54 (dd, J= 6.6, 12.7 Hz， 1H)， 2.96-3.03 (m， 1H)，3.11 (ddt,J-2.5, 5.3, 8.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.58 (d, 10.4 Hz, 1H)， 3.96 (dd，J^ 5.0, 9.5 Hz, 1H), 4.07 (t， J= 3Hz, 1H), 4.36 (t, J= 8.9 Hz, 1H)， 4.58 (d, 6.8 Hz, 1H)， 4.67 (d， /= 6.8Hz， 1H)， 4.85 (s, 1H)， 4.95 (s, 1H)， 6.00 (s, 1H), 6.33 (d, ■/= l.OHz， IH); 13C畫R (100MHz, CDC13): 516,0, 24.5, 36.0, 36.5, 41.4， 46.3, 47.6， 55.4, 67.5， 72.1， 80.0, 95.4, 110.6， 125.9， 135.3, 147.2， 170.6,0 0 0
3 R'=PhS 4 R,=PhS 5
o
8-Epigrosheimin 3.中間體2的合成
向l H82mg， 0.587 mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液中，滴加氫氧化鉀(120mg) 的水溶液(2mL)， 35分鐘后反應完畢，加鹽酸至pH4。攪30分鐘，用二氯甲垸萃取， 干燥，濃縮，柱層析(石油醚乙酸乙酯，2: 1)。得黃色油狀液體2 (128 mg， 70%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13): 5 Ul (d, /= 7.1 Hz, 3H), 1.76-1.81 (m, 4H), 1.96 (dt， /= 4.6， 12.8 Hz, 1H), 2.06 (ddd, J= 3.1, 5.9, 8.9Hz， 1H)， 2.13 (qd, /= 6.7， 13.1 Hz, 1H), 2.93-3.01 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.71 (d，J二6.3Hz， 1H), 4.04 (t,J=5.0Hz， 1H), 4.37 (dd， J= 3.2, 4.9 Hz， IH)， 4.55 (d， J= 6.7 Hz， 1H), 4.64 ((!， /= 6.7 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 5.69 (d， 《/= 2.3Hz, 1H), 6.28 2.3 Hz， 1H); 13C NMR (100MHz, CDC13): 516.5, 23.2， 36.4, 37.7, 45.4， 46.2,
50.7, 55.4, 63.8, 79.5, 80.8, 95.6, 112.7, 123.0, 136.3， 144.0, 170.3.
.4.中間體3的合成
向2 (664 mg， 2.14 mmol)及對二甲基氨基吡啶(30mg， 0.2 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中，加入苯硫酚(752 pL， 6.82mmol)，在室溫下反應兩小時，濃縮，硅膠柱層 析，得淺黃色油狀液體3 (0.655g， 75%)。 ^MR (400 MHz): 5 1.09 (d, 5.6 Hz, 3H), 1.72-1.73 (m, 4H), 1.94 (t, J= 13.1 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 4.5 Hz， 1H), 2.23 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.82 (d, ■/= 2.8 Hz, 1H), 2.94 (s， 1H), 3.13 (dd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 3.34 (s, IH)， 3.49 ((!， / = 13.8 Hz, IH)， 3.69 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.25 (d， /= 9.3 Hz， 1H), 4.55 (s, IH)， 4.63 (s, 1H), 4.80 (s， IH)， 4.87 (s, IH)， 7.19 (d, J= 6.2 Hz, IH)， 7.27 (s, IH)， 7,37 (d, ■/= 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13): 16.6， 23.1， 33.3, 36.0, 36.6, 42.1, 45.6, 45.9， 47.7, 55.2, 60.4, 79.2， 79.9, 95.4, 112.0， 126.6， 129,4, 135.0, 143.5, 176.8.
5.中間體4的合成
在-78。C下，向草酰氯(91 ^L， 1.075 mmol)的二氯甲烷(1.5 mL)溶液中逐滴加入 二甲亞砜(160pL， 2.15 mmol)的二氯甲烷(0.35 mL)，在該溫度下反應15 min后，逐滴 加入3 (180 mg， 0.43 mmol)的二氯甲烷(l.OmL)溶液。繼續(xù)在相同的溫度下反應2.0 h， 然后加入三乙胺(0.5 mL)。待升至室溫后，分出有機相，水相用二氯甲烷(20mLx2) 萃取。合并有機相，用飽和碳酸氫鈉洗，干燥(MgS04)，過濾，濃縮。
將以上所得醛溶于二氯甲烷(5.0 mL)中，在-18 'C下，加入二異丙氧基氯化鈦(450mg， 1.9mmol)。在該溫度下反應1 h,加入飽和碳酸氫鈉(20 mL)淬滅反應，分出有機 相，水相用二氯甲垸萃取。有機相用食鹽水洗，干燥，濃縮。粗品用硅膠柱層析(石油醚 乙酸乙酯=2: 1)得到油狀液體4 (127mg， 71%，兩步)。'H雨R (CDC13， 400 MHz):禮17 (d， J = 6.6Hz， 3H)， 1.67-1.74 (m, 1H), 1.91 (s， 1H), 1.96-2.10 (m, 3H), 2.16 (dd， /= 1.8, 13.3Hz, 1H)， 2.23-2.29 (m, 1H), 2.58 (dd， J= 5.2, 13.4 Hz， 1H), 3.09 (dd, J= 11.3Hz, /= 17.8Hz, 1H), 3.17 (td, J= 4.8 Hz, J= 7.0 Hz， 2H)， 3.35 (s， 3H), 3.45 (m, IH)， 3.90 (t, J= 10.2Hz， 1H), 4.00 (t, J= 3.5Hz， 1H), 4.05 (s, 1H), 4.58 (d, J= 6.7 Hz, IH)， 4.67 (d， J= 6.8Hz， 1H), 4.89 (s, 1 H), 4.99 (s, 1H); 13C NMR (CDC13, 101 MHz) 515.1, 32.9, 36.1， 41.8, 43.7, 44.2, 44.9, 50.5, 54.6, 55.3, 63.1, 79.5, 80.3, 95.2， 115.4, 126.7， 129.0, 129.9, 135.5, 143.1， 176.2.
6. 中間體5的合成
將以上所得4 (68mg， 0.16 mmol)溶于甲醇(4.0 mL)中，在冰浴下，加入高碘酸 鈉(45 mg， 0.21 mmol)的水溶液(1.0 mL)。在室溫反應8 h，直接濃縮，加入甲苯，回 流6h。濃縮，柱層析，得產(chǎn)品5 (41mg， 82%)。 'H NMR (400 MHz, CDC13): 31.16 (d, J =
6.3 Hz， 3H), 1.76-1.83 (m, IH)， 2.00 (ddd， J= 0.9, 6.9, 13.5 Hz， 1H), 2.07-2.13 (m, 2H)， 2.17 (d, 6,1 Hz， IH)， 2.33 (dd, /= 2.8， 13.4 Hz, 1H), 2.66 (dd， J= 4.9， 13.4 Hz, IH)， 2.81 (ddd， ■/ =
3.0, 5.7' 8.9 Hz, 1H), 3.10 (dd， J= 9.6, 16.9 Hz， 1H), 3.34 (s. 3H)， 4.02 (s, IH)， 4.12 (t,_/= 9.8 Hz, 1H), 4.31 (s， 1H), 4.57 (d， /= 6.8 Hz， 1H), 4.66 (d, J= 6.8 Hz， 1H), 4.95 (s, 1H), 5.00 (s, IH)， 5.58 (d， J = 3.1 Hz， IH)， 6.30 (d, /= 3.5 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): 3 14.8， 36.3， 43.8, 44.0， 44.9， 51.0, 53.1， 55.3， 63.9， 79.9， 80.5， 95.2, 115.9， 121.0， 136.2， 143.0， 169.7.
7. 目標分子的合成
5 (77 mg， 0.20 mmol)與對甲苯磺酸吡啶鹽(503 mg， 2.0 mmol)及叔丁醇(2mL) 回流約3h，直接濃縮，硅膠柱層析，得油狀液體二醇(49 mg， 72%)。 ^ NMR (400 MHz, CDC13):<5 1.20 (d，J-6.6 Hz， 3H), 1.93-1.97 (m, 2H)， 2.06-2.18 (m, 2H), 2.38 (dd,J:2.7, 13.5 Hz, 1H), 2.71 (dd， ■/= 4.8, 13.5 Hz, 1H), 2.85 (ddd, ■/= 2.9， 5.5, 8.7 Hz, 1H), 3.23 ((!(!, /= 9.5，
17.8 Hz， 1H), 4.14 (t, /= 9.8 Hz, 1H), 4.21 (s， IH)， 4.34 (td, J= 2.6, 4.8 Hz， 1H), 4.99 (s, 1H),
5.04 (s, 1H), 5.62 ((!, /= 3.1 Hz， IH)， 6.36 (d,J=3.5 Hz, 1H); '3C NMR (75 MHz, CDC13): <5 14.5， 38.8， 44.2, 44.4, 45.0, 50.6, 53.2， 64.0, 75.6， 79.9， 116.0, 121.2, 136.3, 143.1， 169.8.
室溫下,向二醇(42 mg， 0.13 mmol)的二甲亞砜(1.5 mL)溶液中加入鄰碘酰基苯甲 酸(1.2 eq， 44 mg，0.16 mmol)。在該溫度下反應3.5 h后，加入水淬滅反應。生成的白色 固體用乙酸乙酯(10mL)洗滌,分出有機向，水相用乙醚(30mLx3)萃取。合并有機相， 用食鹽水洗，干燥(MgS04)，過濾，濃縮，粗品用硅膠柱層析，得白色固體目標分子(42 mg, 96%)。 m.p.: 137438 'C (乙醚/石油醚)，lit.: 147-149 °C (二氯甲烷)，157-158 °C (ethyl acetate); [a]D20 = -34.4 (c = 1.18, CHC13); 'H NMR (400 MHz, CDC13): 3 1.28 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 2.25-2.39 (m, 2H)， 2.50 (dd, J= 4.0, 13.8 Hz, 1H), 2.55-2.59 (m， 2H), 2.69 (dd, /= 3.0,
13.9 Hz， 1H), 3.06 (dt， 《/= 3.4, 8.0 Hz， 1H), 3.13-3.16 (m, 1H), 4.46 (s, IH)， 4.55 (t, /= 9.1 Hz， 1H), 4.83 (s， 1H), 5.08 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.68 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.45 (d, 3.3 Hz， 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): (5 14.1, 39.8, 43.7, 46.7， 47.0, 48.3, 50.2, 65.8, 81.2, 115.7， 122.1, 135.9, 143.7, 169.7， 219.5; HRMS (ESI) calcd for C|5H1804+Na 285.1097， found 285.1110 。
權(quán)利要求
1、一種天然倍半萜內(nèi)酯還陽參素(8-Epigrosheimin)的合成方法，其特征在于它包括的步驟由香芹酮合成得到2-甲基-3-甲氧基甲基-5-異丙烯基-環(huán)戊烷甲醛(5-Isopropenyl-3-methoxymethoxy-2-methyl-cyclopentanecarbaldehyde)和由1，4-丁內(nèi)酯合成的3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮在鋅的作用下合成得到中間體A；然后，堿性開環(huán)，再酸化得到中間體B；然后，用苯硫酚通過邁克爾加成得到中間體C；然后，過用斯旺(Swern)氧化，再在路易斯酸催化下環(huán)化，得到中間體D；再通過氧化、熱消除使雙鍵再生得中間體E；再脫保護，選擇性氧化得到目標化合物，其反應式如下具體操作步驟1)在冰浴條件下，金屬鋅與2-甲基-3-甲氧基甲基-5-異丙烯基-環(huán)戊烷甲醛及3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮于二甲基甲酰胺為溶劑中反應20-30分鐘，濾出固體反應產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗，加水，分出有機相，再用乙酸乙酯萃取，合并有機相，依次用水、鹽水洗，干燥，硅膠柱層析，得淺黃色油狀液體產(chǎn)物中間體A；2)室溫下，中間體A的四氫呋喃溶液與氫氧化鈉水溶液反應30-50分鐘，然后用鹽酸調(diào)pH＝1，充分攪拌，二氯甲烷萃取產(chǎn)物，干燥，減壓蒸出溶劑，柱層析，得黃色油狀液體中間體B；3)室溫下，在二氯甲烷溶液中，中間體B、4-二甲氨基吡啶和苯硫酚反應2-3小時，濃縮，硅膠柱層析，得淺黃色油狀液體中間體C；4)在-78℃下，草酰氯和二甲基亞砜于二氯甲烷溶液中反應15-20min，加入中間體C反應2.0h，然后加入三乙胺，升至室溫，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，用飽和碳酸氫鈉洗，干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；然后將得到的產(chǎn)物溶于二氯甲烷，在-18℃下與(i-PrO)2TiCl2反應1-2h，加入飽和碳酸氫鈉淬滅反應，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，有機相用食鹽水洗，干燥，濃縮，粗品用硅膠柱層析得到油狀液體中間體D；5)冰浴條件下，中間體D的甲醇溶液與高碘酸鈉的水溶液混合，然后在室溫反應8-10h，直接濃縮，加入甲苯，回流6h，減壓蒸出溶劑，柱層析，得產(chǎn)品中間體E；6)中間體E與對甲苯磺酸吡啶鹽及叔丁醇回流2.5-3.5h，直接濃縮，硅膠柱層析，得油狀液體二醇；然后室溫下二甲基亞砜的二醇溶液中與鄰碘?；郊姿岱磻?-4h后，加入水淬滅反應，反應產(chǎn)物用乙酸乙酯洗滌，分出有機相，水相用萃取，合并有機相，用食鹽水洗，干燥，過濾，濃縮，粗品用硅膠柱層析，得白色固體目標分子還陽參素(8-Epigrosheimin)。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟l)中所述的3-溴甲基-514-呋喃-2-酮的合成方法包括的步驟<formula>formula see original document page 3</formula>4a 3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮(1) 冰浴和攪拌下，1, 4-丁內(nèi)酯與紅磷混合，升溫70-80'C，加入液溴，反應3-4h, 冷卻，吹入空氣2-3h帶走液溴和溴化氫，然后加熱80'C，加水回流4-5h，冷卻反應混合 物，乙醚萃取，干燥，濃縮，減壓蒸餾(66°C， 10pa),得淡黃色油狀液體la;(2) 冰浴下甲醇、鈉和苯硫酚反應20-30分鐘，加入la的四氫呋喃溶液，20'C下攪 拌2-3小時，蒸出溶劑，固體用水鹽溶解，兩相均為橙色，水層用乙酸乙酯萃取，合并有 機相，干燥濃縮，減壓蒸餾(120°C， 10pa)，得淡黃色油狀液體2a;(3) -30°〇下，二異丙胺、四氫呋喃和正丁基鋰混合，溫度降至-5(TC約40分鐘， 升至-30'C后通入甲醛和氬氣的混合氣體，兩小時后多聚甲醛分解完畢，自然升溫l-2小時 后，加入飽和氯化銨淬滅反應，用濃鹽酸調(diào)pH=5，乙醚萃取三次，合并有機相，干燥， 硅膠柱層析，得淺黃色油狀液體3a;(4) 在冰鹽浴下，3 a的二氯甲院溶液與間氯過氧苯甲酸反應3-4 h,加入碳酸氫 鈉溶液和飽和亞硫酸鈉溶液淬滅反應，分出有機相，水層用二氯甲垸萃取，合并有機相， 干燥，濃縮，加入沸騰的四氯化碳中，加熱回流兩2-3小時，冷卻旋干，硅膠柱層析分離， 得無色油狀液體4a;(5)在冰浴下，4a的乙醚溶液中與三溴化磷反應20-30分鐘后，在室溫下反應1-2 小時，加水淬滅反應，乙醚萃取，分出水，有機層用飽和食鹽水洗，干燥，減壓蒸出溶劑， 硅膠柱層析，得無色油狀液體3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮。
3、 一種3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮化合物。
4、 一種式A結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>
5、 一種式B結(jié)構(gòu)的化合物:<formula>formula see original document page 4</formula>
6、 一種式C結(jié)構(gòu)的化合物:<formula>formula see original document page 4</formula>
7、 一種式D結(jié)構(gòu)的化合物:<formula>formula see original document page 4</formula>
8、 一種式E結(jié)構(gòu)的化合物:<formula>formula see original document page 4</formula>
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有抗阿米巴原蟲活性的天然倍半萜內(nèi)酯還陽參素(8-Epigrosheimin)的合成方法。包括由香芹酮合成得到2-甲基-3-甲氧基甲基-5-異丙烯基-環(huán)戊烷甲醛和由1，4-丁內(nèi)酯合成的3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮在鋅的作用下合成得到中間體A；堿性開環(huán)，再酸化得到中間體B；用苯硫酚通過邁克爾加成得到中間體C；過用Swern氧化，再在路易斯酸催化下環(huán)化，得到中間體D；通過氧化、熱消除使雙鍵再生得中間體E；再脫保護，選擇性氧化得到目標化合物。本發(fā)明不用任何其他手性試劑和催化劑以及貴金屬，僅用一個保護基可以方便得到光學純的目標化合物，實現(xiàn)了該化合物的首次全合成，原料易得，操作簡單，產(chǎn)率高。該化合物作為治療阿米巴肝膿腫的特效藥，在治療上有望大規(guī)模的應用。
文檔編號C07D307/93GK101481367SQ200810153169
公開日2009年7月15日 申請日期2008年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月20日
發(fā)明者喬曉曉, 徐效華, 楊海申, 謝龍觀 申請人:南開大學