專利名稱：：一種(反)-4-環(huán)己基-l-脯氨酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種由(反)-4-苯基-L-脯氨酸為原料在負(fù)載貴金屬催化劑存在下水相直接催化加氫制備(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的方法。(二)
背景技術(shù)：
：福辛普利是唯一含次膦酸酯基的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI),親脂性強(qiáng)，起效緩慢，易透過細(xì)胞膜進(jìn)入組織，從而減少局部ATII，使微血管舒張，因而具有最好的心臟和血管保護(hù)作用，福辛普利單藥具有最大降壓效果，但谷/峰比值>50%,所以降壓作用緩慢而平穩(wěn)。福辛普利(鈉)是由美國布邁施貴寶(Bristol-MyersSquibb)公司研制開發(fā)的含磷血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑。于1991年首次在英國4殳入市場，1991年和1992年相繼在美國和意大利上市。近年來，銷量增長迅速。(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸是合成第三代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)福辛普利(Fosinopril)的重要中間體。目前，(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的合成方法主要有兩種途徑；一種是以(反)-4-苯基-L-脯氨酸原料經(jīng)還原合成(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸。US4734508專利中描述了一種以4-苯基-3，4-二氫-L-脯氨酸為原料，先在-78。C下用Li-NH3處理得(反)-4-苯基-L-脯氨酸，接著在-33°C下在無水乙醇中用Li-冊3化學(xué)還原，然后再在Pd(0H)2/C催化劑存在下通112還原制備(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸方法。該方法操作條件較苛刻，需在低溫-78。C和-33。C下操作，且合成收率也較低僅為42.5°/。。不適宜工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。Thottathil等人提供了一種以(反)-4-苯基-L-脯氨酸為原料，經(jīng)催化氬化制備(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽的方法，其具體操作過程為50g(反)-4-苯基-L-脯氨酸和10gPt(M崔化劑懸浮于1200mL無水乙醇中，用46.5mL的無水HC1-C2H50H溶液(5.62mol/L)處理直至(反)-4-苯基-L-脯氨酸溶解。通入H2壓50psi，室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束后過濾去除催化劑，減壓脫溶。殘留物用乙醚處理得60g(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽產(chǎn)物[US4501901,US4734508]。該方法需在無水的HC1-CAOH介質(zhì)中進(jìn)行催化加氫，對設(shè)備有腐蝕作用。另一種方法是以(反)-4-環(huán)已烯基-L-脯氨酸衍生物為原料經(jīng)催化還原等反應(yīng)合成(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸。ChenXiao等人報(bào)道了一種以N-千基-5-氧代-L-脯氨酸為原料，經(jīng)碳烴化反應(yīng)合成(反)-N-千基-4-環(huán)已烯基-5-氧代-L-脯氨酸，接著在10%Pd/C催化劑存在下催化氫化得(反)-N-節(jié)基-4-環(huán)己基-5-氧代-L-脯氨酸。然后，上述產(chǎn)物與溴芐反應(yīng)得(反)-N-芐基-4-環(huán)己基-5-氧代-L-脯氨酸苯曱醇酯，再與Lawesson，s試劑反應(yīng)轉(zhuǎn)化化(反)-N-千基-4-環(huán)己基-5-硫代-L-脯氨酸苯曱醇酯。接著，用Raney-Ni回流處理后，用10。/。Pd/C催化劑催化脫保護(hù)基得(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸[Tetrahedron:Asymmetry,2002,13(1):43〗。在此工藝路線中，關(guān)鍵是利用了在兩倍當(dāng)量的Li腿DS存在下，在N-千基-5-氧代-L-脯氨酸可立體選擇性在C(4)位烷基化，及少量的酯化副產(chǎn)物，且N-節(jié)基-5-氧代-L-脯氨酸的反式順式=18:1。該方法的最大問題是合成收率低。US4588819專利提供了一種以5-氧代-L-脯氨酸為原料經(jīng)化學(xué)還原轉(zhuǎn)化為5-羥曱基-2-吡咯酮，再經(jīng)縮合反應(yīng)、烴化反應(yīng)、脫保護(hù)基和催化還原制備(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸。該合成方法中烴化反應(yīng)需在低溫下(-78。C)進(jìn)行，使其工業(yè)化應(yīng)用受到了限制。
發(fā)明內(nèi)容為了克服現(xiàn)有制備方法中的不足，有的制備方法的選擇性不同，產(chǎn)物往往是一混合物；有的制備方法反應(yīng)步驟較長，收率低等；有的催化氫化反應(yīng)需在無水的HCl-乙醇介質(zhì)中進(jìn)行。本發(fā)明涉及一種以(反)-4-苯基-L-脯氨酸為原料在負(fù)載貴金屬催化劑存在下水相直接催化加氬制備(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的方法。本發(fā)明的目的是提供一種工藝簡單、轉(zhuǎn)化率高、選擇性高、三廢量少、生產(chǎn)成本低的制備(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的方法。為實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案一種如式(II)所示的(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的制備方法，以如式(I)所示的(反)-4-苯基-L-脯氨酸為原料，在反應(yīng)介質(zhì)中，在由載體負(fù)載的貴金屬催化劑存在下直接催化加氫反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)后處理得(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸；所述的反應(yīng)介質(zhì)為水或醇-水溶液，所述的醇為甲醇、乙醇或它們的混合；所述的載體負(fù)載貴金屬催化劑中的貴金屬為Pd、Pt、Ru或Rh。0、\^OH0、\zOHHNIHN(I)V(11)。本發(fā)明所述的載體負(fù)載的貴金屬催化劑中的載體推薦為活性炭、硅膠或Y-氧化鋁，優(yōu)選活性炭，所述的載體負(fù)載的貴金屬催化劑中貴金屬的負(fù)載量為3%-20%。所述的貴金屬催化劑下例之一Pt/C催化劑、Ru/C催化劑、Rh/C催化劑。所述的載體負(fù)載的貴金屬催化劑的用量為(反)-4-苯基-L-脯氨酸質(zhì)量的3.0~30%,優(yōu)選4.0~20%。當(dāng)所述的反應(yīng)介質(zhì)為水，所述的催化加氫反應(yīng)包括如下步驟(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸、水制成懸濁液，通常加入適量的37%鹽酸調(diào)節(jié)pH至1.5~6.0，優(yōu)選調(diào)節(jié)pH在2.5~6.0，加入載體負(fù)載的貴金屬催化劑，控制氫壓力為1.0-2.5MPa，溫度為100~20(TC,進(jìn)行催化加氫反應(yīng)3~24小時(shí)，直至吸氫完全，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)后處理得到(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸。在不加鹽酸時(shí)，pH常常接近于6，所以不加鹽酸，反應(yīng)也能正常進(jìn)行。當(dāng)所述的反應(yīng)介質(zhì)為醇-水溶液，所述的醇為曱醇、乙醇或它們的混合，所述的醇與水的體積比為0~5:1,優(yōu)選醇與水的體積比為O.5:1，醇與水的體積比為05:1,其中0的含義是醇的量可以無限接近于O,當(dāng)醇的量為0時(shí)，即為反應(yīng)介質(zhì)為水的催化加氫反應(yīng)；所述的催化加氫反應(yīng)包括如下步驟(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸懸浮于水-醇混合液中，加入載體負(fù)載的貴金屬催化劑，控制氫壓力為1.0-2.5MPa,溫度為100~200°C,進(jìn)行催化加氫反應(yīng)3~24小時(shí)，直至吸氫完全，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)后處理得到(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸。催化加氫反應(yīng)更優(yōu)選控制氫壓力為1.1~2.0MPa,溫度為120~160°C,反應(yīng)時(shí)間為412小時(shí)。本發(fā)明所述的后處理按如下方法進(jìn)行反應(yīng)結(jié)束，出料，過濾，濾液減壓濃縮至原體積的1/4~/3，調(diào)pH至6~7,加入殘留物體積百分比20%~50%的C2H5OH和按殘留物計(jì)0.3%~5°/。g/ml的活性炭，加熱回流3min~5min,熱過濾，固體物用沸水洗滌，合并濾液，冷卻至-lrC,過濾，濾餅在60~70。(:真空干燥后得(反)-4-環(huán)己基-1^脯氨酸。所述的負(fù)載鈀、鉑或釕催化劑制備過程為稱取貴金屬的氯化物溶解于鹽酸中，將載體和水，加熱至沸騰，在攪拌下，緩慢加入貴金屬的氯化物的溶液，用NaOH溶液中和至呈弱堿性，繼續(xù)攪拌，然后慢慢滴加曱醛溶液，繼續(xù)加熱至80°C,攪拌1~3h，冷卻、過濾、晾干，真空干燥，制得貴金屬負(fù)載量為5~25%的負(fù)載貴金屬催化劑；所述的載體為活性炭、硅膠或Y-氧化鋁，所述的貴金屬的氯化物為氯化鈀、氯化鉑或氯化4了。所述的負(fù)載銠催化劑制備過程為稱取三水合氯化銠溶解于水中，加入載體，攪拌l-3小時(shí)，加熱至80。C緩慢蒸發(fā)至干。105。C下干燥2小時(shí)，然后于300。C下通氫還原，制得不同負(fù)載量的負(fù)載銠催化劑。所述的載體為活性炭、硅膠或Y-氧化鋁，本發(fā)明與現(xiàn)有制備(反)_4-環(huán)己基-L-脯氨酸方法相比，本發(fā)明以水或醇-水為反應(yīng)介質(zhì)，原料易得易處理，反應(yīng)工藝簡單、催化劑價(jià)廉、反應(yīng)介質(zhì)溫和，不易腐蝕反應(yīng)設(shè)備，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高、選擇性高、三廢量極少、生產(chǎn)成本低等特點(diǎn)，是一種環(huán)境友好的制備(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的方法，具有廣闊應(yīng)用前景。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明所述進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。實(shí)施例1催化劑制備負(fù)載Pd催化劑制備稱取6gPdCh(含Pd59.5%)溶解于75mL1mol/L鹽酸中。47.5g活性炭和500mL水置于三口瓶中，加熱至沸騰，在攪拌下，緩慢加入PdCl2溶液，用20%NaOH溶液中和至呈弱堿性，繼續(xù)攪拌15分鐘，然后慢慢滴加35°/。曱醛溶液100mL，繼續(xù)加熱至80。C,攪拌2h。冷卻后，過濾，晾干，放入真空烘箱干燥，制得Pd負(fù)載量7%的Pd/C催化劑50.6g。按上述制備方法，依次制得Pd負(fù)載量7%的載體為硅膠載Pd催化劑51g、Pd負(fù)載量7%的廣氧化鋁的負(fù)載Pd催化劑50.8g。稱取2gPdCl2(含Pd59.5%)溶解于75mL1mol/L鹽酸中。38.5g活性炭和500mL水置于三口瓶中，加熱至沸騰，在攪拌下，緩慢加入PdCh溶液，用20°/。NaOH溶液中和至呈弱石威性，繼續(xù)攪拌15分鐘，然后慢慢滴加35°/。曱醛溶液100mL,繼續(xù)加熱至80。C,攪拌2h。冷卻后，過濾，晾干，》丈入真空烘箱干燥，制得Pd負(fù)載量3%的Pd/C催化劑39.5g。稱取4gPdCl2(含Pd59.5%)溶解于75mL1mol/L鹽酸中。45.2g活性炭和500mL水置于三口瓶中，加熱至沸騰，在攪拌下，緩慢加入PdC12溶液，用20%NaOH溶液中和至呈弱i威性，繼續(xù)攪拌15分鐘，然后慢慢滴加35%曱醛溶液100mL,繼續(xù)加熱至80。C,攪拌2h。冷卻后，過濾，晾干，放入真空烘箱干燥，制得Pd負(fù)載量5%的Pd/C催化劑49.5g。稱取5gPdCl2(含Pd59.5%)溶解于75mL1mol/L鹽酸中。12g活性炭和500mL水置于三口瓶中，加熱至沸騰，在攪拌下，緩慢加入PdC12溶液，用20°/。NaOH溶液中和至呈弱^M"生，繼續(xù)攪拌15分鐘，然后慢慢滴加35%曱醛溶液100mL,繼續(xù)加熱至80。C,攪拌2h。冷卻后，過濾，晾干，放入真空烘箱干燥，制得Pd負(fù)載量20。/。的Pd/C催化劑14.9g。負(fù)載Pt催化劑制備稱取1.Q克六水氯柏酸(含Pt38%)溶解于15mL1mol/L鹽酸中，7.0克活性炭和60毫升水置于三口瓶中。加熱回流2小時(shí)，冷卻至室溫。用20%NaOH溶液中和pH=12，繼續(xù)攪拌15分鐘，然后慢慢滴加35%曱醛溶液20mL，繼續(xù)加熱至80。C，攪拌2h。冷卻后，過濾，晾干，放入真空烘箱干燥，制得Pt負(fù)載量5。/。的Pt/C催化劑7.2g。負(fù)載Ru催化劑制備稱取1.0gRuCl3(含Ru730/。)溶解于15mL1mol/L鹽酸中。7.4g活性炭和100mL水置于三口瓶中，加熱至沸騰，在攪拌下，緩慢加入RuCh溶液，用20。/。Na0H溶液中和至呈弱堿性，繼續(xù)攪拌15分鐘，然后慢慢滴加35°/。曱醛溶液20mL，繼續(xù)加熱至8(TC,攪拌2h。冷卻后，過濾，晾干，放入真空烘箱干燥，制得Ru負(fù)載量5%的Ru/C催化劑7.6g。負(fù)載Rh催化劑制備稱取1.Qg三水合氯化銠(含Rh39°/。)溶解水60毫升水中，加入7.5克活性炭，攪拌2小時(shí)，加熱至8(TC緩慢蒸發(fā)至干。105。C下干燥2小時(shí)，然后于30(TC下通氳還原，制得負(fù)載量為5%的Rh/C催化劑7.7g。實(shí)施例2在容積為500毫升,安裝有攪拌器、電加熱器、導(dǎo)氣管、壓力及溫度指示儀表的高壓釜內(nèi)，裝入1G克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37°/。鹽酸，此時(shí)體系pH值為2.0再加入1.0克實(shí)施例1制得的7。/。Pd/C催化劑。然后，反應(yīng)系統(tǒng)依次用氮?dú)夂蜌錃飧髦脫Q三次，控制反應(yīng)溫度12(TC左右，在1.6MPa的^壓力下催化氫化，直至吸氫完全，約ll小時(shí)，繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)。冷卻后出料、過濾，濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9%,(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率99%。濾液減壓濃縮至約50亳升，NaOH水溶液中和到pH=6.5,加入15毫升C2H50H和0.2g活性炭，加熱回流5min。熱過濾，固體物用少量沸水洗滌。合并濾液，冷卻至(TC左右，過濾，固體物在60-70°C真空干燥后得(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸(熔點(diǎn)為263°C-265°C,比旋度-30.7。)，收率達(dá)80%。實(shí)施例3在容積為500毫升，安裝有攪拌器、電加熱器、導(dǎo)氣管、壓力及溫度指示儀表的高壓釜內(nèi)，裝入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37°/。鹽酸，此時(shí)體系pH值為2.0再加入1.0克實(shí)施例1制得的7。/。Pd/C催化劑。然后，反應(yīng)系統(tǒng)依次用氮?dú)夂蜌錃飧髦脫Q三次，控制反應(yīng)溫度14(TC左右，在1.6MPa的&壓力下催化氫化，直至吸氫完全，約8小時(shí)，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。冷卻后出料、過濾，濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9%,(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率98.6%。濾液減壓濃縮至約50-60毫升，NaOH水溶液中和到pH=6.5，加入15毫升C2HsOH和0.2g活性炭，加熱回流5min。熱過濾，固體物用少量沸水洗滌。合并濾液，冷卻至。C左右，過濾，固體物在60-70。C真空干燥后得(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸，產(chǎn)品經(jīng)高效液相色譜分析含量99.1%,收率達(dá)79°/。。實(shí)施例4在容積為500毫升，安裝有攪拌器、電加熱器、導(dǎo)氣管、壓力及溫度指示儀表的高壓釜內(nèi)，裝入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37%鹽酸，此時(shí)體系pH值為2.G再加入1.0克實(shí)施例1制得的5"/。Pd/C催化劑。然后，反應(yīng)系統(tǒng)依次用氮?dú)夂蜌錃飧髦脫Q三次，控制反應(yīng)溫度15(TC左右，在1.6MPa的&壓力下催化氫化，直至吸氫完全，約8小時(shí)，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。冷卻后出料、過濾，濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9%，(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率99.6%。濾液減壓濃縮至約60毫升，NaOH水溶液中和到pH=6.2,加入15毫升C2H5OH和0,2g活性炭，加熱回流5min。熱過濾，固體物用少量沸水洗滌。合并濾液,冷卻至(TC左右，過濾，固體物在60-70。C真空干燥后得(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸，產(chǎn)品經(jīng)高效液相色譜分析含量99.1%，收率達(dá)79.2%。實(shí)施例5在容積為500毫升，安裝有攪拌器、電加熱器、導(dǎo)氣管、壓力及溫度指示儀表的高壓釜內(nèi)，裝入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37°/。鹽酸，此時(shí)體系pH值為2.G再加入0.5克實(shí)施例1制得的5。/。Pt/C催化劑。然后，反應(yīng)系統(tǒng)依次用氮?dú)夂蜌錃飧髦脫Q三次，控制反應(yīng)溫度155。C左右，在1.6MPa的112壓力下催化氫化，直至吸氫完全，約6小時(shí)，繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。冷卻后出料、過濾，濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.7%,(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率98.4%。濾液減壓濃縮至約60毫升，NaOH水溶液中和到pH-6.3,加入15毫升C2H5OH和0.2g活性炭，加熱回流5min。熱過濾，固體物用少量沸水洗滌。合并濾液，冷卻至0。C左右，過濾，固體物在60-70。C真空干燥后得(反)H-環(huán)己基-L-脯氨酸，產(chǎn)品經(jīng)高效液相色譜分析含量99.0%,收率達(dá)77.2%。實(shí)施例6在容積為500毫升，安裝有攪拌器、電加熱器、導(dǎo)氣管、壓力及溫度指示儀表的高壓釜內(nèi)，裝入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37%鹽酸，此時(shí)體系pH值為2.0再加入0.5克實(shí)施例1制得的5y。Rh/C催化劑。然后，反應(yīng)系統(tǒng)依次用氮?dú)夂蜌錃飧髦脫Q三次，控制反應(yīng)溫度155。C左右，在2.5MPa的&壓力下催化氫化，直至吸氫完全，約4小時(shí)，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。冷卻后出料、過濾，濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9%,(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率99%。實(shí)施例7>在容積為500毫升，安裝有攪拌器、電加熱器、導(dǎo)氣管、壓力及15溫度指示儀表的高壓釜內(nèi)，裝入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37%鹽酸，此時(shí)體系pH值為2.0再加入0.5克實(shí)施例1制得的5。/。Pd/Si02催化劑。然后，反應(yīng)系統(tǒng)依次用氮?dú)夂蜌錃飧髦脫Q三次，控制反應(yīng)溫度155。C左右，在2.畫Pa的&壓力下催化氫化，直至吸氬完全，約10小時(shí)，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。冷卻后出料、過濾，濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9%,(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率99%。實(shí)施例8在容積為500毫升，安裝有攪拌器、電加熱器、導(dǎo)氣管、壓力及溫度指示儀表的高壓釜內(nèi)，裝入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37%鹽酸，此時(shí)體系pH值為2.0再加入0.5克實(shí)施例1制得的5%Pd/V-Al2(M崔化劑。然后，反應(yīng)系統(tǒng)依次用氮?dú)夂蜌錃飧髦脫Q三次，控制反應(yīng)溫度16(TC左右，在2.畫Pa的&壓力下催化氫化反應(yīng)12小時(shí)。冷卻后出料、過濾，濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率90%,(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率99%(以反應(yīng)的(反)-4-苯基-L-脯氨酸計(jì))。實(shí)施例9在容積為500毫升，安裝有攪拌器、電加熱器、導(dǎo)氣管、壓力及溫度指示儀表的高壓釜內(nèi)，裝入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37%鹽酸，此時(shí)體系pH值為2.0再加入0.5克實(shí)施例1制得的55Uu/C催化劑。然后，反應(yīng)系統(tǒng)依次用氮?dú)夂蜌錃飧髦脫Q三次，控制反應(yīng)溫度20(TC左右，在2.5MPa的H2壓力下催化氫化反應(yīng)12小時(shí)。冷卻后出料、過濾，濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率56%,(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率99%(以反應(yīng)的(反)-4-苯基-L-脯氨酸計(jì))。實(shí)施例10在容積為500毫升，安裝有攪拌器、電加熱器、導(dǎo)氣管、壓力及溫度指示儀表的高壓釜內(nèi)，裝入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、150毫升水、2.0毫升37%鹽酸，此時(shí)體系pH值為1.6再加入1.0克實(shí)施例1制得的5y。Pd/C催化劑。然后，反應(yīng)系統(tǒng)依次用氮?dú)夂蜌錃飧髦脫Q三次，控制反應(yīng)溫度155。C左右，在2.OMPa的H2壓力下催化氫化，直至吸氫完全，約2小時(shí)，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。冷卻后出料、過濾，濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9°/。，(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率99.2%。實(shí)施例11-15采用不同37°/。鹽酸用量替代實(shí)施例7中所述的37%鹽酸用量，除反應(yīng)時(shí)間外其它條件同實(shí)施例7,其結(jié)果列于表l。表l實(shí)施例37%鹽酸體系反應(yīng)時(shí)(反)-4-苯(反)-4-環(huán)己名稱用量(mL)pH值間(小基-L-脯氨基-L-脯氨酸<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實(shí)施例16采用實(shí)施例1制得的7%Pd/C催化劑替代實(shí)施例14中所述的實(shí)施例1制得的5y。Pd/C催化劑，反應(yīng)時(shí)間為9小時(shí)，其它條件同實(shí)施例14，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9%,(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率99.2%。。實(shí)施例17釆用2克實(shí)施例1制得的7%Pd/C催化劑替代實(shí)施例15中所述的1克實(shí)施例1制得的5%Pd/C催化劑，反應(yīng)時(shí)間為11小時(shí)，其它條件同實(shí)施例15,(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9%,(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率99.6%。實(shí)施例18在容積為500毫升，安裝有攪拌器、電加熱器、導(dǎo)氣管、壓力及溫度指示儀表的高壓釜內(nèi)，裝入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37%鹽酸，此時(shí)體系pH值為2.0再加入1.0克實(shí)施例1制得的7。/。Pd/C催化劑。然后，反應(yīng)系統(tǒng)依次用氮?dú)夂蜌錃飧髦脫Q三次，控制反應(yīng)溫度1Q(TC左右，在2.OMPa的&壓力下催化氫化，直至吸氫完全，約24小時(shí)，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。冷卻后出料、過濾，濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99%,(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率98%。實(shí)施例19在容積為500毫升，安裝有攪拌器、電加熱器、導(dǎo)氣管、壓力及溫度指示儀表的高壓釜內(nèi)，裝入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37%鹽酸，此時(shí)體系pH值為2.0再加入1.0克實(shí)施例1制得的7。/。Pd/C催化劑。然后，反應(yīng)系統(tǒng)依次用氮?dú)夂蜌錃飧髦脫Q三次，控制反應(yīng)溫度12(TC左右，在1.6MPa的&壓力下催化氫化反應(yīng)12小時(shí)。冷卻后出料、過濾，濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9%,(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率98%。實(shí)施例20-22釆用不同的反應(yīng)溫度替代實(shí)施例19中所述的反應(yīng)溫度，其它條件同實(shí)施例16,其結(jié)果列于表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實(shí)施例23-26采用不同的H2壓力替代實(shí)施例20中所述的&壓力，其它條件同實(shí)施例20,其結(jié)果列于表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實(shí)施例27-30采用不同的(反)-4-苯基-L-脯氨酸投料量替代實(shí)施例24中所述的(反)-4-苯基-L-脯氨酸投料量，其它條件同實(shí)施例24，其結(jié)果列于表4。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實(shí)施例31在容積為500毫升，安裝有攪拌器、電加熱器、導(dǎo)氣管、壓力及溫度指示儀表的高壓釜內(nèi)，裝入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、150毫升水、0.5毫升37°/。鹽酸，此時(shí)體系pH值為2.5再加入1.0克實(shí)施例1制得的7。/。Pd/C催化劑。然后，反應(yīng)系統(tǒng)依次用氮?dú)夂蜌錃飧髦脫Q三次，控制反應(yīng)溫度150°C,在1.6MPa的&壓力下催化氫化反應(yīng)12小時(shí)。冷卻后出料、過濾，濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9%，(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率99%。實(shí)施例32釆用實(shí)施例31中所使用后的催化劑(未經(jīng)任何處理)替代實(shí)施例31中所述的催化劑，其它條件同實(shí)施例31。濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9%,(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率98.9%。實(shí)施例33采用實(shí)施例32中所使用后的催化劑(未經(jīng)任何處理)替代實(shí)施例31中所述的催化劑，其它條件同實(shí)施例28。濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9%,(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率99.1%。實(shí)施例34在容積為500毫升，安裝有攪拌器、電加熱器、導(dǎo)氣管、壓力及溫度指示儀表的高壓釜內(nèi)，裝入15克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、250毫升水和3.0克實(shí)施例1制得的7%Pd/C催化劑。然后，反應(yīng)系統(tǒng)依次用氮?dú)夂蜌錃飧髦脫Q三次，控制反應(yīng)溫度135。C，在1.25MPa的H2壓力下催化氬化反應(yīng)12小時(shí)。冷卻后出料、過濾，濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9%,(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率99°/。。實(shí)施例35采用實(shí)施例34中所使用后的催化劑(未經(jīng)任何處理)替代實(shí)施例31中所述的催化劑，其它條件同實(shí)施例31，濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9%，(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率99°/。。實(shí)施例36采用實(shí)施例35中所使用后的催化劑(未經(jīng)任何處理)替代實(shí)施例34中所述的催化劑，其它條件同實(shí)施例34。濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9%,(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率99.2%。實(shí)施例37在容積為500毫升，安裝有攪拌器、電加熱器、導(dǎo)氣管、壓力及溫度指示儀表的高壓釜內(nèi)，裝入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、250毫升水和2.0克實(shí)施例1制得的7%Pd/C催化劑。然后，反應(yīng)系統(tǒng)依次用氮?dú)夂蜌錃飧髦脫Q三次，控制反應(yīng)溫度14(TC,在1.25MPa的H2壓力下催化氫化反應(yīng)11小時(shí)。冷卻后出料、過濾，濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9°/。，(反)_4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率99%。濾液減壓濃縮至約100毫升，加入20毫升C2H5OH。冷卻至0°C左右，過濾，固體物在60-70。C真空干燥后得(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸，收率達(dá)7iy。。實(shí)施例38在容積為500毫升，安裝有攪拌器、電加熱器、導(dǎo)氣管、壓力及溫度指示儀表的高壓釜內(nèi)，裝入20克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、250毫升水和0.6克實(shí)施例1制得的20%Pd/C催化劑。然后，反應(yīng)系統(tǒng)依次用氮?dú)夂蜌錃飧髦脫Q三次，控制反應(yīng)溫度155°C，在1.5MPa的Hz壓力下催化氫化反應(yīng)18小時(shí)。冷卻后出料、過濾，濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9°/。，(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率99%。實(shí)施例39在容積為500毫升，安裝有攪拌器、電加熱器、導(dǎo)氣管、壓力及溫度指示儀表的高壓釜內(nèi)，裝入20克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、250毫升水和6克實(shí)施例1制得的3%Pd/C催化劑。然后，反應(yīng)系統(tǒng)依次用氮?dú)夂蜌錃飧髦脫Q三次，控制反應(yīng)溫度155°C,在1.5MPa的112壓力下催化氫化反應(yīng)16小時(shí)。冷卻后出料、過濾，濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9%,(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率99.1%。實(shí)施例40采用5克實(shí)施例1制得的3%Pd/C催化劑替代實(shí)施例39中所述的6克實(shí)施例1制得的3%Pd/C催化劑，其它條件同實(shí)施例39。濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9%,(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率99.2%。實(shí)施例41在容積為500毫升，安裝有攪拌器、電加熱器、導(dǎo)氣管、壓力及溫度指示儀表的高壓釜內(nèi)，裝入25克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、150毫升水、100毫升乙醇和2.0克實(shí)施例1制得的7%Pd/C催化劑。然后，反應(yīng)系統(tǒng)依次用氮?dú)夂蜌錃飧髦脫Q三次，控制反應(yīng)溫度135-140°C，在1.0-1.25MPa的&壓力下催化氫化反應(yīng)11小時(shí)。冷卻后出料、過濾，濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9%，(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率99%。濾液中加入50毫升CA0H,冷卻至(TC左右，保持3小時(shí)。過濾，固體物在60-70。C真空干燥后得(反)-4-環(huán)己基-L-脯氡酸，收率達(dá)63%。實(shí)施例42在容積為500毫升，安裝有攪拌器、電加熱器、導(dǎo)氣管、壓力及溫度指示儀表的高壓釜內(nèi)，裝入25克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、150毫升水、100毫升乙醇和4.O克實(shí)施例1制得的7%Pd/C催化劑。然后，反應(yīng)系統(tǒng)依次用氮?dú)夂蜌錃飧髦脫Q三次，控制反應(yīng)溫度135-140°C,在1.0-1.25MPa的仏壓力下催化氬化反應(yīng)11小時(shí)。冷卻后出料、過濾，濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9°/。，(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率99.1°/。。濾液中加入50毫升C2H5OH,冷卻至(TC左右，保持3小時(shí)。過濾，固體物在60-70。C真空干燥后得(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸，收率達(dá)64%。實(shí)施例43采用150毫升水、150毫升乙醇替代實(shí)施例41中所述的150毫升水、IOO毫升乙醇，其它條件同實(shí)施例41。濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9%,(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率99.2%。實(shí)施例44在容積為500毫升，安裝有攪拌器、電加熱器、導(dǎo)氣管、壓力及溫度指示儀表的高壓釜內(nèi)，裝入IO克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、50毫升水、150毫升甲醇和1.0克實(shí)施例1制得的5。/。Pd/C催化劑。然后，反應(yīng)系統(tǒng)依次用氮?dú)夂蜌錃飧髦脫Q三次，控制反應(yīng)溫度125-130°C,在1.0-1.25MPa的&壓力下催化氫化反應(yīng)16小時(shí)。冷卻后出料、過濾，濾液經(jīng)HPLC分析測定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的轉(zhuǎn)化率99.9%,(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的收率99.1%。權(quán)利要求1.一種如式(II)所示的(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的制備方法，其特征在于所述的方法是以如式(I)所示的(反)-4-苯基-L-脯氨酸為原料，在反應(yīng)介質(zhì)中，在由載體負(fù)載的貴金屬催化劑存在下直接催化加氫反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)后處理得(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸；所述的反應(yīng)介質(zhì)為水或醇-水溶液，所述的醇為甲醇、乙醇或它們的混合；所述的載體負(fù)載貴金屬催化劑中的貴金屬為Pd、Pt、Ru或Rh；2.如權(quán)利要求1所述的(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的制備方法，其特征在于所述的載體負(fù)載的貴金屬催化劑中的載體為活性炭、硅膠或y-氧化鋁。3.如權(quán)利要求1所述的(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的制備方法，其特征在于所述的載體負(fù)載的貴金屬催化劑中的載體為活性炭，所述的貴金屬的負(fù)載量為3~20%。4.如權(quán)利要求3所述的(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的制備方法，其特征在于所述的載體負(fù)載的貴金屬催化劑為下例之一Pt/C催化劑、Ru/C催化劑、Rh/C催化劑。5.如權(quán)利要求2所述的(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的制備方法，其特征在于所述的載體負(fù)載的貴金屬催化劑的用量為(反)-4-苯基-L-脯氨酸質(zhì)量的3.0~30%。6.如權(quán)利要求2所述的(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的制備方法，其特征在于所述的載體負(fù)載的貴金屬催化劑的用量為(反)-4-苯基-L-脯氨S吏質(zhì)量的4.0~20%。7.如權(quán)利要求5所述的(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)介質(zhì)為水，所述的催化加氫反應(yīng)包括如下步驟(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸、水制成懸濁液,控制pH值為1.5~6.0，加入載體負(fù)載的貴金屬催化劑，控制氫壓力為1.0-2.5MPa,溫度為10020(TC,進(jìn)行催化加氫反應(yīng)3~24小時(shí)，直至吸氫完全，，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)后處理得到(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸。8.如權(quán)利要求5所述的(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)介質(zhì)為醇-水溶液，所述的醇與水的體積比為0~5:1,所述的催化加氬反應(yīng)包括如下步驟(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸懸浮于水-醇混合液中，加入載體負(fù)載的貴金屬催化劑，控制氫壓力為1.02.5MPa,溫度為100~200°C,進(jìn)行催化加氫反應(yīng)3-24小時(shí)，直至吸氬完全，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)后處理得到(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸。9.如權(quán)利要求1、7或8所述的(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的制備方法，其特征在于所述的后處理按如下方法進(jìn)行反應(yīng)結(jié)束，出料，過濾，濾液減壓濃縮至原體積的1/4~1/3,調(diào)pH至6~7,加入殘留物體積百分比20%~50y。CJW)H和按殘留物計(jì)0.3%~5°/。g/mL的活性炭，加熱回流3min5min，熱過濾，固體物用沸水洗滌，合并濾液，冷卻至-1-rC，過濾，濾餅在60-70°C真空干燥后得(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸。10.如權(quán)利要求7所述的(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的制備方法，其特征在于所述的pH值是通過37%鹽酸溶液控制。全文摘要本發(fā)明公開了一種如式(II)所示的(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的制備方法以如式(I)所示的(反)-4-苯基-L-脯氨酸為原料，在反應(yīng)介質(zhì)中，在由載體負(fù)載的貴金屬催化劑存在下直接催化加氫反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)后處理得(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸；所述的反應(yīng)介質(zhì)為水或醇-水溶液，所述的醇為甲醇、乙醇或它們的混合；所述的載體負(fù)載貴金屬催化劑中的貴金屬為Pd、Pt、Ru或Rh。本發(fā)明以水或醇-水溶液為反應(yīng)介質(zhì)，原料易得易處理，反應(yīng)工藝簡單、催化劑價(jià)廉、反應(yīng)介質(zhì)溫和，不易腐蝕反應(yīng)設(shè)備，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高、選擇性高、三廢量極少、生產(chǎn)成本低等特點(diǎn)，是一種環(huán)境友好的制備(反)-4-環(huán)己基-L-脯氨酸的方法，具有廣闊應(yīng)用前景。文檔編號(hào)C07D207/00GK101445475SQ20081016375公開日2009年6月3日申請日期2008年12月30日優(yōu)先權(quán)日2008年12月30日發(fā)明者巍嚴(yán),虎周,施介華,王桂林,趙佳苗申請人:浙江工業(yè)大學(xué);浙江華海藥業(yè)股份有限公司