專利名稱：二酮肼衍生物化合物以及含有該化合物作為有效成分的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二酮肼衍生物。更詳細(xì)地說涉及 1)通式(I)表示的二酮肼衍生物及其可藥用鹽、
(式中，所有符號表示與下述相同的含義。) 2)其制備方法、以及 3)含有其作為有效成分的藥物。

背景技術(shù)：
半胱氨酸蛋白酶是在活性中心具有半胱氨酸殘基，以其為中心催化蛋白質(zhì)分解的酶類的總稱。已知在動(dòng)物細(xì)胞中存在組織蛋白酶族、鈣激活蛋白酶或胱冬肽酶(caspase)等非常多的種類。半胱氨酸蛋白酶在各種細(xì)胞中廣泛存在，承擔(dān)著前體蛋白質(zhì)向活性型轉(zhuǎn)變(加工)或分解處理不需要的蛋白質(zhì)等對于維持生物體不可缺少的基本作用。直到現(xiàn)在關(guān)于其生理作用的研究一直盛行，隨著這種研究的進(jìn)展及酶特征的明確，半胱氨酸蛋白酶實(shí)際上作為各種疾病的原因也逐步被了解。
在免疫應(yīng)答的初期階段發(fā)揮重要作用的抗原提示細(xì)胞中，已知組織蛋白酶S[J.Immunol.，161，2731(1998)]、組織蛋白酶L[J.Exp.Med.，183，1331(1996)]或組織蛋白酶F[J.Exp.Med.，191，1177(2000)]承擔(dān)著主要組織適合抗原II類的加工。對于抗原引起的試驗(yàn)性炎癥反應(yīng)模型，組織蛋白酶S的特異性抑制劑顯示抑制作用[J.Clin.Invest.，101，2351(1998)]。另外，報(bào)道了在利什曼原蟲(leishmania)感染免疫反應(yīng)模型中，組織蛋白酶B抑制劑抑制免疫反應(yīng)，通過該作用，抑制原蟲增殖的成效[J.Immunol.，161，2120(1998)]。得到了鈣激活蛋白酶抑制劑或半胱氨酸蛋白酶抑制劑E-64在體外抑制由T細(xì)胞受體刺激誘導(dǎo)的細(xì)胞程序死亡的成效[J.Exp.Med.，178，1693(1993)]。另外，已知在CD8陽性T細(xì)胞和NK細(xì)胞中特異性表達(dá)的組織蛋白酶W，其表達(dá)通過IL-2刺激上升7倍，認(rèn)為與免疫應(yīng)答有關(guān)[J.Immunol.，167，2172(2001)]。也有報(bào)告指出，在白血病患者中，組織蛋白酶C或組織蛋白酶W的基因表達(dá)上升，細(xì)胞損傷性T細(xì)胞活化[Int.J.Oncol.，22，33(2003)]。認(rèn)為在免疫反應(yīng)的進(jìn)行中，半胱氨酸蛋白酶的參與非常多。
推測胱冬肽酶或與其類似的半胱氨酸蛋白酶在包括細(xì)胞程序死亡在內(nèi)的細(xì)胞死亡的機(jī)理中占有重要位置。因此，期待作為與細(xì)胞程序死亡有關(guān)的疾病，例如感染癥、免疫機(jī)能和腦機(jī)能低下或亢進(jìn)或者腫瘤等的預(yù)防和/或治療劑使用。作為與細(xì)胞程序死亡有關(guān)的疾病，可以例舉后天性免疫缺乏綜合癥(AIDS)、AIDS相關(guān)疾病(ARC)、成人T細(xì)胞白血病、毛樣細(xì)胞白血病、脊髓病、呼吸系統(tǒng)障礙、關(guān)節(jié)病、葡萄膜炎等HIV或HTLV-1相關(guān)疾病或者C型肝炎等等病毒相關(guān)疾病、癌、全身性紅斑狼瘡或慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕等膠原病、潰瘍性大腸炎、斯耶格倫(Sjogren)綜合癥、原發(fā)性膽汁性肝硬變、突發(fā)性血小板減少性紫斑病、自身免疫性溶血性貧血、重癥肌無力、胰島素依賴型(I型)糖尿病等自身免疫疾病、骨髓異形成綜合癥、周期性血小板減少癥、再生不良性貧血、突發(fā)性血小板減少癥、全身性血管內(nèi)凝固癥(DIC)等伴有血小板減少的各種疾病、C型、A型、B型、F型等病毒性或藥物性肝炎和肝硬變等肝疾病、阿耳茨海默氏病、阿耳茨海默性老年癡呆等癡呆癥、腦血管損傷、神經(jīng)變性疾病、成人呼吸急迫綜合癥、感染癥、前列腺肥大、子宮肌瘤、支氣管哮喘、動(dòng)脈硬化、各種先天性畸形、腎炎、老年性白內(nèi)障、慢性疲勞綜合癥、肌營養(yǎng)不良和末梢神經(jīng)損傷等。
而且，胱冬肽酶-1通過白介素1β(IL-1β)的產(chǎn)生參與各種炎癥性或免疫異常引起的疾病。顯示其參與的疾病很多，可以例舉潰瘍性大腸炎等炎癥性腸疾病、胰島素依賴性(I型)糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病、感染癥、臟器移植引起的排斥反應(yīng)、移植片對宿主病、牛皮癬、牙周病[以上，N.Eng.J.Med.，328，106(1993)]、胰炎[J.InterferonCytokine Res.，17，113(1997)]、肝炎[J.Leuko.Biol.，58，90(1995)]、腎小球腎炎[Kidney Int.，47，1303(1995)]、心內(nèi)膜炎[Infect.Immun.，64，1638(1996)]、心肌炎[Br.Hearat J.，72，561(1995)]、全身性紅斑狼瘡[Br.J.Rheumatol.，34，107(1995)]或橋本病[Autoimmunity，16，141(1993)]等炎癥性疾病、自身免疫性疾病。已經(jīng)報(bào)道了在實(shí)驗(yàn)性脂多糖とD-半乳糖胺引起的肝損傷模型中胱冬肽酶-1的抑制劑抑制病態(tài)的成效，期待在敗血癥或缺血再灌流后或者重度肝炎中，胱冬肽酶抑制劑顯示效果[Am.J.Respir.Crit.Care Med.，159，1308(1999)]。
關(guān)于慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕，也顯示半胱氨酸蛋白酶參與，顯示IL-1β參與該疾病[Arthritis Rheum.，39，1092(1996)]，同時(shí)確認(rèn)患者的血清中有對鈣蛋白酶抑制蛋白(機(jī)體內(nèi)鈣激活蛋白酶抑制劑)的自身抗體[Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92，7267(1995)]，還認(rèn)為鈣激活蛋白酶活性上升與病因有關(guān)。另外，也有報(bào)道稱，在慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕患者的白血球中，確認(rèn)組織蛋白酶B和組織蛋白酶C活性上升[Biol.Chem.，383，865(2002)]。有報(bào)道稱，組織蛋白酶C缺損小鼠在實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎模型中，炎癥性細(xì)胞因子的產(chǎn)生抑制和關(guān)節(jié)炎的發(fā)病得以完全抑制，因此期待組織蛋白酶C抑制與慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕的治療有關(guān)[J.Clin.Invest.，109，357(2002)]。
已知半胱氨酸蛋白酶通過分解構(gòu)成機(jī)體的各種蛋白質(zhì)引起病態(tài)。
有報(bào)道稱，組織蛋白酶B承擔(dān)敗血癥慢性期的肌蛋白分解[J.Clin.Invest.，97，1610(1996)]和肌營養(yǎng)不良模型的肌蛋白分解[Biochem.J.，288，643(1992)]，同時(shí)也有報(bào)道稱，鈣激活蛋白酶分解肌營養(yǎng)不良患者的肌細(xì)胞蛋白[J.Biol.Chem.，270，10909(1995)]。
另外，在缺血再灌流模型中，鈣激活蛋白酶通過蛋白激酶C-β的分解引起腦組織變性[J.Neurochem.，72，2556(1999)]，并得到了組織蛋白酶B抑制劑抑制神經(jīng)損傷的成效[Eur.J.Neurosci.，10，1723(1998)]。
也有報(bào)道稱，在腦缺血模型中，鈣激活蛋白酶引起的血影蛋白分解導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷和功能障礙[Brain Res.，790，1(1998)]，IL-1β的受體拮抗藥減輕病癥[Brain Res.Bull.，29，243(1992)]。
在心肌梗塞模型中，確認(rèn)病變局部的組織蛋白酶B活性上升[Biochem.Med.Metab.Biol.，45，6(1991)]。
在使用缺血性肝臟損傷模型的實(shí)驗(yàn)中，已經(jīng)明確通過鈣激活蛋白酶的蛋白質(zhì)分解活性引起肝細(xì)胞的壞死和細(xì)胞程序死亡[Gstroenterology，116，168(1999)]。
此外，已知鈣激活蛋白酶通過晶狀體蛋白的分解引起白內(nèi)障的角膜混濁[Biol.Chem.，268，137(1993)]，在消化道粘膜萎縮模型的病變局部，確認(rèn)組織蛋白酶B、H和L的活性上升[JPEN.J.Parenter.Enteral.Nutr.，19，187(1995)]，表明半胱氨酸蛋白酶是以這些蛋白質(zhì)分解為基礎(chǔ)的疾病的原因。
已經(jīng)明確休克引起的全身臟器、組織異常中，也有半胱氨酸蛋白酶的參與。
除在敗血性休克和全身性炎癥反應(yīng)綜合癥中顯示IL-1β的參與以外[醫(yī)學(xué)進(jìn)展，169，850(1994)]，還報(bào)道了在脂多糖引起的內(nèi)毒素休克模型中，鈣激活蛋白酶抑制劑通過核因子κB的活化抑制作用抑制循環(huán)系統(tǒng)的異常、肝臟和胰臟障礙、酸中毒的成效[Br.J.Pharmacol.，121，695(1997)]。
已經(jīng)報(bào)道了血小板凝集過程中鈣激活蛋白酶的參與以及鈣激活蛋白酶抑制劑引起的血小板凝集抑制[Am.J.Physiol.，259，C862(1990)]，因此認(rèn)為半胱氨酸蛋白酶抑制劑對于血液凝固的異常也有用。在骨髓移植引起的紫斑病(血小板減少癥)患者的血清中，鈣激活蛋白酶活性上升，因此認(rèn)為在實(shí)際的病態(tài)中，鈣激活蛋白酶也參與[Bone MarrowTransplant.，24，641(1999)]。
另外，胱冬肽酶-1抑制劑可以抑制紫斑病(血小板減少癥)的發(fā)病初期可見的，在之后的病態(tài)發(fā)展中認(rèn)為很重要的血管內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞程序死亡[Am.J.Hematol.，59，279(1998)]，因此期待對于紫斑病和溶血性尿毒癥綜合癥等血液疾病，半胱氨酸蛋白酶抑制劑顯示效果。
在癌和癌轉(zhuǎn)移領(lǐng)域，也一直在討論半胱氨酸蛋白酶及其抑制劑的作用。胰瘤細(xì)胞[Cancer Res.，59，4551(1999)]和急性骨髓性白血病細(xì)胞[Clin.Lab.Haematol.，21，173(1999)]的增殖受胱冬肽酶-1的抑制劑或受體拮抗劑抑制，因此在腫瘤細(xì)胞的增殖過程中胱冬肽酶-1活性是必要的，期待其抑制劑對這些癌有效。另外，在大腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移模型的癌細(xì)胞中，組織蛋白酶B活性上升[Clin.Exp.Metastasis，16，159(1998)]，在膀胱癌患者的尿中，確認(rèn)組織蛋白酶L活性上升[Urology，59，308(2002)]，發(fā)現(xiàn)了廣泛在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的組織蛋白酶Z[J.Biol.Chem.，273，16816(1998)]，確認(rèn)在人乳癌細(xì)胞中組織蛋白酶K蛋白表達(dá)，顯示與骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性[Cancer Res.，57，5386(1997)]，而且，鈣激活蛋白酶抑制劑抑制細(xì)胞游走，表明抑制鈣激活蛋白酶可能抑制癌轉(zhuǎn)移[J.Biochem.，272，32719(1997)]，因此認(rèn)為半胱氨酸蛋白酶抑制劑對于各種惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移發(fā)揮抑制作用。
關(guān)于AIDS[AIDS，10，1349(1996)]和AIDS相關(guān)疾病(AIDS RelatedComplex；ARC)[Arch.Immunol.Ther.Exp.(Warsz)，41，147(1993)]，在病態(tài)的發(fā)展中顯示IL-1的參與，因此認(rèn)為關(guān)于AIDS的原病態(tài)及其并發(fā)癥，半胱氨酸蛋白酶的抑制與有效的治療方法有關(guān)。
一部分寄生蟲具有在體內(nèi)有半胱氨酸蛋白酶活性的物質(zhì)。瘧原蟲的食胞體中的半胱氨酸蛋白酶是蟲體的營養(yǎng)源補(bǔ)給所必須的酶，已經(jīng)得到了利用其抑制劑抑制原蟲增殖的成效[Blood，87，4448(1996)]，也可以考慮半胱氨酸蛋白酶抑制劑在瘧疾中的應(yīng)用。
據(jù)說在阿耳茨海默型癡呆癥中，被稱為淀粉樣蛋白的非生理性蛋白質(zhì)在腦中沉積與神經(jīng)機(jī)能的異常關(guān)系密切，半胱氨酸蛋白酶具有分解淀粉樣蛋白的前體蛋白生成淀粉樣蛋白的活性。在臨床上，表明阿耳茨海默型癡呆癥患者的腦中具有淀粉樣蛋白的加工活性的酶是組織蛋白酶B[Biochem.Biophys.Res.Commun.，177，377(1991)]，同時(shí)確認(rèn)腦病變部位的組織蛋白酶B蛋白[Virchows Arch.A.Pathol.Anat.Histpathol.，423，185(1993)]、組織蛋白酶S蛋白[Am.J.Pathol.，146，848(1995)]、鈣激活蛋白酶蛋白[Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90，2628(1993)]的表達(dá)、胱冬肽酶-1活性增加[J.Neuropathol.Exp.Neurol.，58，582(1999)]。另外，鈣激活蛋白酶與阿耳茨海默型癡呆癥患者的腦中蓄積的雙螺旋單纖維(Paired helical filaments)的形成，以及將該蛋白磷酸化、穩(wěn)定化的蛋白激酶C的生成有關(guān)[J.Neurochem.，66，1539(1996)]，胱冬肽酶與β淀粉樣蛋白沉積引起的神經(jīng)細(xì)胞死亡有關(guān)[Exp.Cell Res.，234，507(1997)]，因此表明病態(tài)中半胱氨酸蛋白酶的參與。
關(guān)于亨廷頓舞蹈病，也確認(rèn)在患者的腦中組織蛋白酶H活性上升[J.Neurol.Sci.，131，65(1995)]，鈣激活蛋白酶活性體的比率上升[J.Neurosci.，48，181(1997)]，關(guān)于帕金森氏病，患者的中腦中m-鈣激活蛋白酶的表達(dá)增加[Neuroscience，73，979(1996)]，腦中IL-1β蛋白的表達(dá)[Neurosci.Let.，202，17(1995)]，因此推測半胱氨酸蛋白酶與這些神經(jīng)疾病的發(fā)病以及發(fā)展有相關(guān)性。
在其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，在外傷性腦損傷模型中觀察到的神經(jīng)細(xì)胞損傷過程中可見鈣激活蛋白酶引起的血影蛋白分解[J.Neuropathol.Exp.Neurol.，58，365(1999)]。
另外，在脊髓損傷模型中，確認(rèn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的鈣激活蛋白酶信使RNA增加，且病變部位的活性增加，表明鈣激活蛋白酶可能與損傷后的髓磷脂以及軸突的變性有關(guān)[Brain Res.，816，375(1999)]。而且，IL-1β與多發(fā)性硬化的成因有關(guān)[Immunol.Today，14，260(1993)]，可以考慮半胱氨酸蛋白酶抑制劑有望作為這些神經(jīng)損傷性疾病的治療藥。
確認(rèn)通常組織蛋白酶S和組織蛋白酶K不存在于人動(dòng)脈壁上，但在動(dòng)脈硬化灶表達(dá)，這些酶具有彈性纖維的分解活性[J.Clin.Invest.，102，576(1998)]，鈣激活蛋白酶抑制劑和m-鈣激活蛋白酶的反義抑制人血管平滑肌細(xì)胞的增殖，表明m-鈣激活蛋白酶與平滑肌增殖有關(guān)[Arteioscler.Thromb.Vssc.Biol.，18，493(1998)]，認(rèn)為半胱氨酸蛋白酶抑制劑對于動(dòng)脈硬化、經(jīng)皮經(jīng)血管冠狀動(dòng)脈形成術(shù)(PTCA)后再狹窄等血管病變有用。另外，有報(bào)道稱，LDL誘導(dǎo)人單核細(xì)胞的組織蛋白酶H表達(dá)，組織蛋白酶H與LDL的轉(zhuǎn)化有關(guān)，提示與循環(huán)系統(tǒng)障礙(動(dòng)脈硬化)也有關(guān)[Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，27(2003)]。
有報(bào)道稱，在肝臟中膽汁酸損傷肝細(xì)胞的過程中，可見組織蛋白酶B的活化[J.Clin.Invest.，103，137(1999)]，期待半胱氨酸蛋白酶抑制劑對膽汁郁積性肝硬變有效。
有報(bào)道稱，在脾臟中組織蛋白酶Y與參與激肽轉(zhuǎn)變成緩激肽的緩激肽增強(qiáng)肽(BPP)的產(chǎn)生有關(guān)[Immunopharmacology，45，207(1999)]。因此，期待組織蛋白酶Y抑制物質(zhì)具有抗變態(tài)反應(yīng)作用。
在肺、呼吸系統(tǒng)中，表明組織蛋白酶S是承擔(dān)肺泡巨噬細(xì)胞引起的彈性蛋白分解的酶[J.Biol.Chem.，269，11530(1994)]，半胱氨酸蛋白酶有可能成為肺氣腫的病因。有報(bào)道稱，在確認(rèn)有COPD樣病變的IL-13轉(zhuǎn)基因小鼠中，確認(rèn)肺中組織蛋白酶B、S、L、H和K的表達(dá)上升，通過給予半胱氨酸蛋白酶抑制劑可以抑制肺的炎癥和肺氣腫[J.Clin.Invest.，106，1081(2000)]。另外，也證明了胱冬肽酶-1通過IL-1β的產(chǎn)生引起肺障礙[J.Clin.Invest.，97，963(1996)]、肺纖維癥[Cytokine，5，57(193)]、支氣管哮喘[J.Immunol.，149，3078(1992)]。還證明了哮喘患者的血中組織蛋白酶H濃度上升，期待抑制劑產(chǎn)生抗哮喘效果[Clin.Chim.Acta，310，113(2001)]。另外，已知在由2型肺炎細(xì)胞合成的表面活性劑蛋白C的切出中，組織蛋白酶H發(fā)揮作用[Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，26，659(2002)]。
關(guān)于與骨、關(guān)節(jié)有關(guān)的疾病，也指出有半胱氨酸蛋白酶的參與。確認(rèn)組織蛋白酶K對破骨細(xì)胞有特異性，具有骨基質(zhì)的分解活性[J.Biol.Chem.，271，12517(1996)]，因此期待其抑制劑對于確認(rèn)有病態(tài)骨吸收的骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕、變形性關(guān)節(jié)病、高鈣血、腫瘤的骨轉(zhuǎn)移顯示效果。另外，在骨吸收和軟骨分解中，也證明了IL-1β的參與，胱冬肽酶-1的抑制劑和IL-1β的受體拮抗藥可以抑制骨吸收和關(guān)節(jié)炎的病態(tài)，因此期待分別對關(guān)節(jié)炎[Cytokine，8，377(1996)]、骨質(zhì)疏松[J.Clin.Invest.，93，1959(1994)]有效。另外，也有報(bào)道稱，在變形性關(guān)節(jié)病中有IL-1β的參與[LifeSci.，41，1187(1987)]。
半胱氨酸蛋白酶參與各種激素的產(chǎn)生。確認(rèn)通過甲狀腺上皮細(xì)胞株的甲狀腺刺激激素刺激，組織蛋白酶S的信使RNA上升[J.Biol.Chem.，267，26038(1992)]，因此考慮半胱氨酸蛋白酶抑制劑對甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)顯示效果。
牙周炎患者中，牙槽液(牙肉溝液)的組織蛋白酶B蛋白量和活性增加[J.Clin.Periodontol.，25，34(1998)]，指出牙周病中有半胱氨酸蛋白酶的參與。
另一方面，作為絲氨酸蛋白酶，可以例舉凝血酶、糜蛋白酶(キマ—ゼ)、胰蛋白酶、糜蛋白酶、尿激酶、纖維蛋白溶酶、彈性蛋白酶等。凝血酶在血液凝固級聯(lián)(カスケ—ド)中產(chǎn)生，分解纖維蛋白原，形成纖維蛋白，活化第VIII因子。凝血酶與血栓性靜脈炎、血栓癥和哮喘有關(guān)。胰臟彈性蛋白酶與胰臟炎有關(guān)。糜蛋白酶是血管緊張素合成中重要的酶，與高血壓、心肌梗塞和冠狀心臟疾病有關(guān)。組織蛋白酶G與異常結(jié)締組織分解有關(guān)。
因此，可以期待具有半胱氨酸蛋白酶抑制活性的化合物作為炎癥性疾病(牙周病、關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾病、感染癥、胰炎、肝炎、腎小球腎炎、心內(nèi)膜炎、心肌炎、潰瘍性大腸炎等)、免疫疾病(免疫應(yīng)答異常引起的疾病(移植片對宿主病、臟器移植引起的排斥反應(yīng)、過敏性疾病(支氣管哮喘、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、花粉病、室塵引起的疾病、過敏性肺炎、食物過敏等)、牛皮癬、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕等)、自身免疫性疾病(胰島素依賴性(I型)糖尿病、全身性紅斑狼瘡、橋本病、多發(fā)性硬化癥等)、后天性免疫缺乏綜合癥(AIDS或AIDS相關(guān)疾病(ARC))等)、缺血性疾病(腦缺血、缺血再灌流引起的腦障礙、心肌梗塞、缺血性肝臟障礙等)、呼吸系統(tǒng)疾病(成人呼吸急迫綜合癥、肺障礙、肺纖維癥、肺泡彈性纖維的分解(肺氣腫等)等)、循環(huán)系統(tǒng)疾病(動(dòng)脈硬化、經(jīng)皮經(jīng)血管冠狀動(dòng)脈形成術(shù)(PTCA)后再狹窄、高脂血癥等)、血液疾病(血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒癥綜合癥、骨髓異形成綜合癥、周期性血小板減少癥、再生不良性貧血、突發(fā)性血小板減少癥、全身性血管內(nèi)凝固癥(DIC)、突發(fā)性血小板減少性紫斑病、自身免疫性溶血性貧血、高脂血等)、神經(jīng)疾病(阿耳茨海默氏病、阿耳茨海默性老年癡呆癥等癡呆癥、腦血管損傷、末梢神經(jīng)損傷、神經(jīng)變性疾病(亨廷頓舞蹈病、帕金森氏病、多發(fā)性硬化癥、外傷性腦損傷、外傷性脊髓損傷等)等)、肝·膽道疾病(原發(fā)性膽汁性肝硬變、A型、B型、C型、F型等的病毒性和藥物性肝炎及肝硬變等肝疾病等)、骨·關(guān)節(jié)疾病(骨質(zhì)疏松、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕、關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)病、高鈣血、腫瘤的骨轉(zhuǎn)移、骨折等)、代謝性疾病(骨質(zhì)疏松、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕、關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)病、高鈣血、腫瘤的骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)分泌亢進(jìn)性疾病(甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)等)等)、細(xì)胞程序死亡引起的疾病(移植片對宿主病、臟器移植引起的排斥反應(yīng)、后天性免疫缺乏綜合癥(AIDS)、AIDS相關(guān)疾病(ARC)、成人T細(xì)胞白血病、毛樣細(xì)胞白血病、脊髓病、呼吸器障礙、關(guān)節(jié)病、HIV或HTLV-1相關(guān)疾病(葡萄膜炎等)、病毒相關(guān)疾病(C型肝炎等)、癌、膠原病(全身性紅斑狼瘡、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕等)、斯耶格倫(Sjogren)綜合癥、重癥肌無力、自身免疫疾病(胰島素依賴型(I型)糖尿病等)、感染癥、前列腺肥大、子宮肌瘤、支氣管哮喘、腎炎、老年性白內(nèi)障、慢性疲勞綜合癥、肌營養(yǎng)不良等)、機(jī)體構(gòu)成蛋白質(zhì)的分解引起的疾病(肌營養(yǎng)不良、白內(nèi)障、牙周病、膽汁酸引起的肝細(xì)胞損傷(膽汁郁積性肝硬變等)等、休克(敗血性休克、全身性炎癥反應(yīng)綜合癥、內(nèi)毒素休克、酸中毒等)、惡性腫瘤、AIDS相關(guān)疾病、寄生蟲引起的疾病(瘧疾等)等疾病的預(yù)防和/或治療劑有用。
另外，具有彈性蛋白酶抑制作用的化合物對于哺乳動(dòng)物，特別是人的彈性蛋白酶引起的彈性蛋白分解、膠原纖維分解和/或蛋白聚糖分解的異?？哼M(jìn)帶來的疾病，例如，肺泡彈性纖維的分解(肺氣腫等)等慢性閉塞性肺疾病(COPD)、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕、粥樣動(dòng)脈硬化、成人呼吸窘迫癥(ARDS)、腎小球腎炎、心肌梗塞、潰瘍性大腸炎、牙根膜病等的治療和/或預(yù)防有用。
另一方面，抑制劑抑制蛋白酶活性時(shí)最重要的是，與蛋白酶的活性中心的氨基酸殘基直接相互作用的特別反應(yīng)部位。反應(yīng)部位周邊的結(jié)構(gòu)是以反應(yīng)部位的肽鍵(P1-P1’)為中心，表示為...P3P2P1-P1’P2’P3’...，在P1部位存在具有抑制劑的目標(biāo)蛋白酶的基質(zhì)特異性的氨基酸殘基。確認(rèn)對半胱氨酸蛋白酶的反應(yīng)部位有幾個(gè)，例如，在WO99/54317號說明書中記載了下述反應(yīng)部位， 對鈣激活蛋白酶I、II的P1部位(正纈氨酸、苯丙氨酸等)、 對鈣激活蛋白酶I的P1部位(精氨酸、賴氨酸、酪氨酸、纈氨酸等)、 對木瓜蛋白酶的P1部位(高苯丙氨酸、精氨酸等)、 對組織蛋白酶B的P1部位(高苯丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸等)、 對組織蛋白酶S的P1部位(纈氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸等)、 對組織蛋白酶L的P1部位(高苯丙氨酸、賴氨酸等)、 對組織蛋白酶K的P1部位(精氨酸、高苯丙氨酸、亮氨酸等)、 對胱冬肽酶的P1部位(天冬氨酸)等。
作為具有來源于α氨基酸的二酮肼骨架的化合物，已知下述化合物。
在EP1008592號中，作為組織蛋白酶K抑制劑公開了通式(A)表示的化合物。

其中，具體公開了下述化合物(CAS Reg.No.274684-59-2)。

在WO99/17775號中，作為半胱氨酸蛋白酶和絲氨酸蛋白酶抑制劑公開了通式(B)表示的喹啉衍生物。

其中，公開了下述化合物(CAS Reg.No.222959-79-7)。

在US6242494號說明書中，作為蛋氨酸氨基肽酶-2的抑制劑公開了通式(C)表示的化合物。

在Croatia Chemica Acta 1978，51(1)，81-92中，公開了以下所示化合物具有抗炎癥作用。

發(fā)明公開 本發(fā)明人為了找到具有半胱氨酸蛋白酶抑制活性的化合物，進(jìn)行了悉心的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通式(I)表示的二酮肼衍生物可以達(dá)到目的，從而完成了本發(fā)明。
另外，確認(rèn)通式(I)表示的化合物還具有彈性蛋白酶代表的絲氨酸蛋白酶的抑制活性。
即，本發(fā)明涉及 (1)通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽，
[式中，R表示(1)氫原子、(2)CycA、(3)可以被選自鹵素原子、CycA、硝基、三氟甲基和氰基的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基、


或
(基團(tuán)中，CycA表示C3～15的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)式碳環(huán)、或者含有1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1～2個(gè)硫原子的3～15元單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)式雜環(huán)， R16表示(1)C1～8烷基、(2)C2～8烯基、(3)C2～8炔基、(4)CycA、或者(5)被選自鹵素原子、硝基、三氟甲基、氰基、CycA、-NR18R19、-OR18、-SR18、-NHC(O)-CycA和-NHC(O)O-(C1～8烷基)的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基、C2～8烯基、或C2～8炔基， R17、R18和R19分別獨(dú)立地表示氫原子、C1～4烷基、CycA、或CycA取代的C1～4烷基。)， AA1表示(1)單鍵、或者
(基團(tuán)中，R1和R2分別獨(dú)立地表示(i)氫原子、(ii)C1～8烷基、(iii)CycA、或者(iv)被選自以下(a)～(j)的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基， (a)-NR21R22、(b)-OR23、(c)-SR23、(d)-COR24、(e)-NR25C(O)NR21R22、(f)胍基、(g)脒基、(h)CycA、(j)-NR25SO2R21 或者R1和R2連在一起，表示C2～8亞烷基(亞烷基鏈中的一個(gè)碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR20-取代，該亞烷基也可以被-NR21R22、-OR23、或氧代取代。)， (基團(tuán)中，R20表示氫原子、C1～4烷基、-C(O)O(C1～4烷基)、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基， R21、R22、R23和R25分別獨(dú)立地表示氫原子、C1～4烷基、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基， R24表示C1～4烷基、CycA、-NR21R22、-OR23、-SR23、或被CycA取代的C1～4烷基。)， R3表示氫原子、C1～8烷基、CycA、或被CycA取代的C1～8烷基， 或者R3與R1連在一起，表示C2～6亞烷基(亞烷基鏈中的一個(gè)碳原子可以被氧原子、硫原子或-NR20-取代，該亞烷基也可以被-NR21R22、-OR23、或-SR23、或氧代取代。))， 或者R和AA1連在一起，表示下式所示的基團(tuán)，
(基團(tuán)中，CycB表示5～12元單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)，其他符號表示與上述相同的含義。)， AA2表示(1)單鍵、

或
(基團(tuán)中，R4和R5分別獨(dú)立地表示(I)氫原子、(ii)C1～8烷基、(iii)CycA、或者(iv)被選自以下(a)～(j)的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基， (a)-NR31R32、(b)-OR33、(c)-SR33、(d)-COR34、(e)-NR35C(O)NR31R32、(f)胍基、(g)脒基、(h)CycA、(j)-NR35SO2R31， 或者R4和R5連在一起，表示C2～8亞烷基(亞烷基鏈中的一個(gè)碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR30-取代，該亞烷基也可以被-NR31R32、-OR33、-SR33、或氧代取代。)， (基團(tuán)中，R30表示氫原子、C1～4烷基、-C(O)O(C1～4烷基)、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基， R31、R32、R33和R35分別獨(dú)立地表示氫原子、C1～4烷基、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基， R34表示C1～4烷基、CycA、-NR31R32、-OR33、-SR33、或被CycA取代的C1～4烷基。)， R6表示氫原子、C1～8烷基、CycA、或被CycA取代的C1～8烷基， 或者R6與R4或R連在一起，表示C2～6亞烷基(亞烷基鏈中的一個(gè)碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR30-取代，該亞烷基也可以被NR31R32、OR33、SR33、或氧代取代。)， R38表示氫原子、C1～4烷基、CycA、或CycA取代的C1～4烷基，或者AA1為單鍵時(shí)，R38與R連在一起，表示C2～6亞烷基(亞烷基鏈中的一個(gè)碳原子也可以被氧原子、硫原子或-NR37-(基團(tuán)中，R37表示氫原子或C1～4烷基。)取代。)， CycC表示3～17元單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)， CycD表示C3～14的單環(huán)或二環(huán)式碳環(huán)、或者3～14元的單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)。)， 或者AA2與AA1連在一起，表示下述基團(tuán)，

或
(基團(tuán)中，CycE表示4～18元的單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)，CycF表示5～8元的單環(huán)式雜環(huán)，其他符號表示與上述相同的含義。)， R7和R8分別獨(dú)立地表示(1)氫原子、(2)C1～8烷基、(3)CycA、或(4)被選自以下(i)～(x)的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基， (i)-NR41R42、(ii)-OR43、(iii)-SR43、(iv-COR44、(v)-NR45C(O)NR41R42、(vi)胍基、(vii)脒基、(viii)CycA、(ix)-NR45SO2R41、(x)-P(O)(OR46)(OR47)， 或者R7和R8連在一起，表示C2～8亞烷基(亞烷基鏈中的一個(gè)碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR40-取代，該亞烷基也可以被-NR41R42、-OR43、-SR43、或氧代取代。)， R40表示氫原子、C1～4烷基、-C(O)O(C1～4烷基)、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基， R41、R42、R43和R45分別獨(dú)立地表示氫原子、C1～4烷基、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基， R44表示C1～4烷基、CycA、-NR41R42、-OR43、-SR43、或被CycA取代的C1～4烷基， R46和R47分別獨(dú)立地表示氫原子或C1～8烷基， R9表示氫原子、C1～8烷基、CycA、或被CycA取代的C1～8烷基， 或者R9與R7或R連在一起，表示C2～6亞烷基(亞烷基鏈中的一個(gè)碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR40-取代，該亞烷基也可以被-NR41R42、-OR43、-SR43、或氧代取代。)(基團(tuán)中，所有符號表示與上述相同的含義。)，
表示下述(1)、(2)或(3)所示的基團(tuán)
[基團(tuán)中，RA1和RA2分別獨(dú)立地表示(i)氫原子、(ii)C1～8烷基、(iii)C2～8烯基、(iv)-NRZ1RZ2、(v)-ORZ3、(vi)-SRZ3、(vii)-CORZ4、(viii)CycP、或者(ix)被選自CycP、-NRZ1RZ2、-ORZ3、-SRZ3、-CORZ4、-SO2RZ4、-COORZ3、-CONRZ1RZ2、-SO2NRZ1RZ2和-P(O)(ORZ5)(ORZ6)的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基或C2～8烯基， (基團(tuán)中，RZ1和RZ2分別獨(dú)立地表示氫原子、C1～8烷基、C2～8烯基、CycP、C2～8?；⒒蛘弑籆ycP、C2～8?；?、C1～8烷氧基、C1～8烷硫基、C1～8一烷基氨基或二(C1～8烷基)氨基取代的C1～8烷基， RZ3表示氫原子、C1～8烷基、C2～8烯基、CycP、或者被選自CycP、C1～8烷氧基、C1～8烷硫基、氨基、C1～8一烷基氨基、二(C1～8烷基)氨基和C2～8?；?～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基， RZ4表示C1～8烷基、CycP、或者被選自CycP、C1～8烷氧基、C1～8烷硫基、一(C1～8烷基)氨基、二(C1～8烷基)氨基和C2～8?；?～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基， RZ5和RZ6分別獨(dú)立地表示氫原子或C1～8烷基， CycP表示C4～10碳環(huán)、或者含有1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1～2個(gè)硫原子的5～10元雜環(huán)，R10表示與上述相同的含義。)， 或者RA1和RA2可以與相鄰的碳原子連在一起，形成CycH，
(基團(tuán)中，CycH表示C4～10的單環(huán)式或二環(huán)式碳環(huán)，或者4～10元的單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)，R10表示與上述相同的含義。)， RA1和R10可以與相鄰的碳原子和氮原子連在一起，形成下述基團(tuán)，
(基團(tuán)中，CycJ表示5～10元的單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)，RA2表示與上述相同的含義。)]，
[基團(tuán)中，RA3表示(i)C1～8烷基、(ii)C2～8烯基、(iii)-NRZ1RZ2、(ix)-ORZ3、(v)-SRZ3、(vi)-CORZ4、(vii)CycP、或者(viii)被選自-NRZ1RZ2、-ORZ3、-SRZ3、-CORZ4、-SO2RZ4、CycP和-P(O)(ORZ5)(ORZ6)的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基或C2～8烯基(基團(tuán)中，所有符號表示與上述相同的含義。)， RA4表示(i)氫原子、(ii)C1～8烷基、(iii)C2～8烯基、(iv)-CORZ4、(v)CycP、或者(vi)被選自CycP、-NRZ1RZ2、-ORZ3、-SRZ3、-CORZ4、-SO2RZ4、-COORZ3、-CONRZ1RZ2、-SO2NRZ1RZ2和-P(O)(ORZ5)(ORZ6)的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基或C2～8烯基(基團(tuán)中，所有符號表示與上述相同的含義。)， R10表示與上述相同的含義， 或者RA3和RA4可以與相鄰的碳原子和氮原子連在一起，形成下述基團(tuán)，
(基團(tuán)中，CycK表示5～10元的單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)，R10表示與上述相同的含義。)， 或者RA3和R10可以與相鄰的碳原子和氮原子連在一起，形成下述基團(tuán)，
(基團(tuán)中，CycL表示5～10元的單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)，RA4表示與上述相同的含義。)]，
[基團(tuán)中，n表示1或2的整數(shù)，其他符號表示與上述相同的含義，RA3和RA4可以與相鄰的氮原子和硫原子連在一起，形成下述基團(tuán)，
(基團(tuán)中，CycM表示5～10元的單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)，其他符號表示與上述相同的含義。)， 或者RA3和R10可以與相鄰的氮原子和硫原子連在一起，形成下述基團(tuán)，
(基團(tuán)中，CycN表示5～10元的單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)，其他符號表示與上述相同的含義。)]， 多數(shù)個(gè)CycA分別獨(dú)立，而且CycA、CycB、CycC、CycD、CycE、CycF、CycH、CycJ、CycK、CycL、CycM、CycN和CycP分別獨(dú)立，也可以被1～5個(gè)R27取代， R27表示(1)C1～8烷基、(2)鹵素原子、(3)-NR11R12、(4)-OR13、(5)-SR13、(6)CycG、(7)硝基、(8)氰基、(9)氧代、(10)-COR14、(11)-SO2R14、(12)-P(O)(OR15)(OR15)、(13)胍基、(14)脒基、或者(15)被選自以下(i)～(xii)的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基， (i)鹵素原子、(ii)-NR11R12、(iii)-OR13、(iv)-SR13、(v)CycG、(vi)硝基、(vii)氰基、(viii)-COR14、(ix)-SO2R14、(x)-P(O)(OR15)(OR15)、(xi)胍基、(xii)脒基， (基團(tuán)中，R11和R12分別獨(dú)立地表示氫原子、C1～4烷基、C1～4烷氧基、-C(O)O-(C1～4烷基)、CycG、或被CycG基取代的C1～4烷基， R13表示氫原子、C1～4烷基、三氟甲基、CycG、或被CycG基取代的C1～4烷基， 多數(shù)個(gè)CycG分別獨(dú)立，表示4～10元的單環(huán)式或二環(huán)式碳環(huán)、或者含有1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1～2個(gè)硫原子的5～10元單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)， R14表示C1～8烷基、CycG、-NR11R12、-OR13、-SR13、或者被CycG、-NR11R12、-OR13或-SR13取代的C1～8烷基， 多數(shù)個(gè)R15分別獨(dú)立，表示氫原子或C1～8烷基。)， CycH、CycJ、CycK、CycL、CycM以及CycN中具有飽和碳原子的場合，該飽和碳原子可以與CycQ(CycQ表示C3～10的飽和或部分不飽和的單環(huán)式碳環(huán)，或者含有1個(gè)-NRQ-(基團(tuán)中，RQ表示C1～8烷基、C2～8酰基、-SO2-(C1～8烷基)、苯甲?；⒈交酋；?、或甲苯磺?；?、1個(gè)氧原子和/或1個(gè)可以被氧化的硫原子的5～8元飽和或部分不飽和的單環(huán)式雜環(huán))形成螺環(huán)鍵。] (2)以其作為有效成分的藥物，以及， (3)其制備方法。
更詳細(xì)地說，本發(fā)明涉及通式(I-i)表示的化合物或其可藥用鹽、通式(I-ii)表示的化合物或其可藥用鹽、以及通式(I-iii)表示的化合物或其可藥用鹽。

(式中，所有符號表示與上述相同的含義。)
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。)
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 在通式(I)表示的化合物中，CycB表示含有1個(gè)氮原子和1個(gè)氧代，再任意含有1～2個(gè)氮原子、1個(gè)氧原子和/或1個(gè)硫原子的5～12元雜環(huán)。
R與AA1連在一起表示的下式所示基團(tuán)，
具體是下述基團(tuán)，

或
(基團(tuán)中，J1表示氧原子、硫原子、-NR29-基(基團(tuán)中，R29表示氫原子、C1～4烷基、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基。)、C1～3亞烷基、或C2～3亞烯基， J2表示單鍵或C1～2亞烷基， Y2表示-N＝CH-、-CH＝N-、或C1～2亞烷基， J3表示羰基或C1～3亞烷基， Y3表示C1～3亞烷基、氧原子、或-NR29-基(基團(tuán)中，R29表示與上述相同的含義。)， R28表示氫原子、C1～4烷基、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，或者R28與R1連在一起，表示C2～4亞烷基，其他符號表示與上述相同的含義，各環(huán)可以被1～5個(gè)R27取代。) CycC表示含有1～2個(gè)氮原子、1個(gè)氧原子和/或1個(gè)硫原子的3～17元雜環(huán)。

上式表示的基具體是下述基團(tuán)，

或
(基團(tuán)中，J4、Y4、L4分別獨(dú)立地表示單鍵或C1～3亞烷基(其中，J4、Y4、L4不同時(shí)表示單鍵。)， J5表示C1～6亞烷基， Y5表示單鍵、C1～3亞烷基、或-NR67-(基團(tuán)中，R67表示氫原子、C1～4烷基、苯基、或苯基取代的C1～4烷基)， J8表示C1～5亞烷基(基中的一個(gè)碳原子可以被氧原子取代)， Y8表示單鍵或C1～4亞烷基， L8表示-N-或-CH-，其他符號表示與上述相同的含義)。
CycD表示C3～14的單環(huán)式或二環(huán)式碳環(huán)、或者含有1～2個(gè)氮原子、1個(gè)氧原子和/或1個(gè)硫原子的3～14元雜環(huán)。

上式表示的基團(tuán)具體是下述基團(tuán)，

或
(基團(tuán)中，J6和Y6分別獨(dú)立地表示單鍵或C1～3亞烷基(其中，J6和Y6不同時(shí)表示單鍵)， J7表示C1～6亞烷基(基團(tuán)中的一個(gè)碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR67-基(基團(tuán)中，R67表示與上述相同的含義)取代)， J9表示C1～3亞烷基、氧原子、硫原子、或-NR67-基(基團(tuán)中，R67表示與上述相同的含義)，其他符號表示與上述相同的含義)。
CycE表示含有1個(gè)氮原子和1個(gè)氧代，再任意含有1個(gè)氮原子、1個(gè)氧原子和/或1個(gè)-S(O)p-基(基團(tuán)中，p表示0或1～2的整數(shù))的4～18元雜環(huán)。

上式表示的基團(tuán)具體是下述基團(tuán)，

或
(基團(tuán)中，

表示單鍵或雙鍵， J10和Y10分別獨(dú)立地表示單鍵或C1～3亞烷基， L10表示單鍵、C1～3亞烷基、-NR57-基(基團(tuán)中，R57表示氫原子、C1～4烷基、苯基、或苯基取代的C1～4烷基。)、-N＝、氧原子、或-S(O)p-(基團(tuán)中，p表示0或1～2的整數(shù))， J12和Y12分別獨(dú)立地表示單鍵或C1～3亞烷基， L12表示C1～3亞烷基、-NR57-(基團(tuán)中，R57表示與上述相同的含義。)、-N＝、＝N-、氧原子、或-S(O)p-(基團(tuán)中，p表示與上述相同的含義)， 其他符號表示與上述相同的含義)。
CycF表示含有2個(gè)氮原子和1個(gè)氧代，再任意含有1～2個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1個(gè)硫原子的5～8元單環(huán)式雜環(huán)。

上式表示的基團(tuán)具體是下述基團(tuán)，
(基團(tuán)中，J11表示羰基或C2～4亞烷基，其他符號表示與上述相同的含義。) 作為CycH表示的C4～10單環(huán)式或二環(huán)式碳環(huán)，表示C4～10單環(huán)式或二環(huán)式碳環(huán)芳基或者其一部分或全部飽和的基團(tuán)，作為CycH表示的4～10元的單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)，表示4～10元的含有選自氮原子、氧原子、硫原子的1～3個(gè)原子的單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)芳基或者其一部分或全部飽和的基團(tuán)。
CycJ表示的5～10元單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)，表示含有2個(gè)氮原子和1個(gè)雙鍵，再任意含有選自氮原子、氧原子、硫原子的1～3個(gè)原子的5～10元單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)。
CycK表示的5～10元單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)，表示含有1個(gè)氮原子和1個(gè)羰基，再任意含有選自氮原子、氧原子、硫原子的1～3個(gè)原子的5～10元單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)芳基或者其一部分或全部飽和的基團(tuán)。
CycL表示的5～10元單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)，表示含有2個(gè)氮原子和1個(gè)羰基，再任意含有選自氮原子、氧原子、硫原子的1～3個(gè)原子的5～10元單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)芳基或者其一部分或全部飽和的基團(tuán)。
CycM表示的5～10元單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)，表示含有1個(gè)氮原子和1個(gè)可以被氧化的硫原子，再任意含有選自氮原子、氧原子、硫原子的1～3個(gè)原子的5～10元單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)芳基或者其一部分或全部飽和的基團(tuán)。
CycN表示的5～10元單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)，表示含有2個(gè)氮原子和1個(gè)可以被氧化的硫原子，再任意含有選自氮原子、氧原子、硫原子的1～3個(gè)原子的5～10元的單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)芳基或者其一部分或全部飽和的基團(tuán)。
在本說明書中，作為CycB表示的下述基團(tuán)所示環(huán)的具體實(shí)例，

或
可以例舉2-氧代-1，3，4-三唑啉、5-氧代-1，2，4-噁二唑啉、5-氧代-1，2，4-噻二唑啉、4-氧代咪唑啉、3，4-二氫-4-氧代嘧啶、3，4，5，6-四氫-4-氧代嘧啶、2-氧代二氫吲哚、2-氧代-四氫喹啉、1，2-二氫-2-氧代喹唑啉、1，2-二氫-2-氧代喹喔啉、3-氧代吡唑烷、全氫-3-氧代噠嗪、2-氧代-1，3，4-噁二唑烷、全氫-2-氧代-1，3，4-噁二嗪等。
在本說明書中，作為CycC表示的下述基團(tuán)

或
所示的3～17元單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)的具體實(shí)例，可以例舉吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、全氫嘧啶、全氫噠嗪、噻唑烷、二氫吲哚、異二氫吲哚、四氫喹啉、四氫異喹啉等。
在本說明書中，作為CycD表示的下述基團(tuán)

或
所示的環(huán)的具體實(shí)例，可以例舉環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、苯、茚滿、四氫萘、四氫呋喃(オキソラン)、環(huán)氧乙烷、硫雜環(huán)戊烷、噻烷(チアン)、吡咯烷、哌啶、二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷、7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷、7-氧代二環(huán)[2.2.1]庚烷、7-硫雜二環(huán)[2.2.1]庚烷等。
在本說明書中，作為CycE表示的下述基團(tuán)

或
所示的環(huán)的具體實(shí)例，可以例舉2-氧代吡咯烷、2-氧代哌啶、2-氧代全氫氮雜

、2-氧代哌嗪、3-氧代嗎啉、1，1，-二氧代-3-異噻唑烷、1，1-二氧代-3-異噻嗪、4-氧代二氮雜

、2-氧代二氫吲哚、2-氧代-四氫喹啉、1，1-二氧代-3-苯并異噻唑烷、1，1-二氧代-3-苯并異噻嗪等。
在本說明書中，作為CycF表示的下述基團(tuán)
的具體實(shí)例，可以例舉R1和R2取代的2，4-二氧代咪唑烷、2-氧代哌嗪、2-氧代全氫二氮雜

等。
CycH表示C4～10單環(huán)式或二環(huán)式碳環(huán)，或者4～10元的含有1～3個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1～2個(gè)可以被氧化的硫原子的單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)。
作為CycH表示的C4～10單環(huán)式或二環(huán)式碳環(huán)的具體實(shí)例，可以例舉環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、環(huán)壬烷、環(huán)癸烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)辛烯、環(huán)壬烯、環(huán)癸烯、二環(huán)[4.4.0]癸烷、二環(huán)[4.3.0]壬烷、二環(huán)[3.3.1]壬烷、二環(huán)[3.3.0]辛烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷、二環(huán)[3.2.1]辛烷、茚滿、二氫萘、四氫萘等。
作為CycH表示的4～10元的含有1～3個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1～2個(gè)可以被氧化的硫原子的單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)的具體實(shí)例，可以例舉下述基團(tuán)表示的環(huán)。




或
(基團(tuán)中，RB表示C1～8烷基、C2～8烯基、C2～8?；?SO2(C1～8烷基)、-(C1～8烷基)-O-(C1～8烷基)、或者 被CycG、C2～8酰基、羧基、-C(O)O(C1～8烷基)、氰基、氨基、一(C1～8烷基)氨基、二(C1～8烷基)氨基或羥基取代的C1～8烷基。) 作為CycJ表示的含有2個(gè)氮原子，再任意含有1個(gè)氮原子、1個(gè)氧原子和/或1個(gè)可以被氧化的硫原子的5～8元單環(huán)式雜環(huán)的具體實(shí)例，可以例舉下述基團(tuán)表示的環(huán)。


作為CycK表示的含有1個(gè)氮原子和1個(gè)氧代，再任意含有選自氮原子、氧原子、硫原子的1～3個(gè)原子的5～10元單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)的具體實(shí)例，可以例舉下述基團(tuán)表示的環(huán)。


(基團(tuán)中，RB表示與上述相同的含義。) 作為CycL表示的含有2個(gè)氮原子和1個(gè)氧代，再任意含有選自氮原子、氧原子、硫原子的1～3個(gè)原子的5～10元單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)的具體實(shí)例，可以例舉下述基團(tuán)表示的環(huán)。


(基團(tuán)中，所有符號表示與上述相同的含義。) 作為CycM表示的含有1個(gè)氮原子和1個(gè)被氧化的硫原子，再任意含有選自氮原子、氧原子、硫原子的1～3個(gè)原子的5～10元單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)的具體實(shí)例，可以例舉下述基團(tuán)表示的環(huán)。


(基團(tuán)中，所有符號表示與上述相同的含義。) 作為CycN表示的含有2個(gè)氮原子和1個(gè)被氧化的硫原子，再任意含有選自氮原子、氧原子、硫原子的1～3個(gè)原子的5～10元單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)的具體實(shí)例，可以例舉下述基團(tuán)表示的環(huán)。


(基團(tuán)中，所有符號表示與上述相同的含義。) 作為CycQ，可以例舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)庚基、吡咯烷、哌啶、全氫氮雜

、全氫氮雜環(huán)辛四烯、四氫呋喃、四氫吡喃、四氫噻吩、四氫硫雜環(huán)己二烯、四氫硫雜環(huán)己二烯-S-二氧化物等。
在本說明書中，C1～4烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基及其異構(gòu)體。
在本說明書中，C1～8烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其異構(gòu)體。
在本說明書中，C1～4烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其異構(gòu)體。
在本說明書中，C1～8烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基及其異構(gòu)體。
在本說明書中，C2～8烯基是指具有1～3個(gè)雙鍵的乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其異構(gòu)體?？梢岳e乙烯基、丙烯基、丁烯基、己烯基、己二烯基、辛二烯基等。
在本說明書中，C2～8炔基是指具有1～3個(gè)三鍵的乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其異構(gòu)體。可以例舉乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基等。
在本說明書中，苯基取代的C1～4烷基是指苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基及其異構(gòu)體。
在本說明書中，C1～2亞烷基是指亞甲基、亞乙基及其異構(gòu)體。
在本說明書中，C1～3亞烷基是指亞甲基、亞乙基、三亞甲基及其異構(gòu)體。
在本說明書中，C1～4亞烷基是指亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基及其異構(gòu)體。
在本說明書中，C1～5亞烷基是指亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基及其異構(gòu)體。
在本說明書中，C1～6亞烷基是指亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基及其異構(gòu)體。
在本說明書中，C2～4亞烷基是指亞乙基、三亞甲基、四亞甲基及其異構(gòu)體。
在本說明書中，C2～6亞烷基是指亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基及其異構(gòu)體。
在本說明書中，C2～8亞烷基是指亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基及其異構(gòu)體。
在本說明書中，C1～8一烷基氨基表示在氨基上結(jié)合1個(gè)C1～8烷基得到的基團(tuán)，是指例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基、庚氨基、辛氨基及其異構(gòu)體。
在本說明書中，二(C1～8烷基)氨基表示在氨基上結(jié)合2個(gè)相同或不同的C1～8烷基得到的基團(tuán)，是指例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、二庚基氨基、二辛基氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、己基甲基氨基等及其異構(gòu)體。
在本發(fā)明中，作為一個(gè)碳原子可以被氧原子、硫原子、-NR20-基、-NR40-基或-NR60-基取代的C2～6亞烷基，可以例舉亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基及其異構(gòu)體中的1個(gè)碳原子被氧原子、硫原子、-NR20-基、-NR40-基或-NR60-基取代得到的基團(tuán)，例如-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-等。
在本發(fā)明中，作為一個(gè)碳原子可以被氧原子、硫原子、-NR20-基、-NR40-基或-NR60-基取代的C2～8亞烷基，可以例舉亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基及其異構(gòu)體中的1個(gè)碳原子被氧原子、硫原子或-NR20-基、-NR40-基或-NR60-基取代得到的基團(tuán)，例如-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-等。
在本說明書中，C2～3亞烯基是指亞乙烯基和亞烯丙基及其異構(gòu)體。
在本說明書中，鹵素原子是指氯原子、氟原子、溴原子、碘原子。
CycA表示的單環(huán)式、二環(huán)式或三環(huán)式C3～15碳環(huán)，包含單環(huán)式、二環(huán)式或三環(huán)式C3～15碳環(huán)芳基、或者其一部分或全部飽和的基團(tuán)?？梢岳e環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己二烯、苯、并環(huán)戊二烯、茚、萘、環(huán)戊并環(huán)庚五烯、芴、菲、蒽、苊烯、亞聯(lián)苯基、全氫并環(huán)戊二烯、全氫茚、全氫萘、全氫環(huán)戊并環(huán)庚五烯、全氫芴、全氫菲、全氫蒽、全氫苊烯、全氫亞聯(lián)苯基、金剛烷環(huán)等。
CycA表示的單環(huán)式、二環(huán)式或三環(huán)式的含有1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1個(gè)硫原子的3～15元雜環(huán)，包含單環(huán)式、二環(huán)式或三環(huán)式的含有1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1個(gè)硫原子的3～15元雜環(huán)芳基、或者其一部分或全部飽和的基團(tuán)。
作為上述單環(huán)式、二環(huán)式或三環(huán)式的含有1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1個(gè)硫原子的3～15元雜環(huán)芳基，可以例舉吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、氮雜

二氮雜

呋喃、吡喃、氧雜環(huán)庚三烯、氧氮雜

噻吩、硫代吡喃(チアイン，硫代吡喃)、硫雜環(huán)庚三烯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、噁氮雜

噁二氮雜

噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫氮雜

硫雜二氮

吲哚、異吲哚、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲唑、喹啉、異喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噁二唑、苯并噻唑、苯并咪唑、咔唑、吖啶環(huán)等。
作為上述單環(huán)式、二環(huán)式或三環(huán)式的含有1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1個(gè)硫原子的5～15元雜環(huán)芳基的一部分或全部飽和的基團(tuán)，可以例舉環(huán)乙亞胺、環(huán)氧乙烷、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丙烷、硫雜環(huán)丁烷、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、四氫吡啶、四氫嘧啶、四氫噠嗪、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫硫代吡喃(ジヒドロチアイン，二氫硫代吡喃)、四氫硫代吡喃(テトラヒドロチアイン，四氫硫代吡喃)、噁唑啉(二氫噁唑)、噁唑烷(四氫噁唑)、二氫異噁唑、四氫異噁唑、噁二唑啉(二氫噁二唑)、噁二唑烷(四氫噁二唑)、噻唑啉(二氫噻唑)、噻唑烷(四氫噻唑)、二氫異噻唑、四氫異噻唑、嗎啉、硫代嗎啉、二氫吲哚、異二氫吲哚、二氫苯并呋喃、全氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、全氫異苯并呋喃、二氫苯并噻吩、全氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、全氫異苯并噻吩、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹啉、二氫酞嗪、四氫酞嗪、全氫酞嗪、二氫萘啶、四氫萘啶、全氫萘啶、二氫喹喔啉、四氫喹喔啉、全氫喹喔啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、全氫喹唑啉、二氫噌啉、四氫噌啉、全氫噌啉、二氫苯并噁唑、全氫苯并噁唑、二氫苯并噻唑、全氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑、全氫苯并咪唑、苯并氧雜氮

苯并氧雜二氮

苯并硫雜氮

苯并硫雜二氮

苯并氮

苯并二氮

吲哚并氧雜氮

吲哚并四氫氧雜氮

吲哚并氧雜二氮

吲哚并四氫氧雜二氮

吲哚并硫雜氮

吲哚并四氫硫雜氮

吲哚并硫雜二氮

吲哚并四氫硫雜二氮

吲哚并氮

吲哚并四氫氮

吲哚并二氮

吲哚并四氫二氮

苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、樟腦、咪唑并噻唑、二氫咔唑、四氫咔唑、全氫咔唑、二氫吖啶、四氫吖啶、全氫吖啶、二氧戊環(huán)、二氧六環(huán)、二噁嗪環(huán)等。
CycG和CycP表示的C4～10碳環(huán)，表示單環(huán)式或二環(huán)式的C4～10碳環(huán)，包含單環(huán)式或二環(huán)式的C5～10碳環(huán)芳基、或者其一部分或全部飽和的基團(tuán)?？梢岳e環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己二烯、苯、并環(huán)戊二烯、茚、萘、環(huán)戊并環(huán)庚五烯、全氫并環(huán)戊二烯、全氫茚、全氫萘、全氫環(huán)戊并環(huán)庚五烯、金剛烷基環(huán)等。
CycG和CycP表示的5～10元的含有1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1個(gè)硫原子的雜環(huán)，表示單環(huán)式或二環(huán)式的含有1～4個(gè)氮原子、1個(gè)氧原子和/或1個(gè)硫原子的5～10元雜環(huán)，包含單環(huán)式或二環(huán)式的含有1～4個(gè)氮原子、1個(gè)氧原子和/或1個(gè)硫原子的5～10元雜環(huán)芳基，或者其一部分或全部飽和的基團(tuán)。
作為上述單環(huán)式或二環(huán)式的含有1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1個(gè)硫原子的5～10元雜環(huán)芳基，可以例舉吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、氮雜

二氮雜

呋喃、吡喃、氧雜環(huán)庚三烯、噻吩、硫代吡喃(チアイン，硫代吡喃)、硫雜環(huán)庚三烯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧雜氮

氧雜二氮

噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫雜氮

硫雜二氮

吲哚、異吲哚、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲唑、喹啉、異喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑環(huán)等。
作為上述單環(huán)或二環(huán)式的含有1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1個(gè)硫原子的5～10元雜環(huán)芳基的一部分或全部飽和的基團(tuán)，可以例舉吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、四氫吡啶、四氫嘧啶、四氫噠嗪、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫硫代吡喃(ジヒドロチアイン，二氫硫代吡喃)、四氫硫代吡喃(テトラヒドロチアイン，四氫硫代吡喃)、噁唑啉(二氫噁唑)、噁唑烷(四氫噁唑)、二氫異噁唑、四氫異噁唑、噁二唑啉(二氫噁二唑)、噁二唑烷(四氫噁二唑)、噻唑啉(二氫噻唑)、噻唑烷(四氫噻唑)、二氫異噻唑、四氫異噻唑、嗎啉、硫代嗎啉、二氫吲哚、異二氫吲哚、二氫苯并呋喃、全氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、全氫異苯并呋喃、二氫苯并噻吩、全氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、全氫異苯并噻吩、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹啉、二氫酞嗪、四氫酞嗪、全氫酞嗪、二氫萘啶、四氫萘啶、全氫萘啶、二氫喹喔啉、四氫喹喔啉、全氫喹喔啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、全氫喹唑啉、二氫噌啉、四氫噌啉、全氫噌啉、二氫苯并噁唑、全氫苯并噁唑、二氫苯并噻唑、全氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑、全氫苯并咪唑等。
作為CycQ表示的C3～8碳環(huán)，可以例舉環(huán)丙基、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)辛烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚二烯、環(huán)辛二烯等。
作為CycQ表示的5～8元雜環(huán)，可以例舉吡咯烷、哌啶、全氫氮雜

、全氫氮雜環(huán)辛四烯、四氫呋喃、四氫吡喃、氧雜環(huán)庚烷、氧雜環(huán)辛烷、硫雜環(huán)戊烷、四氫噻吩、噻烷、硫雜環(huán)庚烷、硫雜環(huán)辛烷、二氫吡咯、二氫吡啶、二氫氮雜

、二氫氮雜環(huán)辛四烯、二氫呋喃、二氫吡喃、二氫噻吩等。
在本發(fā)明中，符號

對于本領(lǐng)域技術(shù)人員很明確，只要沒有特別的說明，表示結(jié)合在紙面的前面(β位)，符號

只要沒有特別的說明，表示結(jié)合在紙面的對側(cè)(α位)，符號

表示是結(jié)合在β位和α位的化合物的混合物。
通式(I)中，R表示的基團(tuán)均優(yōu)選，但更優(yōu)選 (i)氫原子、(ii)C1～8烷基、(iii)CycA、(iv)被選自CycA和硝基的基團(tuán)取代的C1～8烷基、


或
更優(yōu)選氫原子、C1～8烷基、CycA、選自CycA或硝基的基團(tuán)取代的C1～8烷基、

或
R16表示的基團(tuán)均優(yōu)選，但更優(yōu)選 [I](1)C1～8烷基、(2)C2～8烯基、(3)C2～8炔基、(4)CycA、(5)被選自鹵素原子、CycA基、-NHC(O)-CycA基和-NHC(O)-(C1～8烷氧基)基的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基、(6)被CycA取代的C2～8烯基、或者(7)被CycA取代的C2～8炔基， 基團(tuán)中的CycA可以被1～5個(gè)R27a基取代， R27a為(1)C1～8烷基、(2)鹵素原子、(3)-NR11R12、(4)-OR13、(5)苯基、(6)硝基、(7)氰基、(8)四唑、(9)-SR13、(10)-COR14、(11)氧代、或者(12)被選自以下(a)～(k)的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基， (a)鹵素原子、(b)-NR11R12、(c)-OR13、(d)苯基、(e)硝基、(f)三氟甲基、(g)氰基、(h)四唑、(j)-SR13、(k)-COR14，或者 [II](a)被選自鹵素原子、三氟甲基、硝基、氰基和-NR18R19的基團(tuán)取代的C1～8烷基、C2～8烯基或C2～8炔基、或者 (b)(1)具有1～5個(gè)取代基R27的CycA、或 (2)被具有1～5個(gè)取代基R27的CycA取代的C1～8烷基、C2～8烯基或C2～8炔基 (其中，(1)、(2)中的R27基中至少1個(gè)為選自下述的基團(tuán)， (i)C5～10的單環(huán)或二環(huán)式碳環(huán)、(ii)5～10元的單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)、(iii)-SO2R15、(iv)三氟甲氧基、以及(v)被選自(a)鹵素原子、(b)-NR11R12、(c)-OR13、(d)C5～10的單環(huán)或二環(huán)式碳環(huán)、(e)硝基、(f)三氟甲基、(g)氰基、(h)5～10元的單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)、(j)-SR13、(k)-COR14、(l)-SO2R14和(m)三氟甲氧基的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基(其中，至少1個(gè)為選自C5～10的單環(huán)或二環(huán)式碳環(huán)、5～10元的單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)、-SO2R14和三氟甲氧基的基團(tuán)))。
更優(yōu)選 [I](1)C1～8烷基、(2)C2～8烯基、(3)C2～8炔基、(4)CycA、(5)被選自CycA和-NHC(O)-CycA的基團(tuán)取代的C1～8烷基、(6)被CycA取代的C2～8烯基、或者(7)被CycA取代的C2～8炔基，基團(tuán)中的CycA為可以被1～5個(gè)R27a取代的單環(huán)或二環(huán)式的C5～10碳環(huán)芳基或者其一部分或全部飽和的環(huán)、或者單環(huán)或二環(huán)式的含有1～2個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1個(gè)硫原子的5～10元雜環(huán)芳基或者其一部分或全部飽和的環(huán)，或者 [II](a)被選自鹵素原子、三氟甲基、硝基、氰基和-NR18R19的基團(tuán)取代的C1～8烷基、C2～8烯基或C2～8炔基，或者 (b)(1)具有1～5個(gè)取代基R27的CycA、或者 (2)被具有1～5個(gè)取代基R27的CycA取代的C1～8烷基、C2～8烯基或C2～8炔基 (其中，(1)、(2)中的R27基中至少1個(gè)為選自下述的基團(tuán)， (i)C5～10的單環(huán)或二環(huán)式碳環(huán)、(ii)5～10元的單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)、(iii)-SO2R14、(iv)三氟甲氧基、以及(v)被選自(a)鹵素原子、(b)-NR11R12、(c)-OR13、(d)C5～10的單環(huán)或二環(huán)式碳環(huán)、(e)硝基、(f)三氟甲基、(g)氰基、(h)5～10元的單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)、(j)-SR13、(k)-COR14、(l)-SO2R14和(m)三氟甲氧基的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基(其中，至少1個(gè)為選自C5～10的單環(huán)或二環(huán)式碳環(huán)、5～10元的單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)、-SO2R14或三氟甲氧基的基團(tuán)))，基團(tuán)中的CycA為單環(huán)或二環(huán)式的C5～10碳環(huán)芳基或者其一部分或全部飽和的環(huán)、或者單環(huán)或二環(huán)式的含有選自氮、氧和/或硫的1～4個(gè)原子的5～10元雜環(huán)芳基或者其一部分或全部飽和的環(huán)。
特別優(yōu)選[I](1)C1～4烷基、(2)C2～4烯基、(3)C2～4炔基、(4)CYCA、或者(5)被CycA取代的C1～4烷基、C2～4烯基或C2～4炔基，基團(tuán)中的CycA為可以被1～5個(gè)R27a取代的環(huán)戊烷、環(huán)己烷、苯、萘、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噁二唑、四氫喹啉、四氫喹唑啉、四氫喹喔啉，或者 [II](a)被選自鹵素原子、三氟甲基、硝基、氰基和-NR18R19的基團(tuán)取代的C1～8烷基、C2～8烯基或C2～8炔基，或者 (b)(1)具有1～5個(gè)取代基R27的CycA、或者 (2)被具有1～5個(gè)取代基R27的CycA取代的C1～8烷基、C2～8烯基或C2～8炔基 (其中，(1)、(2)中的R27中至少1個(gè)為選自下述的基團(tuán)， (i)C5～10的單環(huán)或二環(huán)式碳環(huán)、(ii)5～10元的單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)、(iii)-SO2R14、(iv)三氟甲氧基、以及(v)被選自(a)鹵素原子、(b)-NR11R12、(c)-OR13、(d)C5～10的單環(huán)或二環(huán)式碳環(huán)、(e)硝基、(f)三氟甲基、(g)氰基、(h)5～10元的單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)、(j)-SR13、(k)-COR14、(l)-SO2R14基和(m)三氟甲氧基的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基(其中，至少1個(gè)為選自C5～10的單環(huán)或二環(huán)式碳環(huán)、5～10元的單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)、-SO2R14或三氟甲氧基的基團(tuán)))， 作為CycA，特別優(yōu)選的環(huán)是環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)辛烯、苯、萘、茚滿、茚、二氫萘、四氫萘、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎琳、吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噁二唑、四氫喹啉、四氫喹唑啉、四氫喹喔啉。
通式(I)中，作為AA1，優(yōu)選單鍵、或者下述基團(tuán)，
或者與R連在一起表示的下述基團(tuán)，
特別優(yōu)選的基團(tuán)為單鍵或下述基團(tuán)。

R1表示的基團(tuán)均優(yōu)選，但更優(yōu)選氫原子、C1～8烷基、苯基、或者被NH2、C1～4烷氧基、SH、SCH3、苯基、羥基苯基、COOH、CONH2、胍基、脒基、咪唑或吲哚取代的C1～8烷基。
特別優(yōu)選的R1是氫原子、C1～8烷基、苯基、或者被C1～4烷氧基或苯基取代的C1～8烷基。這時(shí)，R2表示的基團(tuán)均優(yōu)選，但特別優(yōu)選的基團(tuán)是氫原子。
或者，R1與R2連在一起表示的C3～6亞烷基也優(yōu)選。
R3表示的基團(tuán)均優(yōu)選，但特別優(yōu)選的基團(tuán)是氫原子或C1～4烷基。
或者，R3與R1連在一起表示的C2～4亞烷基也優(yōu)選。
通式(I)中，AA2表示的基團(tuán)均優(yōu)選，但更優(yōu)選單鍵、或下述基團(tuán)。



或
特別優(yōu)選單鍵、或下述基團(tuán)。



或
R4表示的基團(tuán)均優(yōu)選，但更優(yōu)選氫原子、C1～8烷基、苯基、或者被NH2、C1～4烷氧基、SH、SCH3、苯基、羥基苯基、羧基、氨基甲?；?、胍基、脒基、咪唑或吲哚取代的C1～8烷基。
特別優(yōu)選的R4為氫原子、C1～8烷基、苯基、或者被C1～4烷氧基或苯基取代的C1～8烷基。這時(shí)，R5表示的基團(tuán)均優(yōu)選，但特別優(yōu)選的基團(tuán)是氫原子。
或者，R4與R5連在一起表示的C3～6亞烷基也優(yōu)選。
R6表示的基團(tuán)均優(yōu)選，但特別優(yōu)選的基團(tuán)為氫原子或C1～4烷基。
或者，R6與R4連在一起表示的C2～4亞烷基也優(yōu)選。
R38表示的基團(tuán)均優(yōu)選，但更優(yōu)選 [I]氫原子、C1～4烷基、苯基或被苯基取代的C1～4烷基、或者 [II]AA1為單鍵時(shí)，與R連在一起表示的C2～6亞烷基(基團(tuán)中的一個(gè)碳原子可以被氧原子、硫原子或-NR37-(基團(tuán)中，R37表示氫原子或C1～4烷基)取代)。
特別優(yōu)選的基團(tuán)為[I]氫原子或C1～4烷基、或者 [II]AA1為單鍵時(shí)，與R連在一起表示的四亞甲基、五亞甲基、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、 -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-或 -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-。
通式(I)中，AA1與AA2連在一起表示的基團(tuán)均優(yōu)選，但更優(yōu)選下述基團(tuán)，

或
特別優(yōu)選下述基團(tuán)。



或
R7表示的基團(tuán)均優(yōu)選，但更優(yōu)選氫原子、C1～8烷基、可以被取代的苯基、吡啶基、四氫吡喃基、哌啶-4-基、環(huán)庚基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、或者被氨基、C1～4烷氧基、巰基、甲硫基、苯基、羥基苯基、COOH、CONH2、胍基、脒基、咪唑或吲哚取代的C1～8烷基。
特別優(yōu)選的R7為氫原子、C1～8烷基、可以被取代的苯基、四氫吡喃基、哌啶-4-基、環(huán)庚基、環(huán)己基、環(huán)戊基、或者被C1～4烷氧基或苯基取代的C1～8烷基。這時(shí)，R8表示的基團(tuán)均優(yōu)選，但特別優(yōu)選的基團(tuán)是氫原子。
或者，R7與R8連在一起表示的C3～6亞烷基也優(yōu)選。
R9表示的基團(tuán)均優(yōu)選，但特別優(yōu)選的基團(tuán)是氫原子或C1～4烷基。
或者，R9與R7連在一起表示的C2～4亞烷基也優(yōu)選。

上述表示的基團(tuán)優(yōu)選下述基團(tuán)。


上述(i)中，RA1和RA2均優(yōu)選，特別優(yōu)選可以被-ORZ1、-SRZ1、-COZ2、-NRZ3RZ4、苯基或者含有選自氮、氧和硫的1～2個(gè)原子的雜環(huán)取代的C1～4烷基、-ORZ1、-SRZ1、-COZ2、-NRZ3RZ4、苯基，另外，RA1與RA2連在一起形成CycH的基團(tuán)也優(yōu)選。作為CycH，優(yōu)選C4～10碳環(huán)以及含有選自氮、硫、氧的1～2個(gè)原子的5～10元雜環(huán)。
作為CycH形成的環(huán)，優(yōu)選下述所示的環(huán)


或

上述(ii)中，RA3均優(yōu)選，但特別優(yōu)選可以被-ORZ1、-SRZ1、-COZ2、-NRZ3RZ4、苯基或含有選自氮、氧和硫的1～2個(gè)原子的5～8元雜環(huán)取代的C1～4烷基、或者苯基、含有選自氮、氧和硫的1～2個(gè)原子的5～8元雜環(huán)。
RA4均優(yōu)選，但特別優(yōu)選氫原子、-CORZ4、苯基、含有選自氮、氧和硫的1～2個(gè)原子的雜環(huán)、可以被-ORZ1、-SRZ1、-COZ2、-NRZ3RZ4、苯基或者含有選自氮、氧和硫的1～2個(gè)原子的雜環(huán)取代的C1～4烷基。
另外，RA3和RA4連在一起形成CycK的基團(tuán)也優(yōu)選。
作為CycK，優(yōu)選下述基團(tuán)所示的環(huán)。



或
另外，
上述(iii)中，RA3均優(yōu)選，但特別優(yōu)選可以被-ORZ1、-SRZ1、-COZ2、-NRZ3RZ4、苯基或含有選自氮、氧和硫的1～2個(gè)原子的5～8元雜環(huán)取代的C1～4烷基、或者苯基、含有選自氮、氧和硫的1～2個(gè)原子的5～8元雜環(huán)。
RA4均優(yōu)選，但特別優(yōu)選氫原子、-CORZ4、苯基、含有選自氮、氧和硫的1～2個(gè)原子的雜環(huán)、可以被-ORZ1、-SRZ1、-COZ2、-NRZ3RZ4、苯基或者含有選自氮、氧和硫的1～2個(gè)原子的雜環(huán)取代的C1～4烷基。
另外，RA3與RA4連在一起形成CycM的基團(tuán)也優(yōu)選。
R10表示的基團(tuán)均優(yōu)選，但更優(yōu)選氫原子或C1～4烷基。
在本發(fā)明中，作為優(yōu)選的化合物，除實(shí)施例所示的化合物以外，可以例舉通式(Ia-1)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ib-1)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ic-1)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Id-1)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ie-1)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(If-1)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ig-1)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ih-1)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ij-1)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ik-1)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Im-1)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(In-1)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ip-1)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ia-2)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ib-2)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ic-2)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Id-2)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ie-2)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(If-2)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ig-2)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ih-2)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ij-2)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ik-2)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Im-2)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(In-2)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ip-2)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ia-3)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ib-3)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ic-3)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Id-3)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ie-3)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(If-3)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ig-3)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ih-3)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ij-3)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ik-3)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Im-3)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(In-3)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ip-3)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ia-4)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ib-4)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ic-4)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Id-4)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ie-4)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(If-4)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ig-4)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ih-4)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ij-4)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ik-4)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Im-4)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(In-4)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 通式(Ip-4)表示的化合物、
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 及其可藥用鹽。
具體而言，優(yōu)選后述實(shí)施例所示的化合物以及以下表1～表16所示的化合物、及其可藥用鹽。表中，Ph表示苯基，tBu表示叔丁基。(Rq)r單獨(dú)表示R27基，或者2個(gè)以上的Rq連在一起表示稠環(huán)，或者螺環(huán)CycQ。
表1

表2

表3

表3(續(xù))

表4

表4(續(xù))

表4(續(xù))

表5

表6

表6(續(xù))

表7

表7(續(xù))

表8

表8(續(xù))

表9

表9(續(xù))

表9(續(xù))

表10

表11

表11(續(xù))

表12

表13

表14

表14(續(xù))

表14(續(xù))

表15

表16

表16(續(xù))

本發(fā)明中，只要沒有特別指出，異構(gòu)體均包括下述物質(zhì)。例如，烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基以及亞烷基、亞烯基包括直鏈基團(tuán)和支鏈基團(tuán)。而且，雙鍵、環(huán)、縮合環(huán)中的異構(gòu)體(E、Z、順式體、反式體)、存在手性碳等導(dǎo)致的異構(gòu)體(R體、S體、α體、β體、對映體、非對映體)、具有旋光性的光學(xué)異構(gòu)體(D、L、d、1體、+、-體)、色譜分離導(dǎo)致的極性體(高極性體、低極性體)、平衡化合物、它們的任意比例的化合物、外消旋混合物均包括在本發(fā)明中。
[鹽] 通式(I)表示的本發(fā)明化合物按照公知方法可以轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的可藥用鹽。在本說明書中，作為可藥用鹽，可以例舉堿金屬鹽、堿土金屬鹽、胺鹽、酸加成物鹽等，以及通式(I)中含有氨基酸殘基的場合與其相對應(yīng)的季銨鹽。
可藥用的鹽優(yōu)選無毒、水溶性的鹽。作為適當(dāng)?shù)目伤幱名}，可以例舉堿金屬(鉀、鈉等)的鹽、堿土金屬(鈣、鎂等)的鹽、銨鹽、可藥用的有機(jī)胺(四甲基銨、三乙基胺、甲基胺、二甲基胺、環(huán)戊基胺、苯甲基胺、苯乙基胺、哌啶、一乙醇胺、二乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、賴氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡萄糖胺等)的鹽，優(yōu)選堿金屬的鹽。
酸加成物鹽優(yōu)選無毒、水溶性的鹽。作為適當(dāng)?shù)乃峒映晌稃}，可以例舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等無機(jī)酸鹽，或者乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、枸櫞酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡萄糖酸鹽等有機(jī)酸鹽。
另外，通式(I)表示的本發(fā)明化合物及其鹽可以按照公知方法轉(zhuǎn)變成水、乙醇等的溶劑合物。
而且，通式(I)表示的本發(fā)明化合物按照公知方法也可以轉(zhuǎn)變成N-氧化物體或S-氧化物體。
[本發(fā)明化合物的制備方法] [1]通式(I)表示的化合物中，R、AA1、AA2、R7、R8、R9、R10、RX、RY中的任意一個(gè)基團(tuán)均不含有羧基、羥基、氨基、巰基、胍基、膦?；幕衔铮赐ㄊ?IA)表示的化合物，可以采用下述(A)、(B)或(C)所示的方法進(jìn)行制備。

(式中，RA、AA1A、AA2A、R7A、R8A、R9A、R10A、RXA、RYA分別表示與R、AA1、AA2、R7、R8、R9、R10、RX、RY相同的含義，但這些基團(tuán)不含有羧基、羥基、氨基、巰基、胍基、脒基、膦酰基) (A)通式(IA)表示的化合物可以通過使通式(II)表示的化合物進(jìn)行氧化反應(yīng)制備。

(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 該氧化反應(yīng)是公知的，例如 (1)使用斯文氧化(Swern Oxidation)的方法， (2)使用戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin Reagent)的方法， (3)使用TEMPO試劑(TEMPO Reagent)的方法等。
如果具體說明這些方法，則可以如下進(jìn)行。
(1)采用斯文氧化的方法，例如通過在惰性有機(jī)溶劑(氯仿、二氯甲烷等)中，在-78℃下，使之與草酰氯和二甲基亞砜反應(yīng)，使得到的溶液與醇化合物反應(yīng)，進(jìn)一步在-78～20℃下使之與叔胺(三乙胺等)反應(yīng)進(jìn)行。
(2)使用戴斯-馬丁試劑的方法，例如通過在惰性有機(jī)溶劑(氯仿、二氯甲烷等)中，在戴斯-馬丁試劑(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯并碘呋喃-3-(1H)-酮)的存在下，在0～40℃下反應(yīng)進(jìn)行。
(3)使用TEMPO試劑的方法，例如通過在惰性有機(jī)溶劑(氯仿、二氯甲烷等)中，在TEMPO試劑(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧，游離基)以及碘苯二乙酸酯(ヨ—ドベンゼンジアセテ—ト)或三氯異氰尿酸和乙酸乙酯酸鈉(乙酸エチル酸鈉)的存在下，在20～60℃下反應(yīng)進(jìn)行。
上述(1)、(2)和(3)的反應(yīng)均優(yōu)選在惰性氣體(氬、氮等)環(huán)境下、無水條件下進(jìn)行。
作為這種氧化反應(yīng)，除上述以外，只要是能夠容易且選擇性地將醇氧化成酮的反應(yīng)，沒有特別的限定。例如，可以采用瓊斯氧化(ジヨ—ンズ氧化)、利用氯鉻酸吡啶鎓(PCC)的氧化、利用三氧化硫·吡啶絡(luò)合物的氧化或者“Comprehensive Organic Transformations”(RichardC.Larock，VCH Publishers，Inc.，(1989)604-614)記載的方法。
(B)通式(IA)所示的化合物可以通過使通式(III)所示的化合物與通式(IV)所示的化合物進(jìn)行酰胺化反應(yīng)制備。

(式中，所有符號表示與上述相同的含義。)
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 酰胺化反應(yīng)是公知的，例如， (1)使用酰鹵的方法、 (2)使用混合酸酐的方法、 (3)使用縮合劑的方法等。
下面具體說明這些方法， (1)使用酰鹵的方法，例如可以通過在有機(jī)溶劑(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃等)中或無溶劑的條件下，使羧酸與酰鹵化劑(草酰氯、亞硫酰氯等)在-20℃～回流溫度下反應(yīng)，使得到的酰鹵在堿(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶、二異丙基乙胺等)的存在下，與胺在惰性有機(jī)溶劑(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃等)中，在0～40℃的溫度下反應(yīng)進(jìn)行。另外，也可以在有機(jī)溶劑(二氧六環(huán)、四氫呋喃等)中，使用堿性水溶液(碳酸氫鈉水溶液或氫氧化鈉溶液等)，與酰鹵在0～40℃下反應(yīng)進(jìn)行。
(2)使用混合酸酐的方法，例如可以通過在有機(jī)溶劑(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃等)中或無溶劑的條件下，在堿(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶、二異丙基乙胺等)的存在下，使羧酸與酰鹵(新戊酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等)或酸衍生物(氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等)在0～40℃下反應(yīng)，使得到的混合酸酐在有機(jī)溶劑(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃等)中，與胺在0～40℃下反應(yīng)進(jìn)行。
(3)使用縮合劑的方法，例如可以通過在有機(jī)溶劑(氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醚、四氫呋喃等)中或者無溶劑的條件下，在堿(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶等)的存在或不存在的條件下，使用縮合劑(1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳化二亞胺(EDC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘、1-丙磺酸環(huán)狀酐(1-propanephosphonic acid cyclicanhydride、PPA)等)，使用或不使用1-羥基苯并三唑(HOBt)，使羧酸和胺在0～40℃下反應(yīng)進(jìn)行。
上述(1)、(2)和(3)的反應(yīng)均優(yōu)選在惰性氣體(氬、氮等)環(huán)境下、無水條件下進(jìn)行。
(C)通式(IA)所示的化合物中，通式(IA-i)表示的化合物可以通過下述反應(yīng)方程式1所示的方法制備。

(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 反應(yīng)方程式1
反應(yīng)方程式1中，X表示離去基團(tuán)(鹵素原子、甲硫基、乙硫基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰基等)，RP表示酯保護(hù)基。
通式(IA-ii)表示的化合物和通式(IA-iii)表示的化合物可以通過反應(yīng)方程式2所示的方法制備。

(式中，所有符號表示與上述相同的含義。)
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 反應(yīng)方程式2
反應(yīng)方程式2中，所有符號表示與上述相同的含義。
[2]通式(I)表示的化合物中，R、AA1、AA2、R7、R8、R9、R10、RX、RY中至少一個(gè)基團(tuán)含有羧基、羥基、氨基、巰基、胍基、脒基、膦?；幕衔?，即通式(IB)表示的化合物，可以通過通式(IA)表示的化合物中，R、AA1、AA2、R7、R8、R9、R10、RX、RY中至少一個(gè)基團(tuán)含有羧基、羥基、氨基、巰基、胍基、脒基、膦酰基的保護(hù)基的化合物，即通式(IA-1)表示的化合物進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)制備。

(式中，RB、AA1B、AA2B、R7B、R8B、R9B、R10B、RXB、RYB表示與R、AA1、AA2、R7、R8、R9、R10、RX、RY相同的含義，這些基團(tuán)中的至少一個(gè)基團(tuán)含有羧基、羥基、氨基、巰基、胍基、脒基、膦?；?。)
(式中，RA-1、AA1A-1、AA2A-1、R7A-1、R8A-1、R9A-1、R10A-1、RXA-1、RYA-1分別表示與RA、AA1A、AA2A、R7A、R8A、R9A、R10A、RXA、RYA相同的含義，這些基團(tuán)中的至少一個(gè)基團(tuán)含有羧基、羥基、氨基、巰基、胍基、脒基、膦酰基的保護(hù)基。) 作為羧基的保護(hù)基，可以例舉甲基、乙基、叔丁基、苯甲基等。
作為羥基的保護(hù)基，可以例舉甲氧基甲基、2-四氫吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙?；?、苯甲基等。
作為氨基的保護(hù)基，可以例舉苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、三氟乙?；?、9-芴基甲氧基羰基等。
作為巰基的保護(hù)基，可以例舉苯甲基、甲氧基苯甲基、甲氧基甲基、2-四氫吡喃基、二苯基甲基、乙?；取?br> 作為胍基和脒基的保護(hù)基，可以例舉苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基。
作為羧基、羥基、氨基、巰基、胍基或脒基的保護(hù)基，除上述以外，只要是能夠容易且選擇性地脫離的基團(tuán)，沒有特別的限定。例如，可以使用T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，NewYork，1991記載的保護(hù)基。
作為膦?；谋Ｗo(hù)基，可以例舉C1～2烷基、苯基、苯甲基、2，2，2-三氯乙基、氰基乙基。
羧基、羥基、氨基、巰基、胍基、脒基、膦酰基的保護(hù)基的各脫保護(hù)反應(yīng)是眾所周知的，例如 1)堿性條件下的脫保護(hù)反應(yīng)、 2)酸性條件下的脫保護(hù)反應(yīng)、 3)利用加氫分解的脫保護(hù)反應(yīng)、 4)含有甲硅烷基的基團(tuán)的脫保護(hù)反應(yīng)等。
1)堿性條件下的脫保護(hù)反應(yīng)，例如在有機(jī)溶劑(甲醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺等)中，使用堿金屬的氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、堿土金屬的氫氧化物(氫氧化鋇、氫氧化鈣等)、有機(jī)胺(三乙胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺、哌啶等)或季銨鹽(氟化四丁基銨等)或其水溶液或它們的混合物，在0～40℃的溫度下進(jìn)行。
2)酸性條件下的脫保護(hù)反應(yīng)，例如在有機(jī)溶劑(二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、苯甲醚等)中，在有機(jī)酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等)、或無機(jī)酸(鹽酸、硫酸等)或者它們的混合物(溴化氫/乙酸等)中，在0～100℃的溫度下進(jìn)行。
3)利用加氫分解的脫保護(hù)反應(yīng)，例如在溶劑(醚類(四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷、乙醚等)、醇類(甲醇、乙醇等)、苯類(苯、甲苯等)、酮類(丙酮、甲乙酮等)、腈類(乙腈等)、酰胺類(二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或其中2種以上的混合溶劑等)中，在催化劑(鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鉑、蘭尼鎳等)的存在下，在常壓或加壓條件下的氫氣環(huán)境中或者甲酸銨存在下，在0～200℃的溫度下進(jìn)行。
4)含有甲硅烷基的基團(tuán)的脫保護(hù)反應(yīng)，例如在可以與水混合的有機(jī)溶劑(四氫呋喃、乙腈等)中，使用氟化四丁基銨，在0～40℃的溫度下進(jìn)行。
膦?；谋Ｗo(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)是公知的，例如， (a)C1～2烷基的脫離，在有機(jī)溶劑(氯仿等)中，使用鹵化三甲基甲硅烷基(例如氯化三甲基甲硅烷基、溴化三甲基甲硅烷基、碘化三甲基甲硅烷基等)作為試劑，在堿金屬碘化物(例如碘化鈉、碘化鉀等)存在或不存在的條件下，在0～40℃的溫度下進(jìn)行。
(b)苯基的脫離，通過在氫氣環(huán)境下，在有機(jī)溶劑(甲醇、乙醇、四氫呋喃等)中，或者不使用溶劑，在催化劑(氧化鉑等)和有機(jī)酸(乙酸等)或無機(jī)酸(鹽酸等)存在或不存在的條件下，在0～50℃的溫度下反應(yīng)24小時(shí)～3天進(jìn)行。
(c)苯甲基的脫離，在氫氣環(huán)境下，在有機(jī)溶劑(甲醇、乙醇、四氫呋喃、吡啶、乙酸等)中，在催化劑(鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀等)的存在下，在0～50℃的溫度下進(jìn)行。
(d)2，2，2-三氯乙基的脫離，在有機(jī)溶劑(甲醇、乙醇、四氫呋喃等)中，或不使用溶劑，使用鋅等微粉末以及有機(jī)酸(乙酸等)或無機(jī)酸(鹽酸等)，在0～50℃的溫度下進(jìn)行。
(e)氰基乙基的脫離，在溶劑(水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、吡啶等)中，或不使用溶劑，在堿(三甲胺、二甲胺、叔丁胺等)的存在下，在0～100℃的溫度下進(jìn)行。
通過靈活運(yùn)用這些反應(yīng)，能夠容易地制備作為目的的本發(fā)明化合物，這一點(diǎn)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說很容易理解。
本發(fā)明化合物的中間體，即通式(II)表示的化合物，可以按照反應(yīng)方程式3所示的方法制備。
反應(yīng)方程式3
反應(yīng)方程式3中，所有符號表示與上述相同的含義。
通式(IIA)所示的化合物中，通式(IIA-i)表示的化合物可以按照反應(yīng)方程式4所示的方法制備。

(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 反應(yīng)方程式4
反應(yīng)方程式4中，所有符號表示與上述相同的含義。
作為由通式(XXII)所示化合物制備通式(IIA-i)所示化合物的方法，例如通式(IIA-i)所示的化合物中，RA1和RA2與相鄰的碳原子連在一起表示噻唑烷環(huán)的化合物，可以通過反應(yīng)方程式5所示的方法制備。
反應(yīng)方程式5
反應(yīng)方程式5中，所有符號表示與上述相同的含義。
與通式(IIA-ia)所示化合物結(jié)構(gòu)類似的化合物，例如具有四氫噻嗪、硫氮雜環(huán)丁烷骨架的化合物也可以按照步驟A、B或C的方法制備，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說很容易理解。
另外，通式(I)所示的化合物中，RA1和RA2與相鄰的碳原子連在一起表示噻唑烷環(huán)的化合物，即通式(IA-ia)表示的化合物，也可以使用通式(XXIX)表示的化合物代替通式(XXV)表示的化合物，與步驟A、B或C所示的方法同樣得到，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說同樣很容易理解。


通式(IIA)所示的化合物中，通式(IIA-ii)表示的化合物和通式 (IIA-iii)表示的化合物可以按照反應(yīng)方程式6所示的方法制備。

(式中，所有符號表示與上述相同的含義。)
(式中，所有符號表示與上述相同的含義。) 反應(yīng)方程式6
反應(yīng)方程式6中，所有符號表示與上述相同的含義。
在反應(yīng)方程式5和6中作為原料使用的通式(VI)所示化合物可以按照下述反應(yīng)方程式7所示的方法制備。
反應(yīng)方程式7 步驟A 步驟B 步驟C
反應(yīng)方程式7中，RQ表示氨基的保護(hù)基，例如叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等。TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基，TMS表示三甲基甲硅烷基，其他符號表示與上述相同的含義。RB表示RA-AA1A-AA2A-基中右端的-CO-基不存在的基團(tuán)。其他符號表示與上述相同的含義。
通式(VI)所示的化合物中，為R-AA1A-AA2A-在右端具有羰基的化合物時(shí)，也可以按照反應(yīng)方程式7的步驟C所示的方法制備。
通式(III)和(XXIX)所示的化合物可以按照下述反應(yīng)方程式8所示的方法制備。
反應(yīng)方程式8
反應(yīng)方程式8中，RB表示RA-AA1A-AA2A-基中右端的-CO-基不存在的基團(tuán)。其他符號表示與上述相同的含義。
通式(III)～(XLVI)所示的化合物其本身是公知的，或者可以按照公知方法制備。
各反應(yīng)方程式中的反應(yīng)均可以按照公知方法進(jìn)行。另外，本發(fā)明中的其他原料物質(zhì)和各試劑其本身是公知的，或者可以按照公知的方法制備。
例如，反應(yīng)方程式5中，通式(XXV)、(XXVII)和(XXVIII)所示的化合物以及通式(XXIX)所示的化合物是公知的，例如可以按照WO02/96892號記載的方法制備。
在本說明書中的各反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物可以通過常規(guī)的精制手段，例如在常壓下或減壓下的蒸餾、使用硅膠或硅酸鎂的高效液相色譜法、薄層色譜法、或柱色譜法、或者洗滌、重結(jié)晶等方法進(jìn)行精制。精制可以在各反應(yīng)后進(jìn)行，也可以在幾步反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行。
[本發(fā)明化合物的藥理活性] 通式(I)表示的本發(fā)明化合物的藥理活性通過以下實(shí)驗(yàn)確認(rèn)。
(i)組織蛋白酶K抑制活性的測定 將組織蛋白酶K酶反應(yīng)緩沖液(將2-(N-嗎啉基)乙磺酸(50mmol/L)、乙二胺四乙酸(EDTA)(2mmol/L)、二硫蘇糖醇(ジチオスレイト—ル)(DTT)(4mmol/L)混合，調(diào)節(jié)至pH5.5)65μL、各種濃度半胱氨酸蛋白酶抑制劑溶液5μL、各種濃度合成基質(zhì)(叔丁氧基羰基-L-丙氨酰-甘氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酸-4-甲基-色滿基(クロマリル)-7-酰胺)溶液20μL和組織蛋白酶K酶液10μL混合，在激發(fā)波長(Ex)355nm、熒光波長(Em)460nm下測定37℃下反應(yīng)時(shí)確認(rèn)的熒光強(qiáng)度的增加。對于基質(zhì)和本發(fā)明化合物，以多種適當(dāng)濃度的組合進(jìn)行酶反應(yīng)，制作迪克松(Dixon)圖，以圖的交點(diǎn)的X坐標(biāo)的絕對值為Ki。
結(jié)果，確認(rèn)通式(I)表示的本發(fā)明化合物在10μM顯示50％以上的抑制活性。例如，實(shí)施例1(1)的化合物的抑制活性的Ki值為2.5nM，實(shí)施例2(6)的化合物的抑制活性的Ki值為14nM，實(shí)施例5的化合物的Ki值為4nM，實(shí)施例1(7)的化合物的抑制活性的Ki值為4.9nM。
(ii)組織蛋白酶B抑制活性的測定 將各種濃度合成基質(zhì)(芐酯基-L-精氨酰-L-精氨酸-4-甲基-色滿基(クロマリル)-7-酰胺或芐酯基-L-苯丙氨酰-L-精氨酸-4-甲基-色滿基(クロマリル)-7-酰胺)溶液10μL、各種濃度半胱氨酸蛋白酶抑制劑溶液10μL、組織蛋白酶B酶反應(yīng)緩沖液(將乙酸(400mmol/L)、EDTA(4mmol/L)、DTT(8mmol/L)混合，調(diào)節(jié)至pH5.5)70μL和組織蛋白酶B酶液10μL混合，在Ex＝355nm、Em＝460nm下測定37℃下反應(yīng)時(shí)確認(rèn)的熒光強(qiáng)度的增加。
結(jié)果確認(rèn)通式(I)表示的本發(fā)明化合物在10μM顯示50％以上的抑制活性。例如，實(shí)施例1(7)的化合物的IC50值為60nM。
(iii)組織蛋白酶S抑制活性的測定 將各種濃度合成基質(zhì)(芐酯基-L-亮氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酸-4-甲基-色滿基(クロマリル)-7-酰胺)溶液10μL、各種濃度半胱氨酸蛋白酶抑制劑溶液5μL、組織蛋白酶S酶反應(yīng)緩沖液(將磷酸鈉(100mmol/L)、EDTA(2mmol/L)、DTT(2mmol/L)混合，調(diào)節(jié)至pH6.5)75μL和組織蛋白酶S酶液10μL混合，在Ex＝355nm、Em＝460nm下測定37℃下反應(yīng)時(shí)確認(rèn)的熒光強(qiáng)度的增加。
結(jié)果確認(rèn)通式(I)表示的本發(fā)明化合物在10μM顯示50％以上的抑制活性。例如，實(shí)施例1(7)的化合物的IC50值為30nM。
(iv)組織蛋白酶L抑制活性的測定 將各種濃度合成基質(zhì)(芐酯基-L-苯丙氨酰-L-精氨酸-4-甲基-色滿基(クロマリル)-7-酰胺或L-脯氨酰-L-苯丙氨酰-L-精氨酸-4-甲基-色滿基(クロマリル)-7-酰胺)溶液5μL、各種濃度半胱氨酸蛋白酶抑制劑溶液5μL、組織蛋白酶L酶反應(yīng)緩沖液(將乙酸(400mmol/L)、EDTA(4mmol/L)、DTT(8mmol/L)混合，調(diào)節(jié)至pH5.5)80μL和組織蛋白酶L酶液10μL混合，在Ex＝355nm、Em＝460nm下測定37℃下反應(yīng)時(shí)確認(rèn)的熒光強(qiáng)度的增加。
結(jié)果確認(rèn)通式(I)表示的本發(fā)明化合物在10μM顯示50％以上的抑制活性。例如，實(shí)施例1(7)的化合物的IC50值為79nM。
(v)鈣激活蛋白酶抑制活性的測定 采用鈣依存性蛋白酶，生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)法蛋白分解酶I，57(1993)所示的方法測定活性。
(vi)胱冬肽酶-1抑制活性的測定 在Ex＝355nm、Em＝460nm下測定胱冬肽酶-1酶反應(yīng)液(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸·氫氧化鈉緩沖液(pH7.4，20mmol/L)、氯化鉀(10mmol/L)、氯化鎂(1.5mmol/L)、EDTA(0.1mmol/L)、10％甘油)50μL、各種濃度的半胱氨酸蛋白酶抑制劑溶液50μL、胱冬肽酶-1酶液50μL和各種濃度合成基質(zhì)(乙?；?L-酪氨酰-L-纈氨酰-L-丙氨酰-L-天冬氨酸-4-甲基-色滿基(クロマリル)-7-酰胺)溶液100μL在37℃下反應(yīng)時(shí)反應(yīng)液中的熒光強(qiáng)度。
(vii)使用小鼠頭頂骨器官培養(yǎng)系統(tǒng)的骨吸收抑制作用的研究 用含有半胱氨酸蛋白酶抑制劑的培養(yǎng)液(在極限必需培養(yǎng)基(D-基本必需培養(yǎng)基(D-Minimal essential medium))中混合青霉素G鉀(終濃度100U/ml)、硫酸鏈霉素(終濃度0.1mg/ml)、牛血清白蛋白(終濃度0.1％)、谷氨酸(終濃度0.3mg/ml))，將新生小鼠的頭蓋骨片與刺激劑(甲狀旁腺激素(PTH)或芳香維甲酸(アロチノイド))一同在37℃下培養(yǎng)，測定培養(yǎng)基的鈣濃度。
(viii)使用兔破骨細(xì)胞的骨吸收窩形成試驗(yàn) 將由兔的骨采集的破骨細(xì)胞接種在牛皮質(zhì)骨、象牙或齒鯨的牙的切片上，在含有各種濃度半胱氨酸蛋白酶抑制劑的培養(yǎng)液(在α-基本必需培養(yǎng)基(α-Minimal essential medium)中以終濃度5％混合胎牛血清)中在37℃下培養(yǎng)后，觀察由于破骨細(xì)胞在切片上形成的吸收窩，同時(shí)測定培養(yǎng)液中I型膠原C末端端肽(テロ肽)(CTx)濃度。
(ix)使用抗原致敏小鼠脾細(xì)胞的免疫反應(yīng)抑制效果的研究 由用卵白蛋白(OVA)多次致敏的小鼠采集脾臟細(xì)胞，以培養(yǎng)液的各種細(xì)胞因子濃度或免疫球蛋白濃度作為指標(biāo)，研究半胱氨酸蛋白酶抑制劑對于用OVA刺激該脾臟細(xì)胞時(shí)引起的免疫反應(yīng)的抑制效果。
(x)使用大鼠PTH高鈣血模型的骨吸收抑制效果的研究 通過對大鼠靜脈內(nèi)給予30μg/ml的甲狀旁腺激素(PTH)溶液促進(jìn)骨吸收，以血中鈣濃度為指標(biāo)，研究半胱氨酸蛋白酶抑制劑(強(qiáng)制口服給藥，腹腔內(nèi)給藥)對其的效果。
(xi)使用TPTX大鼠PTHrP誘發(fā)高鈣血模型的骨吸收抑制效果的研究 對斷食后的甲狀腺甲狀旁腺摘除(TPTx)大鼠，皮下給予甲狀旁腺激素相關(guān)肽(PTHrP)，促進(jìn)骨吸收，以血中鈣濃度為指標(biāo)測定半胱氨酸蛋白酶抑制劑(強(qiáng)制口服給藥、腹腔內(nèi)給藥)對其的效果。
(xii)對人嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的抑制作用 將HEPS緩沖液(0.2M，pH8.0，0.5ml)、氯化鈉水溶液(2.5M，0.2ml)、聚乙二醇6000(1％，0.1ml)、蒸餾水(0.04ml)、試驗(yàn)化合物的二甲基亞砜(DMSO)溶液(0.05ml)、和MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA(10、20和40mM，各0.01ml)的混合溶液在37℃下預(yù)培養(yǎng)5分鐘。將人嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(HNE)(2U/ml，0.1ml)加入上述混合溶液中，開始反應(yīng)，在37℃下，每隔30秒測定405nm處的吸光度，測定10分鐘。彈性蛋白酶活性用游離的對硝基苯胺(pNA)的生成速度(V)表示，計(jì)算出每1分鐘的吸光度的變化率(Δm O.D./min)。抑制常數(shù)(Ki值)由得到的變化率的迪克松(Dixon)圖計(jì)算出。
(xiii)人嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶引起倉鼠肺出血模型中的彈性蛋白酶抑制作用 對雄性敘利亞(Syrian)倉鼠，口服給予懸濁于聚乙二醇400:乙醇:蒸餾水＝51:16:33中的試驗(yàn)化合物。給藥60分鐘后，在戊巴比妥鈉(60mg/kg、i.p.)麻醉下剝離的氣管內(nèi)給予人嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(HNE)(10U/100μl/Lung)，引起肺出血。引起肺出血60分鐘后，放血致死，用生理鹽水(2.5ml)洗滌支氣管肺泡，回收洗滌液(BALF)。將回收的BALF(0.2ml)用蒸餾水(1.8ml)稀釋10倍，使之溶血，在3000rpm、4℃的條件下將該液體離心分離10分鐘，通過412nm處的吸光度測定得到的上清液，由標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算出BALF中的血液量。
(xiv)對調(diào)理素化酵母多糖刺激引起的倉鼠全血中彈性蛋白酶活性上升的抑制作用 對雄性敘利亞(Syrian)倉鼠，口服給予懸濁或溶解于聚乙二醇400:乙醇:蒸餾水＝51:16:33或其他適當(dāng)溶劑的試驗(yàn)化合物。給藥60分鐘后，在乙醚麻醉下，由動(dòng)物的腹部大動(dòng)脈采血。采血時(shí)使用3.8％枸櫞酸鈉溶液(0.1ml)，采集0.9ml的血液。
分別取得到的血液540μl，在37℃下進(jìn)行溫育。溫育開始5分鐘后，添加調(diào)理素化酵母多糖60μl作為刺激劑，然后在37℃下繼續(xù)溫育30分鐘。通過用冰冷卻使反應(yīng)停止。反應(yīng)停止后，在3000rpm、4℃的條件下離心分離10分鐘，分別收集得到的上清液，用于彈性蛋白酶活性的測定。
彈性蛋白酶活性的測定如下，在將TrIs-HCl緩沖溶液(pH8.0，0.2M，100μl)、氯化鈉水溶液(2.5M，40μl)、蒸餾水(36μl)和MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA(50mM，4μl)混合得到的溶液中，添加上述得到的上清液(20μl)，在37℃下溫育24小時(shí)。通過405nm處的吸光度測定游離的對硝基苯胺(pNA)，根據(jù)下式求出抑制率。

通過上述實(shí)驗(yàn)，確認(rèn)本發(fā)明化合物是具有絲氨酸蛋白酶抑制作用，特別是通過口服給藥具有彈性蛋白酶抑制作用的化合物。
(xv)組織蛋白酶H抑制活性的測定 按照FEBS Lett.280(2)307-310/1991，Methods Enzymol.80，535-561/1981所示的方法測定活性。
(xvi)組織蛋白酶C抑制活性的測定 按照J(rèn).Immnol.150，4733-4742，1993所示的方法測定活性。
[毒性] 確認(rèn)本發(fā)明化合物的毒性十分低，作為藥品使用十分安全。
產(chǎn)業(yè)實(shí)用性 [在藥品中的應(yīng)用] 通式(I)表示的本發(fā)明化合物具有半胱氨酸蛋白酶(K、L、S、B、F、C、H等組織蛋白酶類、胱冬肽酶、鈣激活蛋白酶等)抑制作用，因此作為炎癥性疾病(牙周病、關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾病、感染癥、胰炎、肝炎、腎小球腎炎、心內(nèi)膜炎、心肌炎、潰瘍性大腸炎等)、免疫疾病(免疫應(yīng)答異常引起的疾病(移植片對宿主病、臟器移植引起的排斥反應(yīng)、過敏性疾病(支氣管哮喘、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、花粉病、室塵引起的疾病、過敏性肺炎、食物過敏等)、牛皮癬、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕等)、自身免疫性疾病(胰島素依賴性(I型)糖尿病、全身性紅斑狼瘡、橋本病、多發(fā)性硬化等)、后天性免疫缺乏綜合癥(AIDS或AIDS相關(guān)疾病(ARC))等)、缺血性疾病(腦缺血、缺血再灌流引起的腦障礙、心肌梗塞、缺血性肝臟障礙等)、呼吸系統(tǒng)疾病(成人呼吸急迫綜合癥、肺障礙、肺纖維癥、肺泡彈性纖維的分解(肺氣腫等)等)、循環(huán)系統(tǒng)疾病(動(dòng)脈硬化、經(jīng)皮經(jīng)血管冠狀動(dòng)脈形成術(shù)(PTCA)后再狹窄、高脂血等)、血液疾病(血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒癥綜合癥、骨髓異形成綜合癥、周期性血小板減少癥、再生不良性貧血、突發(fā)性血小板減少癥、全身性血管內(nèi)凝固癥(DIC)、突發(fā)性血小板減少性紫斑病、自身免疫性溶血性貧血、高脂血等)、神經(jīng)疾病(阿耳茨海默氏病、阿耳茨海默性老年癡呆癥等の癡呆癥、腦血管損傷、末梢神經(jīng)損傷、神經(jīng)變性疾病(亨廷頓舞蹈病、帕金森氏病、多發(fā)性硬化、外傷性腦損傷、外傷性脊髓損傷等)等)、肝·膽道疾病(原發(fā)性肝汁性肝硬變、A型、B型、C型、F型等的病毒性或藥物性的肝炎和肝硬變等肝疾病等)、骨·關(guān)節(jié)疾病(骨質(zhì)疏松、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕、關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)病、高鈣血、腫瘤的骨轉(zhuǎn)移、骨折等)、代謝性疾病(骨質(zhì)疏松、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕、關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)病、高鈣血、腫瘤的骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)分泌亢進(jìn)性疾病(甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)等)等)、細(xì)胞程序死亡引起的疾病(移植片對宿主病、臟器移植引起的排斥反應(yīng)、后天性免疫缺乏綜合癥(AIDS)、AIDS相關(guān)疾病(ARC)、成人T細(xì)胞白血病、毛樣細(xì)胞白血病、脊髓病、呼吸器障礙、關(guān)節(jié)病、HIV或HTLV-1相關(guān)疾病(葡萄膜炎等)、病毒相關(guān)疾病(C型肝炎等)、癌、膠原病(全身性紅斑狼瘡、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕等)、斯耶格倫(Sjogren)綜合癥、重癥肌無力、自身免疫疾病(胰島素依賴型(I型)糖尿病等)、感染癥、前列腺肥大、子宮肌瘤、支氣管哮喘、腎炎、老年性白內(nèi)障、慢性疲勞綜合癥、肌營養(yǎng)不良等)、機(jī)體構(gòu)成蛋白質(zhì)的分解引起的疾病(肌營養(yǎng)不良、白內(nèi)障、牙周病、膽汁酸引起的肝細(xì)胞損傷(膽汁郁積性肝硬變等)等、休克(敗血性休克、全身性炎癥反應(yīng)綜合癥、內(nèi)毒素休克、酸中毒等)、惡性腫瘤、AIDS相關(guān)疾病、寄生蟲引起的疾病(瘧疾等)等疾病的預(yù)防和/或治療劑有用。
作為本發(fā)明化合物抑制的半胱氨酸蛋白酶，均優(yōu)選，可以例舉組織蛋白酶K、組織蛋白酶L、組織蛋白酶S、組織蛋白酶B、組織蛋白酶H、組織蛋白酶F、組織蛋白酶C、鈣激活蛋白酶、胱冬肽酶-1等。不言而喻，這些酶以外的半胱氨酸蛋白酶也可以成為本發(fā)明化合物的對象，當(dāng)然今后發(fā)現(xiàn)的半胱氨酸蛋白酶也包括在內(nèi)。
另外，通式(I)表示的本發(fā)明化合物、其可藥用鹽及酸加成鹽是具有彈性蛋白酶抑制作用的化合物，對于哺乳動(dòng)物，特別是人的彈性蛋白酶引起的彈性蛋白分解、膠原纖維分解和/或蛋白聚糖分解的異?？哼M(jìn)造成的疾病，例如，肺氣腫等慢性閉塞性肺疾病(COPD)、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕、粥樣動(dòng)脈硬化、成人呼吸窘迫癥(ARDS)、腎小球腎炎、心肌梗塞、潰瘍性大腸炎、牙根膜病等的治療和/或預(yù)防有用。
以上述目的使用通式(I)表示的本發(fā)明化合物、其可藥用鹽、酸加成鹽、或其水合物時(shí)，通常以口服或非口服的形式全身或局部給藥。
通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽可以與下述藥物組合，作為聯(lián)用藥給藥。
1)用于補(bǔ)全和/或增強(qiáng)其化合物的預(yù)防和/或治療效果、 2)用于改善其化合物的動(dòng)態(tài)·吸收、降低給藥量、 和/或 3)用于減輕其化合物的副作用的其他藥物。
通式(I)表示的化合物與其他藥物的聯(lián)用藥能夠以在1種制劑中配合兩種成分的配合劑的形態(tài)給藥，也能夠采取分別制劑給藥的形態(tài)。分別制劑給藥的場合，包括同時(shí)給藥以及利用時(shí)間差給藥。另外，利用時(shí)間差給藥可以先給予通式(I)表示的化合物，后給予其他藥物，也可以先給予其他藥物，后給予通式(I)表示的化合物，其給藥方法可以相同，也可以不同。
利用上述聯(lián)用藥發(fā)揮預(yù)防和/或治療效果的疾病，沒有特別的限定，只要是補(bǔ)全和/或增強(qiáng)通式(I)表示的化合物的預(yù)防和/或治療效果的疾病即可。
例如，作為用于補(bǔ)全和/或增強(qiáng)通式(I)表示的化合物對骨疾病的預(yù)防和/或治療效果的其他藥物，可以例舉二磷酸鹽、甾類藥物、維生素K衍生物、維生素D衍生物、胱冬肽酶-1抑制劑、PTHrP衍生物、PG配體、金屬蛋白酶抑制劑、法尼酯X受體激動(dòng)劑、雌激素激動(dòng)劑、孕酮激動(dòng)劑等。
作為二磷酸鹽，可以例舉奧帕膦酸(オルパドロン酸)、阿倫特羅鈉水合物、伊班膦酸(イバンドロン酸)、羥乙二磷酸二鈉、唑來磷酸(ゾレドロン酸)、KCO-692(氯甲雙磷酸鈉水合物)、因卡瞵酸二鈉(インカドロン酸二ナトリウム)、氨羥二磷酸二鈉、YM175、YM529(ONO-5920)、替魯膦酸二鈉(チルドロン酸二ナトリウム)(ME3737、SR41319B)、利塞膦酸鈉(リセドロン酸ナトリウム)水合物(NE-58095)等。
作為甾類，可以例舉KB-889(OD14，替勃龍)、哈普羅斯(ハイブロス)(TZP-4238)等。
作為維生素K衍生物，可以例舉維生素K2等。
作為維生素D衍生物，可以例舉阿發(fā)骨化醇、氟骨三醇(フアレカルシトリオ—ル)、骨化三醇、1α，25-二羥基膽骨化醇、雙氫速甾醇、ST-630、KDR、ST-630、ED-71、羅鈣全(Ro44-7190)等。
作為降鈣素制劑，可以例舉鮭降鈣素(STH-32、SMC20-51)、雞降鈣素(MCI-536)、司骨化醇(セカルシフエロ—ル)、依降鈣素、TJN-135等。
作為胱冬肽酶-1抑制劑，可以例舉普那卡生(プラルナカサン)、硝基氟比洛芬酯(ニトロフルビプロフエン)等。
作為PTHrP衍生物，可以例舉RS-66271、hPTHrP等。
作為骨形成蛋白，可以例舉YM484(BMP-2)等。
作為PG配體，可以例舉ONO-4819、硝基氟比洛芬酯(ニトロフルビプロフエン)等。
作為法尼酯X受體激動(dòng)劑，可以例舉SR-45023A等。
作為雌激素激動(dòng)劑，可以例舉TSE-424、WJ-713/MPA、酒石酸拉索昔芬(酒石酸ラソフオキシフエン)、雌二醇、乙酸特立帕肽、乙酸奧沙特隆(酢酸オサテロン)等。
作為孕酮激動(dòng)劑，可以例舉曲美孕酮(トリメゲストン)等。
通式(I)表示的化合物與其他藥物的重量比沒有特別的限定。
其他藥物可以將任意2種以上組合給藥。
另外，補(bǔ)全和/或增強(qiáng)通式(I)表示的化合物的預(yù)防和/或治療效果的其他藥物中，不僅包括根據(jù)上述機(jī)理現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物，也包括今后發(fā)現(xiàn)的藥物。
以上述目的使用本發(fā)明中使用的通式(I)所示化合物或其可藥用鹽、或通式(I)所示化合物與其他藥物的聯(lián)用藥時(shí)，通常能夠以口服或非口服的形式全身或局部地給藥。
給藥量根據(jù)年齡、體重、癥狀、治療效果、給藥方法、處理時(shí)間等有所不同，通常成人每人以1次1mg至1000mg的范圍，1日1次至數(shù)次口服給藥，或者成人每人以1次0.1mg至100mg的范圍，1日1次至數(shù)次非口服給藥(優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥)，或者以1日1小時(shí)至24小時(shí)的范圍靜脈內(nèi)連續(xù)給藥。
當(dāng)然如上所述，給藥量根據(jù)各種條件而變化，有時(shí)少于上述給藥量就足夠，也有時(shí)需要超出范圍。
給予本發(fā)明化合物時(shí)，作為用于口服給藥的內(nèi)服用固體制劑、內(nèi)服用液體制劑，以及用于非口服給藥的注射劑、外用劑、栓劑等使用。
用于口服給藥的內(nèi)服用固體制劑，包括片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等。膠囊劑包括硬膠囊和軟膠囊。
這種內(nèi)服用固體制劑，可以將一種或一種以上活性物質(zhì)直接按照常規(guī)方法制成制劑，或者與賦型劑(乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纖維素、淀粉等)、粘合劑(羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸鋁酸鎂等)、崩解劑(纖維素乙醇酸鈣等)、潤滑劑(硬脂酸鎂等)、穩(wěn)定劑、溶解助劑(谷氨酸、天冬氨酸等)等混合，按照常規(guī)方法制成制劑后使用。另外，可以根據(jù)需要用包衣劑(白糖、明膠、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等)包覆，也可以用2層以上的層包覆。而且，也包括明膠等可以被吸收的物質(zhì)的膠囊。
用于口服給藥的內(nèi)服用液體制劑，包括可藥用的水劑、懸濁劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。這種液體制劑，可以將1種或1種以上活性物質(zhì)溶解、懸濁或乳化于一般使用的稀釋劑(蒸餾水、乙醇或其混合液等)中。而且，該液體制劑也可以含有潤濕劑、懸濁化劑、乳化劑、甜味劑、風(fēng)味劑、芳香劑、保存劑、緩沖劑等。
作為用于非口服給藥的注射劑，包括溶液、懸濁液、乳濁液以及使用時(shí)溶解或懸濁于溶劑后使用的固形注射劑。注射劑將1種或1種以上活性物質(zhì)溶解、懸濁或乳化于溶劑中后使用。作為溶劑，可以使用注射用蒸餾水、生理鹽水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇等醇類等及其組合。而且，該注射劑也可以含有穩(wěn)定劑、溶解助劑(谷氨酸、天冬氨酸、吐溫80(注冊商標(biāo))等)、懸濁化劑、乳化劑、止痛劑、緩沖劑、保存劑等。這些制劑在最終工藝中滅菌或通過無菌操作法配制。另外，也可以制成無菌的固體制劑，例如冷凍干燥品，在其使用前溶解于無菌化或無菌的注射用蒸餾水或其他溶劑后使用。
作為用于非口服給藥的其他制劑，包括含有1種或1種以上活性物質(zhì)，按照常規(guī)方法配制的外用液體制劑、軟膏劑、涂擦劑、吸入劑、噴霧劑、栓劑以及用于陰道內(nèi)給藥的陰道栓等。
噴霧劑中除一般使用的稀釋劑以外，也可以含有亞硫酸氫鈉等穩(wěn)定劑和賦予等滲性的緩沖劑，例如氯化鈉、枸櫞酸鈉或枸櫞酸等等滲劑。噴霧劑的制備方法詳細(xì)記載于例如美國專利第2,868,691號和美國專利第3,095,355號中。

具體實(shí)施例方式 以下，結(jié)合實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限定。
利用柱色譜法進(jìn)行分離處以及TLC處括號內(nèi)的溶劑，表示使用的洗脫溶劑或展開溶劑，比例表示體積比。
關(guān)于NMR的測定，只要沒有特別的記載，均使用DMSO-d6。關(guān)于NMR的測定溫度，只要沒有特別的記載，均在常溫下進(jìn)行。實(shí)施例化合物只要沒有特別的記載，均表示游離體。
式中，TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基，Boc表示叔丁氧基羰基，Ph表示苯基，Bn表示苯甲基，Ac表示乙?；?，tBu表示叔丁基。
實(shí)施例1 N’-(3-叔丁基-1，3-噻唑烷-2-亞基)-〔3-環(huán)己基羰基氨基-2-氧代-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰肼〕·鹽酸鹽的制備
步驟1向4-甲?；臍溥拎?16.5g)的甲苯(150ml)溶液中，加入苯甲胺(15.5g)，將混合物在室溫下攪拌20分鐘。過濾收集析出的固體，濃縮濾液，再用甲苯共沸2次。將殘?jiān)芙庥诩妆?150ml)中，加入1-甲氧基-1-三甲基甲硅烷氧基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙烯(Tetrahedron Lett.，2001，42，4025-4028(48.0g))以及三氟甲磺酸鈧(III)鹽(1.43g)，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入乙酸(30ml)，攪拌2小時(shí)，濃縮。向殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后濃縮，得到3-苯甲氨基-3-(四氫吡喃-4-基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙酸甲酯的粗精制物(64.6g)。
TLCRf 0.43及0.21(正己烷:乙酸乙酯＝7:3)。
步驟2在步驟1得到的化合物(64.0g)中加入5％鈀碳和甲醇(150ml)，將混合物在氫氣環(huán)境中在40℃下劇烈攪拌4小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液。將殘?jiān)靡译婀卜?，得?-氨基-3-(四氫吡喃-4-基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙酸甲酯的粗精制物(49.0g)。
TLCRf 0.12(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)。
步驟3在步驟2得到的化合物(49.0g)的乙腈(150ml)溶液中，加入N-甲基嗎啉(19.1ml)，冷卻至0℃，加入環(huán)己烷羰酰氯(19.4ml)，在同溫度下將混合物攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入N，N-二甲基乙二胺(2.55g)，用水和乙酸乙酯萃取。依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后濃縮，得到3-環(huán)己基羰基氨基-3-(四氫吡喃-4-基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙酸甲酯的粗精制物(60.3g)。
TLCRf 0.74及0.75(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)。
步驟4在步驟3得到的化合物(60g)的甲醇(80ml)溶液中，在室溫下加入10％鹽酸-甲醇(70ml)，將混合物攪拌40分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，在殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后濃縮。用叔丁基甲基醚洗滌殘?jiān)?，干燥，得?-環(huán)己基羰基氨基-3-(四氫吡喃-4-基)-2-羥基丙酸甲酯(28.2g)。
TLCRf 0.31(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)。
步驟5在步驟4得到的化合物(12.2g)的甲醇(40ml)溶液中，加入肼1水合物(9.7g)，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入甲醇(20ml)，再攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，在殘?jiān)屑尤攵惐?，過濾，用二異丙基醚洗滌后干燥，得到3-環(huán)己基羰基氨基-3-(四氫吡喃-4-基)-2-羥基丙酰肼(11.4g)。
TLCRf 0.30(二氯甲烷:甲醇＝9:1)。
步驟6在步驟5制備的化合物(626mg)的DMSO(8ml)懸濁液中，加入N-甲基嗎啉(0.22ml)和2-甲硫基-3-叔丁基噻唑鎓碘化物(1.14g)，將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后濃縮，得到N’-(3-叔丁基-1，3-噻唑烷-2-亞基)-〔3-環(huán)己基羰基氨基-2-羥基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰肼〕(885mg)。
TLCRf 0.71及0.70(二氯甲烷:甲醇＝9:1)。
步驟7在步驟6制備的化合物(620mg)的二甲基亞砜(5ml)溶液中，在室溫下加入三乙胺(0.95ml)和三氧化硫·吡啶絡(luò)合物(869mg)，將混合物攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后濃縮，用叔丁基甲基醚洗滌后干燥，得到N’-(3-叔丁基-1，3-噻唑烷-2-亞基)-〔3-環(huán)己基羰基氨基-2-氧代-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰肼〕的游離體。在本化合物中加入4N鹽酸-乙酸乙酯，濃縮，將殘?jiān)靡宜嵋阴ハ礈旌蟾稍?，得到鹽酸鹽(303mg)。
游離體NMRδ 1.00-1.76(m，23H)，2.14(m，1H)，2.28(m，1H)，3.01(t，J＝6.6Hz，2H)，3.22(m，2H)，3.67(t，J＝6.6Hz，2H)，3.82(m，2H)，5.02(m，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，10.64(s，1H)。
鹽酸鹽TLCRf 0.69(二氯甲烷:甲醇＝9:1)； NMRδ 0.96-1.83(m，23H)，2.12(m，1H)，2.29(m，1H)，3.08(t，J＝7.0Hz，2H)，3.24(m，2H)，3.73-3.91(m，4H)，4.98(m，1H)，6.95-7.68(broad，1H)，8.04(d，J＝7.4Hz，1H)，10.94(s，1H)。
實(shí)施例1(1)～實(shí)施例1(8) 使用相應(yīng)的化合物，與實(shí)施例1所示方法同樣(根據(jù)需要，接著按照公知方法進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng))，得到以下化合物。



實(shí)施例1(5) N’-(3-甲基-1，3-噻唑烷-2-亞基)-〔N-(3-環(huán)己基羰基)-N-甲氨基-4-甲基-2-氧代戊酰肼〕·鹽酸鹽 TLCRf 0.39(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)； NMRδ 11.39(br-s，1H)，4.12(d，J＝6.6Hz，1H)，4.04(t，J＝7.5Hz，2H)，3.40(t，J＝7.5Hz，2H)，3.13(s，3H)，3.11(s，3H)，2.63-2.44(m，1H)，2.41-2.26(m，1H)，1.80-1.52(m，5H)，1.41-1.10(m，5H)，0.97(d，J＝6.9Hz，3H)，0.81(d，J＝6.9Hz，3H)。
實(shí)施例1(6) N’-(1，3-二甲基咪唑烷-2-亞基)-3-環(huán)己基-3-環(huán)己基羰基氨基-2-氧代丙酰肼〕·二鹽酸鹽 TLCRf 0.56(二氯甲烷:甲醇＝9:1)； NMRδ 0.90-1.82(m，21H)，2.25(m，1H)，2.97(s，6H)，3.65(s，4H)，4.64(m，1H)，8.27(d，J＝5.5Hz，1H)，10.14(s，1H)，11.33(s，1H)。
實(shí)施例1(7)～實(shí)施例1(8)

實(shí)施例2 2-〔(3S)-3-環(huán)己基羰基氨基-2-羥基-5-甲基己酰腙〕-1-甲基吡咯烷·鹽酸鹽的制備
步驟1在(2S)-2-氨基-4-甲基戊醇((L)-亮氨醇)(20g)的THF(1000ml)溶液中，在0℃下滴加二碳酸二叔丁酯(43ml)，在室溫下攪拌90分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮，得到(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊醇的粗精制物。
TLCRf 0.50(氯仿:甲醇＝10:1)。
步驟2在步驟1制備的化合物的DMSO(344ml)溶液中，在10℃下加入三乙胺(72ml)和三氧化硫·吡啶絡(luò)合物(82g)的DMSO(280ml)溶液，將混合物攪拌1時(shí)間。將反應(yīng)混合物注入到冰水中，用乙酸乙酯萃取。依次用10％枸櫞酸水溶液、水以及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后濃縮，得到(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊醇的粗精制物。
TLCRf 0.45(氯仿:甲醇＝10:1)。
步驟3在步驟2制備的化合物的甲醇(180ml)溶液中，在0℃下加入丙酮合氰化氫(19ml)和碳酸鉀(4.7g)，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，用乙酸乙酯和水萃取殘?jiān)?。依次用水以及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，濃縮。用硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯＝3:1)精制殘?jiān)?，得?3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羥基-5-甲基己腈(33.6g)。
TLCRf 0.40(正己烷:乙酸乙酯＝3:1)。
步驟4在步驟3制備的化合物(33.6g)中，加入濃鹽酸(300ml)，在80℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，得到(3S)-3-氨基-2-羥基-5-甲基己酸·鹽酸鹽的粗精制物。
TLCRf 0.30(氯仿:甲醇:水＝6:4:1)。
步驟5在-40℃下將亞硫酰氯(92ml)滴加到甲醇(1000ml)中，攪拌10分鐘。在-10℃下將該溶液滴加到步驟4制備的化合物的甲醇(250ml)溶液中，在室溫下攪拌4小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，得到(3S)-3-氨基-2-羥基-5-甲基己酸甲酯·鹽酸鹽的粗精制物。
TLCRf 0.50(氯仿:甲醇:水＝6:4:1)。
步驟6在步驟5制備的化合物的粗精制物(32g)的二氯甲烷(300ml)溶液中，在0℃下加入三乙胺(20ml)和二碳酸二叔丁酯(34ml)，在室溫下攪拌4小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用10％枸櫞酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水以及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，濃縮。用硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯＝3:1)精制殘?jiān)?，得?3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羥基-5-甲基己酸甲酯(28g)。
TLCRf 0.40及0.35(正己烷:乙酸乙酯＝3:1)。
步驟7在步驟6制備的化合物(825mg)的乙酸乙酯(6ml)溶液中，加入4N鹽酸-乙酸乙酯(9ml)，將混合物在室溫下攪拌40分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，得到(3S)-3-氨基-2-羥基-5-甲基己酸甲酯·鹽酸鹽。
TLCRf 0.26(乙酸乙酯:甲醇＝4:1)。
步驟8在步驟7制備的化合物的乙腈(15ml)溶液中，加入N-甲基嗎啉(0.49ml)和環(huán)己烷羰酰氯(484mg)，將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入1N鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后濃縮，得到(3S)-3-環(huán)己基羰基氨基-2-羥基-5-甲基己酸甲酯(682mg)。
TLCRf 0.53及0.39(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)。
步驟9在步驟8制備的化合物(670mg)的甲醇(2.4ml)溶液中，加入1N氫氧化鈉水溶液(2.4ml)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入1N鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后濃縮，得到(3S)-3-環(huán)己基羰基氨基-2-羥基-5-甲基己酸(676mg)。
TLCRf 0.56(乙酸乙酯:甲醇＝4:1)。
步驟10在步驟9制備的化合物(271mg)和N-甲基吡咯烷-2-亞基肼(186mg)的DMF(2ml)溶液中，加入1-羥基苯并三唑(150mg)、三乙胺(0.34ml)和1-乙基-3-〔3-(二甲氨基)丙基〕碳化二亞胺·鹽酸鹽(230mg)，將混合物攪拌17小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取2次。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層后，濃縮。用二異丙基醚洗滌殘?jiān)螅稍?，得?-〔(3S)-3-環(huán)己基羰基氨基-2-羥基-5-甲基己酰腙〕-1-甲基吡咯烷·鹽酸鹽(243mg)。
TLCRf 0.78(二氯甲烷:甲醇＝8:2)。
步驟11在步驟10制備的化合物(219mg)的DMSO(0.42ml)懸濁液中，加入乙酸乙酯(0.5ml)、三乙胺(0.42ml)和三氧化硫·吡啶絡(luò)合物(286mg)，將混合物攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后濃縮。用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:甲醇＝20:1～1:1)精制殘?jiān)⑵淙芙庥谝宜嵋阴?，加入鹽酸-乙酸乙酯(0.1ml)后濃縮，得到N’-(1-甲基吡咯烷-2-亞基)-(3-環(huán)己基羰基氨基-5-甲基-2-氧代己酰肼)·鹽酸鹽(107mg)。
TLCRf 0.51(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)； NMRδ 11.8-11.4(broad，1H)，11.6(brs，1H)，8.35(m，1H)，4.78(m，1H)，3.80(m，2H)，3.14(s，3H)，2.83(m，2H)，2.18(m，1H)，2.04(m，2H)，1.80-1.00(m，13H)，1.00-0.70(m，6H)。
實(shí)施例2(1)～實(shí)施例2(17) 使用相應(yīng)的化合物，與實(shí)施例2所示的方法同樣進(jìn)行操作，得到以下化合物。沒有特別記載的場合，為游離體。







實(shí)施例3 N’-苯亞甲基-〔(3S)-3-環(huán)己基羰基氨基-5-甲基-2-氧代己酰肼〕的制備
步驟1在實(shí)施例2步驟8制備的化合物(11.4g)的甲醇(40ml)溶液中，加入肼1水合物(10.2g)，將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾收集析出的固體，用少量甲醇洗滌后干燥，得到(3S)-3-環(huán)己基羰基氨基-2-羥基-5-甲基己酰肼(11.0g)。
TLCRf 0.39(二氯甲烷:甲醇＝9:1)。
步驟2在步驟1制備的化合物(300mg)的乙醇(3ml)懸濁液中，加入苯甲醛(0.66ml)，將混合物回流6小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，用叔丁基甲基醚洗滌殘?jiān)蟾稍?，得到N’-苯亞甲基-〔(3S)-3-環(huán)己基羰基氨基-2-羥基-5-甲基己酰肼〕(340mg)。
TLCRf 0.77(乙酸乙酯)。
步驟3在步驟2制備的化合物(233mg)的DMSO(2ml)溶液中，在0℃下加入三乙胺(0.2ml)和三氧化硫·吡啶絡(luò)合物(2.96mg)，攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用氯仿再次萃取水層。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后濃縮。用二異丙基醚洗滌殘?jiān)蟾稍?，得到N’-苯亞甲基-〔(3S)-3-環(huán)己基羰基氨基-5-甲基-2-氧代己酰肼〕(182mg)。
TLCRf 0.56(乙酸乙酯:正己烷＝1:1)； NMRδ 12.18 and 12.09(each brs，totally 1H)，8.49 and 7.99(eachs，totally 1H)，8.17 and 8.07(each brd，J＝6.3Hz，totally 1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.50-7.35(m，3H)，5.00 and 4.89(each m，totally 1H)，2.30-2.10(m，1H)，1.81-1.02(m，13H)，1.00-0.80(m，6H)。
實(shí)施例3(1)～實(shí)施例3(12) 使用實(shí)施例2步驟9制備的化合物或相應(yīng)的化合物，與實(shí)施例3所示的方法同樣，得到以下化合物。沒有特別的記載時(shí)，表示游離體。






實(shí)施例4 N’-乙酰基-N’-苯基-〔(3S)-3-環(huán)己基羰基氨基-5-甲基-2-氧代己酰肼〕的制備
步驟1在實(shí)施例2步驟9制備的化合物(620mg)和苯肼(246mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，加入1-羥基苯并三唑(342mg)和1-乙基-3-〔3-(二甲氨基)丙基〕碳化二亞胺·鹽酸鹽(524mg)，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，過濾析出的固體。萃取濾液，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥后濃縮。與前面得到的析出物合并，用二異丙基醚洗滌后，干燥，得到N’-苯基-〔(3S)-3-環(huán)己基羰基氨基-2-羥基-5-甲基己酰肼〕(635mg)。
TLCRf 0.51(乙酸乙酯)。
步驟2在步驟1制備的化合物(510mg)的吡啶(5ml)溶液中，在室溫下加入乙酸酐(0.40ml)，將混合物攪拌15小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入2N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后濃縮。將殘?jiān)芙庥诩状?5ml)，加入碳酸鉀(195mg)，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取2次。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后濃縮。將殘?jiān)靡宜嵋阴ハ礈旌螅^濾收集，得到晶體。濃縮濾液，將殘?jiān)檬宥』谆严礈旌螅^濾收集。與前面的晶體合并，干燥，得到N’-乙?；?N’-苯基-〔(3S)-3-環(huán)己基羰基氨基-2-羥基-5-甲基己酰肼〕(335mg)。
TLCRf 0.60(乙酸乙酯)。
步驟3在步驟2制備的化合物(202mg)的乙腈(5ml)溶液中，在室溫下加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯并碘呋喃-3-(1H)-酮(デス—マ—テイン試劑)(254mg)，將混合物攪拌15分鐘。在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯以及飽和硫代硫酸鈉水溶液，劇烈攪拌5分鐘。將萃取的有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，用飽和食鹽水洗滌1次，用無水硫酸鈉干燥后濃縮。用乙酸乙酯(2ml)懸濁殘?jiān)?，過濾收集后，干燥，得到N’-乙?；?N’-苯基-〔(3S)-3-環(huán)己基羰基氨基-5-甲基-2-氧代己酰肼〕(89mg)。
TLCRf 0.65(正己烷:乙酸乙酯＝2:8)； NMR(100℃)δ 11.2(brs，1H)，7.81(brd，J＝5.8Hz，1H)，7.54-7.14(m，5H)，4.75(m，1H)，2.15(m，1H)，2.04(s，3H)，1.70-1.00(m，13H)，0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)。
實(shí)施例4(1) N’-乙?；?N’-環(huán)己基-〔3-環(huán)己基羰基氨基-3-(四氫吡喃-4-基)-2-氧代丙酰肼〕
使用相應(yīng)的化合物，與實(shí)施例4的方法同樣進(jìn)行操作，得到以下化合物。
TLCRf 0.63(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)； NMRδ 1.00-1.40(m，12H)，1.40-1.75(m，12H)，1.78 and 1.81(each s，total 3H)，2.00-2.35(m，2H)，3.22(m，2H)，3.83(m，2H)，4.09(m，1H)，4.55(m，1H)，8.30(d，J＝6.04Hz，1H)，10.82 and 10.89(each brs，total 1H)。
實(shí)施例5 1-(3-環(huán)己基羰基氨基-5，5-二甲基-2-氧代己酰氨基)-2，5-二氧代吡咯烷的制備
步驟1在3，3-二甲基丁醛(4.1g)和氯乙酸甲酯(4.44g)的乙腈(60ml)溶液中，在60℃下用75分鐘加入氫化鈉(1.57g)，在回流下攪拌0.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用叔丁基甲基醚萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。用硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯＝19:1)精制殘?jiān)?，得?，5-二甲基-2，3-環(huán)氧己酸甲酯(3.68g)。
TLCRf 0.53(正己烷:乙酸乙酯＝4:1)。
步驟2在步驟1制備的化合物(2.75g)和環(huán)己烷甲腈(3.8ml)的混合液中，在0℃下加入三氟化硼乙醚絡(luò)合物(2.1ml)，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水、甲醇和鹽酸，將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。將殘?jiān)眉和橄礈旌蟾稍铩Ｓ霉枘z柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯＝2:1)精制母液，與前面的殘?jiān)喜ⅲ玫?-環(huán)己基羰基氨基-5，5-二甲基-2-羥基己酸甲酯(2.76g)。
TLCRf 0.34及0.23(正己烷:乙酸乙酯＝2:1)。
步驟3在步驟2制備的化合物(2.73g)的甲醇(10ml)溶液中，加入肼1水合物(2.33g)，將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾收集析出的固體，用飽和食鹽水洗滌母液，合并得到的固體，用叔丁基甲基醚洗滌后干燥，得到3-環(huán)己基羰基氨基-5，5-二甲基-2-羥基己酰肼(2.73g)。
TLCRf 0.32(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)。
步驟4在步驟3制備的化合物(299mg)的乙酸(2ml)溶液中，加入琥珀酸酐(110mg)，將混合物回流1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，得到1-(3-環(huán)己基羰基氨基-5，5-二甲基-2-羥基己酰氨基)-2，5-二氧代吡咯烷(433mg)。
TLCRf 0.52(二氯甲烷:甲醇＝9:1)。
步驟5在步驟4制備的化合物(420mg)的DMSO(2ml)溶液中，加入三乙胺(0.42ml)和三氧化硫·吡啶絡(luò)合物(477mg)，將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入1N鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)精制殘?jiān)玫?-(3-環(huán)己基羰基氨基-5，5-二甲基-2-氧代己酰氨基)-2，5-二氧代吡咯烷(160mg)。
TLCRf 0.56(二氯甲烷:甲醇＝9:1)； NMRδ 0.89(s，9H)，1.40(m，12H)，2.17(m，1H)，2.82(s，4H)，4.95(m，1H)，8.12(d，J＝7.14Hz，1H)，11.37(s，1H)。
實(shí)施例5(1)～實(shí)施例5(21) 使用相應(yīng)的化合物，與實(shí)施例5的方法同樣進(jìn)行操作，得到以下化合物。







實(shí)施例5(21) 3-(3-環(huán)庚基羰基氨基-3-環(huán)己基-2-氧代丙酰基)-1，2，3，4-四氫酞嗪-1，4-二酮 TLCRf 0.29(乙酸乙酯)； NMRδ 1.39(m，22H)，1.90(m，1H)，2.43(m，1H)，2.78(t，J＝6.96Hz，2H)，3.14(t，J＝6.77Hz，2H)，4.88(t，J＝6.32Hz，1H)，8.26(d，J＝5.68Hz，1H)，12.36(br.s.，1H)。
實(shí)施例6 N-甲基-N’-(3-甲基-1，3-噻唑烷-2-亞基)-〔3-環(huán)己基羰基氨基-5-甲基-2-氧代己酰肼〕·鹽酸鹽的制備
步驟1使用2-氨基-4-甲基戊醇，按照與實(shí)施例1的步驟1→步驟2→步驟3→步驟4→步驟5→步驟6同樣的方法，得到N’-(3-甲基-1，3-噻唑烷-2-亞基)-〔3-環(huán)己基羰基氨基-2-羥基-5-甲基己酰肼〕。
TLCRf 0.55(二氯甲烷:甲醇＝9:1)。
步驟2在步驟1制備的化合物(600mg)的DMF(5ml)溶液中，在0℃下加入碳酸鉀(258mg)和碘代甲烷(0.116ml)，將混合物在相同溫度下攪拌2小時(shí)，在室溫下攪拌6小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層依次用水洗滌2次，用飽和食鹽水洗滌1次，用無水硫酸鈉干燥后濃縮。用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)精制殘?jiān)?，得到N-甲基-N’-(3-甲基-1，3-噻唑烷-2-亞基)-〔3-環(huán)己基羰基氨基-2-羥基-5-甲基己酰肼〕(400mg)。
游離體 NMRδ 8.20 and 7.78(each d，J＝9.0Hz，total 1H)，4.82 and 4.52(each m，total 1H)，3.70-3.60(m，2H)，3.28-3.18(m，2H)，2.95and 2.94(each s，total 3H)，2.85 and 2.80(each s，total 3H)，2.28-2.12(m，1H)，1.80-1.00(m，13H)，0.92-0.77(m，6H)。
鹽酸鹽 TLCRf 0.19(乙酸乙酯)； NMRδ 7.27 and 6.94(each brd，J＝9.3Hz，total 1H)，4.42-3.96(m，3H)，3.19(t，J＝6.9Hz，2H)，3.19(t，J＝6.9Hz，2H)，2.88(s，6H)，2.10-1.98(m，1H)，1.70-1.00(m，13H)，0.90-0.75(m，6H)。
步驟3使用步驟2制備的化合物的鹽酸鹽，與實(shí)施例1的方法同樣進(jìn)行操作，得到N-甲基-N’-(3-甲基-1，3-噻唑烷-2-亞基)-〔3-環(huán)己基羰基氨基-5-甲基-2-氧代己酰肼〕·鹽酸鹽。
TLCRf 0.70(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)； NMRδ 8.36 and 7.92(each m，total 1H)，7.40-6.00(broad，1H)，4.80 and 4.87(each m，total 1H)，3.88 and 3.78(each m，total2H)，3.40-3.26(m，2H)，3.09 and 3.03(each s，total 3H)，3.05 and2.91(each s，total 3H)，2.28-2.12(m，1H)，1.80-1.00(m，13H)，0.93-0.78(m，total 6H)。
實(shí)施例7 N’-(3-甲基-4-氧代-1，3-噻唑烷-2-亞基)-〔3-環(huán)己基羰基氨基-3-(四氫吡喃-4-基)-2-氧代丙酰肼〕的制備
步驟1在1-羥基苯并三唑(77mg)的DMF(2ml)溶液中，加入3-環(huán)己基羰基氨基-3-(四氫吡喃-4-基)-2-羥基丙酸(使用實(shí)施例1步驟4得到的化合物，按照與實(shí)施例2步驟9同樣的方法得到；125mg)和氨基硫脲(48mg)，在0℃下加入1-乙基-3-〔3-(二甲氨基)丙基〕碳化二亞胺·鹽酸鹽(96mg)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后干燥，用乙酸乙酯洗滌殘?jiān)蟾稍铮玫絅’-甲氨基硫代羰基-3-環(huán)己基羰基氨基-3-(四氫吡喃-4-基)-2-羥基丙酰疊氮化物(69mg)。
TLCRf 0.28(CHCl3:甲醇＝9:1)。
步驟2在步驟1制備的化合物(65mg)和乙酸鈉(21mg)的乙醇(1.2ml)溶液中，加入溴代乙酸乙酯(31mg)，在回流條件下攪拌混合物。在反應(yīng)混合物中加入2N鹽酸(0.15ml)，濃縮混合物。將殘?jiān)靡宜嵋阴ハ礈旌蟾稍?，得到N’-(3-甲基-4-氧代-1，3-噻唑烷-2-亞基)-〔3-環(huán)己基羰基氨基-2-羥基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰肼〕(76mg)。
TLCRf 0.38(氯仿:甲醇＝9:1)。
步驟3使用步驟2制備的化合物，與實(shí)施例1同樣，得到N’-(3-甲基-4-氧代-1，3-噻唑烷-2-亞基)-〔3-環(huán)己基羰基氨基-3-(四氫吡喃-4-基)-2-氧代丙酰肼〕。
TLCRf 0.41(二氯甲烷:甲醇＝9:1)； NMRδ 11.14(s，1H)，8.06(d，J＝7.2Hz，1H)，4.99(t，J＝6.6Hz，1H)，3.89-3.77(m，2H)，3.29-3.13(m，2H)，3.10(s，3H)，2.38-2.22(m，1H)，2.20-2.04(m，1H)，1.80-1.06(m，14H)。
實(shí)施例7(1)～實(shí)施例7(3) 使用相應(yīng)的化合物，與實(shí)施例7所示的方法同樣進(jìn)行操作，得到具有以下物性值的本發(fā)明化合物。


實(shí)施例8 N’-(3-丙基-1，3-噻唑烷-2-亞基)-(3-環(huán)己基羰基氨基-3-(四氫吡喃-4-基)-2-氧代丙酰肼)·鹽酸鹽的制備
步驟1將3-環(huán)己基羰基氨基-3-(四氫吡喃-4-基)-2-羥基丙酰肼(實(shí)施例1步驟5制備的化合物；2.0g)懸濁于1.0M氫氧化鉀的甲醇溶液(8.0ml)中，再依次加入甲醇(16ml)和二硫化碳(0.46ml)，在室溫下攪拌3小時(shí)，接著回流24小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入用冰冷卻的枸櫞酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。依次用水以及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥后濃縮，得到5-(1-羥基-2-環(huán)己基羰基氨基-2-四氫吡喃-4-基乙基)-2-硫代-1，3，4-噁二唑啉(2.41g)。
TLCRf 0.61(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)。
步驟2在步驟1制備的化合物(650mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，加入N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氯乙基)-N-丙胺(763mg)、碘化鈉(518mg)和碳酸鉀(477mg)，在60℃下將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。依次用水以及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥后濃縮。用硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)精制殘?jiān)?，得?-〔5-(N-叔丁氧基羰基-N-丙氨基乙硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基〕-2-(四氫吡喃-4-基)-2-環(huán)己基羰基氨基乙醇(572mg)。
TLCRf 0.44及0.35(乙酸乙酯)。
步驟3使用步驟2制備的化合物，與實(shí)施例4步驟3同樣進(jìn)行操作，得到氧化體(355mg)(TLCRf 0.37(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)。將得到的氧化體(350mg)溶解于乙酸乙酯(2ml)，向其中加入4N鹽酸/乙酸乙酯(4ml)溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，得到1-〔5-(N-叔丁氧基羰基-N-丙氨基乙硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基〕-2-(四氫吡喃-4-基)-2-環(huán)己基羰基氨基-1-氧代乙烷(315mg)。
NMRδ 0.90(t，J＝7.42Hz，3H)，1.47(m，16H)，2.20(m，2H)，2.89(m，2H)，3.23(m，4H)，3.65(t，J＝7.14Hz，2H)，3.82(m，2H)，4.90(t，J＝6.46Hz，1H)，8.43(d，J＝6.32Hz，1H)，9.07(m，2H)。
步驟4將步驟3得到的化合物(315mg)的乙腈懸濁液在80℃下攪拌1小時(shí)。過濾收集析出的粉末，得到N’-(3-丙基-1，3-噻唑烷-2-亞基)-(3-環(huán)己基羰基氨基-3-(四氫吡喃-4-基)-2-氧代丙酰肼)·鹽酸鹽(240mg)。
TLCRf 0.54(二氯甲烷:甲醇＝9:1)； NMRδ 11.47(br-s，1H)，8.21(d，J＝6.6Hz，1H)，4.83(t-like，J＝6.0Hz，1H)，4.01(t，J＝7.2Hz，2H)，3.83(t-like，J＝6.3Hz，2H)，3.49(t，J＝7.2Hz，2H)，3.42(t，J＝7.2Hz，2H)，3.24(t，J＝9.9Hz，2H)，2.33-2.21(m，1H)，2.16-2.02(m，1H)，1.69-1.57(m，7H)，1.50-1.04(m，9H)，0.89(t，J＝7.5Hz，3H)。
實(shí)施例8(1)～實(shí)施例8(75) 使用相應(yīng)的化合物，與實(shí)施例8所示的方法同樣進(jìn)行操作，得到以下化合物。























實(shí)施例8(71) N’-〔3-甲基-1，3-噻唑烷-2-亞基〕-〔3-(N-苯基磺酰基-N-甲基氨基)-2-氧代-4-甲基戊酰肼〕·鹽酸鹽 TLCRf 0.45(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)； NMRδ 11.28(br-s，1H)，7.73(d，J＝7.2Hz，2H)，7.66-7.55(m，3H)，5.04(d，J＝9.9Hz，1H)，3.86(t，J＝7.5Hz，2H)，3.32(t，J＝7.5Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.84(s，3H)，2.20-2.02(m，1H)，0.83(d，J＝6.9Hz，3H)，0.79(d，J＝6.9Hz，3H)。
實(shí)施例8(72) N’-(3-甲基-1，3-全氫噻嗪-2-亞基)-〔3-環(huán)己基羰基氨基-2-氧代-3-(四氫吡喃-4-基)己酰肼〕·鹽酸鹽 TLCRf 0.36(乙酸乙酯:乙酸:水＝3:1:1)； NMRδ 1.00-1.80(m，15H)，2.09(m，2H)，2.27(m，1H)，3.20-3.40(m，7H)，3.59(t，J＝5.22Hz，2H)，3.84(m，2H)，4.80(t，J＝6.18Hz，1H)，8.27(d，J＝6.04Hz，1H)，11.37(s，1H)。
實(shí)施例8(73) N’-(3-甲基-1，3-噻唑烷-2-亞基)-〔3-環(huán)己基羰基氨基-3-甲基-2-氧代丁酰肼〕·鹽酸鹽 TLCRf 0.52(二氯甲烷:甲醇＝9:1)； NMRδ 11.10(br，1H)，8.52(s，1H)，4.03(t，J＝7.2Hz，2H)，3.40(t，J＝7.2Hz，2H)，2.16-2.04(m，1H)，1.68-1.57(m，5H)，1.36(s，6H)，1.29-1.03(m，5H)。
實(shí)施例8(74) N’-(3-甲基-1，3-全氫噻嗪-2-亞基)-(3-環(huán)己基羰基氨基-2-氧代-5-甲基己酰肼) 游離體 NMRδ 10.20(brs，1H)，7.90-7.78(m，3H)，7.60-7.40(m，3H)，5.11(m，1H)，3.31(m，2H)，2.98(s，3H)，2.92(m，2H)，2.31-2.10(m，2H)，2.10-1.90(m，1H)，1.90-1.20(m，13H)，1.00-0.70(m，6H)。
鹽酸鹽 TLCRf 0.58(二氯甲烷:甲醇＝9:1)； NMRδ 11.45(brs，1H)，8.20-7.20(m，7H)，4.89(q，J＝6.0Hz，1H)，3.69(m，2H)，3.25(s，3H)，3.23(m，2H)，2.40-2.00(m，4H)，1.97-1.05(m，11H)，1.00-0.70(m，6H)。
實(shí)施例8(75) N’-(3-甲基-1，3-全氫噻嗪-2-亞基)-〔3-(1-苯甲?；被h(huán)己基羰基氨基)-5-甲基-2-氧代己酰肼〕 游離體 NMRδ 10.62(s，1H)，8.00-7.40(m，7H)，5.17-5.02(m，1H)，3.58(t，J＝6.9Hz，2H)，3.17(t，J＝6.9Hz，2H)，2.86(s，3H)，1.80-1.20(m，13H)，0.95-0.75(m，6H)。
鹽酸鹽 TLCRf 0.63(二氯甲烷:甲醇＝10:1)； NMRδ 11.42(s，1H)，7.80-7.38(m，7H)，5.00-4.88(m，1H)，3.94(t，J＝6.9Hz，2H)，3.37(t，J＝6.9Hz，2H)，3.08(s，3H)，2.30-2.00(m，2H)，1.82-1.15(m，11H)，0.95-0.70(m，6H)。
實(shí)施例9 N’-(3，4，4-三甲基-1，3-噻唑烷-2-亞基)-〔3-環(huán)己基羰基氨基-3-(四氫吡喃-4-基)-2-氧代丙酰肼〕·鹽酸鹽的制備
步驟1在5-(1-羥基-2-環(huán)己基羰基氨基-2-四氫吡喃-4-基乙基)-2-硫代-1，3，4-噁二唑啉(實(shí)施例8步驟1制備的化合物；281mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，加入N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-氯乙基)胺(125mg)和碳酸鉀(328mg)，將混合物在70℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液倒入飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)精制殘?jiān)玫絅’-(3，4，4-三甲基-1，3-噻唑烷-2-亞基)-〔3-環(huán)己基羰基氨基-3-(四氫吡喃-4-基)-2-羥基丙酰肼〕(279mg)。
TLCRf 0.51及0.44(二氯甲烷:甲醇＝9:1)。
步驟2使用步驟1得到的化合物，與實(shí)施例1步驟7同樣進(jìn)行操作，得到N’-(3，4，4-三甲基-1，3-噻唑烷-2-亞基)-〔3-環(huán)己基羰基氨基-3-(四氫吡喃-4-基)-2-氧代丙酰肼〕的游離體。在得到的游離體中加入4N鹽酸-乙酸溶液，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，濃縮后用乙酸乙酯洗滌，得到N’-(3，4，4-三甲基-1，3-噻唑烷-2-亞基)-〔3-環(huán)己基羰基氨基-3-(四氫吡喃-4-基)-2-氧代丙酰肼〕·鹽酸鹽(140mg)。
游離體 NMRδ 1.25(s，3H)，1.26(s，3H)，1.29(m，14H)，2.10(d，J＝6.59Hz，1H)，2.29(m，1H)，2.74(s，3H)，3.04(s，2H)，3.26(m，J＝29.67Hz，2H)，3.82(m，2H)，5.06(dd，J＝8.10，5.91Hz，1H)，7.95(d，J＝7.69Hz，1H)，10.55(s，1H)。
鹽酸鹽 TLCRf 0.46(二氯甲烷:甲醇＝9:1)； NMR(CDCl3)δ 1.35(s，6H)，1.56(m，14H)，2.16(m，1H)，2.39(m，1H)，2.90(s，3H)，3.07(s，2H)，3.34(m，2H)，3.94(m，2H)，5.15(dd，J＝9.20，6.46Hz，1H)，6.57(d，J＝9.07Hz，1H)，8.76(s，1H)。
實(shí)施例9(1)～實(shí)施例9(9) 使用相應(yīng)的化合物，與實(shí)施例9所示的方法同樣進(jìn)行操作，得到以下化合物。




實(shí)施例9(8) N’-(4，4-二甲基-3-乙基-1，3-噻唑烷-2-亞基)-〔3-環(huán)己基羰基氨基-3-(四氫吡喃-4-基)-2-氧代丙酰肼〕·鹽酸鹽 TLCRf 0.51(乙酸乙酯:甲醇＝15:1)； NMRδ 1.35(m，23H)，2.09(m，1H)，2.28(m，1H)，3.25(s，2H)，3.44(m，4H)，3.84(m，2H)，4.87(m，1H)，8.17(m，1H)，11.27(s，1H)。
實(shí)施例9(9) N’-〔1-氮雜-1-甲基-3-硫代螺〔4.4〕壬烷-2-亞基)-〔3-環(huán)己基-3-環(huán)己基羰基氨基-2-氧代丙酰肼〕·鹽酸鹽 TLCRf 0.67(二氯甲烷:甲醇＝9:1)； NMRδ 1.45(m，22H)，2.08(m，1H)，2.27(m，1H)，3.00(s，3H)，3.23(m，2H)，3.34(s，2H)，3.81(m，2H)，4.84(t，J＝6.32Hz，1H)，8.20(d，J＝6.32Hz，1H)，11.39(s，1H)。
實(shí)施例10
步驟1在4-甲?；臍溥拎?1.14g)、環(huán)庚酰胺(1.41g)的N-甲基吡咯烷酮(8ml)溶液中，加入溴化鋰(304mg)、濃硫酸(10mg)和二溴二(三苯基膦)鈀(II)(20mg)，將混合物在高壓釜中一氧化碳(57kg/cm2)壓力下120℃下攪拌10小時(shí)。用乙酸乙酯以及飽和碳酸氫鈉水溶液萃取反應(yīng)混合物。用濃鹽酸中和水層，用乙酸乙酯萃取2次，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后濃縮。用二異丙基醚洗滌殘?jiān)玫?-環(huán)庚基羰基氨基-2-(四氫吡喃-4-基)乙酸(2.33g)。
TLCRf 0.60(二氯甲烷:甲醇＝10:1)。
步驟2將步驟1得到的化合物(1.13g)溶解于吡啶(0.97ml)和二甲氨基吡啶(24.4mg)的四氫呋喃(4ml)中，加入2-環(huán)庚基羰基氨基-2-(四氫吡喃-4-基)乙酸(步驟1制備的化合物；0.89ml)，回流6小時(shí)。再加入2-環(huán)庚基羰基氨基-2-(四氫吡喃-4-基)乙酸0.089ml，攪拌1小時(shí)后，用乙酸乙酯和冰水萃取反應(yīng)液。依次用枸櫞酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水以及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后濃縮。將殘?jiān)芙庥诩状?4ml)，加入碳酸氫鈉(136mg)，將混合物回流150分鐘。過濾收集析出的固體，濃縮濾液。用二異丙基醚洗滌殘?jiān)?，得?-環(huán)庚基羰基氨基-3-(四氫吡喃-4-基)-2-氧代丙酸甲酯(542mg)。
TLCRf 0.36(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)。
步驟3在步驟2得到的化合物(325mg)的甲醇(1ml)懸濁液中加入肼1水合物(60mg)，攪拌3小時(shí)。再加入肼1水合物(6mg)，攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入甲醇(4ml)，過濾收集析出的晶體，用甲醇洗滌，得到3-環(huán)庚基羰基氨基-2-氧代-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰肼(142mg)。
TLCRf 0.44(二氯甲烷:甲醇＝10:1)。
步驟4使用步驟3制備的化合物和相應(yīng)的化合物，與實(shí)施例1步驟6所示的方法同樣進(jìn)行操作后，用異丙醇重結(jié)晶，得到N’-(3-乙基-4-甲基-1，3-噻唑烷-2-亞基)-〔3-環(huán)庚基羰基氨基-3-〔(3S)-四氫吡喃-4-基〕-2-氧代丙酰肼〕。
TLCRf 0.54(二氯甲烷:甲醇＝9:1)； NMR(CDCl3)δ 1.19(t，J＝7.14Hz，3H)，1.33(d，J＝6.22Hz，3H)，1.67(m，16H)，2.30(m，1H)，2.40(m，1H)，2.86(dd，J＝10.80，6.41Hz，1H)，3.22(td，J＝14.10，6.96Hz，1H)，3.35(m，3H)，3.79(td，J＝14.46，7.32Hz，1H)，3.98(m，3H)，5.14(dd，J＝9.15，6.22Hz，1H)，6.46(d，J＝9.15Hz，1H)，8.73(s，1H)。
實(shí)施例10(1)～實(shí)施例10(66) 使用相應(yīng)的化合物，與實(shí)施例10所示的方法同樣進(jìn)行操作，得到以下化合物。

























制劑例1 按照常規(guī)方法將以下各成分混合后打片，得到一片中含有50mg活性成分的片劑100片。
·N’-(3-甲基-1，3-噻唑烷-2-亞基)-〔(3S)-3-環(huán)己基羰基氨基-2-氧代-5-甲基己酰肼〕·鹽酸鹽 ......5.0g ·羧甲基纖維素鈣(崩解劑) ......0.2g ·硬脂酸鎂(潤滑劑) ......0.1g ·微晶纖維素 ......4.7g 制劑例2 按照常規(guī)方法將以下各成分混合后，按照常規(guī)方法對溶液進(jìn)行滅菌，在每個(gè)安瓿中填充5ml，按照常規(guī)方法冷凍干燥，得到每1個(gè)安瓿中含有20mg活性成分的安瓿100支。
·N’-(3-甲基-1，3-噻唑烷-2-亞基)-〔(3S)-3-環(huán)己基羰基氨基-2-氧代-5-甲基己酰肼〕·鹽酸鹽 ......2.0g ·甘露醇 ......20g ·蒸餾水 ......500ml
權(quán)利要求
1.通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽。
[式中，R表示(1)氫原子、(2)CycA、(3)可以被選自鹵素原子、CycA、硝基、三氟甲基和氰基的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基、
或
(基團(tuán)中，CycA表示C3～15的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)式碳環(huán)、或者含有1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1～2個(gè)硫原子的3～15元單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)式雜環(huán)，
R16表示(1)C1～8烷基、(2)C2～8烯基、(3)C2～8炔基、(4)CycA、或者(5)被選自鹵素原子、硝基、三氟甲基、氰基、CycA、-NR18R19、-OR18、-SR18、-NHC(O)-CycA和-NHC(O)O-(C1～8烷基)的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基、C2～8烯基、或C2～8炔基，
R17、R18和R19分別獨(dú)立地表示氫原子、C1～4烷基、CycA、或CycA取代的C1～4烷基。)，
AA1表示(1)單鍵、或者
(基團(tuán)中，R1和R2分別獨(dú)立地表示(i)氫原子、(ii)C1～8烷基、(iii)CycA、或者(iv)被選自以下(a)～(j)的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基，
(a)-NR21R22、(b)-OR23、(c)-SR23、(d)-COR24、(e)-NR25C(O)NR21R22、(f)胍基、(g)脒基、(h)CycA、(j)-NR25SO2R21
或者R1和R2連在一起，表示C2～8亞烷基(亞烷基鏈中的一個(gè)碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR20-取代，該亞烷基也可以被-NR21R22、-OR23、或氧代取代。)，
(基團(tuán)中，R20表示氫原子、C1～4烷基、-C(O)O(C1～4烷基)、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，
R21、R22、R23和R25分別獨(dú)立地表示氫原子、C1～4烷基、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，
R24表示C1～4烷基、CycA、-NR21R22、-OR23、-SR23、或被CycA取代的C1～4烷基。)，
R3表示氫原子、C1～8烷基、CycA、或被CycA取代的C1～8烷基，
或者R3與R1連在一起，表示C2～6亞烷基(亞烷基鏈中的一個(gè)碳原子可以被氧原子、硫原子或-NR20-取代，該亞烷基也可以被-NR21R22、-OR23、或-SR23、或氧代取代。))，
或者R和AA1連在一起，表示下式所示的基團(tuán)，
(基團(tuán)中，CycB表示5～12元單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)，其他符號表示與上述相同的含義。)，
AA2表示(1)單鍵、
或
(基團(tuán)中，R4和R5分別獨(dú)立地表示(I)氫原子、(ii)C1～8烷基、(iii)CycA、或者(iv)被選自以下(a)～(j)的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基，
(a)-NR31R32、(b)-OR33、(c)-SR33、(d)-COR34、(e)-NR35C(O)NR31R32、(f)胍基、(g)脒基、(h)CycA、(j)-NR35SO2R31，
或者R4和R5連在一起，表示C2～8亞烷基(亞烷基鏈中的一個(gè)碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR30-取代，該亞烷基也可以被-NR31R32、-OR33、-SR33、或氧代取代。)，
(基團(tuán)中，R30表示氫原子、C1～4烷基、-C(O)O(C1～4烷基)、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，
R31、R32、R33和R35分別獨(dú)立地表示氫原子、C1～4烷基、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，
R34表示C1～4烷基、CycA、-NR31R32、-OR33、-SR33、或被CycA取代的C1～4烷基。)，
R6表示氫原子、C1～8烷基、CycA、或被CycA取代的C1～8烷基，
或者R6與R4或R連在一起，表示C2～6亞烷基(亞烷基鏈中的一個(gè)碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR30-取代，該亞烷基也可以被NR31R32、OR33、SR33、或氧代取代。)，
R38表示氫原子、C1～4烷基、CycA、或CycA取代的C1～4烷基，或者AA1為單鍵時(shí)，R38與R連在一起，表示C2～6亞烷基(亞烷基鏈中的一個(gè)碳原子也可以被氧原子、硫原子或-NR37-(基團(tuán)中，R37表示氫原子或C1～4烷基。)取代。)，
CycC表示3～17元單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)，
CycD表示C3～14的單環(huán)或二環(huán)式碳環(huán)、或者3～14元的單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)。)，
或者AA2與AA1連在一起，表示下述基團(tuán)，
或
(基團(tuán)中，CycE表示4～18元的單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)，CycF表示5～8元的單環(huán)式雜環(huán)，其他符號表示與上述相同的含義。)，
R7和R8分別獨(dú)立地表示(1)氫原子、(2)C1～8烷基、(3)CycA、或(4)被選自以下(i)～(x)的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基，
(i)-NR41R42、(ii)-OR43、(iii)-SR43、(iv-COR44、(v)-NR45C(O)NR41R42、(vi)胍基、(vii)脒基、(viii)CycA、(ix)-NR45SO2R41、(x)-P(O)(OR46)(OR47)，
或者R7和R8連在一起，表示C2～8亞烷基(亞烷基鏈中的一個(gè)碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR40-取代，該亞烷基也可以被-NR41R42、-OR43、-SR43、或氧代取代。)，
R40表示氫原子、C1～4烷基、-C(O)O(C1～4烷基)、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，
R41、R42、R43和R45分別獨(dú)立地表示氫原子、C1～4烷基、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，
R44表示C1～4烷基、CycA、-NR41R42、-OR43、-SR43、或被CycA取代的C1～4烷基，
R46和R47分別獨(dú)立地表示氫原子或C1～8烷基，
R9表示氫原子、C1～8烷基、CycA、或被CycA取代的C1～8烷基，
或者R9與R7或R連在一起，表示C2～6亞烷基(亞烷基鏈中的一個(gè)碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR40-取代，該亞烷基也可以被-NR41R42、-OR43、-SR43、或氧代取代。)(基團(tuán)中，所有符號表示與上述相同的含義。)，
表示下述(1)、(2)或(3)所示的基團(tuán)
[基團(tuán)中，RA1和RA2分別獨(dú)立地表示(i)氫原子、(ii)C1～8烷基、(iii)C2～8烯基、(iv)-NRZ1RZ2、(v)-ORZ3、(vi)-SRZ3、(vii)-CORZ4、(viii)CycP、或者(ix)被選自CycP、-NRZ1RZ2、-ORZ3、-SRZ3、-CORZ4、-SO2RZ4、-COORZ3、-CONRZ1RZ2、-SO2NRZ1RZ2和-P(O)(ORZ5)(ORZ6)的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基或C2～8烯基，
(基團(tuán)中，RZ1和RZ2分別獨(dú)立地表示氫原子、C1～8烷基、C2～8烯基、CycP、C2～8?；⒒蛘弑籆ycP、C2～8?；?、C1～8烷氧基、C1～8烷硫基、C1～8一烷基氨基或二(C1～8烷基)氨基取代的C1～8烷基，
RZ3表示氫原子、C1～8烷基、C2～8烯基、CycP、或者被選自CycP、C1～8烷氧基、C1～8烷硫基、氨基、C1～8一烷基氨基、二(C1～8烷基)氨基和C2～8酰基的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基，
RZ4表示C1～8烷基、CycP、或者被選自CycP、C1～8烷氧基、C1～8烷硫基、一(C1～8烷基)氨基、二(C1～8烷基)氨基和C2～8酰基的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基，
RZ5和RZ6分別獨(dú)立地表示氫原子或C1～8烷基，
CycP表示C4～10碳環(huán)、或者含有1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1～2個(gè)硫原子的5～10元雜環(huán)，R10表示與上述相同的含義。)，
或者RA1和RA2可以與相鄰的碳原子連在一起，形成CycH，
(基團(tuán)中，CycH表示C4～10的單環(huán)式或二環(huán)式碳環(huán)，或者4～10元的單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)，R10表示與上述相同的含義。)，
RA1和R10可以與相鄰的碳原子和氮原子連在一起，形成下述基團(tuán)，
(基團(tuán)中，CycJ表示5～10元的單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)，RA2表示與上述相同的含義。)]，
[基團(tuán)中，RA3表示(i)C1～8烷基、(ii)C2～8烯基、(iii)-NRZ1RZ2、(ix)-ORZ3、(v)-SRZ3、(vi)-CORZ4、(vii)CycP、或者(viii)被選自-NRZ1RZ2、-ORZ3、-SRZ3、-CORZ4、-SO2RZ4、CycP和-P(O)(ORZ5)(ORZ6)的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基或C2～8烯基(基團(tuán)中，所有符號表示與上述相同的含義。)，
RA4表示(i)氫原子、(ii)C1～8烷基、(iii)C2～8烯基、(iv)-CORZ4、(v)CycP、或者(vi)被選自CycP、-NRZ1RZ2、-ORZ3、-SRZ3、-CORZ4、-SO2RZ4、-COORZ3、-CONRZ1RZ2、-SO2NRZ1RZ2和-P(O)(ORZ5)(ORZ6)的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基或C2～8烯基(基團(tuán)中，所有符號表示與上述相同的含義。)，
R10表示與上述相同的含義，
或者RA3和RA4可以與相鄰的碳原子和氮原子連在一起，形成下述基團(tuán)，
(基團(tuán)中，CycK表示5～10元的單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)，R10表示與上述相同的含義。)，
或者RA3和R10可以與相鄰的碳原子和氮原子連在一起，形成下述基團(tuán)，
(基團(tuán)中，CycL表示5～10元的單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)，RA4表示與上述相同的含義。)]，
[基團(tuán)中，n表示1或2的整數(shù)，其他符號表示與上述相同的含義，RA3和RA4可以與相鄰的氮原子和硫原子連在一起，形成下述基團(tuán)，
(基團(tuán)中，CycM表示5～10元的單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)，其他符號表示與上述相同的含義。)，
或者RA3和R10可以與相鄰的氮原子和硫原子連在一起，形成下述基團(tuán)，
(基團(tuán)中，CycN表示5～10元的單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)，其他符號表示與上述相同的含義。)]，
多數(shù)個(gè)CycA分別獨(dú)立，而且CycA、CycB、CycC、CycD、CycE、CycF、CycH、CycJ、CycK、CycL、CycM、CycN和CycP分別獨(dú)立，也可以被1～5個(gè)R27取代，
R27表示(1)C1～8烷基、(2)鹵素原子、(3)-NR11R12、(4)-OR13、(5)-SR13、(6)CycG、(7)硝基、(8)氰基、(9)氧代、(10)-COR14、(11)-SO2R14、(12)-P(O)(OR15)(OR15)、(13)胍基、(14)脒基、或者(15)被選自以下(i)～(xii)的1～5個(gè)基團(tuán)取代的C1～8烷基，
(i)鹵素原子、(ii)-NR11R12、(iii)-OR13、(iv)-SR13、(v)CycG、(vi)硝基、(vii)氰基、(viii)-COR14、(ix)-SO2R14、(x)-P(O)(OR15)(OR15)、(xi)胍基、(xii)脒基，
(基團(tuán)中，R11和R12分別獨(dú)立地表示氫原子、C1～4烷基、C1～4烷氧基、-C(O)O-(C1～4烷基)、CycG、或被CycG基取代的C1～4烷基，
R13表示氫原子、C1～4烷基、三氟甲基、CycG、或被CycG基取代的C1～4烷基，
多數(shù)個(gè)CycG分別獨(dú)立，表示4～10元的單環(huán)式或二環(huán)式碳環(huán)、或者含有1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1～2個(gè)硫原子的5～10元單環(huán)式或二環(huán)式雜環(huán)，
R14表示C1～8烷基、CycG、-NR11R12、-OR13、-SR13、或者被CycG、-NR11R12、-OR13或-SR13取代的C1～8烷基，
多數(shù)個(gè)R15分別獨(dú)立，表示氫原子或C1～8烷基。)，
CycH、CycJ、CycK、CycL、CycM以及CycN中具有飽和碳原子的場合，該飽和碳原子可以與CycQ(CycQ表示C3～10的飽和或部分不飽和的單環(huán)式碳環(huán)，或者含有1個(gè)-NRQ-(基團(tuán)中，RQ表示C1～8烷基、C2～8酰基、-SO2-(C1～8烷基)、苯甲?；?、苯磺?；⒒蚣妆交酋；?、1個(gè)氧原子和/或1個(gè)可以被氧化的硫原子的5～8元飽和或部分不飽和的單環(huán)式雜環(huán))形成螺環(huán)鍵。]
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，通式(I)表示的化合物是式中的
為
的通式(I-i)表示的化合物。
(式中，所有符號表示與權(quán)利要求1相同的含義。)
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，通式(I)表示的化合物是式中的
為
的通式(I-ii)表示的化合物。
(式中，所有符號表示與權(quán)利要求1相同的含義。)
4.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，通式(I)表示的化合物是式中的
為
的通式(I-iii)表示的化合物。
(式中，所有符號表示與權(quán)利要求1相同的含義。)
5.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1所述的通式(I)所示化合物或其可藥用鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，是半胱氨酸蛋白酶抑制劑。
7.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，是骨吸收抑制劑。
8.一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，含有權(quán)利要求1所述的通式(I)所示化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
9.如權(quán)利要求8所述的抑制劑，半胱氨酸蛋白酶為組織蛋白酶K、組織蛋白酶S、組織蛋白酶L、組織蛋白酶B、組織蛋白酶H、組織蛋白酶F、組織蛋白酶Y、組織蛋白酶C、鈣激活蛋白酶或胱冬肽酶-1。
10.如權(quán)利要求5所述的抑制劑，半胱氨酸蛋白酶是組織蛋白酶K。
11.一種藥物，將權(quán)利要求1所述的通式(I)所示化合物或其可藥用鹽，以及選自二磷酸鹽、甾類藥物、維生素K衍生物、維生素D衍生物、胱冬肽酶-1抑制劑、PTHrP衍生物、PG配體、金屬蛋白酶抑制劑、法尼酯X受體激動(dòng)劑、雌激素激動(dòng)劑和孕酮激動(dòng)劑的至少1種以上組合而成。
12.一種炎癥性疾病、免疫疾病、缺血性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、血液疾病、神經(jīng)疾病、肝·膽道疾病、骨·關(guān)節(jié)疾病或代謝性疾病的治療和/或預(yù)防劑，以權(quán)利要求1所述的通式(I)所示化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
13.一種細(xì)胞死亡引起的疾病、機(jī)體構(gòu)成蛋白質(zhì)分解引起的疾病或休克的治療和/或預(yù)防劑，以權(quán)利要求1所述的通式(I)所示化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
14.如權(quán)利要求12所述的治療和/或預(yù)防劑，骨·關(guān)節(jié)疾病為骨質(zhì)疏松、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕、關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)病、高鈣血、腫瘤的骨轉(zhuǎn)移或骨折。
15.一種哺乳動(dòng)物的半胱氨酸蛋白酶的抑制方法，其特征在于，將權(quán)利要求1所述的通式(I)所示化合物或其可藥用鹽的有效量給予哺乳動(dòng)物。
16.一種哺乳動(dòng)物的炎癥性疾病、免疫疾病、缺血性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、血液疾病、神經(jīng)疾病、肝·膽道疾病、骨·關(guān)節(jié)疾病或代謝性疾病的預(yù)防和/或治療方法，其特征在于，將權(quán)利要求1所述的通式(I)所示化合物或其可藥用鹽的有效量給予哺乳動(dòng)物。
17.一種哺乳動(dòng)物的細(xì)胞死亡引起的疾病、機(jī)體構(gòu)成蛋白質(zhì)分解引起的疾病或休克的預(yù)防和/或治療方法，其特征在于，將權(quán)利要求1所述的通式(I)所示化合物或其可藥用鹽的有效量給予哺乳動(dòng)物。
18.如權(quán)利要求16所述的治療和/或預(yù)防方法，骨·關(guān)節(jié)疾病為骨質(zhì)疏松、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕、關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)病、高鈣血、腫瘤的骨轉(zhuǎn)移或骨折。
19.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽在制備半胱氨酸蛋白酶抑制劑中的用途。
20.權(quán)利要求1所述的通式(I)所示化合物或其可藥用鹽在制備炎癥性疾病、免疫疾病、缺血性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、血液疾病、神經(jīng)疾病、肝·膽道疾病、骨·關(guān)節(jié)疾病或代謝性疾病的預(yù)防和/或治療劑中的用途。
21.權(quán)利要求1所述的通式(I)所示化合物或其可藥用鹽在制備細(xì)胞死亡引起的疾病、機(jī)體構(gòu)成蛋白質(zhì)分解引起的疾病或休克的預(yù)防和/或治療劑中的用途。
22.如權(quán)利要求21所述的用途，骨·關(guān)節(jié)疾病是骨質(zhì)疏松、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕、關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)病、高鈣血、腫瘤的骨轉(zhuǎn)移或骨折。
23.實(shí)施例1至實(shí)施例10(66)中任意一項(xiàng)記載的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)表示的二酮肼衍生物及其可藥用鹽(式中的符號如說明書所述)。通式(I)表示的化合物具有半胱氨酸蛋白酶抑制活性，作為炎癥性疾病、免疫疾病、缺血性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、血液疾病、神經(jīng)疾病、肝·膽道疾病、骨·關(guān)節(jié)疾病、代謝性疾病等的治療劑有用。另外，由于具有彈性蛋白酶抑制活性，作為COPD(慢性閉塞性肺疾病)等的治療劑也有用。
文檔編號C07D279/06GK101423481SQ20081017109
公開日2009年5月6日 申請日期2003年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月25日
發(fā)明者畠山昭, 鶴田浩司, 越智保夫, 今若治夫, 大元和之 申請人:小野藥品工業(yè)株式會(huì)社