專利名稱：制備氯甲基-1,1,1,3,3,3-六氟異丙基醚的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備六氟異丙基醚的方法，特別是制備氯甲基-l，l，l，3，3，3-六氟異 丙基醚的方法，由1 ， 1 ， 1 ， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇和1 ， 3， 5-三氧雜環(huán)己烷或低聚甲醛在以無(wú) 水氯化路易斯酸為主催化劑，含氯化合物為助催化劑的二元催化體系中發(fā)生反應(yīng)生成氯甲 基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚。
背景技術(shù)：
氯甲基-1 ， 1 ， 1 ， 3， 3， 3-六氟異丙基醚是合成氟甲基-1 ， 1 ， 1 ， 3， 3， 3-六氟異丙基醚 的重要中間體。后者分子式(CF么CH0CH2F，簡(jiǎn)稱七氟醚。在最近幾年里，研究發(fā)現(xiàn)七氟醚具 有誘導(dǎo)麻醉和蘇醒快速的特性，還可降低腦血管阻力、腦代謝率、腦耗氧量、心肌收縮功能 和血壓，對(duì)呼吸道的剌激性明顯低于其他吸入麻醉劑，尚未見(jiàn)其肝腎毒性。而這恰恰又是現(xiàn) 代吸入麻醉劑最需要的性質(zhì)，七氟醚作為一種新型的吸入式麻醉劑，在國(guó)際上受到廣泛的 關(guān)注和重視。 美國(guó)專利US4， 250， 334和US4， 469， 898描述了生產(chǎn)七氟醚的技術(shù)路線，都教導(dǎo)用 1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(分子式為(CF3)2CH0H，以下簡(jiǎn)稱HFIP)作為反應(yīng)原料。美國(guó) 專利US4， 469， 898中，由HFIP同甲醛和氟化氫、質(zhì)子化試劑、脫水試劑和氟化試劑反應(yīng)生成 七氟醚；美國(guó)專利US4， 250， 334描述了另外一條技術(shù)路線，把HFIP加入到過(guò)量的多聚甲醛 和氟化氫中進(jìn)行反應(yīng)，同時(shí)用過(guò)量的硫酸來(lái)吸收反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的水分。這二篇美國(guó)專利 所描述合成方法，由于副產(chǎn)物的存在都需要對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行純化，而且這些副產(chǎn)物很難被除去； 生產(chǎn)中使用腐蝕性極強(qiáng)的氟化氫試劑和硫酸對(duì)設(shè)備的防腐蝕要求較高，在一定程度上提高 了七氟醚的生產(chǎn)成本。 美國(guó)專利US6， 469， 219教導(dǎo)直接氟化甲基六氟異丙基醚。直接反應(yīng)需要使用極 其活潑的BrF3試劑來(lái)氟化甲基六氟異丙基醚。在這個(gè)反應(yīng)中需要0.5-lmo1的BrF3來(lái)和 0. 67mol的甲基六氟異丙基醚反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制在20-5(TC之間。直接氟化還可以在氬氣 保護(hù)下用氟氣來(lái)直接進(jìn)行氟化。美國(guó)專利US5， 705， 710教導(dǎo)用甲氧基丙二腈和強(qiáng)活性氧化 氟化劑三氟化溴來(lái)合成七氟醚。 在眾多的研究七氟醚的專利中，美國(guó)雅培公司的專利US6， 100， 434、 US6， 245， 949B1、US6， 271， 422和US6， 303， 831所描述的生產(chǎn)七氟醚的技術(shù)路最為可行。其 中又以US6， 100，434中所描述的方法最為經(jīng)濟(jì)實(shí)用。該法用1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇、 1，3，5-三氧雜環(huán)己烷或低聚甲醛和無(wú)水氯化鋁反應(yīng)20小時(shí)后，生成中間體氯甲基-1，1，1， 3， 3， 3-六氟異丙基醚和副產(chǎn)物H0A1C12，接著加入6N HC1分解去除副產(chǎn)物H0A1C12，最后由 中間體氯甲基-l，l，l，3，3，3-六氟異丙基醚與氟化試劑、溶劑反應(yīng)來(lái)制取七氟醚。它的優(yōu) 點(diǎn)在于原料價(jià)格低廉不帶腐蝕性，對(duì)設(shè)備要求不高，操作簡(jiǎn)便。但是該法中的反應(yīng)中間體氯 甲基-1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟異丙基醚收率比較低，純度不高。 最近的國(guó)際專利申請(qǐng)，公開(kāi)號(hào)W02008/037039教導(dǎo)通過(guò)加濃硫酸或發(fā)煙硫酸來(lái)得 到高純度和高收率的氯甲基_1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚，但是濃硫酸或發(fā)煙硫酸對(duì)設(shè)備有很強(qiáng)烈的腐蝕性。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種氯甲基-1，1，1，3，3， 3-六氟異丙基醚的制備方法。該方法終產(chǎn)物產(chǎn)量高(至少87%)，純度高(至少98%)，反 應(yīng)過(guò)程簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)適用、無(wú)腐蝕性、符合環(huán)保要求。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是 采用1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇和1，3，5-三氧雜環(huán)己烷或低聚甲醛在以無(wú)水 氯化路易斯酸為主催化劑，含氯化合物為助催化劑的二元催化體系中發(fā)生反應(yīng)生成氯甲 基-1，1，1，3，3，3_六氟異丙基醚。 其中，氯化路易斯酸和含氯化合物的摩爾比為i : o.oi至i : 5。為了使反應(yīng)更 好地進(jìn)行，氯化路易斯酸和含氯化合物的摩爾比為應(yīng)控制在i : o.oi至i : 2。 1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇與1，3，5-三氧雜環(huán)己烷或低聚甲醛的摩爾比為
i : o.5至i : 5，最優(yōu)摩爾比為i : o.5至i : 2。 1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇與氯化路易斯酸的摩爾比為1 : 0. l至l : 5，最優(yōu)
摩爾比為i : o. i至i : 2。 所述的氯化路易斯酸選自三氯化磷、三氯化鋁、三氯化鐵或者四氯化錫。 所述的含氯化合物選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰、二氯亞砜、硫酰氯或者三氯化鋁。 其中，反應(yīng)時(shí)間控制在5至8小時(shí)。 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于利用價(jià)格低廉的二元催化體系，大幅度改善原有工藝，大幅縮 短了反應(yīng)時(shí)間，且極大地提高氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚收率。氯甲基-1，1，1，3， 3， 3-六氟異丙基醚的純度達(dá)到98%以上，收率達(dá)到87%以上。
具體實(shí)施方式

技術(shù)方案的反應(yīng)為放熱反應(yīng)。當(dāng)使用1，3，5-三氧雜環(huán)己烷時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行得比較緩 慢，過(guò)程可以得到比較平穩(wěn)的控制；而當(dāng)使用低聚甲醛時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行得比較迅速、但放熱現(xiàn) 象來(lái)得比較劇烈。理論上兩者都可以使用，但需按照具體情況和要求而定。而在反應(yīng)中加 入氯化路易斯酸是用來(lái)激活1，3，5_三氧雜環(huán)己烷或低聚甲醛，并作為一種氯化基團(tuán)來(lái)使 用的。在反應(yīng)中加入的HFIP(純度99X)與1，3，5-三氧雜環(huán)己烷或者低聚甲醛摩爾比為
i : 0.5至i : 5 ;HFiP與氯化路易斯酸的摩爾比為i : o. i至i : 5。其中氯化路易斯酸
是三氯化磷、三氯化鋁、三氯化鐵、四氯化錫中的一種。該反應(yīng)可以控制在-2(TC -S(TC溫度 條件下進(jìn)行。含氯化合物為氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰、二氯亞砜、硫酰氯、三氯化鋁中的一種。
氯化路易斯酸和含氯化合物的摩爾比為i : o.oi至i : 5。為了使反應(yīng)更好地進(jìn)行，氯化 路易斯酸和含氯化合物的摩爾比為應(yīng)控制在i : o.oi至i : 2。
低聚甲醛或 1，3，5-三氧雜環(huán)己烷
〇CH2CI CF3CHCF3
CF3CHCF3
二元催化劑
反應(yīng)中生成的副產(chǎn)物H0AlC^對(duì)氯甲基-l，l，l，3，3，3-六氟異丙基醚具有一定的 毒性，會(huì)導(dǎo)致氯甲基-l，l，l，3，3，3-六氟異丙基醚的降解。特別是產(chǎn)物中的氯離子會(huì)作為 一種路易斯酸，而造成氯甲基-l，l，l，3，3，3-六氟異丙基醚的降解。所以，最好除去產(chǎn)生的 H0A1C12。除去的方法也很簡(jiǎn)單，采用現(xiàn)有技術(shù)的方法，例如可以加入稀鹽酸使其分解，回收 后的H0A1C12又可以通過(guò)進(jìn)一步的反應(yīng)來(lái)制備反應(yīng)所需的原料氯化路易斯酸。
實(shí)施例1 250ml干燥三口瓶中加入27. Og(O. 20mol)無(wú)水AlCls和8. 5g(0. 20mol) LiCl，攪拌 冷至_5°C ，滴加20. 5ml (0. 20mol) 1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇(滴加時(shí)間10分鐘)。滴完 后，續(xù)攪15分鐘，加入9. Og (0. 30mol)低聚甲醛，移掉冷浴，室溫?cái)嚢璋咨旌衔?小時(shí)。反 應(yīng)完后，降溫至_5°C ，滴加100ml 5N鹽酸和20ml水，攪拌1小時(shí)后靜置。分離有機(jī)相(下 層)，得37. 9g無(wú)色液體，收率為88. 1 % 。氣相色譜分析其純度為99. 3% 。
實(shí)施例2 250ml干燥三口瓶中加入27. Og (0. 20mol)無(wú)水A1C13，攪拌冷至_5 °C ，滴 加20. 5ml (0. 20mol) 1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇(滴加時(shí)間10分鐘)。然后滴加 28. 4ml (0. 40mol) 二氯亞砜。滴完后，續(xù)攪15分鐘，加入9. Og (0. 30mol)低聚甲醛，移掉冷 浴，室溫?cái)嚢璋咨旌衔?小時(shí)。反應(yīng)完后，降溫至_5°C ，滴加100ml 5N鹽酸和40ml水，攪 拌l小時(shí)后靜置。分離有機(jī)相(下層)，得37.2g無(wú)色液體，收率為87.2X。氣相色譜分析 其純度為98. 2% 。
實(shí)施例3 250ml干燥三口瓶中加入27. 5g(0. 20mol)無(wú)水PC13和0. 75g(0. Olmol)KCl，攪拌 冷至_5°C ，滴加20. 5ml (0. 20mol) 1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇(滴加時(shí)間10分鐘)。滴完 后，續(xù)攪15分鐘，加入9. Og (0. 30mol)低聚甲醛，移掉冷浴，室溫?cái)嚢璋咨旌衔?小時(shí)。反 應(yīng)完后，降溫至-5t:，滴加150ml 5N鹽酸和20ml水，攪拌1小時(shí)后靜置。分離有機(jī)相(下 層)，得37. 9g無(wú)色液體，收率為88. 1 % 。氣相色譜分析其純度為99. 3% 。
實(shí)施例4 1000ml干燥三口瓶中加入86. 3g(0.65mo1)無(wú)水八化13和1. 2g (0. 02mol)氯化鈉， 攪拌冷至-10°C ，滴加58. 9ml (0. 56mol) 1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇(滴加時(shí)間20分鐘)。 滴完后，續(xù)攪30分鐘，加入19. 6g(0. 65mol)低聚甲醛，移掉冷浴，室溫?cái)嚢璋咨旌衔?小 時(shí)。反應(yīng)完后，降溫至-l(TC，滴加150ml 6N鹽酸和100ml水，攪拌1小時(shí)后靜置。分離有 機(jī)相(下層)，得105. 2g無(wú)色液體，收率為87. 8%，氣相色譜分析其純度為98. 6% 。
實(shí)施例5 1000ml干燥三口瓶中加入100. lg(0.75mo1)無(wú)水A1C13和1. 4g(0. Olmol)硫酰 氯，攪拌冷至-10。C，滴加59. 3ml (0. 56mol) 1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇(滴加時(shí)間30分 鐘)。滴完后，續(xù)攪30分鐘，加入61. 3g (0. 29mol) 1， 3， 5-三氧雜環(huán)己烷，移掉冷浴，室溫?cái)?拌混合物8小時(shí)。反應(yīng)完后，降溫至-10°C ，滴加200ml 6N鹽酸和200ml水，攪拌1小時(shí)后 靜置。分離有機(jī)相(下層)，得107.8g無(wú)色液體，收率為89. 1%，采用氣相色譜分析其純度 為98. 5%。
實(shí)施例6 1000ml干燥三口瓶中加入31. 3g(0. 12mol)無(wú)水SnCl4和80. 1 (0. 60mol)無(wú)水
5A1C13，攪拌冷至_5°C ，滴加60. 0ml (0. 56mol) 1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇(滴加時(shí)間30分 鐘)。滴完后，續(xù)攪30分鐘，加入25. 5g(0. 85mol)低聚甲醛，移掉冷浴，室溫?cái)嚢杌旌衔? 小時(shí)。反應(yīng)完后，降溫至-5t:，滴加200ml 6N鹽酸和200ml水，攪拌1小時(shí)后靜置。分離有 機(jī)相(下層)，得106. 6g無(wú)色液體，收率為88. 1 % ，采用氣相色譜分析其純度為98. 2 % 。
實(shí)施例7 1000ml干燥三口瓶中加入75. Og(O. 56mol)無(wú)水八化13和48. Og(l. 12mol)LiCl，攪 拌冷至_5°C ，滴加59. 2ml (0. 56mol) 1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇(滴加時(shí)間25分鐘)。滴 完后，續(xù)攪30分鐘，加入15.0g(0.65mo1)低聚甲醛，移掉冷浴，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。反 應(yīng)完后，降溫至_5°C ，滴加200ml 5N鹽酸和150ml水，攪拌1小時(shí)后靜置。分離有機(jī)相(下 層)，得107. 7g無(wú)色液體，收率為88. 9% 。氣相色譜分析其純度為98. 5% 。
實(shí)施例8 1000ml干燥三口瓶中加入87. 0g (0. 66mol)無(wú)水A1C13攪拌冷至-10 °C ， 滴加20. 6ml (0. 2mol) 1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇(滴加時(shí)間10分鐘)。然后滴加 60. 2ml (0. 5mo1) 二氯亞砜。滴完后，續(xù)攪30分鐘，加入30. 0g (1. Omol)低聚甲醛，移掉冷 浴，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。反應(yīng)完后，降溫至_5°C ，滴加150ml 6N鹽酸和200ml水，攪拌 l小時(shí)后靜置。分離有機(jī)相(下層)，得38. 0g無(wú)色液體，收率為88.3X，采用氣相色譜分析 其純度為98. 8%。
實(shí)施例9 1000ml干燥三口瓶中加入134. Og(l. Omol)無(wú)水A1C13和240. 6ml (2. 02mol) 二氯 亞砜，攪拌冷至_5°C ，滴加20. 5ml (0. 20mol) 1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇(滴加時(shí)間10分 鐘)。滴完后，續(xù)攪30分鐘，加入25. 0g(0. 84mol)低聚甲醛，移掉冷浴，室溫?cái)嚢杌旌衔? 小時(shí)。反應(yīng)完后，降溫至-5t:，滴加250ml 5N鹽酸和150ml水，攪拌1小時(shí)后靜置。分離有 機(jī)相(下層)，得37.8g無(wú)色液體，收率為88.0X。氣相色譜分析其純度為99. 1%。
實(shí)施例10 1000ml干燥三口瓶中加入7. 5g(0. 06mol) FeCl3和86. 5g(0. 65mol)無(wú)水八化13，攪 拌冷至_5°C ，滴加60. Oml (0. 56mol) 1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇(滴加時(shí)間30分鐘)。滴 完后，續(xù)攪30分鐘，加入25. 5g(0. 84mol)低聚甲醛，移掉冷浴，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。反 應(yīng)完后，降溫至_5°C ，滴加250ml 5N鹽酸和150ml水，攪拌1小時(shí)后靜置。分離有機(jī)相(下 層)，得105. 7g無(wú)色液體，收率為87. 3% 。氣相色譜分析其純度為98. 8% 。
權(quán)利要求
一種制備氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的方法，由1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇與1，3，5-三氧雜環(huán)己烷或低聚甲醛反應(yīng)生成，其特征在于所述反應(yīng)在以無(wú)水氯化路易斯酸為主催化劑，含氯化合物為助催化劑的二元催化體系中進(jìn)行。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述氯化路易斯酸和含氯化合物的摩爾比為i : o. oi至i : 5。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述氯化路易斯酸和含氯化合物的摩爾比為i : o. oi至i : 2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:1 ， 1 ， 1 ， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇與1 ， 3， 5-三氧雜環(huán)己烷或低聚甲醛的摩爾比為i : 0.5至i : 5。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于1 ， 1 ， 1 ， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇與1 ， 3， 5-三氧雜環(huán)己烷或低聚甲醛的摩爾比為i : 0.5至i : 2。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于1， 1， 1，3，3，3-六氟-2-丙醇與氯化路易斯酸的摩爾比為i : o. i至i : 5。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于1， 1， 1，3，3，3-六氟-2-丙醇與氯化路易斯酸的摩爾比為i : o. i至i : 2。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述氯化路易斯酸選自三氯化磷、三氯化鋁、三氯化鐵或四氯化錫。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l-7任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述含氯化合物選自氯化鈉、 氯化鉀、氯化鋰、二氯亞砜、硫酰氯或三氯化鋁。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為5至 8小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的方法，由1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇和1，3，5-三氧雜環(huán)己烷或低聚甲醛在以無(wú)水氯化路易斯酸為主催化劑，含氯化合物為助催化劑的二元催化體系中反應(yīng)生成氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚。優(yōu)點(diǎn)在于利用廉價(jià)的二元催化體系，大幅改善原有工藝，縮短反應(yīng)時(shí)間，極大地提高氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚收率。其純度達(dá)98％以上，收率達(dá)87％以上。
文檔編號(hào)C07C41/01GK101735026SQ20081017763
公開(kāi)日2010年6月16日 申請(qǐng)日期2008年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月17日
發(fā)明者劉瀟, 盧長(zhǎng)娟, 孫飄揚(yáng), 李迎賓, 梅杰, 童達(dá)君 申請(qǐng)人:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司