專利名稱：一種制備瑞舒伐他汀鈣中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及瑞舒伐他汀鈣合成領(lǐng)域，更具體地說，涉及一種用于 合成瑞舒伐他汀鉤的中間體的制備方法。
瑞舒伐他汀4丐，化學名為雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基 -2-[曱基(曱磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R, 5S)-3， 5-二羥基-6-庚烯 酸]鈣鹽，是全合成單一對映異構(gòu)體的新一代他汀類藥物，屬于 HMG-CoA還原酶抑制劑，可降低升高高密度膽固醇的濃度。可用于原 發(fā)性高膽固醇血癥和混合型脂肪代謝障礙癥及純合家族性高膽固醇 血癥的綜合治療。其結(jié)構(gòu)式如下
式in化合物，[6-(4-氟苯基)-4-異丙基_2-R廣巰基-1， 4-二氫嘧 啶-5-基]曱酸酯是制備瑞舒伐他汀鈣的重要的中間體，
<formula>formula see original document page 3</formula>美國專利US5260440公開了 一種瑞舒伐他汀4丐的合成方法，其 中，就涉及到上述中間體的制備方法，該工藝的主要缺陷是
大量使用六曱基磷酰三胺，該品對人體健康有極大危害，易刺激 損傷鼻、喉、肺，引起流鼻涕和肺部變化，反復(fù)暴露會嚴重損傷腎， 有強致癌作用。六曱基磷酰三胺的生產(chǎn)工種位列國家化工部《生產(chǎn) 化學工業(yè)有毒有害作業(yè)工種范圍補充表》中，六甲基磷酰三胺屬于 中華人民共和國國家標準《職業(yè)性接觸毒物危害程度分級》中屬于
中度及以上危害的毒物。因此，工業(yè)生產(chǎn)中甚至在實驗室研究中， 逐漸開始取締該溶劑已經(jīng)成為業(yè)界的共識，相應(yīng)的法律條文也在形 成之中。

發(fā)明內(nèi)容
為克服上述缺陷，本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題在于提供一種以 N -曱基吡咯烷酮為溶媒合成上述瑞舒伐他汀4丐的中間體的環(huán)保的更 適用于工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。
本發(fā)明通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)
一種制備瑞舒伐他汀4丐中間體的方法，式I化合物和式II化合物 在以N-甲基吡咯烷酮為溶媒下進行縮合反應(yīng)生成式III化合物，
I II III
其中，R,為C1 C6的烷基或C6 C8的芳基，112為C1 C6的烷基或 C6 C8的芳基。
N-曱基吡咯烷酮在《雜質(zhì)殘留溶劑(修訂)N-甲基吡咯烷酮(麗P ) 的日允許接觸劑量(PDE) ICH協(xié)議指南》中列在ICH雜質(zhì)殘留溶劑指導(dǎo)原則項下表2的第2類溶劑，毒性較小，有利于人體健康和 環(huán)境保護。
本發(fā)明的方法具體包括如下步驟
將3-(4-氟苯基)-2-異丁酰基丙烯酸酯(式I化合物)和S-R2 -異硫脲硫酸鹽(式II化合物)加入N-曱基吡咯烷酮中，60 150°C 反應(yīng)5~20小時，縮合得到[6-(4-氟苯基)-4-異丙基-2-R2-巰基-1, 4-二氫嘧啶-5-基]甲酸酯(式in化合物)。
上述3-(4-氟苯基)-2-異丁?；┧狨?式I化合物)可采用 美國專利US5260440公開的方法進行制備;
上述3-(4-氟苯基)-2-異丁酰基丙烯酸酯(式I化合物)與S-R2 -異硫脲硫酸鹽(式II化合物)的摩爾比為1: 0.5 2.3;
3-(4-氟苯基)-2-異丁?；┧狨?式I化合物)與N-曱基吡 咯烷酮的W/V (重量體積比)比值為1 : 1. 5 10。
反應(yīng)式如下
本發(fā)明的有益效果為，改進后的工藝與原工藝相比有以下優(yōu)點 用N-甲基吡咯烷酮取代六甲基磷酰三銨做溶媒，毒性降低，對
人體健康和環(huán)境保護都有較大的改善，收率大大提高(74.1%對
52.2%)。因此，本發(fā)明的方法更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
下面將結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步描述，但所描述的具體 實施例并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
實施例1甲酸甲酯(式ni中，R嚴甲基，R尸曱基)的合成。
在2L反應(yīng)瓶中，加入3-(4-氟苯基)-2-異丁?；┧釙貂?式 I中，R產(chǎn)曱基)(350g， 1. 41mol ) 、 S-曱基異硫脲石克酸鹽(式II中， Rf甲基)(240. 5g ，1.726mol) 、 N-曱基吡p各》克酮600ml ， IO(TC加 熱攪拌15h。降至室溫，將反應(yīng)液加入到水500ml和12。/U友酸鉀水液 300ml中，攪拌分液，水層用乙酸乙酯(500ml x 2 )萃取。合并有 機相，依次用水，食鹽水洗，用無水硫酸鎂千燥過夜，濃縮干燥得 到產(chǎn)物336. 4g,產(chǎn)率74. 1%。
實施例2甲酸 甲酯(式m中，R產(chǎn)曱基，R尸曱基)的合成
在2L反應(yīng)瓶中，加入3-(4-氟苯基)-2-異丁酰基丙烯酸甲酯(式 I中，R產(chǎn)曱基)(350g, 1. 41mol ) 、 S-甲基異硫脲硫酸鹽(式II中， R尸甲基)(240. 5g， 1.726mol)、 N-曱基吡咯烷酮500ml, 120。C加 熱攪拌10h。降至室溫，將反應(yīng)液加入到水500ml和12。M友酸鉀水液 300ml中，攪拌分液，水層用乙酸乙酯(500mlx2)萃取。合并有 機相，依次用水，食鹽水洗，用無水硫酸鎂千燥過夜，濃縮干燥得 到產(chǎn)物285. lg,產(chǎn)率62. 8%。
實施例3曱酸 曱酯(式III中，R產(chǎn)曱基，R尸甲基)的合成
在2L反應(yīng)瓶中，加入3-(4-氟苯基)-2-異丁?；┧釙貂?式 I中，R產(chǎn)曱基)(350g, 1. 41mol ) 、 S-甲基異硫脲硫酸鹽(式II中， R尸甲基)(196. 5g , 1.41mol) 、 N-曱基吡咯烷酮600ml ， 100。C加 熱攪拌10h。降至室溫，將反應(yīng)液加入到水500ml和12%碳酸鉀水液 300ml中，攪拌分液，水層用乙酸乙酯(500mlx2)萃取。合并有 機相，依次用水，食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥過夜，濃縮干燥得到產(chǎn)物245. 6g,產(chǎn)率54. 1%。
實施例4曱酸 己酯(式m中，R嚴己基，R尸曱基)的合成
在2L反應(yīng)瓶中，加入3-(4-氟苯基)-2-異丁酰基丙烯酸己酯(式 I中，R產(chǎn)己基)(448.7g, 1.41mol)、 S-曱基異碌u脲碌u酸鹽(式II 中，R尸甲基)(240. 5g ,1.726mol) 、 N-曱基吡咯烷酮600ml, 100 。C加熱攪拌15h。降至室溫，將反應(yīng)液加入到水500ml和12°/。碳酸鉀 水液300ml中，攪拌分液，水層用乙酸乙酯(500ml x 2 )萃取。合 并有機相，依次用水，食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥過夜，濃縮干 燥得到產(chǎn)物404.6g,產(chǎn)率73.2%。
實施例5曱酸 曱酯(式m中，R嚴曱基，Rf己基)的合成
在2L反應(yīng)瓶中，加入3-(4-氟苯基)-2-異丁酰基丙烯酸甲酯(式 I中，R產(chǎn)曱基)(350g, 1. 41mol ) 、 S-己基異硫脲硫酸鹽(式II中， R尸己基)(361. 3g ,1.726mol) 、 N-曱基吡咯烷酮600ml, 125。C加 熱攪拌10h。降至室溫，將反應(yīng)液加入到水500ml和12%石灰酸鉀水液 300ml中，攪拌分液，水層用乙酸乙酯(500ml x 2 )萃取。合并有 機相，依次用水，食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥過夜，濃縮干燥得 到產(chǎn)物354. 3g，產(chǎn)率64. 1%。
實施例6曱酸 千酯(式m中，R產(chǎn)千基，R尸甲基)的合成
在2L反應(yīng)瓶中，加入3-(4-氟苯基)-2-異丁酰基丙烯酸千酯(式 I中，R產(chǎn)芐基)(457.2g, 1.41mol)、 S-甲基異硫脲硫酸鹽(式II中，R尸甲基)(240. 5g ，L 726mo1) 、 N-曱基吡p各烷酮6OOml, 100 。C加熱攪拌10h。降至室溫，將反應(yīng)液加入到水500ml和12。M友酸鉀 水液300ml中，攪拌分液，水層用乙酸乙酯(500ml x 2 )萃取。合 并有機相，依次用水，食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥過夜，濃縮干 燥得到產(chǎn)物243g,產(chǎn)率43. 3%。
實施例7曱酸 曱酯(式III中，R產(chǎn)曱基，R產(chǎn)苯基)的合成
在2L反應(yīng)瓶中，加入3-(4-氟苯基)-2-異丁?；┧釙貂?式 I中，^=甲基)(350g， 1. 41mol ) 、 S-苯基異硫脲硫酸鹽(式II中， R尸苯基)(347.5g ，1.726mol) 、 N-甲基吡咯烷酮600ml, 125。C加 熱攪拌10h。降至室溫，將反應(yīng)液加入到水5QQml和12。M友酸鉀水液 300ml中，攪拌分液，水層用乙酸乙酯(500ml x 2 )萃取。合并有 機相，依次用水，食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥過夜，濃縮干燥得 到產(chǎn)物336. 2g，產(chǎn)率62. 1%。
對比實施例8曱酸 甲酯(式ni中，R產(chǎn)甲基，R尸甲基)在以六甲基磷酰三銨做溶媒的合 成。
在2L反應(yīng)瓶中，加入3-(4-氟苯基)-2-異丁?；┧峒柞?式 I, R產(chǎn)曱基)(35 0g， 1.41mol)、 S-曱基異硫脲硫酸鹽(式II , R2= 曱基)(240. 5g ，l,726mol)、六曱基石粦酰三胺600ml ， IO(TC加熱 攪拌15h。降至室溫，將反應(yīng)液加入到水5Q0ml和12。M友酸鉀水液300ml 中，攪拌分液，水層用乙酸乙酯(500ml x 2 )萃取。合并有機相， 依次用水，食鹽水洗，用無水硫酸鎂千燥過夜，濃縮干燥得到產(chǎn)物 237g,產(chǎn)率52. 2°/。。
權(quán)利要求
1.一種制備瑞舒伐他汀鈣中間體的方法，其特征在于，式I化合物和式II化合物在以N-甲基吡咯烷酮為溶媒下縮合反應(yīng)生成式III化合物，其中，R1為C1～C6的烷基或C6～C8的芳基，R2為C1～C6的烷基或C6～C8的芳基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為 60 150°C。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)時間為 5 20小時。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述式I化合物與 式II化合物的摩爾比為1: 0.5 2. 3。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述式I化合物與 所述N-曱基吡咯烷酮的w/v比為l : 1.5~10。
全文摘要
本發(fā)明涉及瑞舒伐他汀鈣合成領(lǐng)域，本發(fā)明公開了一種以N-甲基吡咯烷酮為溶媒合成瑞舒伐他汀鈣關(guān)鍵中間體[6-(4-氟苯基)-4-異丙基-2-R₂-巰基-1，4-二氫嘧啶-5-基]甲酸酯的制備方法。本發(fā)明在[6-(4-氟苯基)-4-異丙基-2-R₂-巰基-1，4-二氫嘧啶-5-基]甲酸酯的合成反應(yīng)中，以N-甲基吡咯烷酮為溶媒，3-(4-氟苯基)-2-異丁?；┧狨ズ蚐-R₂-異硫脲硫酸鹽在高溫下縮合獲得。本發(fā)明的工藝，原料來源方便，毒性小，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D239/22GK101407497SQ20081018245
公開日2009年4月15日 申請日期2008年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月8日
發(fā)明者劉毓宏, 鵬 張, 戴連華, 林慶鴻 申請人:中山奕安泰醫(yī)藥科技有限公司