專利名稱：：聯(lián)芳基雜環(huán)化合物的制備和用途的制作方法聯(lián)芳基雜環(huán)4匕合物的制備和用途本申請是2004年6月2日遞交的申請?zhí)枮?00480021883.9，發(fā)明名稱為"聯(lián)芳基雜環(huán)化合物的制備和用途"的分案申請。相關(guān)申請本申i青主張于2003年6月3日4是出的美國專利申i青第60/475,430號；于2003年6月3日提出的美國專利申請第60/475,453號；于2003年7月29日提出的美國專利申請第60/490,855號；于2003年12月15日提出的美國專利申請第60/529,731號；以及于2003年12月19日提出的美國專利申請第60/531,584號的利益和優(yōu)先權(quán)，它們的內(nèi)容通過在此引述而合并于本文。本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明主要涉及抗感染、抗增生、抗炎、促運(yùn)動劑的領(lǐng)域。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一族聯(lián)芳基雜環(huán)化合物，該化合物同時含有對于這才羊的治療劑有用的耳關(guān)芳基組成部分和至少一個雜環(huán)組成部分。發(fā)明的背景自從二十世紀(jì)二十年代發(fā)現(xiàn)青霉素和二十世紀(jì)四十年代發(fā)現(xiàn)《連霉素以來，許多新的化合物已經(jīng)^皮發(fā)現(xiàn)或者明確地一皮用來作為抗生素。通過^f吏用這才羊的治療劑，曾經(jīng)一度相信傳染性的疾病可以被完全控制或者根除。<旦是這樣的信心在細(xì)胞或者是微生物的品種為了4氐抗當(dāng)前有效的治療劑而不停的進(jìn)化的事實面前已經(jīng)被動搖。實際上，近乎每一種開發(fā)后用于臨床使用的抗生素都已經(jīng)隨著有抗藥性的細(xì)菌的出王見，最終遭遇到了困境。例如，革蘭氏陽性菌的有"t氏抗力的品種，如抗甲氧苯青霉素葡萄球菌，抗青霉素鏈3求菌，抗萬古霉素腸道5求菌，已經(jīng)發(fā)生變化，它們可能因為患者感染這樣的有抗藥性的細(xì)菌而產(chǎn)生嚴(yán)重的和甚至致命的后果。對大環(huán)內(nèi)酯物抗生素具有4氐抗力的細(xì)菌，如基于14到16個內(nèi)酯環(huán)的抗生素，已經(jīng)發(fā)生變化。同樣，革蘭氏陽性菌的具有抗藥性的品種，如流感嗜血桿菌和粘膜炎微球菌已經(jīng)被確認(rèn)。參看，如，F(xiàn).D丄owry的"抗菌劑抗性金黃色葡萄球菌實例"，JClin.Invest.,2003,111(9),1265-1273;以及Gold,H.S.和Moellering,R.C.，Jr.的，"抗菌劑耐藥性，，，N.Engl.JMed.，1996，335，1445-53。抗藥性的問題并不限于抗感染劑領(lǐng)域，因為在癌癥的化學(xué)療法中所使用的抗增生劑也已經(jīng)同樣遇到了抗藥性的問題。于是，就有了Xf能夠同時有效的X十抗抗藥性細(xì)菌和癌細(xì)月包的抗藥性品種的新的抗感染和抗增生劑的需求。在抗生素領(lǐng)域，盡管有增強(qiáng)抗生素抗藥性的問題，自從2000年美國批準(zhǔn)帶環(huán)的口惡唑烷酮(口惡哇;^克酮)抗生素以后，沒有開發(fā)出新的用于臨床使用的優(yōu)系抗生素，N-[[(SS)-3-[3-氟代-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧合-5-口惡唑唑烷基]甲基乙酰胺，一4S^皮稱為利奈唑烷(linezolid),并以Zyvox商品名銷售(見化合物A)。參看，R.C.Moellering,Jr.，"Linezolid:第一口惡唑烷酮抗菌劑"內(nèi)科醫(yī)學(xué)年報，2003,138(2),135-142。利奈唑烷(Linezolid)^U比準(zhǔn)作為活性抗菌劑來對抗革蘭氏陽性有才幾體。不幸的是，有4凡體的利奈唾烷抗藥性品種都已經(jīng)一皮糸匕露過。參看，Tsiodrasetal.,《杉卩葉刀》，2001，358,207;Gonzalesetal.,《杉p十刀》，2001,357,1179;Zurenkoetal.，關(guān)于抗菌劑和化學(xué)療法泛科學(xué)會議(ICAAC)第39屆年會學(xué)氺良；圣弗朗西斯科，加利福尼亞，美國，(1999年9月26日-29日)。因為利奈唑烷不僅是在臨床上有效的，也是有重要商業(yè)價值的抗菌劑，調(diào)查人員已經(jīng)致力于發(fā)現(xiàn)其他有效的利奈唑烷衍生物。雖然有前述的情況，對新的抗感染劑和抗增生劑仍然存在現(xiàn)實的需求。此外，由于許多抗感染劑和抗增生劑有抗炎和促運(yùn)動劑的效用，對于能夠有歲文的作為抗炎和促運(yùn)動劑的新的化合物同才羊也存在現(xiàn)實的需求。本發(fā)明的概要本發(fā)明提供一族能夠有效的作為抗感染劑和/或抗增生劑的化合物，例如，化學(xué)治療劑，抗樣i生物劑，抗菌劑，抗真菌劑，抗寄生劑，抗病毒劑，抗炎劑，和/或促動力(腸胃調(diào)節(jié))劑。該化合物的分子式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>或者是制藥上可4姿受的鹽，酯或者是其藥物前體，其中Het-CH2-R3是選自包括如下結(jié)構(gòu)式的組群<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>A禾口B獨(dú)立地選自如下組群，包4舌苯基，吡"定基，吡"秦基,嘧"定基，和卩達(dá)漆基；M-L選自如下組群，包括M-X,M-L1,m畫lLx,m-x-l2，m-l'-x-l2,m-x-iJ-x-l2,m-l'-x-l2-x，M畫X-X-,M-L'-X-X-，M-X-X-L2，和M-I^-X-X-L2;M是任意的取代的飽和的，不飽和的，或者是芳香族的3-14個原子的雜環(huán)，包4奮一個或者是更多的選自包括氮、氧和-琉的雜環(huán)原子；并且可變的L1，L2,M，R1,R2,R3，X,m，和n均選自隨后將在描述部分詳細(xì)說明的各自的化學(xué)組成部分或者是整體的組群。本發(fā)明的特殊的具體實施方案包括有含如下分子式的化合物其中，可變的A,L,M,R1,R3,和m均選自稍后將在4笛述部分詳細(xì)i兌明的各自的^:學(xué)ia成部分或者是整體的組群。另外，本發(fā)明提供合成前述化合物的方法。合成的有效數(shù)量的一種或者是更多的化合物可以和制藥上可接受的載體配制在一起，向哺乳動物i合藥，作為4元癌、抗樣i生物劑、抗菌劑、抗真菌劑、抗寄生劑、或者是抗病毒劑，或者是用來治療增生疾病，炎癥，或者是腸胃運(yùn)動紊亂。該化合物或者是配制物可以通過以下方式給藥，例如，口腔,舍藥，腸胃外給藥，或者是局部給藥，以向哺乳動物才是供有效凄史量的該化合物。前面的描述以及本發(fā)明的其他觀點(diǎn)和具體實施方案經(jīng)過下面的詳細(xì)描述和權(quán)利要求書的表述后，將得到更加完整的理解。本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明提供一族可以用來作為抗增生劑和/或抗感染劑的化合物。該化合物的^f吏用不受局限，如，作為抗癌劑、抗樣t生物劑、抗菌劑、抗真菌劑、抗寄生劑、和/或抗病毒劑。更進(jìn)一步，本發(fā)明4是供一族能夠不受局限的用來作為抗炎劑使用的化合物，例如，用來治療i曼性呼吸道感染疾病，和/或作為^f足運(yùn)動劑，例如，用來治療〗象胃食管反流疾病、胃局部麻醉(糖尿病和外考牛手術(shù)后)、腸應(yīng)i敫綜合癥和便j必這樣的腸胃運(yùn)動紊亂疾病。1.釋義在此使用的術(shù)語"取代的，，，其意思是指在指定的原子上的任何一個或更多的氫被來自指示的組群的一個選擇所取代，如果指定的原子的正常價態(tài)沒有#皮超過，那么該取代作用產(chǎn)生一個穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基為酮類時(如，=o)，那么在該原子上將有兩個氳原子被^^代。酮類的^^代基并不存在于芳香族半族。在此^f吏用的"環(huán)雙4建"，是指在兩個相鄰環(huán)上原子之間形成的雙4定(力口，OC,C=N,或者是N-N)。本發(fā)明試圖包看舌在當(dāng)前的化合物中出現(xiàn)的所有的原子同位素。同^f立素包4舌那些擁有同樣的原子序凄K旦是質(zhì)量凄t不一樣的原子。以普通的實例的方式并且沒有局限，氫的同位素包4舌氚和氘，碳的同4立素包4舌C-13和C-14。在此所描述的化合物可以有不對稱的中心。本發(fā)明的化合物包括的不對稱取代的原子可以以旋光性或者是外消旋形式被分離出來。怎樣準(zhǔn)備旋光性形式在本領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的，例如通過分解外消》走形式或者從旋光性原始材料合成。許多石蠟、C-N雙鍵等等的幾何異構(gòu)體，也可以出現(xiàn)在在此所描述的化合物中，并且所有這樣的穩(wěn)定異構(gòu)體都試圖凈皮包括在本發(fā)明中。本發(fā)明的化合物的順位和反位的幾何異構(gòu)體都被描述并且可以作為異構(gòu)體的混合物或者作為單獨(dú)同質(zhì)異構(gòu)形式分離出來。結(jié)構(gòu)上的所有的手性的、非對映異構(gòu)的、外消旋的、和幾何同質(zhì)異構(gòu)的形式都是意圖之內(nèi)的，除非該特殊的立體化學(xué)或者同質(zhì)異構(gòu)的形式被特別指明。用來準(zhǔn)備本發(fā)明的化合物和由此制成的中間體的所有的方法都一皮i人為是本發(fā)明的一個部分。已經(jīng)-沈明或者描述過的化合物的所有互變(異構(gòu))體也都被考慮并成為本發(fā)明的一部分。當(dāng)任何一個可變的(如，R1)在任何化合物的構(gòu)成或者是分子式中出現(xiàn)的次凄t大于一次的時候，它每次出現(xiàn)的定義是獨(dú)立于它的所有其它各次出現(xiàn)的定義。這樣，例如，如果一個基團(tuán)一皮顯示為被0-2個Ri部分所取代，那么該基團(tuán)可能隨意的被最多兩種R/部分所耳又代，并且R1的每次出現(xiàn)都是獨(dú)立的選自的R"定義。同樣，耳又代基和/或可變的的結(jié)合都是允許的，<旦是<義<又是在這樣的結(jié)合能產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物的前提下。如果連接取代基的鍵被顯示為與環(huán)上連接兩個原子的鍵相交，那么這樣的耳又代基也可以:眹結(jié)到任何環(huán)上的任何原子上。如果所列出的取代基沒有指明通過哪個原子將這一取代基聯(lián)結(jié)到所纟會定分子式的化合物的其他部分，那么這樣的取代基可以通過取代基中的任何原子來實現(xiàn)結(jié)合。取代基和/或可變的的結(jié)合都是允許的，但是前提是這樣的結(jié)合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。本發(fā)明提供的含氮的化合物可以通過氧化劑(如，MCPBA和/或過氧化氫)的處理而被轉(zhuǎn)化為氮的氧化物以獲得本發(fā)明的其他化合物。這樣，所有已經(jīng)說明的和主張的含氮的化合物都被考慮在內(nèi)，如果化合價和結(jié)構(gòu)允許，還可以包括已經(jīng)說明的化合物和它們的氧化氮衍生物(可以指定為N—O或者是N+-CT)。此夕卜，在其"f也l青況下，本發(fā)明的化合物中的氮可以:帔轉(zhuǎn)換為N-氳氧化物或者是N-烷氧基化合物。例如，N-氫氧化物可以通過如MCPBA這樣的氧化劑氧化胺來制備。所有已經(jīng)說明的和主張的含氮的化合物都^皮考慮在內(nèi)，如果化合Y介和結(jié)構(gòu)允許，還就還包4舌已經(jīng)說明的化合物和它們的N-氫氧化物(如，N-OH)以及N-烷氧基化合物(如，N-OR，其中R取代的或未取代的Q—6的烷基、鏈烯基、炔基、Cw4的碳環(huán)或者是含3-14個原子的雜環(huán))的衍生物。當(dāng)原子或者是化學(xué)組成部分被被緊跟有寫在下角的數(shù)字范圍(如，的時候，本發(fā)明的意圖包括在這個范圍內(nèi)的每一個數(shù)字以及所有的中間體范圍。例如，"含d—6的烷基"是指包括1，2，3，4,5，6,1-6,1-5，1-4,1-3,1-2,2-6，2-5,2-4，2-3，3-6,3-5,3-4，4-6,4-5,以及5-6個石灰原子的烷基《且群。在此所說的"烷基"意圖包括擁有指定的碳原子數(shù)量的帶支鏈的和直鏈的飽和脂肪族碳水化合物。例如，含d-6的烷基意味著包括C,,C2,C3,C4,C5,和Q的烷基。烷基的例子包括但卻不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，和正己基。在此所i兌的"鏈烯基"意圖包括在分子鏈上任何穩(wěn)定的位置擁有一個或者更多的碳)灰雙4定的直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)的烴鏈。例如，含Q-6的鏈烯基是指包括C2、C3、C4、C5、和Ce的鏈烯基。鏈烯基的實例包括4旦卻不限于乙烯基和丙烯基。在》匕所_說的"炔基，，意圖包4舌在分子鏈上任何穩(wěn)定的位置擁有一個或者更多的碳碳三鍵的直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)的烴鏈。例如，含02.6的炔基是指包括(^2、C3、C4、C5、和Q的炔基。炔基的實例包括但卻不限于乙炔基和丙炔基。在此所說的"卣，，或者是"卣素"指的是氟、氯、溴和碘。"抗衡離子"用來表示小的，帶負(fù)電荷的粒子，如氯化物、溴化物、氫氧化物、醋酸鹽和-克酸鹽。在這里所說的"碳環(huán)"，意思是指擁有指定數(shù)目的碳原子的任何穩(wěn)定的單環(huán)、雙環(huán)或者是三環(huán)，它可能是飽和的，不飽和的，或者是芳族的。例如，含Cw4的-友環(huán)是指有3，4，5,6,7,8,9,10，11，12，13或者是14個碳原子的單、雙或者是三環(huán)。碳環(huán)的實例包括但卻不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)己基，環(huán)庚烯基，環(huán)庚基，環(huán)庚烯基，金剛烷基，環(huán)辛基，環(huán)辛烯基，環(huán)辛二烯基，芴基，苯基，萘基，茚滿基，金剛烷基和四氬化萘基。橋環(huán)也被包括在碳環(huán)的定義內(nèi)，包括，如，[3.3.0]二環(huán)辛烷，[4.3.0]二環(huán)壬烷，[4.4.0]二環(huán)癸烷，以及[2.2.2]二環(huán)辛烷。橋環(huán)是指一個或者是更多的碳原子連接兩個不相鄰的碳原子。優(yōu)選的橋是一個或更多的碳原子。要注意的是橋總是把單環(huán)4爭變?yōu)槿h(huán)。當(dāng)一個環(huán)被橋4妄的時候，環(huán)上所列的:f又^基也可能出現(xiàn)在橋上。稠環(huán)(如，萘基和四氫化萘基)以及螺環(huán)也都被包括在內(nèi)。在此所i兌的術(shù)語"雜環(huán)，，或者是"雜環(huán)的，，，其意思是指々包和的，不飽和的或者是芳族的單環(huán)，雙環(huán)或者是三環(huán)，并且包含-友原子和一個或者是更多的雜環(huán)原子，如1個或1-2個或1-3個或1-4個或1-5個或1-6個雜環(huán)原子，獨(dú)立i也選自包4舌氮，氧和碌u的組群。^又環(huán)或者是三環(huán)的雜環(huán)可以在一個環(huán)上有一個或者是更多的雜環(huán)原子，或者雜環(huán)原子可以4立于多于一個的環(huán)上。雜環(huán)原子氮和At可以隨意的被氧化(如，N—O和S(O)p,其中p-l或2)。當(dāng)?shù)颖话谠摥h(huán)內(nèi)時是N或者是NH，看它是否通過雙鍵連接在環(huán)上(如，為了維持三價的氮原子而需要一個氫)。氮原子可以是取代的或者是未取代的(如，N或者是NR，其中R是H或者是其他前面i兌明的取:代基)。雜環(huán)可以通過任何雜環(huán)原子或者是碳原子連接到側(cè)基上而構(gòu)成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。如果所得到的化合物穩(wěn)、定的話，在此所描述的雜環(huán)可以在碳原子或者是一皮氮原子上^皮耳又4戈。雜環(huán)上的氮可以隨意的纟皮季4妄化。在雜環(huán)上的S和O原子的總的lt目超過1是優(yōu)選的，那樣的話這些雜環(huán)原子相互之間承尤未4妄在一起。橋環(huán)也同才羊包4舌在該雜環(huán)的定義內(nèi)。在一個或者是更多的原子(如，C,O,N或者是S)連接兩個不相鄰的碳原子或者是氮原子的時候產(chǎn)生橋環(huán)。優(yōu)選的橋包括，但卻不限于，一個碳原子，兩個碳原子，一個氮原子，兩個氮原子，和C-N基。應(yīng)該注意的是，橋總是將單環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)槿h(huán)。當(dāng)環(huán)纟皮橋接，環(huán)上所列的取^<基也可能出現(xiàn)在橋上。在此同樣包4舌螺環(huán)和稠環(huán)。在此所說的術(shù)語"芳族雜環(huán)"或者是"雜環(huán)芳基"是指包括碳原子和一個或者更多的雜環(huán)原子的穩(wěn)定的有5、6或7個原子的單》不或^又環(huán)芳;^雜環(huán)或者是有7、8、9、10、11或者12個原子的雙環(huán)的芳族雜環(huán)，如1個或1-2個或1-3個或1-4個或1-5個或l-6個雜環(huán)原子，獨(dú)立i也選自包4舌氮、氧和石克的組群。在雙環(huán)雜環(huán)芳環(huán)的情況下，<義<義雙環(huán)中的一個環(huán)需要是芳香物族化合物(如，2,3-二氫。引咮)，不過可以都是(如，奮啉)。第二個環(huán)也可以是如前面說明的雜環(huán)中的稠環(huán)或者是橋環(huán)。氮原子可以是耳又代的或者是未取代的(如，N或者NR，其中R是H或者是其他的耳又代基，正如前面所說明的)。氮和辟^雜環(huán)原子可以隨意的一皮fU匕(如，N—O和S(O)p,其中p-l或2)。注意到在芳力矣雜環(huán)中的S和O原子的總凄t并不超過1。雜環(huán)的例子包括，但不僅僅限于，吖咬基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并苯硫基，苯并o惡唑基，苯并口惡唑啉酮基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并異口惡唑基，苯并異噻唑基，苯并咪唑啉基，^唑基，4aH-咕唑基，呻啉基，苯并二氫吡喃基，苯并吡喃基，肉啉基，十氳喹啉基，2H,6H-l,5,2-二噻。秦基，二氫氟化[2,3-b]四氫呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，lH-吲唑基，假吲哚基，二氫吲唑基，中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，靛紅酰，異苯并呋喃基，異苯并二氫吡喃基，異吲唑基，異二氫吲唑基，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異口惡唑基，亞甲二氧基苯基，嗎啉基，1,5-二氮雜萘基，八氫異喹啉基，惡二唑啉基，1,2,3-惡二唑啉基，1,2,4惡二唑淋基，1,2,5-惡二唑啉基，1,3,4-惡二唑啉基，唑烷基，口惡唑基，羥吲哚基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻。秦基，phenoxathinyl，菲惡。秦基，2,3-二氮雜萘基，哌。秦基，哌啶基，哌咬酮基，4-。底咬酮基，胡椒基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，他噢基，吡唑烷基，p比哇淋基，p比峻基，噠。秦基，吡啶并口惡口坐，p比"定并口米口坐，p比p定并p塞"坐，p比口定基，p比p定基，口密"定基，"比咯烷基，吡咯淋基，2H-吡咯基，吡咯基，壹唑啉基，喹啉基，4H-p查。秦基，p套愛p林基，奎寧環(huán)基，四氫吹喃基，四氪^f匕異p奎褲朱基，四氫化會淋基，四唑基，6H-l,2,5-噻二漆基，1，2,3-噻二唑基，1，2,4-p塞二唑基，1，2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，p塞卩分基，噢p分并p塞哇基，p塞吩并R惡峻基，p塞p分并。米p坐基，苯》克基，三"秦基，1,2，3-三唑基，1，2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基，和夾氧(雜)蒽基。在此所使用的短語"制藥上可接受的"是指那些化合物、原料、組合物、載體、和/或配料組成的，在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)的，適合于在人類和動物組織內(nèi)4妄觸4吏用的，而沒有過多的毒性、發(fā)炎、過敏反應(yīng)或者是其他問題或并發(fā)癥，好處和風(fēng)險之間存在著合J里的比例。在此所使用的"制藥上可接受的鹽"是指已經(jīng)批露的化合物的衍生物，其中母體化合物被制備的酸或者是它們的堿性的鹽所處理。制藥上可接受的鹽的例子包括，但不僅僅限于，堿性剩余物(basic殘留物s)、如胺的天然或者有機(jī)酸鹽，酸性剩余物，如羧酸(acidic殘留物s)的可溶性無機(jī)鹽或者是有機(jī)鹽，等。制藥上可接受的鹽包括由母體化合物形成的常規(guī)的無毒鹽或者是季銨鹽，如，通過無毒的無機(jī)或者是有機(jī)酸。例如，這樣的常^見的無毒鹽包括，但不僅僅限于，那些通過選自下面的無機(jī)或者是有機(jī)酸而得到的，2-乙酸基苯曱酸的，2-羥基乙烷磺酸基的，乙酸的，抗壞血酸的，笨磺酸的，安息香的，碳酸氫鹽的，碳酸的，4寧4蒙酸的，乙二胺四乙酸的，乙烷二》黃酸的，乙基石黃酸的，反丁烯二酸的，葡庚糖酸的，葡糖酸的，谷氨酸的，羥基乙酸的，乙醇阿散S吏的，己基間苯二f》的，hydrabamic,氫溴Si的，鹽酸的，氫》典酸的，羥基馬來酸的，羥基奈(甲)酸的，羥乙》黃酸的，丙醇酸的，乳糖酸的，月桂基磺酸的，馬來酸的，蘋果酸的，扁斗兆酉菱的，曱石黃酸的，奈石黃酉吏的，硝'酸的，乙二酸的，pamoic(^又羥萘S1的)，泛酸的，笨乙酸的，石壽酸的，聚半乳4唐醛酸的，丙酸的，7jC楊酸的，硬脂酸的，堿式乙酸的，丁二酸的，氨基磺酸的，對氨基苯磺酸的，石危酸的，丹寧酸的，酒石酸的，和曱苯磺酸的。本發(fā)明的制藥上可4姿受的鹽可以用慣常的化學(xué)方法通過包含石威性或者酸性《且成部分的母體4匕合物合成。通常，這才羊的鹽可以通過將這些化合物的游離酸或者石咸形式與水中或者是在有才幾溶劑中或者是在兩者的混合物中的適當(dāng)?shù)膫€化學(xué)當(dāng)量的酸或者是石咸反應(yīng)來制備；一4殳，非水介質(zhì)，如乙醚，乙酸乙酯，乙醇，異丙醇，或者是氰化甲烷都是優(yōu)選的。適當(dāng)?shù)柠}的名單可以查閱Remington的藥物科學(xué)第18版，(Mack出版公司，1990)因為眾所周知藥物前體能夠大量的提高所需要的醫(yī)藥品的品質(zhì)(如，溶解性，生物藥效率，生產(chǎn)率等)，本發(fā)明的化合物可以以藥物前體的形式釋》文。因而，本發(fā)明將意圖覆蓋目前主張的化合物的藥物前體，同樣包括釋放的方法以及組合物的組成。當(dāng)這樣的藥物前體^皮給藥到哺乳動物的時候，"藥物前體"有意包括任何在活的有機(jī)體內(nèi)釋放本發(fā)明的活性母體藥物的共價鍵載體。本發(fā)明的藥物前體通過改變出現(xiàn)在化合物中的官能團(tuán)來制備，不是依照慣例處理就是在活的有機(jī)體內(nèi)來進(jìn)行，其方式是使#皮改變的部分/人母體4匕合物分離下來。藥物前體包4舌本發(fā)明的化合物，其中，羥基，氨基，或者是氫硫基被結(jié)合到任何基團(tuán)上，這樣，如果本發(fā)明的藥物前體被給藥到哺乳動物，分別分解形成游離的羥基，游離的氨基，或者是游離的氫硫基。藥物前體的例子包括，但卻不僅僅限于，乙酸酯，甲酸酯，以及在本發(fā)明的化合物上的乙醇和胺官能團(tuán)的安息香酸酯右f生物。"穩(wěn)定的化合物"和"穩(wěn)定的構(gòu)成"的意思是說明化合物能夠足夠穩(wěn)、定的以有用程度的純度從反應(yīng)混合物中分離出來，并且明確的進(jìn)入有,文的治療劑。在此所使用的"處理，，或者是"治療，，是指治療哺乳動物的疾病狀態(tài)，特別是人類，并且包括(a)預(yù)防哺乳動物出現(xiàn)疾病狀態(tài)，尤其是，當(dāng)某一哺乳動物傾向于出現(xiàn)疾病狀態(tài)，但是并沒有凈皮確it;(b)抑制疾病狀態(tài)，如，抑制疾病狀態(tài)的發(fā)展；和/或(c)減輕疾病狀態(tài)，如使疾病狀態(tài)衰退。在此所使用的"哺乳動物"是指人類和非人類的患者。在此所使用的術(shù)語"有效的數(shù)量，，是指本發(fā)明的化合物或者是化合物的組合物的數(shù)量，作為抗增生和/或抗感染劑單獨(dú)或者是耳關(guān)合給藥的時候，對于本發(fā)明來說是有效的?；衔锏慕M合物優(yōu)選的是增效組合物。這里所i兌的增效作用，是指，如Chou和Talalay,在Adv.EnzymeRegul.1984,22:27-55中戶斤i兌的，出3見當(dāng)以組合物的形式#合藥的時^美^匕合物的作用大于單獨(dú)給藥的時4吳化合物添加劑的作用。一H而言，在次優(yōu)的化合物的濃度下增效的作用顯現(xiàn)得最明顯。與單獨(dú)的成分相比較，組合物的增效作用可以在降<氐的毒害細(xì)月包的情況下，增強(qiáng)抗增生和/或抗感染作用，或者某些其〗也有益的效果。在此所Y吏用的所有的百分率和比率，除非另外說明，都指的是重量百分率和比率。在所有的描述中，組合物,皮描述為擁有，包括，或者包含特殊的成分，組合物也打算包4舌主要的，組成的，列舉的成分。同樣的，方法被描述為擁有，包括，或者包含特殊的處理步驟，方法也打算包4舌主要的，組成的，列舉的處理步4聚。更進(jìn)一步地，應(yīng)該認(rèn)識到，只要本發(fā)明能夠保持可纟喿作性，步驟的順序或者是#^亍特定行為的順序都是無關(guān)緊要的。此外，兩個或者是更多的步驟或者是行為可能會同時執(zhí)行。2.本發(fā)明的化合物一方面，本發(fā)明纟是供的^匕合物的分子式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>或者它的制藥上可接受的鹽，酯或者藥物前體，其中A選自苯基，吡啶基，吡。秦基，嘧啶基，和噠,基;B選自苯基，吡啶基，吡。秦基，嘧啶基，和噠,基;Het-CH2-R3選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>M選自a)飽和的，不飽和的，或者是芳族的C3-w的碳環(huán)，和b)含一個或更多選自包括氮，氧和硫的雜環(huán)原子的有3-14個原子的々包和的，不々包和的，或者是芳族的雜環(huán)，其中，a)或者是b)隨意的被一個或更多的R"基所取代；M-L選自a)M-X,b)M-L1,c)M-U-X,d)M-X-L2,e)M-LLX-L2，f)M-X-L^X-L2，g)M-L'-X-L2-X,h)M-X-X-,i)M-L-X-X-,j)M-X-X-L2,和k)M-L、X-X-L2，其中X,每次的出現(xiàn)，都獨(dú)立地選自包括如下選擇的組群a)-O-,b)-NR4-，c)-N(O)-，d)-N(OR4)-,e)-S(O)p-，f)-S02NR4-,g)-NR4S02-，h)-NR4-N=,i)=N-NR4-,j)-0-N=,k)=N-0-，1)-N=,m)=N-，n)-NR4-NR4-,o)-NR4C(O)O-，p)-OC(O)NR4-，q)-NR4C(O)NR4-，r)-NR4C(NR4)NR4-,以及s)、NR4L1選自a)Cw的烷基，b)(:2-6的鏈烯基，以及c)C2-6的炔基，其中，任何a)-c)隨意的被一個或更多的115基所取代；L2選自a)d-6的烷基，b)C2-6的鏈烯基，以及C)C2—6的炔基，其中，任何a)-c)隨意的被一個或更多的Rs基所取代；R1,每次的出現(xiàn)，都獨(dú)立地選自包括如下選擇的組群a)F，b)Cl，c)Br，d)I,e)-CF3，f)-OR4,g)-CN，h)-N02,i)-NR4R4,j)-C(O)R4,k)-C(O)OR4,1)-OC(O)R4,m)-C(O)NR4R4,n)-NR4C(O)R4，o)-OC(O)NR4R4，p)-NR4C(O)OR4,q)-NR4C(O)NR4R4,f)-C(S)R4,s)-C(S)OR4,t)-OC(S)R4，u)-C(S)NR4R4，v)-NR4C(S)R4,w)-OC(S)NR4R4，x)-NR4C(S)OR4,y)-NR4C(S)NR4R4,z)-NR4C(NR4)NR4R4,aa)-S(O)PR4,bb)-S02NR4R4，以及cc)R4;R2,每次的出現(xiàn)，都獨(dú)立地選自包括如下選擇的組群a)F,b)Cl，c)Br,d)I,e)-CF3,f)-OR4，g)-CN，h)-NO2，i)-NR4R4,j)-C(O)R4,k)-C(O)OR4，1)-OC(O)R4，m)-C(O)NR4R4，n)-NR4C(O)R4，o)-OC(O)NR4R4,p)-NR4C(O)OR4,q)-NR4C(O)NR4R4,r)-C(S)R4,s)-C(S)OR4,t)-OC(S)R4，u)-C(S)NR4R4,v)-NR4C(S)R4，w)-OC(S)NR4R4,x)-NR4C(S)OR4,y)-NR4C(S)NR4R4，z)-NR4C(NR4)NR4R4，aa)-S(O)PR4,bb)-S02NR4R4,以及cc)R4;R3,每次的出現(xiàn)，都獨(dú)立地選自包括如下選擇的組群a)-OR4，b)-NR4R4，c)畫C(O)R4,d)-C(O)OR4,e)國OC(O)R4,f)-C(O)NR4R4，g)-NR4C(O)R4,h)-OC(O)NR4R4,i)-NR4C(O)OR4，j)-NR4C(O)NR4R4,k)陽C(S)R4,1)-C(S)OR4，m)國OC(S)R4,n)-C(S)NR4R4，o)-NR4C(S)R4,p)-OC(S)NR4R4,q)-NR4C(S)OR4,r)-NR4C(S)NR4R4,s)-NR4C(NR4)NR4R4,t)-S()PR4,u)-S02NR4R4,以及v)R4;R4,每次的出現(xiàn)，都獨(dú)立地選自包括如下選擇的組群a)H,b)C卜6的烷基，c)C2-6的鏈烯基，以及d)C2—6的炔基，e)Cw4的飽和的，不^:包和的，或者是芳族碳環(huán)，f)包含一個或更多選自氮，氧和硫的雜環(huán)原子的有3-14個原子的飽和的，不々包和的，或者是芳族的雜環(huán)，g)-C(O)-C卜6烷基，h)-C(O)《2.6鏈烯基，i)-C(O)-C2.6炔基，j)-C(O)-C3.14飽和的，不飽和的，或者是芳族的石友環(huán)，k)-C(O)-3-14個原子的飽和的，不飽和的，或者是芳族的雜環(huán)，含一個或更多選自包括氮，氧和硫的雜環(huán)原子，1)-C(O)0-Ci6烷基，m)-C(O)0-C2-6鏈烯基，n)-C(O)0-C2—6炔基，o)-C(O)0-C3—i4飽和的，不飽和的，或芳族的碳環(huán)，以及p)-C(0)0-3-14個原子的々包和的，不々包和的，或者是芳》矣的雜環(huán)，含一個或更多選自包括氮，氧和疏的雜環(huán)原子，其中任何b)-p)隨意的被一個或更多的RS基所取代；R5，每次的出現(xiàn)，都獨(dú)立地選自包括如下選擇的組群a)F，b)Cl,c)Br,d)I,e)=0，f)=S，g)=NR6，h)=NOR6，i)=N-NR6R6,j)-CF3,k)-OR6,1)-CN,m)-N02,n)-NR6r6,o)-C(O)R6,p)-C(O)OR6,q)-OC(O)R6,r)-C(O)NR6R6,s)-NR6C(O)R6,t)-OC(O)NR6R6，u)-NR6C(O)OR6,v)-NR6C(O)NR6R6，w)-C(S)R6,x)-C(S)OR6，y)-OC(S)R6，z)-C(S)NR6R6，aa)-NR6C(S)R6,bb)-OC(S)NR6R6,cc)-NR6C(S)OR6,dd)_NR6C(S)NR6r6，ee)-nr6C(nr6)nr6r6,ff)-S(o)pr6,gg)-S02NR6R6,以及hh)R6;R6,每次的出3見，都獨(dú)立i也選自包^"如下選擇的組群a)H,b)Cw的烷基，c)C2-6的鏈烯基，d)C2—6的鏈炔基，e)C3—14的飽和的，不飽和的，或者是芳族的碳環(huán)，f)含一個或更多的選自包括氮，氧，和硫的雜環(huán)原子的3-14個原子的飽和的，不飽和的，或者是芳族的雜環(huán)，g)-C(O)-Cw的烷基，h)-C(O)-C2—6的炔基，i)-C(O)-C2-6的炔綦，j)-C(o)畫C3-,4的々包和的，不々包和的，或者是芳族的碳環(huán)，k)畫C(0)-3-14個原子的々包和的，不々包和的，或者是芳》矣的雜環(huán)，其中包括一個或更多選自包括氮，氧，和石危的雜環(huán)原子，I)-C(O)O-Cw的烷基，m)-C(O)0-C2—6的鏈烯基，n)-C(O)0《2—6的炔基，o)-C(O)0-Cw4的々包和的，不飽和的，或者是芳族的碳環(huán)，以及p)-C(0)0-3-14個原子的飽和的，不飽和的，或者是芳族的雜環(huán)，其中包括一個或更多選自包4舌氮，氧，和辟u的雜環(huán)原子，其中任何b)-p)隨意的被一個或更多的R"基所取代；R7,每次的出現(xiàn)，都獨(dú)立地選自包括如下選擇的組群a)F，b)Cl,c)Br，d)I,e)-O，f)=S,g)=NR8,h)=NOR8,i)=N-NR8R8,j)-CF3，k)-OR8,l)-CN,m)-N02，n)-NR8R8,o)畫C(O)R8，p)-C(O)OR8，q)-OC(O)R8,r)-C(O)NR8R8，s)-NR8C(O)R8，t)-OC(O)NR8R8R8，u)-NR8CO)OR8,v)-NR8C(O)NR8R8，w)-C(S)R8,x)-C(S)OR8，y)-OC(S)R8,z)-C(S)NR8R8,aa)-NRC(S)R8,bb)-OC(S)NR8R8，cc)-NR8C(S)OR8,dd)-NR8C(S)NR8R8,ee)-NR8C(NR8)NR8R8,ff)-S(O)PR8R8,gg)-S02NR8R8，hh)C,-6的烷基，ii)C2-6的鏈烯基，jj)C2-6的鏈炔基，kk)C3—14的々包和的，不飽和的，或者是芳族的,友環(huán)，以及l(fā)l)3-14個原子的々包和的，不飽和的，或者是芳;^矣的雜環(huán)，其中包4舌一個或更多選自包括氮，氧，和硫的雜環(huán)原子，其中任何hh)-11)隨意的被一個或更多的選自包括R8，F(xiàn),Cl,Br，I,-CF3，-OR8,-SR8,-CN，-N02,-NR8R8，-C(O)R8,-C(O)OR8,-OC(O)R8,-C(O)NR8R8,-NR8C(O)R8，-OC(0)NR8R8,-NR8C(0)OR8,-NR8C(O)NR8R8,-C(S)R8，-C(S)OR8，-OC(S)R8,-C(S)NR8R8-NR8C(S)R8,-OC(S)NR8R8,-NR8C(S)OR8，-NR8C(S)NRSRS，-NRSC(nr8)nr8r8，-so2nr8r8，和-s(o)pR8的組成部分所取代；R8,每次的出現(xiàn)，都獨(dú)立;也選自包括如下選擇的組群a)H,b)C,-6的烷基，c)C2—6的鏈烯基，d)(:2_6的鏈炔基，e)(:3_14的飽和的，不飽和的，或者是芳族的碳環(huán)，f)含一個或更多的選自包4舌氮，氧，和碌b的雜環(huán)原子的3-14個原子的飽和的，不々包和的，或者是芳族的雜環(huán)，g)-C(O)-(:,-6的烷基，h)-C(O)-C2、6的炔基，i)-C(O)-C2-6的炔基，j)-C(O)-(:3-14的飽和的，不飽和的，或者是芳族的石友環(huán)，k)-C(0)-3-14個原子的々包和的，不々包和的，或者是芳;a矣的雜環(huán)，其中包括一個或更多選自包括氮，氧，和^^的雜環(huán)原子，1)-C(O)O-C"的烷基，m)-C(O)0-C2-6的鏈烯基，n)-C(O)0-0:2-6的炔基，o)-C(O)0-Cw4的飽和的，不飽和的，或者是芳族的碳環(huán)，以及p)-C(0)0-3-14個原子的飽和的，不飽和的，或者是芳族的雜環(huán)，其中包括一個或更多選自包括氮，氧，和硫的雜環(huán)原子，其中任何b)-p)隨意的被一個或更多的選自包括F，Cl，Br,I,-CF3,-OH,-OCH3,國SH,-SCH3,-CN，-N02,-NH2,-NHCH3，-N(CH3)2,-C(O)CH3,-C(O)OCH3，_C(O)NH2，-NHC(O)CH3，-S02NH2,-S02NHCH3,-S02N(CH3)2,以及-S(O)pCH3的組成部分所耳又代；m為0，1,2,3，或者是4;n為0，1,2,3,或者是4;并且p,每次的出5見，者P獨(dú)立:l也為0,1,或者是2，并且其中該4匕合物沒有與表1所列出的任zf可結(jié)構(gòu)相應(yīng)的分子式.表1<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>本發(fā)明的特殊的實施方案包括有如下分子式的化合物:或者是其制藥上可接受的鹽、酯或者是藥物前體，其中A,B,L,M,R1，R2，R3，m,和n均3口上所限定。其#>實施方案包4舌有如下分子式的<匕合物:或者是其制藥上可接受的鹽、酯或者是藥物前體，其中A,B，L,M,R1，R2，R3,m,和n均由上面的描述限定。特殊的化合物包括的A選自包括苯基和吡啶基的組群；B選自包括苯基和吡啶基的組群；m為O,1，或者是2;n為0,1,或者是2。在某些實施方案中，A-B為其中A,R2,和n都由上面的4笛述限定。在特殊的實施方案中，A-B為,或者F其中A由上面的4苗述限定。在個別實施方案中，A-B為其中B由上面的描述限定。在某些實施方案中，R為-NHC(O)R4。依照這些實施方案的特殊的化合物所包括的R"為-CH3。在其他實施方案中，W為5kA、N本發(fā)明的特殊的實施方案包4舌有如下分子式的化合物或者是其制藥上可接受的鹽、酯或者是藥物前體，其中A，B,L,M，R1,R2,m，以及n均由上面的描述限定。本發(fā)明的其他的實施方案包4舌有如下分子式的化合物1/廠4H2C—R3或者是其制藥上可接受的鹽、酯或者是藥物前體，其中A,L，M，R1，R3，以及m均由上面的描述限定。本發(fā)明的還有一些其他的實施方案包括有如下分子式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>或者是其制藥上可接受的鹽、酯或者是藥物前體，其中A，L,M，R1,以及m均由上面的描述限定。本發(fā)明的某些實施方案包4舌有如下分子式的化合物:或者是其制藥上可接受的鹽、酯或者是藥物前體，其中L,M,以及R"均由上面的描述限定。依照本發(fā)明的這些實施方案的特殊的化合物中所包括的R3為-NHC(O)CH3。本發(fā)明的其他的實施方案包括有如下分子式的化合物或者是其制藥上可接受的鹽、酯或者是藥物前體，其中A，L,M，R1,R3,以及m均由上面的描述限定。本發(fā)明的還有一些其他的實施方案包括有如下分子式的化合物或者是其制藥上可接受的鹽、酯或者是藥物前體，其中A,L,M,R1,以及m均由上面的4笛述限定。本發(fā)明的某些實施方案包括有如下分子式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>或者是其制藥上可4妄受的鹽、酯或者是藥物前體，其中L，M,以及RS均由上面的描述限定。依照本發(fā)明的這些實施方案的特殊的化合物中所包括的R3為-NHC(O)CH3。在某些實施方案中M-L為M-L1,〃為d—6的烷基。在特殊的實施方案中，M-L'為M-CH2-。在其他實施方案中，M-L為M-L、X-L2，X為-NR4-。在依照這些實施方案的特歹朱的4匕合物中，X為-NH-，-N(O)-,或者是-N(OR4)-,其中R"為H或者是C"6的烷基。在其他化合物中，X為在依照這些實施方案的的某些化合物中，"為C,—6的烷基，并且L2為d—6的烷基。在某些實施方案中，L^為-CH2-，L2為-CH2-。依照這些實施方案的化合物的特殊的例子中，M-L為M-CH2-NH-CH2-，或者是在還有一些其他的實施方案中，M-L為M-S-L'-NR、L2，其中L'為C,—6的烷基，L2為C"6的烷基。在特歹朱的實施方案中，M為選自包4舌如下選擇的組群a)苯基，b)p比吱基，c)p比漆基，d)嘧咬基，e)逸"秦基，f)3E不乙步克基，g)。丫丙"定基，h)p夫p南基，i)苯石克基，j)p比p各基，k)口惡p坐基，1)異口惡唑基，m)咪峻基，n)吡唑基，o)異p塞唑基，p)噢唑基，q)三p坐基，r)四-坐基，s)吲咮基，t)嘌p令基，u)苯并吹喃基，v)苯并口惡哇基，w)苯異o;惡唑基，x)奮啉基，y)異喹啉基，z)喹喔啉基，aa)喹唑啉基，bb)肉啉基，cc)環(huán)丙基，dd)環(huán)丁基，ee)環(huán)戊基，ff)環(huán)己基，gg)環(huán)庚基，hh)oxetanyl,ii)四氬p夫喃基，jj)四氫4匕p比喃基，kk)吖丁口定基，11)p比p各烷基，mm)艱"定基，nn)thietanyl，oo)四氫化苯硫基，pp)四氫漆喃基，qq)哌"秦基，rr)奎寧環(huán)基，ss)1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]hyeptanyl，tt)嗎啉基，uu)硫代嗎啉基，w)硫代氧化嗎啉基，ww)硫代二氧化嗎啉基，以及xx)苯并苯硫基其中/f壬^f可的a)-xx)隨意的,皮一個或更多的RS基所取代。在特殊的實施方案中，M為4-異口惡唑基，[1,2，3]三唑-1-基，3H-[1,2，3]三唑-4-基，舊-四唑-5-基，哌啶-l-基，或者是吡咯烷-l-基。在4尤選的實施方案中，A為苯基，一皮耳又4義的苯基，吡咬基，或者是,皮取代的吡啶基。在特定的情況下，當(dāng)A為在位置2上被M-L取代的吡啶-4-基的時候，M-L不是(咪唑-l-基)曱基或者(嗎啉-4-基)甲基。在優(yōu)選的實施方案中，B為苯基，4皮耳又代的苯基。更優(yōu)選的，B為被取代的苯基。優(yōu)選的取代基包括卣素，尤其是氟。在特定的情況下，如果B是未纟皮耳又代的苯基，M-L為選自包括如下選擇的組群M-X,M-LLX,M-L'-X-L2,M-X-L'-X-L2，M-X-X-,M-L'-X-X-,M-X-X-L2,以及M-L'-X-X-L2。在特定的情況下，如果B是4皮A在位置5上所取代的吡啶-2-基，M-L選自包括M-X,M-L1畫X,M-L、X-L2，M-Li-X-L2-X,M畫X-X-,M-X誦X-L2，和M-L'-X-X-L2的組群。另一方面，本發(fā)明提供的制藥組合物包括有效數(shù)量的一種或更多的前述化合物以及制藥上可接受的載體。適當(dāng)?shù)呐渲频乃巹┰谙旅娴牡?部分有詳細(xì)的殺又述。一種或更多的前述的化合物也可以在醫(yī)藥設(shè)備中混合。例如，係^Jf坦特支架，可以包含或者包覆一種或者更多種的本發(fā)明的化合物。另一方面，本發(fā)明提供的治療哺乳動物的細(xì)菌感染、真菌感染、病毒感染、寄生性疾病、增生疾病、炎癥或者是腸胃運(yùn)動紊亂的方法。該方法包括給藥以有效劑量的一種或多種本發(fā)明的化合物或者是制藥上的組合物，例如，通過口服，腸胃外給藥或者是局部^合藥的途徑。本發(fā)明提供哺乳動物體內(nèi)疾病的方法，其步驟包括向哺乳動物纟會藥以有效凄t量的一種或多種本發(fā)明的化合物，乂人而改善特殊疾病的癥狀。這樣的疾病包括皮月夫感染、醫(yī)院性肺炎、病毒后肺炎、腹部感染、尿道感染、菌血癥、敗血癥、心內(nèi)膜炎、房室分流感染、脈管通道感染、腦膜炎、手術(shù)預(yù)防、腹膜感染、骨感染、關(guān)節(jié)感染、抗曱氧苯青霉素金色葡萄球菌感染、抗萬古霉素腸道球菌感染、抗利奈唑烷生物體感染、和肺結(jié)核。3.本發(fā)明的化合物的合成本發(fā)明提供用于制造本發(fā)明的化合物的方法和中間體。下面用的例證。這些應(yīng)該受到重視，但是，想得到的化合物可以通過使用其他本領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的變換化學(xué)作用來合成。下面的實例方案"i兌明本發(fā)明的一些化合物。通式為Ia到IVb的化合物(其中X為CH或者是N)可以通過下面的方案示例的化合作用合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>方案A例示4關(guān)芳基胺中間體5的合成，該耳關(guān)芳基胺中間體5被用來合成本發(fā)明的某些化合物。已知的芳基碘口惡唑烷酮中間體1(見美國專利第5,523,403號和第5,565,571號)-故偶合到取代的芳基石屑西吏(Suzuki反應(yīng))來制備耳關(guān)芳基乙醇2。其^也偶耳關(guān)反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>(例如，Stille反應(yīng))通過使用替換的偶合中間體由本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員輕易的獲得或合成也可以由從業(yè)人員合成與2相似的目標(biāo)耳關(guān)苯中間體。這些替換的偶合中間體都被包括在本發(fā)明的的范圍內(nèi)。這時乙醇2通過本4頁i或內(nèi)的普通^支術(shù)人員眾所周知的化學(xué)反應(yīng)被^爭^:為胺5。方案A方案B舉例說明通過硼酸和三氟曱石黃酸芳酉旨(aryltriflate)之間的Suzuki偶合化學(xué)反應(yīng)來合成本發(fā)明的中間體7和8。用適當(dāng)?shù)娜譤f黃酸芳酯(aryltriflate)處理硼酯6來獲得BOC^f呆護(hù)的聯(lián)芳基7。7的BOC基被替換產(chǎn)生在合成本發(fā)明的某些化合物的反應(yīng)中有用的胺8。方案BPd(dpp02CI2,K2C03二氧雜環(huán)乙烷./(420,回流加熱7.R-BOCAcHN8,R=NH2"HCI方案C表示的是對于生產(chǎn)本發(fā)明的某些曱氧基被取代的聯(lián)芳基書f生物有用的中間體9-13的合成。Suzuki偶合硼酯6制備聯(lián)芳基乙醛9,聯(lián)芳基乙醛9可以被還原為醇10。10甲磺?；a(chǎn)生11,11可以凈皮轉(zhuǎn)化為疊氮化物12。還原12獲得胺13。方案C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>方案D表示的是吡啶基中間體的合成，該中間體對于合成本發(fā)明的化合物是有用的，過程與方案C中演示的化學(xué)作用相似。偶合硼酯6到卣吡咬乙醛得到聯(lián)芳基乙醛14。醛14通過上面描述的4匕學(xué)反應(yīng)4乍為中間體15-18的前體。方案D聯(lián)芳基乙醛19(方案E)可以通過Suzuki化學(xué)反應(yīng)偶合碘化物i和4-曱酰苯基硼來合成。.方案E舉例i兌明19,9和14類型的中間體醛是怎樣通過胺化化學(xué)反應(yīng)還原而轉(zhuǎn)化得到其他胺的，例3。胺20-22，^此是有用的。方案EOHC,、"、O、"一19,X=CH，R=H9,X=CH,R-OWte14,X=N,R=HAcHN-MeHN'MeNH2,NaBH3(CN)THF扁F，25°C20,X=CH,R=H21，X=CH,R=OMe22,X=N,R=HAcHNT方案F表示的是通過5，13,18和20-22類型的胺來常^L合成Ia和Ib類型的化合物。Ia和Ib類型的化合物都通過利用適當(dāng)?shù)乃狨；?，13,18和20-22來合成，例如用l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基鹽酸碳化二亞胺(EDCI)作為偶合劑?；衔?001-4007都明確的通過胺5和適當(dāng)?shù)聂人岱磻?yīng)來合成。方案F<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>方案G強(qiáng)調(diào)通過5和18類型的胺合成通式為II的化合物。該胺可以^皮羧酸利用EDCI(或者是本領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的其他通常利用的縮氨酸偶合劑)酰化來獲得胺II。酰基氯可以通過購買或者合成獲得并且允許與胺5和18反應(yīng)，在如三乙胺的石咸存在的情況下，也可以制備胺II。.作為選擇，羧酸可以預(yù)載到固體聚合體的載體上，如含四氟苯酚的樹脂(TFP樹脂)，并且與胺發(fā)生反應(yīng)，獲4尋通式為II的胺產(chǎn)物(如4匕合物4008-4015)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>方案H舉例i兌明的是通過5、13和18類型的胺運(yùn)用還原胺化化學(xué)反應(yīng)合成通式為Ilia的lt合物。例如聯(lián)芳基化合物4016-4028老卩A通過i^才羊的方式A成的。方案H0,方案I說明從胺的中間體8合成通式為IIIb的本發(fā)明的化合物。例如，化合物4029-4031都是通過這樣的還原胺化化學(xué)反應(yīng)合成的。方案I方案J說明通式為Iva和Ivb的本發(fā)明的化合物的合成。胺20，21和22可以利用一^t殳的還原胺化化學(xué)反應(yīng)初期所使用的其他衍生物，被轉(zhuǎn)化為叔胺Iva,如化合物4032-4034和4036。這樣的還原胺化反應(yīng)可以利用聯(lián)芳基醛中間體，如19，9和14,隨意的制備通式為Ivb的一皮耳又代的胺，例子如化合物4037。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>應(yīng)該注意到的是，當(dāng)X為N的時^f美，任4可上面所描述的合成路徑都可以用于制備有吡，定的〗壬^f可基本異構(gòu)體(regioisomer)的化合物(如，吡啶-2-基或者是吡啶-3-基)。另外，法。在一種方法中，該方法的步駛i包括將有如下分子式(I)的化合物與分子式為(II)的化合物結(jié)合:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>反應(yīng)環(huán)境是在溶劑中堿性環(huán)境和鈀催化劑存在的情況下，其中，Q為硼的分子式為-BY2的化合物，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>Y,每次出現(xiàn)，獨(dú)立地為選自的組群包括a)-OH，和b)-O-d—4的烷基，作為選擇，聚在一起的南個Y均選自的組群包括a)-OC(r4)(r4)C(r4)(r4)0畫，和b)-OC(r4)(r4)CH2C(r4)(r4)0-，4乍為選擇，兩個Y和;屑聚在一起，由at匕限定其范圍為BF3堿性金屬鹽；Z為選自《且群包4舌a)I,b)Br,c)Cl，和d)R40SO3-;并且A,B,Het，L,M,R1,R2，R3,R4,m,以及n都由前面的描述限定。在另一種方法中，該方法的步驟包括結(jié)合分子式為(in)的化合物與分子式為(IV)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>反應(yīng)環(huán)境是在溶劑中堿性環(huán)境和鈀催化劑存在的情況下，其中A，B,Het，L,M,R1，R2,R3，R4,m，以及n都由前面的描述限定。在^f壬一方法中，Z可以是I。而且，Q可以是-BF2.KF或者是在一些實施方案中，該堿選自包括石咸性金屬氫氧化物，堿性金屬碳酸鹽，堿性金屬氟化物，三烷基胺，以及它們的混合物的組群。適當(dāng)?shù)膲A的例子包括碳酸鉀，碳酸鈉，氟化鉀，三乙胺，二異丙胺以及它們的混合物。在特殊的實施方案中，堿的當(dāng)量與化合物(1)或者是化合物(III)的當(dāng)量比率大約為3:1。在一些實施方案中，4巴催化劑是配位體調(diào)整的4巴(0)催化劑，例如四重(三烷基膦)把(0)或者是四重(三芳基膦)4巴(0)催4匕劑。適當(dāng)?shù)拟Z催化劑的例子為四重(三苯膦)把(0)。在特殊的實施方案中，四重(三苯膦)鈀(0)的當(dāng)量與化合物(1)或者是化合物(III)的當(dāng)量比率大約為1:20。在一些實施方案中，該:容劑包^"水:溶劑。在其他實施方案中，該溶劑包括水的混合劑和有機(jī)溶劑，其中該有機(jī)溶劑選自的組群包^":甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，仲丁醇，^又丁醇，苯，甲苯，四氬吹喃，二曱基曱酰胺，1,2-二乙醚，二甲氧基乙烷，二異丙醚，曱基叔丁醚，曱氧基甲醚，2-曱氧基乙醚，1,4-二氧雜環(huán)乙烷，1,3-二惡茂烷，以及它們的混合物。在特殊的實施方案中，該溶劑是水，甲苯，和乙醇依照某一比率的混合物，如約為1:3:1的體積、比。在一些實施方案中，該方法在約20。C到約100。C的溫度之間執(zhí)行。在其他實施方案中，該過程在溶劑的回流加熱的溫度下實現(xiàn)。4.本發(fā)明的化合物的特性所構(gòu)思的化合物，通過上面的描述選纟奪和/或最優(yōu)化，生產(chǎn)出來后，可以利用多種本4頁域內(nèi)的普通4支術(shù)人員所知道的化-瞼來辨另'J,以確定是否該4b合物有生物學(xué)的活性。例如，分子可以通過常規(guī)的化驗來辨別，包括但不僅僅限于下面描述的那些化驗，來確定是否它們有預(yù)測的活性，結(jié)合性，和/或結(jié)合特性。此外，高通過能力的篩也可以用在這樣的化-驗中，用來加速分斗斤。因此，它也可能迅速的篩選在這里描述的分子的活性，例如，作為抗癌，抗菌，抗真菌，抗寄生或者是抗病毒劑。同樣，它也可能用來檢驗化合物和核糖體或者核醣體的亞單位之間的相互關(guān)系是怎沖羊，和/或利用本領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的^支術(shù)有效的作為蛋白質(zhì)合成的調(diào)節(jié)器(例如，抑制劑)。用來實現(xiàn)高通過率篩選的通常的方法都已經(jīng)描述過，例如，在Devlin的《高通過率篩選》(MarcelDekker，1998);以及美國專利第5,763,263。高通過率化-驗可以用一個或更多的不同的枱r一驗技術(shù)，包括〗旦不限于下面所描述的。(1)表面結(jié)合研究多種結(jié)合檢—驗(bindingassays)都可以用在篩選新的分子的結(jié)合能力上。一種方法包4舌表面細(xì)月包質(zhì)基因組共振(SPR)，可以用來評1介關(guān)于所關(guān)注的分子的核糖體、核醣體的亞單位或者是它們的石爭片的結(jié)合特性。SPR方法通過產(chǎn)生量子力學(xué)的表面細(xì)胞質(zhì)基因組實時測量兩個或者更多巨大分子之間的相互關(guān)系。一種裝置，(來自制藥生物傳感器的BIA核心生物傳感器RTM,Piscatawy,新澤西)向金(gold)膜(作為可任意使用的傳感器"芯片")和使用者可以控制的緩沖劑間隔之間的界面提供多色光的聚焦光束。由羧酸酯化的右旋糖苷組成的100納米厚度的"水凝膠"提供適合于附在金月莫上的所關(guān)注的分4斤物的共<介固定的母組織。當(dāng)聚焦光束與金膜上的自由電子云相互作用的時候，細(xì)胞質(zhì)基因組的共振4皮放大。由ot匕而產(chǎn)生的反射光的光i普波長衰竭，最理想化的使共4展發(fā)展。通過才巴反射的多色光進(jìn)入它的分散為它的各組成波長(通過棱鏡)，測定其衰竭的頻率，該BIA核心建立一個光學(xué)界面，準(zhǔn)確地才艮告產(chǎn)生的表面細(xì)胞質(zhì)基因組共振的行為。如果按照上面的設(shè)計，該細(xì)胞質(zhì)基因組共振(并且由此損耗光譜)對在漸消失區(qū):威的物質(zhì)4丈感(粗略;也符合水凝"交的厚度)。如果相互影響的一組成分^皮固定在水凝月交上，并且相互作用的配對通過緩沖劑間隔才是供，兩個成分之間的相互作用可以基于漸消失區(qū)域的物質(zhì)的積聚物和它的細(xì)胞質(zhì)基因組共^展的相應(yīng)的影響通過光i普損4€來實時測量。這一方法可以迅速靈敏的實時測量分子之間的相互作用而無須才示注4壬一成分。(2)熒光偏導(dǎo)展熒光偏振(FP)是一種可以迅速的應(yīng)用于測量蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)-配位體、或者是RNA-配位體相互作用來得到兩個分子之間的締合反應(yīng)的IC5o和Kds的測量技術(shù)。在這一技術(shù)中，一個引起注意的分子與熒光團(tuán)連接在一起。這一分子一般是系統(tǒng)內(nèi)比4交小的分子(在這樣的情況下，所關(guān)注的化合物)。該混合物的樣品，包含配位體4冢針對和核糖體、核醣體的亞單位或者它們的片^殳，被垂直偏振光所刺激。光線一皮熒光團(tuán)所吸收，然后在稍后很短的時間內(nèi)被重新釋放出來。測量放出的光線的偏振程度。釋放出來的光線的偏振取決于幾個因素，但是最重要的取決于溶液粘度和熒光團(tuán)的表觀分子量。通過適當(dāng)?shù)目刂?，僅僅依靠改變熒光團(tuán)的表觀分子量來改變釋放出來的光線的偏振程度，這依次依靠溶液中纟冢針-配位體對是否是自由的，或者是否一定要有接受體?；贔P的粘合化—險有許多的重要的優(yōu)勢，包括在真正的均相平4釺的條件下的ICso和Kds的測量法，分解速度和自動控制程度，以及在不透明的懸浮液和有色溶液中的屏蔽能力。(3)蛋白質(zhì)合成才艮才居預(yù)期，除了在前面的生物化學(xué)化—驗中描述過的特性外，所關(guān)注的化合物也可以具有核糖體或者是核醣體的亞單位功能性分子的特性(例如，蛋白質(zhì)合成抑制劑)。此外，更多的蛋白質(zhì)合成抑制實-驗也可以通過給藥到完整的有才幾體、組織、器官、細(xì)力包器官、細(xì)力包、細(xì)力包的或者是亞細(xì)"包的才是耳又物、或者是4是純的核4唐體配制品來實iE見，并且通過測定來只見察它們的藥理學(xué)特性和抑制特性，例如，它們的抑制蛋白質(zhì)合成的抑制常量(IC5Q)。結(jié)合3H亮氨酸或者是35S蛋氨酸，或者相似的實-瞼可以完成蛋白質(zhì)合成能力調(diào)查。在細(xì)胞中所關(guān)注的分子存在的情況下的蛋白質(zhì)合成數(shù)量或者是速度的變化顯示該分子是蛋白質(zhì)合成的調(diào)節(jié)器。蛋白質(zhì)合成的數(shù)量和速度的降低顯示該分子是蛋白質(zhì)合成的抑制劑。此外，該化合物可以在細(xì)男包級別上纟全-險抗增生或者是抗感染特性。例如，當(dāng)目標(biāo)有機(jī)體為微生物的情況下，所關(guān)注的化合物生物的生長來檢一險。生長抑制可以表明的，該分子可以充當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)合成4中制劑。更特別的是，該所關(guān)注的化合物與細(xì)菌的病原體相對抗的活性可以通過該化合物抑制所限定的人類病原體的品種的生長這樣的能力來證明。為了這一意圖，可以組合包4舌多種目標(biāo)致病類別的一組細(xì)菌品種，有些包括已經(jīng)表現(xiàn)抵抗性才兒制的特點(diǎn)。利用這樣的一組有機(jī)體可以判定組織的活動性關(guān)系，不但關(guān)于潛能和光鐠方面，而且涉及消除抵抗性機(jī)制的目的。可以在一個極擺￡小的濃度測定淺盤上依照如同臨床實—瞼室標(biāo)準(zhǔn)國家委員會(NCC1S)頒布的指導(dǎo)方針上的通常的方法進(jìn)行試驗(NCClS.M7-A5-方法用于稀釋關(guān)于有氧生長的細(xì)菌的抗菌劑易感性的實—險；已批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)-第五十j&。NCClS文獻(xiàn)毫升00-S12/M7(ISBNl誦56238-394畫9))。5.西己方和用藥本發(fā)明的化合物可以用于預(yù)防或者是治療多種人類或者是其4也動物的疾病，包4舌如細(xì)菌感染、病毒感染、真菌感染、寄生疾病和癌癥。才艮據(jù)設(shè)想，一旦被確認(rèn)，本發(fā)明的活性分子可以被結(jié)合到任何以前使用過的合適的載體中?；钚苑肿拥膭┝?，給藥的方式和合適載體的使用將取決于預(yù)期的接受者和目標(biāo)有機(jī)體。依照本發(fā)明的對于醫(yī)牲畜的和人類醫(yī)藥使用的都適合的化合物的配方，典型的包括與制藥上可4秦受的載體結(jié)合的這樣的化合物。載體與配方中的其他的成分在相容性的意義上應(yīng)該是"可接受的"，并且對于接受體來說不是有害的。在制藥上可接受的載體這一方面，意圖包括任意一種和所有的適合于藥物給藥的溶劑，分散介質(zhì)，包覆物，抗菌劑和抗真菌劑，等滲和吸收延遲劑，等等。這樣的適合于制藥上的有效成分的介質(zhì)和制劑的使用在本領(lǐng)域內(nèi)是眾所周知的。除了因為與活性化合物不相容的任4可傳統(tǒng)的介質(zhì)或制劑以外，將其使用在組合物中是預(yù)期的。輔助的有效化合物(依照本發(fā)明和/或本領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的4支術(shù)確定或者計劃的)也可以被結(jié)合到該組合物中。該配方可以便利地以制劑單位的形式出現(xiàn)，并且可以通過4壬何本4貞域內(nèi)眾所周知的制藥Af斂生物學(xué)方法來制備。一般，有些配方通過將化合物帶入與液體載體或者精細(xì)地分開的液體載體或者與兩者同時結(jié)合來制備，然后，如果有必要的話，將產(chǎn)物成形為所希望得到的配方。本發(fā)明的制藥學(xué)上的《且合物應(yīng)當(dāng)按照配方制備，以與它的預(yù)期給藥路徑相符合。給藥路徑的例子包括口腔的或者是腸胃外的給藥，例如，靜月永內(nèi)的，皮層內(nèi)的，吸入，經(jīng)皮的(局部的)，4爭4b粘'液質(zhì)的，以及直腸的《合藥方式。用于腸胃外的鄉(xiāng)合藥、皮層內(nèi)用藥、或者是皮下用的運(yùn)用的溶液或者是懸浮液可以包括下面各項成分無菌稀釋液，如注射用水，鹽水，不揮發(fā)性油，聚乙烯乙二醇，丙三醇，丙烯乙二醇或者是其他合成溶劑；抗菌劑，例如苯甲醇或者是曱基對羥基苯甲酸酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或者是重亞石克酸鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸；緩沖劑，例如乙酸酯，檸檬酸酯或者是石壽酸鹽以及用于調(diào)節(jié)緊張性的制劑，例如氯4匕鈉或者是葡萄糖?？梢杂盟峄蛘呤鞘碚{(diào)節(jié)pH值，例如鹽酸或者是氫氧化鈉。對于口腔或者是腸胃外的給藥有用的;容液可以通過^f壬^可在制藥領(lǐng)i或內(nèi)眾所周知的方法來制備，已經(jīng)描述過的，例如，在Remington的《制藥科學(xué)》第十八版(Mack出版公司，19卯年)。用于腸胃外的主會藥的配方也可以包括用于口腔給藥的甘膽酸酯，用于直腸給藥的甲氧基水楊酸酯，或者是用于陰道給藥的4寧檬酸。腸胃外用藥物的制備可以包括被裝在安瓿瓶內(nèi)，一次性的注射器內(nèi)或者是由玻璃或者是塑料制成的可供多人用的劑量的小瓶內(nèi)。用于直腸給藥的栓劑也可以通過將藥物和非刺激性賦形劑例3。可可油、其j也甘油酯或者是其4也在室溫下為固態(tài)而在體;顯下為液態(tài)的組合物混合來制成。配方也可以包括，例如，聚二醇如聚乙二醇，菜油，以及氫化萘。用于直接給藥的配方可包括甘油和其他高粘度的組合物。其他用于這些藥物的潛在的有效腸胃夕卜用藥的載體包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物微粒，滲透泵，可植入輸注系統(tǒng)，以及脂質(zhì)體。適合于吸入給藥的配方可包括賦形劑，例如，乳糖，或者可以是包括如聚氧乙烯-9-月桂醚、甘膽酸酯、以及脫氧膽酸酯的水性溶液，或者是以鼻滴的形式給藥的油性溶液，或者是作為凝月交體在鼻J3空內(nèi)部應(yīng)用。停滯灌腸劑也可以用在向直腸的輸送上。本發(fā)明的適合于口腔給藥的配方可以是如下形式的離散的單元，如膠嚢、凝膠體膠嚢、嚢劑、片劑、含片、或者是錠劑，各自都包含確定數(shù)量的藥物；粉末狀或者是顆粒狀的組合物；水性或者是非水性的溶液或者是懸浮液；或者是將油混入水中得到的乳狀液或?qū)⑺烊胗椭械玫降娜閯Ｋ幬镆部梢砸源笸鑴?，藥糖劑或者是糊劑的形式給藥。也可以通過將藥物隨意的和一種或者是更多的配合劑一起壓縮或者是成型得到片劑。壓縮的片劑可以通過在合適的機(jī)器中壓縮來制備，該藥物如以粉末狀或者是顆粒狀的自由流動的形式，隨意的與粘合劑、滑潤劑、惰性稀釋劑、表面活性或者是分散劑混合。模制的片劑可以在適合的機(jī)械中，將弄成4分末狀的藥物和合適的載體一起被惰性液體稀釋劑弄濕的混合物，通過制4莫成型來制成。口腔給藥的組合物一般包括惰性稀釋劑或者是可食用的載體。為了達(dá)到口服治療劑給藥，活性化合物可以和賦形劑合在一起?？诜媒M合物利用液態(tài)載體制成，用來作為漱劑，包括在液態(tài)載體中的藥物化合物應(yīng)用于口服和漱口以及咳出或者是吞咽。制藥上相容的粘合劑，和/或輔助原料可包括在內(nèi)作為組合物的一部分。片劑，藥丸，膠嚢，含片等可以包括任何下面的成分，或者是相似的天然化合物粘會劑，如微晶質(zhì)的纖維素，黃茂膠或者是凝"交；賦形劑，如淀粉或者是乳糖；崩潰劑，如褐藻酸，原月交或者是玉米淀4分；滑潤劑，如石更脂酸4美或者是Sterotes;助流劑，如膠狀二氧化硅；甜味劑，如蔗糖或者是糖精；或者是調(diào)味劑，如薄荷油，甲基水楊酸酯或者是橙p未劑。適合于注射用的制藥上的組合物包4舌無菌水;容液(可溶于水時)或者是分散體以及適用于無菌注射溶液或者是分散體的即時準(zhǔn)備的無菌粉末。對于靜脈內(nèi)的給藥，適當(dāng)?shù)妮d體包括生理鹽水，抑菌7jc,Cremoph或者是ELTM(BASF,Parsippany,NJ)或者是磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。它在制造和儲存的條件下應(yīng)當(dāng)是穩(wěn)定的并且應(yīng)當(dāng)能夠^U卸如細(xì)菌和真菌這樣的孩t生物的污染作用。載體可以是溶劑或者是分散介質(zhì)，包括，如，水，乙醇，多羥基化合物(例如，甘油，丙二醇，和液態(tài)的聚乙二醇)，以及它們的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。可以保持適當(dāng)?shù)牧鲃有?，例如，利用如卵磷脂的包覆物，通過在分散情況下維持所必需的微粒尺寸，以及利用表面活性劑。在有些情況下，在組合物中優(yōu)選的包4舌等滲劑，例如，#唐，聚醇，如甘露4唐醇，山梨糖醇，氯化鈉。延長注射用組合物的吸收可以通過在組合物中包括如一石更脂酸鋁和凝膠體的延遲吸收的制劑來實現(xiàn)。無菌的注射用溶液可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲袑⑺钄?shù)量的活性4b合物與上面列舉的一種物質(zhì)或一纟且組合物混合來制備，才艮據(jù)需要，接著過濾殺菌。一般，分散體通過將活性化合物混合到包括堿性分散媒介和前面列舉的其他所必需的成分的無菌載體中。在用來配制無菌注射溶液的無菌粉末的時候，其制備方法包:括真空干燥和冷凍干燥，由此從前面的它的無菌過濾的溶液中生產(chǎn)出活性成分的粉末加上任何附加的想要得到的成分。適合于關(guān)節(jié)內(nèi)給藥的配方可以是可能是微晶質(zhì)的形式的藥物制備的無菌水性的形式，例如，水性微晶質(zhì)的懸浮液形式。月旨質(zhì)配方或者是可生物降解的聚合物系統(tǒng)也可以用于本發(fā)明的藥物用在關(guān)節(jié)內(nèi)和眼部給藥。適合于包括眼部的治療在內(nèi)的局部《會藥的配方，包括液體或者是半液體的配制品，如擦劑，洗劑，凝月交體，敷劑，水油或者是油水乳狀液如乳脂、油膏或者是糊劑；或者溶液或者懸浮液如滴劑。適合于皮膚表面局部纟合藥的配方可以通過分散藥物到皮膚病學(xué)上可接受的載體如洗劑，乳脂，油膏，或者是擦劑中來制備。尤其有用的是載體能夠在皮膚表面形成薄膜或者是涂層來局部:數(shù)用并且不會移動。為了局部給藥到內(nèi)部組織表面，該制劑可以分散于粘性的液體組織內(nèi)或者是其他眾所周知的用于提高組織表面的吸附的物質(zhì)中。例如，羥基丙基纖維素或者是纖維蛋白原/凝血酶溶液可^皮用來獲益。作為選擇，也可以使用如含膠質(zhì)的配方的組織-包覆物溶液。對于吸入治療，通過使用噴射罐、噴霧器或者是霧化罐吸入分散在其中的粉末(自推或者噴射配方)。這樣的配方可以以來自4分末吸入裝置或者是自推分散粉末配方的細(xì)^f效的粉末狀的形式用于肺部給藥。在自推溶液或者是噴射配方的情況下，藥物的效果可以通過選擇閥口來擁有所期望的噴射特性(如，有產(chǎn)生有所期望的微粒尺寸的噴射的能力)，或者是混合活性成分為懸浮的粉末以控制微粒尺寸來達(dá)到。對于通過吸入的配方，該化合物也可以以氣霧劑的形式通過包括有合適的推進(jìn)物的帶壓容器或者是分配器的噴射來釋放，如，通過如二氧化碳的氣體或者是噴霧器。身體組織的給藥也可以通過轉(zhuǎn)化粘液質(zhì)的或者是經(jīng)皮的方式。對于轉(zhuǎn)化粘液質(zhì)的或者是經(jīng)皮的給藥，對于將要透過的障礙物來說是適當(dāng)?shù)臐B透劑被用于此配方中。這樣的滲透劑通常在本領(lǐng)域內(nèi)是眾所周知的，它包括，如，適合于轉(zhuǎn)化粘液質(zhì)的《會藥的，清潔劑和膽汁鹽。轉(zhuǎn)化粘液質(zhì)的給藥可以通過使用鼻的噴射或者是診全劑來實現(xiàn)。至于經(jīng)皮的纟會藥，活性化合物有代表性的^皮配制在油膏，軟膏，凝月交體或者是乳脂中，其4支術(shù)在本領(lǐng)域內(nèi)是眾所周知的?；钚曰衔锟梢院洼d體配制在一起，載體將保護(hù)化合物防止其/人身體內(nèi)迅速的消失，例如釋ii受約束的配方，包括植入和裝入孩"交嚢釋》文系統(tǒng)?？梢?吏用生物可降解的、生物適合的聚合物，如乙烯-乙酸乙烯酯，聚酐類，聚羧基乙酸，膠原質(zhì)，聚原s臾酯，說是顯而易見的。月旨質(zhì)體(Liposomal)懸浮液也可以用來作為制藥上可接受的載體。這些可以依照本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員眾所周知的方法來制備，例如，在美國專利第4,522,811號中所描述的?？谠驴栈蛘呤悄c胃外用藥物的配方可以以劑量單^f立的形式配制，使給藥變得容易，并且劑量是一致的。劑量單位形式是指物理上不連續(xù)的單位;陂匹配為適合于受治療者治療的單一的劑量；每個單位包括預(yù)先確定數(shù)量的，有計劃的產(chǎn)生所期望的治療效果的，與所期望的制藥上的載體結(jié)合在一起的活性化合物。本發(fā)明的劑量單位形式的規(guī)J各，都由該活性化合物獨(dú)特的特性和將要達(dá)到的特殊的治療效果，以及在混合這樣的用于個體治療的活性化合物的
技術(shù)領(lǐng)域：
內(nèi)所固有的局限性，所規(guī)定和直接決定。此外，可以通過周期性的注射大丸劑來給藥，或者可以更連續(xù)的通過靜脈內(nèi)的、肌肉的或者是進(jìn)入腹膜腔內(nèi)的形式從外部的貯液器來給藥(如，靜脈注射袋)。期望粘連到組織表面的化合物可以包括分散在纖維蛋白原-凝血酶組合物或者是其他生物粘連劑中的藥物。該化合物此時可以一皮著色，噴射或者是以其他的方式應(yīng)用到所期望的組織表面。作為選擇，該藥物可以被制成適合于人類或者是其他哺乳動物腸胃外用藥或者是口腔用藥的形式，例如，以有效的數(shù)量，如，向目標(biāo)組織提供適當(dāng)?shù)臐舛鹊乃幬?，持續(xù)一段足夠引起所需要的效果的時間的量。在活性化合物凈皮用來作為移植程序的一部分的時候，它可以在從捐贈人處切除將要移植的組織或者是器官之前供應(yīng)到將要被移植的活組織或者是器官。該化合物可以向捐贈人宿主提供。作為選擇，或者是另外，一旦從捐贈人處切除，器官或者是活組織可以凈皮;改置在包含該活性化合物的保存溶液中。在所有的情況下活性^f匕合物都可以直"l妻給藥到所需要的組織，通過注射到該組織，或者可以向與之相關(guān)的組織，通過口腔或者是腸胃外用藥的方式，利用任何在此描述過的和/或本領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的方法或者是配方，來給藥。藥物包括部分組織或者是器官保存溶液，任何商業(yè)上可利用的保存溶液都可以很好的利用。例如，本領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的可利用的溶液包^舌Collins:容液、Wisconsin;容液、Belzer溶液、Eurocollins溶液以及actatedRinger's溶液。通過在此的方法確定或者構(gòu)造的活性化合物可以向個體給藥來治療疾病(預(yù)防性;也或者是治療意義地)?？梢钥紤]遺4專藥理學(xué)(如，個體的基因型和個體對于外來化合物或者是藥物的反應(yīng)之間的關(guān)系的研究)與這樣的治療的結(jié)合。在治療學(xué)的新陳代i射上的差異可以通過改變藥理學(xué)上的活性藥物的劑量和血液濃度之間的關(guān)系而導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性或者是治療的失敗。這樣，內(nèi)科醫(yī)生和臨床醫(yī)生可能考慮應(yīng)用在有關(guān)的遺傳藥理學(xué)研究上獲得的知識來決定是否給藥以及改變用該藥物治療的劑量和/或治療學(xué)上的用藥法。在治療學(xué)上的用來處理或者是纟氏抗哺乳動物的細(xì)菌感染，化合物或者是它們的制藥學(xué)上的組合物將會以一定的劑量通過口腔、腸胃外的和/或局部的給藥，以獲得并且維持一定的濃度，也就是說，一定的量，或者是活性化合物在經(jīng)歷治療的動物體內(nèi)的血液或者是組織中能夠有效的抗菌的水平。術(shù)語"有效數(shù)量的，，#皮理解為意思是本發(fā)明的化合物以一定的能夠引起生物學(xué)活性的量存在于受體中或者之上，例如，抗菌活性、抗真菌活性、抗病毒活性、抗寄生活性、和/或抗增生活性。一般，活性成分的有歲文數(shù)量的用量將會在約0.1到ioo的范圍之間，更優(yōu)選的每天的用量與身體的重量比照在從約1.0毫克/kg到約50mg/kg之間。纟會藥的數(shù)量也將可能按照如將要被治療的疾病的類型和程度，特定患者的整體1*康狀況，所施方丈的化合物的相關(guān)的生物學(xué)功效，藥物的配方，配方中賦形劑的存在和類型，以及給藥途徑，這樣的變量來確定。同樣，為了迅速的達(dá)到所期望的血液濃度或者是組織濃度，初始劑量的纟合藥也可以增加到超過上面上限濃度，或者初始劑量也可以少于最佳劑量并且日常劑量可以在治療過考呈中才艮據(jù)特殊的狀況逐漸增加，這些也將是可以推定的。如果需要的話，每天的劑量也可以^皮分成若干劑量來給藥，例如，每天兩到四次。6.實例依照本發(fā)明合成的作為示例的化合物均列于表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeorigi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到0-5。C的溫度30分鐘。通過過濾收集固態(tài)的沉淀物，用H20(2x100毫升)和20%的EtOAc/己烷(2X50毫升)洗滌，接著在真空環(huán)境下干燥。獲得白色固體的粗制目的產(chǎn)物甲磺酸4，-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-口惡唑烷-3-基]-2-氟代-聯(lián)苯-4-基甲酯52(11.84克，78%收率)，該產(chǎn)物經(jīng)過TLC和HPLC驗證發(fā)現(xiàn)基本上是純凈的，可以直4妄在后面的反應(yīng)中<吏用而無須進(jìn)一步提純。LCMS(ESI)m/e437(M+H)+。合成疊氮化物5352(9.27克，21.26毫摩爾)的無水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，50毫升)溶液用疊氮化鈉(NaN3,5.53克，85.04毫摩爾，4.0個化學(xué)當(dāng)量)在25°C的環(huán)境下進(jìn)4亍處理，接著將得到的反應(yīng)混合物力口熱到70-80。C持續(xù)4小時。當(dāng)TLC和HPLC顯示反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，之后用H20(150毫升)處理。將得到的混合物在室溫下攪4半10分鐘，之后冷卻到0-5。Cl小時。通過過濾收集固態(tài)的沉淀物，用H20(2x100毫升)和20%的EtOAc/己烷(2X50毫升)清洗，然后在真空環(huán)境下干燥。獲得白色固態(tài)的粗制目的產(chǎn)物N-[3-(4'-疊氮甲基-2-氟代-聯(lián)苯-4-基)-2-氧代-口惡唑烷-5-基甲基]-乙酰胺53(7，16克，88%收率)。該產(chǎn)物經(jīng)過TLC和HPLC驗證發(fā)現(xiàn)基本上是純凈的，可以直接在后面的反應(yīng)中使用而無須進(jìn)一步提純。LCMS(ESI)m/e384(M+H)合成胺5453(7.16克，18.69毫摩爾)的四氫呋喃(THF)(100毫升)溶液用三苯瞵(PPh3,5.88克，22.43毫摩爾，1.2個化學(xué)當(dāng)量)和H20(3.6克，3.6毫升，0.2毫摩爾，11.0個化學(xué)當(dāng)量)在25。C的環(huán)境下進(jìn)行處理，接著將得到的反應(yīng)混合物加熱12小時到50-55°C。當(dāng)TLC和HPLC顯示還原反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，之后在真空環(huán)境下脫除溶劑。殘留物直4妾通過閃蒸柱層4斤法(0-15%的MeOH-CH2Cb梯度洗脫)提純，獲得所需要的足夠的純凈的可以直接在后面的反應(yīng)中使用的白色晶體N-[3-(4'-氨甲基-2-氟代-聯(lián)苯-4-基)-2-氧代-口惡唑烷-5-基曱基]-乙酰胺54(5.82克，87%收率)。'HNMR(300MHz,DMSO-d6)51.85(s，3H,COCH3),3.04(br.s,2H,NH2),3.44",2H,J=5.4Hz),3.78(m,3H)，4.18",1H,J=9.1Hz)，4.77(m,1H),7.25-7.60(m,7H,芳族-1),8.20(t，1H,J=5.8Hz，NHCOCH3)丄CMS(ESI)m/e359(M+2H)2+。例2-合成三峻1001和咪峻1002方案2說明的是合成三哇1001和咪唑1002。芳基溴6CH皮轉(zhuǎn)化為硼酸61,硼酸61用于和芳基石與50進(jìn)行Suzuki偶合，在脫曱硅基作用后獲得醇63。該醇接著被轉(zhuǎn)化為曱磺酸鹽64，接著被轉(zhuǎn)化為疊氮化物65。用三甲硅烷乙炔環(huán)加成作用于疊氮化物65，接著進(jìn)行脫曱硅基作用獲得三唑1001。用咪唑烷基化甲石黃酸鹽64生產(chǎn)出化合物1002。方案2合成溴化物60在0。C環(huán)境下向含4-溴苯乙醇(5.60克，27.9毫摩爾)，咪唑(3.80克，55.7毫摩爾)和催化數(shù)量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的DMF(55毫升)溶液中加入叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl,7.20毫升，27.9毫摩爾)，然后將混合物在環(huán)境溫度下攪拌72小時。用:;水水(50亳升)平息反應(yīng)，然后用醚(4x50毫升)來萃取。結(jié)合的醚層用水(4x100毫升)清洗，經(jīng)無水硫酸鈉(Na2S04)干燥，通過閃蒸層析法(己烷中2%的乙酸乙酯)濃縮并提純，生產(chǎn)出10.6克60。合成硼酸61在-78。C的溫度下向含60(10.5克，24.0毫摩爾)的THF(50毫升)；容液中加入n-丁基鋰(n-BuLi，2.5M在己烷中，11.5毫升，28.8毫摩爾)，接著攪拌混合物1小時，之后加入三甲基硼酸鹽(3.54毫升，31.2毫摩爾)。該溶液在環(huán)境溫度下攪拌一個晚上，然后用1M的硫酸氫鉀(KHS04,25毫升)結(jié)束反應(yīng)。得到的混合物用CH2C12(3x50毫升)萃取，用鹽水(3x100毫升)洗滌，干燥(無水Na2S04),經(jīng)過閃蒸層析法(己烷中25%的乙酸乙酯)；濃縮和^是純，；彈到5克的酸和環(huán)酐的〉、昆合物硼酸61。合成乙醇63向含硼酸61(4.7克，11.7毫摩爾)，已知的口惡峻烷酮50(4.00克，10.6毫摩爾；美國專利第5，523,403號和第5,565，571號)，石炭酉吏鉀(K2C03,4.40克，31.8毫摩爾)，和Pd(PPh3)4C0.613克，5mol%)的混合物中加入甲苯(90毫升)，乙醇(30毫升)和H20(30毫升)。反應(yīng)混合物在氬氣的環(huán)境下回流加熱一個晚上，濃縮后再溶解于CH2C12(100亳升)中。有機(jī)相用鹽水溶液(2x100毫升)洗滌，干燥(無水Na2S04)，濃縮后用于下一個步驟而無須進(jìn)一步的4是純。向這一4且制原并牛的THF(70毫升)溶液中加入氟化四丁銨(TBAF，20毫升，20毫摩爾)，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌一個晚上。濃縮反應(yīng)混合物，用水(4x100毫升)清洗，得到3.5克的63。LCMS(ESI)m/z373(M+H)。合成甲磺酸鹽64和疊氮化物65在(TC的溫度下向含63(1.0克，2.7毫摩爾)的CH2C12(15毫升)，DMF(4毫升)和N，N-二異丙胺(Hunig氏堿液，0.75毫升，4.05毫摩爾)溶液中加入甲磺酰氯(0.32毫升，2.7毫摩爾)。在2小時以后1等反應(yīng)混合物注入CH2C12(150毫升)中，有機(jī)層用水(3x100毫升)洗滌，干燥，濃縮，獲得固態(tài)的64。由此獲得的粗制固體64與NaN3(0.35克，5.4毫摩爾)一起在9(TC的溫度下加熱一個晚上。反應(yīng)混合物注入乙酸乙酯(100毫升)中。乙酸乙酯層用水(3x50毫升)沖洗，干燥然后濃縮得到1.1克的純疊氮4匕物65。LCMS(ESI)m/z398(M+H)。合成三哇1001將疊氮化物65(100mg，0.252毫摩爾)和三甲硅烷乙炔(0.072毫升，0.504毫摩爾)的DMF(3毫升)溶液在90。C下加熱，直到疊氮化物被消耗。反應(yīng)混合物濃縮后在THF(3毫升)中用TBAF(1毫升，1毫摩爾)和乙酸(0.028毫升，0.504毫摩爾)處理。將溶液〗覺拌72小時然后濃縮。粗制的產(chǎn)物經(jīng)過閃蒸層析法用含4。/o的曱醇(MeOH)的CH2Cl2提純，生產(chǎn)出85毫克的IOOI丄CMS(ESI)m/z424(M+H)。合成咪哇1002在0。C的溫度下向含咪唑'(70毫克，1.0毫摩爾)的DMF(5毫升)-容液中加入氫化鈉(NaH,60%,41毫克，1毫摩爾)，然后將混合物攪拌30分鐘，之后加入曱磺酸鹽64(114毫克，0.250毫摩爾)。將得到的溶液加熱到80°C3小時，濃縮然后經(jīng)過閃蒸層析法(含4%的MeOH的CH2C12)提純。和醚一起研磨粉碎后，獲4尋的歹戔留物為40毫克的1002。LCMS(ESI)m/z423(M+H)。例3畫合成旅,1003-1006方案3表示的是合成化合物1003-1006。甲磺酸鹽52作為哌、秦中間體68,69和70的烷基化劑，分別得到1003,1004和1006。甲^黃酸鹽67用來^f吏哌。秦中間體69烷基化，以獲得化合物1005。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage188</formula>合成曱石黃酸鹽67通過偶合碘化物50和4-曱?；?3-氟代苯基硼酸合成甲磺酸鹽67,接著在后面進(jìn)行如上面描述過的用于合成N-[3-(2-氟代_4'_羥甲基-聯(lián)苯-4-基)-2-氧代-口惡唑烷-5-基曱基]-乙酰胺的步驟(見例1)。獲得的聯(lián)芳基醛(1.0克，2.67毫摩爾)懸浮于40毫升的曱醇中，將該混合物冷卻到0。C。加入硼氫化鈉C0.112克，2.943毫摩爾)，然后攪拌混合物50分鐘。加入水(20毫升)，繼續(xù)櫝:拌20分鐘以后，混合物在二氯曱烷和鹽水之間分開。水相用二氯曱烷萃取兩次。將水相酸化到pH^直為7，然后用二氯曱烷萃取兩次。結(jié)合的有機(jī)相用鹽水沖洗，經(jīng)Na2S04干燥，然后濃縮。粗制的物質(zhì)與甲苯共沸獲得所需的醇(900毫克)。將上面的醇(900毫克)溶于二氯甲烷(20毫升)，DMF(13毫升)和Hunig氏堿液(1.23亳升)中，然后將混合物冷卻到0°C。加入甲磺酰氯(557微升，7.20毫摩爾)，然后將混合物在0。C的溫度下攪拌1.5小時。通過LCMS顯示混合物為所需的甲磺酸鹽和一些相應(yīng)的節(jié)基氯化物。將混合物繼續(xù)攪拌30分鐘，然后濃縮。殘留物用400毫升的水處理，沉淀物經(jīng)過過濾后用水沖洗。在真空環(huán)境下干燥一個晚上，獲梧粗制的甲磺酸鹽67(同時還含有一些相應(yīng)的氯化物的混合物)。合成p底噢68將^又丁基-l-哌"秦羧酸酯(1克，5.4毫摩爾)，溴乙酰胺(820毫克，5.94毫摩爾)和Hunig氏堿液(1.2毫升，7.2毫摩爾)在CH2C12(10毫升)和MeOH(10毫升)的混合物中的溶液回流加熱4小時。反應(yīng)混合物濃縮后，由此獲得粗制的產(chǎn)物經(jīng)過閃蒸層析法(19:1:0.01CH2Cl2/MeOH/NH40H)提純，生產(chǎn)出1.3克BOC保護(hù)的純凈的哌溱基乙酰胺。在0。C的溫度下向該乙酰胺(250毫克，1毫摩爾)的CH2C12(10毫升)溶液中加入三氟乙酸(TFA,5毫升)，混合物在該溫度下攪拌2小時。濃縮反應(yīng)混合物得到的68可以直接用于隨后的反應(yīng)中而無須進(jìn)一步提純。合成旅噢69將A又丁基-l-哌。秦羧酸酯(1克，5.4毫摩爾)，溴乙腈(0.5毫升，5.94毫摩爾)和Hunig氏堿液(1.2毫升，7.2毫摩爾)在CH2C12(10毫升)和MeOH(10毫升)的混合物中的溶液在周圍環(huán)境溫度下攪拌4小時。濃縮反應(yīng)混合物，由此得到的粗制的產(chǎn)物經(jīng)過閃蒸層析法(19:1:0.01CH2Cl2/MeOH/NH40H)提純，生產(chǎn)出1.3克BOC保護(hù)的純凈的哌嗪基乙腈。在0。C的溫度下向該哌嗪基乙腈(300毫克，1.3毫摩爾)的CH2C12(10毫升)溶液中加入三氟乙酸(TFA,5毫升)，然后混合物在該溫度下攪拌2小時。濃縮反應(yīng)混合物得到的69可以直4妄用于隨后的反應(yīng)中而無須進(jìn)一步4是純。合成化合物1003甲磺酸鹽52(138毫克，0.320毫摩爾)和68(~1毫摩爾)在Hunig氏堿液(2毫升)和DMF(8毫升)中的溶液在90°C下加熱2小時。然后濃縮〉容液并經(jīng)過閃蒸層析法用^圭萬交(20:1:)才是純，得到1003。LCMS(ESI)m/z484(M+H)+。合成化合物1004化合物1004通過甲磺t復(fù)鹽52和p底。秦中間體69以與上面4苗述的用于合成化合物1003的同樣的方式合成。LCMS(ESI)m/z466(M+H)+。合成化合物1005化合物1005通過甲石黃酸鹽67和派"秦中間體69以與上面描述的用于合成化合物1003的同樣的方式合成。LCMS(ESI)m/z484(M+H)+。合成化合物1006化合物1006通過甲磺酸鹽52和旅。秦中間體70以與上面描述的用于合成化合物1003的同樣的方式合成。LCMS(ESI)m/z455(M+H)+。例4-合成4匕合物1007-1010方案4說明的是化合物1007-1010的合成。曱磺酸鹽52被轉(zhuǎn)化為腈71,隨后腈71又^皮轉(zhuǎn)化為四唑1007。曱磺酸鹽52用來作為烷基化劑-提供由咪唑獲得的陰離子得到咪唑衍生物1008。曱石黃酸鹽67被轉(zhuǎn)化為疊氮化物72，疊氮化物72隨后轉(zhuǎn)化為三唑1009。曱磺酸鹽67用來作為烷基化劑提供由咪唑獲得的陰離子得到咪^坐衍生物1010。方案4合成四峻1007向含甲石黃酸鹽52(2.0克，4.6毫摩爾)的DMF(30毫升)溶液中加入氰化鈉(NaCN,0.45克，9.2毫摩爾)，混合物在70。C下加熱3小時。反應(yīng)混合物冷卻到周圍環(huán)境的溫度然后注入水(800毫升)。由此獲得的固體it濾并通過一個小的硅膠(CH2C12:MeOH=12:1)濾床，4尋到1.8克的腈71。LCMS(ESI)m/z368(M+H)+。71(100毫克，0.272毫摩爾)，NaN3(40毫克，0.598毫摩爾)和氯化銨(NH4C1,32毫克，0.598毫摩爾)的混合物在DMF(2毫升)中4皮力口熱到90。C持續(xù)3天。反應(yīng)混合物濃縮然后經(jīng)過閃蒸層4斤法(10%的MeOH在CH2C12中)提純，生產(chǎn)出35.6毫克的四唑1007。LCMS(ESI)m/z411(M+H)+。合成咪峻1008在0"C的溫度下向含咪唑(37.4毫克，0.550毫摩爾)的DMF(5毫升)溶液中加入NaH(60%,20毫克，0.50毫摩爾)，然后將混合物攪拌30分鐘，之后加入曱磺酸鹽52(200毫克，0.459毫摩爾)。將得到的溶液加熱到6(TC持續(xù)2小時，然后注入水(75毫升)。7JC性的懸浮液用10%MeOH的CH2C12(3x75毫升)溶液萃耳又，結(jié)合的有才幾層用々包和的NH4C1水溶液(2x100毫升)沖洗。干燥(無水Na2S04)有4幾層，濃縮然后和醚一起研磨，4尋至1]170毫克的口米p坐1008。LCMS(ESI)m/z409(M+H)+。合成疊氮^:物72并且制的曱磺酸鹽67(100毫克，0.224毫摩爾；與某些相應(yīng)的芐基氯化物的混合物)被溶于DMF(10毫升)中，并加入疊氮化鈉(114.6毫克，1.762毫摩爾)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?4小時，然后在乙酸乙酯和水之間分層。有才幾相用水沖洗，經(jīng)Na2S04干燥，然后濃縮獲得固態(tài)的疊氮化物72(190毫克)。合成三唾1009化合物1009由疊氮化物72和三曱珪烷乙炔以上面描述的用于合成三唑1001的相同的方法來合成。LCMS(ESI)m/z428(M+H)+。合成咪峻1010化合物1010由甲磺酸鹽67和咪唑以上面描述的用于合成三卩坐1008的相同的方法來合成。LCMS(ESI)m/z427(M+H)+例5-合成化合物1011-1015方案5演示的是合成化合物1011-1015。疊氮化物53分別與炔74-76經(jīng)過環(huán)力Q成作用獲纟尋三哇1011-1013。疊氮化物53與炔77環(huán)經(jīng)加成作用得到BOC保護(hù)的中間體78,該中間體78隨后分裂獲4尋書t生物1014。疊氮4匕物53和三曱石圭烷乙炔經(jīng)環(huán)加成作用，^接著經(jīng)脫曱石圭基作用，生產(chǎn)出三唑1015。方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage193</formula>合成三哇1011疊氮化物53(0.10克，0.26毫摩爾)的炔丙基胺74(0.50毫升)溶液經(jīng)過碘化銅(0.05克，0.26毫摩爾)處理，然后在23。C下攪拌0.5小時。反應(yīng)混合物用CH2Cl2和MeOH稀釋，然后用閃蒸層析法和制備TLC提純獲得褐色的固體1011(0.027克；24%)。LCMS(ESI)m/z439(M+H)+。合成三哇1012疊氮化物53(0.10克，0.26毫摩爾)的N-甲基炔丙基胺75(0.50毫升)溶液用碟化銅(5.00毫克，0.026毫摩爾)處理，然后在23。C下攪拌12小時。在真空環(huán)境下脫除溶劑，將粗制的產(chǎn)物用制備TLC提純獲得褐色的固體1012(0.038克；32%)。LCMS(ESI)m/z453(M+H)+。合成三哇1013氮化物53(O.IO克，0.26毫摩爾)的N,N-二甲基炔丙基胺76(0.056毫升，0.520毫摩爾)溶液用多典化銅(5.00毫克，0.026毫摩爾)處理，然后在23。C下纟覺^半12小時。在真空環(huán)境下脫除溶劑，將粗制的產(chǎn)物用閃蒸層析法^:純，獲得黃色薄膜狀的1013(0.073克；60%)。LCMS(ESI)m/z467(M+H)+。合成炔77炔丙基胺74(0.34毫升，5.0毫摩爾)的二氯曱烷(25毫升)溶液用BOC-氨基乙酸C0.96克，5.5毫摩爾)和EDCI(1.1克，5.5毫摩爾)處理，然后在23。C下攪拌0.5小時。反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，用l.OM的HCl(水性)沖洗，接著用飽和的碳酸氫鈉(NaHC03)氷-容液沖洗，用Na2S04干燥，在真空環(huán)境下將溶劑蒸發(fā)，獲得炔77(0.51克；48%)。合成三哇1014疊氮化物53(0.15克，0.39毫摩爾)的THF(2毫升)溶液用炔77(0.17克，0.78毫摩爾)和碘化銅(7.00毫克，0.039毫摩爾)處理，然后在23。C下攪拌16小時。在真空環(huán)境下將溶劑蒸發(fā)，粗制的產(chǎn)物經(jīng)過閃蒸層析法提純獲得白色粉末狀的78((U6克；68%)。LCMS(ESI)m/z618(M+Na)+。78(0.15克，0.25毫摩爾)的-容液用HC1(1.3毫升4.0M的二氧雜環(huán)乙烷溶液)處理，然后在23。C下攪拌2小時。在真空環(huán)境下將溶劑蒸發(fā)，殘留物再溶解于二氯甲烷中然后蒸發(fā)干燥兩次，獲得白色膜狀的1014(0.14克，100%)。LCMS(ESI)m/z496(M+H)+。合成三唑1015疊氮4t物53(0.75毫克，2.0毫摩爾)的DMF(10毫升)；容液用三曱基乙炔(2.3毫升，20毫摩爾)處理，然后在90。C下攪4半12小時。反應(yīng)混合物冷卻到23°C,然后在真空環(huán)境下將溶劑蒸發(fā)，獲得所期待的褐色的泡沫狀的甲硅烷基取代的三唑(0.24毫克；25%)。LCMS(ESI)m/z482(M+H)+。上述的甲硅烷基取代的三唑(0.050克，O.IO毫摩爾)的THF(0.20毫升)溶液用乙酸(6毫升，O.IO毫摩爾)和氟化四丁銨(0.21毫升l.OM的THF溶液)處理，然后在23。C下攪拌16小時。反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，用水沖洗，干燥(Na2S04),然后在真空環(huán)境下將溶劑蒸發(fā)。將粗制的產(chǎn)物提純獲得白色粉末狀的1015(0.020克；47%)。LCMS(ESI)m/z432(M+Na)+。例6-合成化合物1016-1017方案6表示的是化合物1016-1017的合成。羥基脒79被轉(zhuǎn)化為溴化物80,隨后溴化物80與硼化物81結(jié)合獲得化合物1016。羥基脒79被轉(zhuǎn)化為惡二唑82，惡二唑82與硼化物81結(jié)合獲得化合物1017。方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage195</formula>合成羥基脒794-溴苯基乙腈(IO克，54毫摩爾)的甲醇(IOO毫升)溶液用-友酸氫鈉(2.2克，57毫摩爾)和鹽酸羥胺(4.0克，57毫摩爾)處理，回流加熱1.5小時。再加入另外的石炭酸氫鈉(0.21克，5.4毫摩爾)和鹽酸羥胺(0.38克，5.4毫摩爾)，然后回流加熱12小時。反應(yīng)混合物冷卻到23°C,在真空環(huán)境下將溶劑除去，獲得蘭色粉末狀的羥基脒79(4.0克；34%)。合成溴化物80羥基脒79(0.20克，0.91毫摩爾)的1，4-二氧雜環(huán)乙烷(1毫升)'溶液用處理l，l'-羰基二咪唑(0.18克，l.l毫摩爾)和二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU，0.15毫升，0.97毫摩爾)，并且在105。C的溫度下回流加熱1小時。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃耳又。水層用l.OM的HC1(水性的)處直到pH值為2,然后用乙酸乙酯處理。有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，在真空環(huán)境下將溶劑除去，獲得溴化物黃色粉末狀的80(0.11克；49%)。合成硼化物81N-[3-(3-氟代-4-碘代-苯基)-2-氧代-口惡唑烷-5-基曱基]-乙酰胺62(20.0克，52.8毫摩爾)在無水的1,4-二氧雜環(huán)乙烷(130毫升)中的懸浮液用4，4,5,5-四曱基-[1，3，2]dioxaborolane(10.2克，11.6毫升，80.0毫摩爾)和三乙胺(16.0克，22.4毫升，158.4毫摩爾)在室溫下處理，所得到的反應(yīng)混合物在穩(wěn)定的氬氣流中脫氣三次，之后用二氯[l,l，-二(二苯基膦基)二茂4失]4巴(II)(Pd(dppf)2C12，1.32克，1.6毫摩爾，0.03個化學(xué)當(dāng)量)在室溫下處理。然后有將反應(yīng)混合物在穩(wěn)定的氬氣流中脫氣三次，之后用回流加熱7小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，之后用水(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)處理。分開的兩個液層，水相層用乙酸乙西旨(2x50毫升)萃取。結(jié)合M有才幾萃耳又物用水(2x50毫升)和飽和的NaCl水溶液(50毫升)沖洗，經(jīng)硫酸鎂(MgS04)干燥，然后在真空環(huán)境下;農(nóng)縮。剩余的褐色的油狀物進(jìn)一步在真空環(huán)境下干燥，獲得褐色固態(tài)粗制的所需>1-{3-[3-氟代-4-(4,4，5，5-四曱基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯基]-2-氧代-口惡唑烷-5-基曱基}乙酰胺81(18.8克，20.0克理論上，94%),其純度足夠滿足下面的反應(yīng)中的4吏用。合成化合物1016硼酉旨81(0.085g，0.220毫摩爾)，溴化物80(0.055克，0.220毫摩爾)，和碳酸鉀(0.12克，0.90毫摩爾)的二氧雜環(huán)乙烷(1.4毫升)，醇(0.46毫升)和水(0.46毫升)的溶液，脫氣后用Pd(dppf)Cl2(6.0毫克，6.7mol)處理，然后再次脫氣，在80°C加熱1.5小時。反應(yīng)混合物用CH2Cl2和水稀釋，然后在水層中的沉淀物通過在真空環(huán)境下過濾重新獲得，得到灰色粉末狀的1016(0.034克；36%)。LCMS(ESI)m/z427(M+H)+。合成溴〗b物82羥基脒79(0.25克，1.1毫摩爾)的吡啶(5毫升)溶液被冷卻到0°C,然后用乙酸酐(0.11毫升，1.1毫摩爾)的吡啶(5毫升)溶液處理，接著在12(TC的溫度下攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用1.0M的HC1(水性的)沖洗，再用飽和的碳酸氫鈉水溶液沖洗，經(jīng)Na2S04千燥，然后在真空環(huán)境下將溶劑蒸發(fā)。粗制的產(chǎn)物經(jīng)過閃蒸層析法提純獲得清澈的膜狀溴化物82(0.10克；36%)。合成化合物1017硼酉旨81(0.15克，0.40毫摩爾)，溴化物82(0.10克，0.40毫摩爾)，和碳酸鉀(0.22克，1.6毫摩爾)的二氧雜環(huán)乙烷(2.5毫升)，醇(0.83毫升)和水'(0.83毫升)的溶液經(jīng)過脫氣后，用Pd(dppf)Cl2(10.0毫克，0.012毫摩爾)處理，再次脫氣后，在8(TC的溫度下攪拌2小時。反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋然后用水沖洗。水層用萃耳又CH2Cl2兩次，經(jīng)Na2S04干燥，然后在真空環(huán)境下將溶劑蒸發(fā)。粗制的產(chǎn)物經(jīng)過閃蒸層析法和配置TLC提純獲得白色粉末狀的1017(0.054克；32%)。LCMS(ESI)m/z425(M+H)+。例7-合成^R:合物1018-1019方案7表示的是化合物1018-1019的合成。已知的芳基碘83與4-羥曱基硼酸發(fā)生偶合反應(yīng)獲得聯(lián)芳基醇84。醇84被轉(zhuǎn)化為疊氮化物85,疊氮化物85用于炔的環(huán)加成作用獲得三唑1018和1019。方案7合成疊氮4匕物85已^口的芳基^典83(Gravestock，M.B.,國際發(fā)明專利^^開號:W09910342)(1.00克，2.52毫摩爾)容于6毫升的DMF中。加入4-羥曱基-苯基硼酸(0.461克，3.03毫摩爾)，隨后加入磷酸鐘(K3P04,0.804克，3.79毫摩爾)和Pd(PPh3)4(0.292克，0.253毫摩爾)?；旌衔镌贌績?nèi)排出空氣脫氣后，再用氬氣(3次)充滿，然后在10(TC的溫度下力o熱4小時。冷卻混合物然后在乙酸乙酯和水之間分開。水相用乙酸乙酯萃取，結(jié)合的有才幾相用鹽水沖洗，經(jīng)MgS04干燥，然后濃縮。殘留物用甲醇/二氯曱烷(1%到8%)的梯度混合物在硅膠上通過色語法分離，獲得乳白色固態(tài)的醇84(0.315g,0.838毫摩爾；33%)。通過再結(jié)晶,人曱醇/二氯曱烷/戊烷獲得的物質(zhì)得到分析樣本。LCMS(ESI)m/z377。乙醇84(0.889克，2.36毫摩爾)懸浮于0.3毫升的二氯甲烷和0.3毫升的DMF中。加入三乙胺(0.66毫升，4.74毫摩爾)，將混合物冷卻到0°C。逐滴加入曱磺酰氯(0.260毫升，3.36毫摩爾)，然后將混合物4覺4半25分鐘。然后用乙酸乙酯和水將混合物分開，用鹽水沖洗有機(jī)層，經(jīng)MgS04干燥，然后濃縮。殘留物溶于3毫升的DMF中，再力口入疊IU匕4內(nèi)(0.384克，5.91毫摩爾)?；旌衔镌?0。C的溫度下加熱4小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水分開，用鹽水沖洗有才幾層，經(jīng)MgS04干燥，然后濃縮。殘留物用曱醇/二氯甲烷(1。/。到4%)的梯度混合物在石圭月交上通過色"i昝法分離，獲得棕褐色固態(tài)的疊氮化物85(0.480克，1.20毫摩爾；51%)。LCMS(ESI)m/z綴。合成三"坐1018疊氮化物85(0.084克，0.209毫摩爾)溶于0.7毫升的THF，然后力口入塊丙西孚(25樣吏升，0.400毫摩爾)，才妻著力口入Hunig氏石咸液(73微升，0.400毫摩爾)和碘化銅(I)(0.040克，0.210毫摩爾)?；旌衔镌谑覝叵?覺拌一個晚上，然后》文置于-20°C的;令凍裝置中兩天。混合物然后在。酸乙酯和水之間分開，水層用乙酸乙酯萃耳又，然后再用2%曱醇/二氯甲烷萃耳又。結(jié)合的有機(jī)層用鹽水沖洗，經(jīng)過MgS04干燥然后濃縮。殘留物用曱醇/二氯甲烷(1%到8%)的梯度混合物在硅月交上通過色i普法分離，獲得乳白色固態(tài)的三唑1018(0.060克，0.131毫摩爾；63%)。LCMS(ESI)m/z458。合成三唑1019疊氮化物85(0.135克，0.337毫摩爾)溶于1.5毫升的THF，然后加入二曱基-2-丙炔胺(72微升，0.674毫摩爾)，接著加入i-Pr2NEt(117微升，0.674毫摩爾)和硪化銅(I)(0.064克，0.337毫摩爾)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢枰粋€晚上(溶劑在氬氣的正壓環(huán)境下蒸發(fā)一個晚上)。殘留物懸浮于乙酸乙酯和二氯曱烷，^妄著經(jīng)過硅藻土過濾。硅藻土填料用乙酸乙酯和二氯曱烷沖洗，然后將結(jié)合的有機(jī)相沖洗物濃縮。殘留物用甲醇/二氯甲烷(0%到14%)的梯度混合物在石圭月交上通過色譜法分離，獲得的產(chǎn)物與二氯甲烷和戊烷一起研磨。收集得到棕褐色固態(tài)的三唑1019(0.072克，0.149毫摩爾；44%)。LCMS(ESI)m/z485。例8-合成化合物1020-1021方案8用來說明化合物1020-1021的合成。溴酮86分別和碌^脲87a#口87b經(jīng)過烷基化得到p塞唑88a和88b。88a和88b與硼化物81偶合分別生產(chǎn)出噢峻1020和1021。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage201</formula>通過上面的步艱《獲4尋的^L制的芳基溴88a(0.20克，0.56毫摩爾)，石朋西旨81C0.25克，0.66毫摩爾)，禾口K2C03C0.14克，1.0毫摩爾)與以l:1:l的比例的曱苯，醇和水(各2毫升)的混合物混合在一起。交*#<吏反應(yīng)混合物處于高真空狀態(tài)下和用干氬氣閃蒸來使?jié){液脫氣。然后將反應(yīng)容器密封后在80。C的油浴中加熱14小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后用100毫升9:l的CH2Cl2/MeOH稀釋，然后用水和鹽水(各50毫升)沖洗。水性的沖洗物用50毫升9:1的CH2Cl2/MeOH反萃取一次。結(jié)合的有才幾萃耳又物利用K2C03干燥，過濾，然后在真空環(huán)境下濃縮，獲得0.48克褐色的固體。褐色的固體經(jīng)過珪膠層析法(25mmx6"柱，7:3的丙酉同/己烷洗提)提純，生產(chǎn)出白色固態(tài)的1020(0.17克，0.32毫摩爾)。LCMS(ESI)m/z525(M+H)+。合成噢唑1021化合物21依照上面描述的用于合成1020的步驟，使用硫脲88b代^奪88a來合成。該反應(yīng)生產(chǎn)出白色固態(tài)的1021(0.12克，0.21毫摩爾).LCMS(ESI)m/z561(M+H)+。例9-合成化合物1022-1025方案9表示的是化合物1022-1025的合成。吖丁咬89去保護(hù)，然后用氯化物90烷基化，獲得氨基化合物91。氨基化合物91用三氟4戈乙酸酐脫水，得到腈1022。用千基氯90烷基化1，2,3-三唑得到三唑1023。同樣，用千基氯90烷基化5-氨基四唑，生產(chǎn)出四哇1024和四哇1025的;昆合物。方案9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage202</formula>合成氯^ft物90N-[3-(2-氟代-4'-羥曱基-聯(lián)苯-4-基)-2-氧代-口惡唑烷-5-基曱基]-乙g7t胺51(3.0克，8.4毫摩爾)51溶于CH2C12(20毫升)和Hunig氏堿液(2毫升)中。逐滴加入甲磺酰氯(1.4毫升，12.6毫摩爾)，得到的溶液在室溫卞攪拌4小時。在混合物中注入100毫升的飽和的NaHC03水溶液然后用CH2C12(3x50毫升)萃耳又。結(jié)合的有才幾萃耳又物用鹽水沖洗，利用MgS04干燥，接著過濾，然后濃縮〗尋到3.9克油性黃色固體。該粗制的物質(zhì)經(jīng)硅月交層析法提純獲得灰白色固態(tài)的氯化物90(2.7克，7.2毫摩爾)。LCMS(ESI)m/z377(M+H)+，418(M+CH3CN+H)+,440(M+CH3CN+Na)+。合成氨基化合物9189(J.Med.Chem.1993，36，801)(33毫克，0.17毫摩爾)的CH2C12(1.0毫升)溶液用4.0M的HCl-二氧雜環(huán)乙烷(0.2毫升)處理，然后在23。C的溫度下攪拌2小時。濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物溶于DMF(1.0毫升)中，4妄著用芐基氯90(63毫克，0.17毫摩爾)和Hunig氏堿液(0.17毫升，1.0毫摩爾)處理，再在60。C的溫度下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻到23°C,用H20(10毫升)稀釋，然后用CH2C12(4x25毫升)萃耳又，干燥(Na2S04),然后濃縮。粗制的殘留物通過制備TLC(1%NH40H-10%MeOH-89%CH2C12)提純，獲得棕褐色4分末狀的91(36毫克；50%)。LCMS(ESI)m/z441.1(M+H)+。合成腈102291(26毫克，0.06毫摩爾)的CH2C12(1.0毫升)溶液用吡，定(0.02毫升，0.2毫摩爾)和三氟^乙酸酐(0.035毫升，0.21亳摩爾)處理，然后在0。C的溫度下攪拌1小時。反應(yīng)混合物直接通過制備TLC(1%NH40H-10%MeOH-89%CH2C12)提純后獲《尋對宗一曷色#分末4大的1022(6.0毫克；24%)。LCMS(ESI)m/z423.1(M+H)+。合成三p坐102390(0.19克，0.50毫摩爾)的DMF(2.0毫升)溶液用1，2,3-三唑(0.058毫升，1.0毫摩爾)和碳酸銫(Cs2C03，0.33克，l.O毫摩爾)處理，然后在23。C的溫度下攪拌16小時。反應(yīng)混合物用H20(100毫升)稀釋，通過過濾分離得到的沉淀物經(jīng)過制備性TLC(10%MeOH-45%CH2Cl2-45%EtOAc)提純，獲得白色#分末4犬的1023(39毫克；19%)。LCMS(ESI)m/z473.2(M+CH3CN+Na)+。合成四唾1024和102590(0.19克，0.50毫摩爾)的DMF(2.0毫升)溶液用5-氨基四唑(87毫克，1.0毫摩爾)和Cs2C03(0.33克，l.O毫摩爾)處理，然后23。C的溫度下攪拌12小時。反應(yīng)混合物用H20(100毫升)稀釋，通過過濾分離得到沉淀物，然后將其懸浮于50毫升的1:1的CH2C12和MeOH的混合物中。不能溶解的物質(zhì)(55毫克；26%)通過過濾分離，確定了1024的構(gòu)成。LCMS(ESI)m/z426.1(M+H)+。經(jīng)過蒸發(fā)分離出來的可溶性的物質(zhì)，再經(jīng)過制備TLC(1%NH4OH-10%MeOH-89%CH2C12)才是純，獲得白色4分末，確定了1025(39毫克；19%)的構(gòu)成。LCMS(ESI)m/z489.2(M+CH3CN+Na)+。例10-合成化合物1026和1027方案10表示的是化合物1026和1027的合成。疊氮化物53#皮##化為三哇1026,三唑1026隨后又環(huán)^ft為4匕合物1027。方菜io<formula>formulaseeoriginaldocumentpage205</formula>疊氮化物53(383毫克，1.0毫摩爾)的乙醇(4.0毫升)溶-液用氰基乙酰胺(101毫克，1.2毫摩爾)和乙氧基鈉(21%的重量，在乙醇中，648毫克，0.75毫升)溶液在室溫和N2的環(huán)境下處理.所得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌IO分鐘，之后被回流加熱到2小時。當(dāng)TLC顯示反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后用H20(10毫升)處理。然后通過過濾收集白色的沉淀物，用H2O(2xl0毫升)沖洗，在真空環(huán)境下干燥獲得所需要的白色粉末狀的三唑1026(312亳克；67%),得到的三唑1026足夠純凈，可以直4妄用于后面的反應(yīng)中。LCMS(ESI)m/z468(M+H)+。合成化合物10271026(165毫克，0.353毫摩爾)的無水THF(5毫升)的懸浮液用處理p-甲苯石黃酸一水化合物(34.2毫克，0.18毫摩爾)和三甲基原曱酸酯(374毫克，0.386毫升，3.53毫摩爾)在25。C和N2的環(huán)境下處理，得到的混合物回流加熱2小時。在真空環(huán)境下脫除溶劑，殘留物直接經(jīng)過柱層析法(5-10%MeOH/CH2Cl2梯度洗脫)提純獲得所需要的白色粉末狀化合物1027(42毫克；25%)。LCMS(ESI)m/z478(M+H)+。例ll-合成三哇1028疊氮化物53(124毫克，0.324毫摩爾)的無水l,4-二氧雜環(huán)乙烷(5.0毫升)懸浮液用炔丙醇(182毫克，0.19毫升，3.24毫摩爾)在25。C的溫度下處理，然后將得到的反應(yīng)混合物回流加熱12小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，在真空環(huán)境下濃縮反應(yīng)混合物，殘留物直接經(jīng)過柱層4斤法(0-5%MeOH/CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得灰黃色固態(tài)的三唑1028(93.9毫克；66%)。LCMS(ESI)m/z440(M+H)+。例12-合成哌。秦1029和派咬1030方案11表示的是用還原性胺化化學(xué)反應(yīng)合成1029和1030。方案11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage206</formula>合成艱口秦1029醛92(由石輿化物50和4-曱酰硼酸以和在例1中制備N-[3-(2-氟代-4'-羥曱基-聯(lián)苯-4-基)-2-氧代-口惡唑烷-5-基曱基]-乙酰胺相同的方式制成)(180毫克，0.5毫摩爾)和2-艱咬-4-基-乙醇(65毫克，0.065毫升，0.5毫摩爾)在無水THF(4.0毫升)和無水DMF(1.0毫升)中的溶液，用三乙酸基氫硼化鈉(160毫克，0.75毫摩爾)在25。C的溫度下處理，然后將得到的混合物在25。C的溫度下攪拌12小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示還原性胺化反應(yīng)完成的時^夷，將反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮。殘留物直4妄經(jīng)過閃蒸柱層析法(0-5%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得無色油狀的p底。秦1029(306毫克；65%)，得到的哌溱1029可在室溫下真空環(huán)境中凝固。LCMS(ESI)m/z471(M+H)+。合成咪咬1030醛92(356毫克，1.0毫摩爾)和2-哌溱-l-基-乙醇(130毫克，0.123毫升，1.0毫摩爾)的無水THF(8.0毫升)和無水DMF(1.6毫升)溶液，用三乙酸基氫硼化鈉(NaB(OAc)3H，318毫克，1.5毫摩爾)在25。C的溫度下處理，得到的混合物在25。C的溫度下攪j半12小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示還原性胺化反應(yīng)完成的時{矣，反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮。殘留物直才妻通過閃蒸柱層析法(0-5%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得無色油狀的哌咬1030(169毫克；72%)，得到的派咬1030可在室溫下真空環(huán)境中凝固。LCMS(ESI)m/z470(M+H)+。例13-合成咪唑1031方案12表示的是合成四唑衍生物1031。D-p-羥基苯基-氨基乙酸^皮專爭化為三氟甲磺酸酯(triflate)95，隨后三氟曱石黃酸酯95與硼化物81偶合得到醇96。曱磺?；?6，接著取代咪唾陰離子，然后BOC基去保護(hù)，得到咪唑書f生物1031。方案12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage208</formula>合成三氟甲》黃酸酉旨(triflate)95D-p-羥基苯基氨基乙酸(23.8克，142.3毫摩爾)和碳酸鉀(39.3克，284.6毫摩爾)在THF(200毫升)H20(200毫升)中的遂:液，用二誅又丁基碳酸氬納鹽(BOC20，34.14克，156.6毫摩爾)在25。C的溫度下處理，然后將4尋到的反應(yīng)混合物在25。C的溫度下攪拌2小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，將反應(yīng)'混合物用乙酸乙酯(200毫升)和H20(200毫升)處5里。在〉容液中分為兩個層，水性溶液用乙酸乙酯(200亳升)萃取，拋棄結(jié)合的有4幾萃取物。然后將7jc相層用2N的HC1水溶液酸化到pH值為4,之后用乙酸乙酯(2x200毫升)萃取。然后將結(jié)合的有才凡萃耳又物用水(2x100毫升)和飽和的NaCl水溶液(100毫升)沖洗，經(jīng)過MgS04干火喿，然后在真空環(huán)i竟下濃縮。剩余的白色固體進(jìn)一步在真空環(huán)境下干燥，獲得粗制的目的產(chǎn)物酸93(36.5克；96%)，得到的酸93的純凈度足以在后面的反應(yīng)中使用。在0-5。C的溫度下向含酸93(4.005克，15毫摩爾)的無水THF(20毫升)溶液中逐滴的加入1M的BH3-THF的THF(30毫升，30毫摩爾)溶液，得到的反應(yīng)混合物在0-5。C的溫度下另外再攪4半2小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示還原反應(yīng)完成的時候，將反應(yīng)混合物用水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)處理?；旌衔镌?5。C的溫度下攪拌30分鐘，之后分離，水層用乙酸乙酯(2x50毫升)萃取。然后將結(jié)合的有機(jī)體萃取物用水(2x20毫升)和飽和的NaCl水溶液(20毫升)沖洗，利用MgS04干燥，在真空環(huán)境下濃縮。殘留物直4妄通過閃蒸柱層4斤法(0-5%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得所需要的白色粉末狀的醇94(2.50克；66%)，得到的醇94的純凈度足以用于后面的反應(yīng)中。醇94(670毫克，2.65毫摩爾)的CH2C12(10毫升)懸浮液用處理N-苯基三氟代曱磺胺(947毫克，2.65毫摩爾)和三乙胺(535.3毫克，0.74毫升，5.3毫摩爾)在25°C的溫度下處理，得到的反應(yīng)混合物在25。C的溫度下另外再攪拌2小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，用水(10毫升)和CH2C12(20毫升)冷卻反應(yīng)混合物。然后分開為兩個層，水性層用CH2C12(2x20毫升)萃取。結(jié)合的有機(jī)萃取物用水(2x10毫升)飽和的NaCl水溶液(10毫升)沖洗，經(jīng)MgS04干燥，然后在真空環(huán)境下濃縮。然后將殘留物直接經(jīng)過閃蒸柱柱層析法(0-5%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得白色粉末狀的，純度足以用于后面的反應(yīng)中的三氟甲磺酸酯(triflate)95(945毫克；93%)。合成乙醇96硼化物81(2.162克，5.72毫摩爾)和三氟甲磺酸酯95(1.70克，4.4毫摩爾)甲苯(24毫升)溶液用固態(tài)的碳酸鉀(L82克，13.2毫摩爾)，乙醇(8.0毫升)和H20(8.0毫升)在室溫下處理，然后將得到的反應(yīng)混合物在穩(wěn)定的氬氣氣流中脫氣三次，之后用Pd(dppf)2C12(184毫克，0.22毫摩爾)在室溫下處理。反應(yīng)混合物再在穩(wěn)、定的氬氣氣流中脫氣三次，然后在回流加熱下保溫2小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)結(jié)束的時候，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，之后用水(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)處理。溶液中分開為兩個層，水性層用乙酸乙酉旨(2x20毫升)萃取。結(jié)合的有機(jī)萃耳又物用水(2x20毫升)和飽和的NaCl水溶液(20毫升)沖洗，經(jīng)過.MgS04干燥，然后在真空環(huán)境下濃縮。然后殘留物通過閃蒸柱層析法(0-5%的MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)才是純，獲得在室溫下真空環(huán)境中凝固并維持的黃色油狀的4'-[5-(乙酰氨基-曱基)-2-氧代-口惡唑烷-3-基]-2'-氟代-聯(lián)苯一4-基}-2-羥乙基)氨基曱酸誄又丁酯96(1.543克；72%)。合成曱磺酸鹽97乙醇96(694毫克，1.43毫摩爾)在無水CH2C12(10毫升)中的懸浮液在0-5。C的溫度下用二異丙胺(388毫克，0.522毫升，2.85毫摩爾)和曱石黃酰氯(196毫克，0.132毫升，1.71毫摩爾)處理，得到的反應(yīng)混合物另外再在0-5。C的溫度下攪拌2小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，用水(IO毫升)4吏反應(yīng)混合物》爰和。；容液分為兩個層，水相層用CH2C12(2x10毫升)萃取。結(jié)合的有機(jī)萃取物用水(2xIO毫升)和飽和的NaCl水溶液(10毫升)沖洗，通過MgS04干燥，在真空環(huán)境下濃縮。然后殘留物通過閃蒸^主層片斤法(0-5%MeOH-CH2Cl2梯度;先脫)提純獲得灰黃色固態(tài)的曱磺酸鹽97(647毫克；80%),該產(chǎn)物的純度足以直4秦用于后面的反應(yīng)中。合成咪哇98咪唑(41毫克，0.6毫摩爾)的無水THF(3毫升)溶液在0。C的溫度下用NaH(60%的油分散體，29毫克，0.72毫摩爾)處理，然后將得到的混合物在0-5。C的溫度下攪拌30分鐘，之后加入曱磺酸鹽97(170毫克，0.3毫摩爾)的無水DMF(3.0毫升)溶液。然后將得到的反應(yīng)混合物在0-5。C的溫度下攪拌30分鐘，之后逐^f的升溫到室溫并持續(xù)12小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，在真空環(huán)境下脫除溶劑，然后將殘留物直接經(jīng)過閃蒸柱層析法(0-5%的MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得黃色固態(tài)的。米哇98(46毫克；29%)。合成咪哇1031n米p坐98(23毫克，0.043毫摩爾)的MeOH(1.0毫升)溶液用4N的HC1的1，4-二氧雜環(huán)乙烷(3.0毫升)溶液處理，由此得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，在真空環(huán)境下脫除溶劑，得到所需要的黃色固態(tài)的N-{3-[4-(1-氨基-2-咪唑-1-基-乙基)-2-氟代-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-口惡唑烷-5-基曱基}鹽酸乙酰胺1031(18.8毫克；100%)。LCMS(ESI)m/z438(M+H)+。例14-合成四唑1032-1034方案13表示的是合成四唑衍生物1032-1034?！沟饣?9一皮壽爭化為鄰月4b物100后作為與溴4匕物101的偶合配對，由此獲纟尋四唑102。由去保護(hù)的102獲得四唑胺1032，四唑胺1032隨后?；@得四嗤1033和1034。合成碘化物99<formula>formulaseeoriginaldocumentpage212</formula>已知的5-氨曱基-3-(3-氟代-4-碘代-苯基)-口惡唑烷-2-酮(2.02克，6.0毫摩爾；見美國專利第5，523，403號和第5,565,571號)和碳酸鉀(1.66克，12.0毫摩爾)在THF(20毫升)和H20(20毫升)中的溶液在25。C的溫度下用BOC20(1.334克，6.12毫摩爾)處理，由此得到的反應(yīng)混合物在25。C的溫度下攪拌2小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20毫升)和H20(20毫升)處理。在混合物分開為兩個層以后，水相的溶液乙酸乙酯(20毫升)萃取，結(jié)合的有機(jī)萃取物用水(2x10毫升)和飽和的NaCl水溶液(10毫升)沖洗，用MgS04干燥，然后在真空環(huán)境下濃縮。剩余的白色固體進(jìn)一步在真空環(huán)境下干燥，獲得粗制的所需要的碘化物99(2.40克；92%)，其純度適合用于后面的反應(yīng)中。合成硼化物100碘4b物99(1.11克，2.55毫摩爾的1,4-二氧雜環(huán)乙烷(25毫升)溶液用4,4，5，5-四甲基-[1,3,2]dioxaborolane(489毫克，0.56毫升，3.82毫摩爾)和三乙胺(772毫克，1.07毫升，7.65毫摩爾)在室溫下處理，由此得到的反應(yīng)混合物在穩(wěn)定的氬氣流中脫氣脫氣三次，之后用Pd(dppf)2C12(107毫克，0.13亳摩爾)在室溫下處理。然后反應(yīng)混合物再次在穩(wěn)、定的氬氣流中M^氣三^欠，然后逐洋斤回流升溫6小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，之后用水(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)處理。在混合物分開為兩個層以后，水相層用乙酸乙酯(2x20毫升)萃取。結(jié)合的有機(jī)萃取物用水(2x20毫升)和飽和的NaCl水溶液(20毫升)沖洗，用MgS04干燥，然后在真空環(huán)境下濃縮。剩余的褐色油狀物然后經(jīng)過閃蒸柱層初-法(10-30%的EtOAc-己烷梯度洗脫)提純，獲得褐色油狀的硼化物100(646毫克；58%),其在室溫下真空環(huán)境中保持凝固狀態(tài)，并且純度合適于直接在后面的反應(yīng)中使用。合成溴4匕物1014-鹽酸溴千胺(2.22克，10.0毫摩爾)的乙酸(30毫升)溶液用三乙基原曱酸酯(2.964克，3.29毫升，20.0毫摩爾)和疊氮化鈉(2.30克，20.0毫摩爾)在室溫下處理，由此得到的反應(yīng)混合物隨后回流加熱并攪拌12小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物被冷卻到室溫，冷卻的反應(yīng)混合物中注入冰水(100毫升)。然后過濾收集沉淀物，用水(2x20毫升)沖洗，在真空環(huán)境下干燥獲得粗制的白色固態(tài)的溴化物101(460毫克；19%),其純度足以在后面的反應(yīng)中4吏用。合成四唾102硼4匕物100(658毫克，1.5毫摩爾)和溴化物101(300毫克，1.25毫摩爾)的曱苯(9.0毫升)溶液用固態(tài)的石友酸鉀(621毫克，4.5毫摩爾)，乙醇(3.0毫升)和1120(3.0毫升)在室溫下處理，由此得到的反應(yīng)混合物在穩(wěn)定的氬氣流中脫氣三次，之后用Pd(dppf)2C12(52.3毫克，0.063毫摩爾)在室溫下處理。反應(yīng)'混合物然后在穩(wěn)、定的氬氣伊u中再次脫氣三次，之后回i;t加熱升溫3小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物4皮冷丟P到室溫，之后用水(10毫升)和乙酸乙酯(20毫升)處理。在混合物分開為兩個層以后，水相層用乙酸乙酯(2x10毫升)萃取。結(jié)合的有才幾萃取物用水(2x5毫升)和飽和的NaCl水溶液(5毫升)沖洗，用MgS04干燥，然后在真空環(huán)境下濃縮。殘留物通過閃蒸柱層析法(0-5%的MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲《尋黃色油狀的四唑102(357毫克；61%),其在室溫下真空環(huán)境中保持凝固狀態(tài)。合成四哇1032四哇102(350毫克，0.748毫摩爾)的EtOAc(5.0毫升)溶液用4NHC1的1，4-二氧雜環(huán)乙烷(5.0毫升)溶液處理，由此得到的反應(yīng)混合物在室溫下4覺拌30分鐘。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，在真空環(huán)境下脫除卩容劑，殘留物用石友S吏氬鈉水溶液(10毫升)和EtOAc(15毫升)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，之后分為兩個層，水相層用EtOAc(10毫升)萃:f又，結(jié)合的有機(jī)萃耳又物用H20(10毫升)和飽和的NaCl水溶液(IO毫升)沖洗，用MgS04干燥，在真空環(huán)境下濃縮獲得灰黃色固態(tài)的四唾胺1032(266毫克；97%)。LCMS(ESI)m/z369(M+H)+。合成四哇1033四唑胺1032(74毫克，0.2毫摩爾)的無水CH2Cl2(5.0毫升)溶液用二異丙胺(52毫克，0.07毫升，0.4毫摩爾)和乙?；?34毫克，0.024毫升，0.3毫摩爾)在0-5。C的溫度下處理，由此得到的反應(yīng)混合物在0-5°C的溫度下攪拌2小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮。殘留物直4妾用閃蒸柱層析法(0-5。/。MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得四p坐白色固態(tài)的1033(43毫克；48%收率)。LCMS(ESI)m/z445(M+H)+。合成四唾1034四唑胺1032(74毫克，0.2毫摩爾)在無水CH2Cl2(5.0毫升)中的懸浮液用二異丙胺(52毫克，0.07毫升，0.4毫摩爾)和二氯乙酰(44毫克，0.029毫升，0.3毫摩爾)0-5。C的溫度下處理，由此得到的反應(yīng)混合物在0-5。C的溫度下攪拌2小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時^f吳，反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮。殘留物直接經(jīng)閃蒸柱層析法(0-5%的MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)4是純，獲得白色固態(tài)的四哇1034(41毫克；43%收率)。LCMS(ESI)m/z479(M+H)+。例15-合成化合物10351036方案14表示的是四p坐書t生物1035和1036的合成。醛103被還原為104后與硼化物81偶合，生成醇105。曱磺?；?05，4妻著用疊氮化鈉耳又代，生成疊氮化物107。還原107為胺108之后轉(zhuǎn)化為四p坐1035。環(huán)加成作用疊氮化物107和三甲硅烷乙炔，才妄著進(jìn)4亍脫甲石圭基作用，獲得三唑1036。方案13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage216</formula>合成醛1032，5-二溴吡"定(25克，105.5毫摩爾)的甲苯(1.24L))容液4皮冷卻到-78。C的溫度下，然后用2.5M的n-BuLi的己烷溶液(50.6毫升，126.6亳摩爾)在-78。C的溫度和N2的環(huán)境下處理。得到的反應(yīng)混合物在-78。C的溫度下攪拌1小時，然后用處理無水DMF(11.6克，12.2毫升，158.0毫摩爾)溶液在-78。C的溫度下處理。反應(yīng)混合物再在-78。C的溫度下攪拌1小時，之后逐漸升溫6小時到室溫。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時4美，反應(yīng)混合物與水(200毫升)混合。在混合物分開為兩個層以后，水相層用萃取乙酸乙酯(2x50毫升)。然后將結(jié)合的有機(jī)萃耳又物用H20(2x200毫升)和飽和的NaCl水溶液(100毫升)沖洗，經(jīng)過MgS04干燥。在真空環(huán)境下將溶劑脫除，剩余的灰黃色的油狀物經(jīng)過閃蒸柱層析法(0-15%的EtOAc-己烷梯度洗脫)提純，獲得灰黃色固態(tài)的醛103(10.2克；52%)。合成溴^ft物104醛103(4.91克，26.4毫摩爾)的曱醇(120毫升)溶液用硼氫化鈉(1.18克，31.7毫摩爾)在0-5。C的溫度下處理，由此得到的反應(yīng)混合物再在0-5。C的溫度下攪拌1小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物與水(20毫升)混合。在真空-不境下將溶劑脫除，殘留物直4妾經(jīng)過閃蒸柱層4斤法(5-25%的EtOAc-己烷梯度洗脫討是純，獲得白色固態(tài)的溴化物104(4.23克；85%)。合成乙醇105硼化物81(11.05克，29.2毫摩爾)和溴化物104(4.227克，22.5毫摩爾)的甲苯(150毫升)溶液用固態(tài)的碳酸鉀(9.315克，67.5毫摩爾)，乙醇(50毫升)和H20(50毫升)在室溫下處理，由此得到的反應(yīng)混合物在穩(wěn)、定的氬氣流中脫氣三次，然后用Pd(dppf)2C12(564毫克，0.675)在室溫下處理。然后4夸反應(yīng);'昆合4勿在穩(wěn)、定的氬氣濟(jì)u中再次脫氣三次，之后回流力口熱升溫1小時。當(dāng)LCMS顯示反應(yīng)完成的時候。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后處5里水(200亳升)和乙酸乙酯(100毫升)處理。在混合物分開為兩個層以后，水相層用乙酸乙酯(2x50毫升)萃耳又。結(jié)合的有機(jī)萃取物用水(2x50毫升)和飽和的NaCl水溶液(50毫升)沖洗，用MgS04干燥，然后在真空環(huán)境下濃縮。殘留物然后經(jīng)過閃蒸柱層析法(0-5%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得灰色固態(tài)的醇105(6.16克；76%)。合成疊氮化物107乙醇105(2.15克，6.0毫摩爾)在CH2C12(25毫升)中的懸浮液用二異丙胺(1.551克，2.10毫升，12.0毫摩爾)和甲磺酰氯(756毫克，0.511毫升，6.6亳摩爾)在0-5。C的溫度下處理，由此得到的反應(yīng)混合物在0-5。C的溫度下繼續(xù)再攪拌2小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物用水(20毫升)和CH2C12(40毫升)處理。在混合物分開為兩個層以后，水相層用CH2C12(20毫升)萃取。結(jié)合的有機(jī)萃取物用水(20毫升)和飽和的NaCl水溶液(20毫升)沖洗，用MgS04干燥，然后在真空環(huán)境下濃縮。殘留物-接著經(jīng)過閃蒸柱層才斤法(0-5%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)^^.純，獲得黃色固態(tài)的曱磺酸鹽106(2.47克；94%)。甲*黃酸鹽106(874毫克，2.0毫摩爾)的DMF(8.0毫升)溶液用疊氮化鈉(260毫克，4.0毫摩爾)在室溫下處理，由jt匕《尋到的反應(yīng)混合物升穩(wěn)3小時到40-45°C的溫度。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物用水(20毫升)處理，通過過濾收集^C淀物，用水(2x10毫升)沖洗，然后在真空環(huán)境下干燥，獲得粗制的灰色固態(tài)的疊氮化物107(699毫克；91%)，其純度足以在后面的反應(yīng)中4吏用。合成胺108疊氮化物107(2.611克，6.8毫摩爾)在THF(25毫升)中的懸浮液用水(0.13毫升，68毫摩爾)和三苯瞵(PPh3,2.14克，8.2毫摩爾)在室溫下處理，由此得到的反應(yīng)混合物隨后在室溫下攪拌12小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，在真空環(huán)境下脫除溶劑，殘留物直接經(jīng)過閃蒸柱層析法(0-15%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得黃色固態(tài)的胺108(2.233克；92%)。合成四哇1035胺108(90毫克，0.25毫摩爾)的乙酸(3.0毫升)溶液用三乙基原曱酸酯(0.1毫升)和疊氮化鈉(40毫克)在室溫下處理，由j):匕得到的反應(yīng)混合物隨后在回流加熱的情況下攪拌4小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后在真空環(huán)境下濃縮。殘留物4妄著直4妄經(jīng)過閃蒸柱層析法(0-5%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)#是純，獲得白色固態(tài)的四唑1035(43亳克；36%)。LCMS(ESI)m/z412(M+H)+。合成三哇1036疊氮化物107(142毫克，0.37毫摩爾)在DMF(5毫升)中的溶液用三曱基硅烷基乙炔(0.5毫升)在室溫下處理，由此得到的反應(yīng)混合物隨后在70-80。C的溫度下攪拌12小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，之后在真空環(huán)境下濃縮。殘留物4矣著直"^妄經(jīng)過閃蒸柱層析法(0-5%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得灰黃色油狀的三唑109(152毫克；85%)，可以直4妄用于后面的反應(yīng)中。三-坐109(152毫克，0.315毫摩爾)的THF(10毫升)溶液用1N的氟化四丁銨的THF(2.0毫升)溶液在0-5。C的溫度下處理，由此得到的反應(yīng)混合物在0-5。C的溫度下攪拌1小時，之后逐;新的升溫到室溫IO小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時4矣，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，之后在真空環(huán)境下濃縮。殘留物4妄著直接經(jīng)過閃蒸柱層析法(0-5%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲4尋灰黃色油狀的三唑1036(67毫克；52%)，其在室溫下真空環(huán)境中保持凝固狀態(tài)。LCMS(ESI)m/z411(M+H)+。例16-合成三哇1037曱磺酸鹽52(436毫克，1.0亳摩爾)的無水DMF(5毫升)溶液用1,2,4-三哇鈉鹽(182毫克，2.0毫摩爾)在0-5。C的溫度下處理，由此得到的反應(yīng)混合物在0-5。C的溫度下攪拌1小時，之后逐詳斤升溫到室溫IO小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時4美，反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮。殘留物4婁著直4妻經(jīng)過閃蒸柱層析法(0-5%MeOH-CH2C12梯度洗脫)提純，獲得白色固態(tài)的三哇1037(388毫克；95%)。LCMS(ESI)m/z410(M+H)+。例17-合成派秦1038醛92(142毫克，0.4毫摩爾)的MeOH(4.0毫升)和THF(1.0亳升)的懸浮液用1-(3-氯代-5-三氟甲基-吡啶-2-基)噥嗪(106毫克，0.4毫摩爾)和三乙酸基氫硼化鈉(160毫克，0.8毫摩爾)在25。C的溫度下處理，由此得到的反應(yīng)混合物在25。C下攪拌6小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示還原性胺化反應(yīng)完成的時候，將反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮。殘留物直4妄經(jīng)過閃蒸柱層才斤法(0-5%MeOH-CH2C12梯度洗脫)提純，獲得無色油狀的哌"秦1038(38毫克；16%收率)，其在室溫下真空環(huán)境中硬化為固態(tài)。LCMS(ESI)毫升z607(M+H)+。例18-合成四唑1039-1042方案15表示的是化合物1039-1042的合成。腈110被轉(zhuǎn)化為四峻1039，去^f呆護(hù)得到四哇1040。四唑1039甲基化獲得1041，1041隨后去^f呆護(hù)得到1042。方案15Po合成腈110醛92(1.884克，5.3毫摩爾)在MeOH(25毫升)中的懸浮液用NaCN(312毫克，6.4毫摩爾)的H20(10毫升)溶液和氯化銨(340毫克，6.4毫摩爾)的H20(15毫升)溶液在25°C的溫度下處理，由此得到的混合物25。C的溫度下攪拌30分鐘，之后升溫1小時到50°C。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時^f吳，反應(yīng)混合物纟皮冷卻到室溫，然后用H20(25毫升)在25。C的溫度下處理，由此4尋到的混合物冷卻1小時到0-5°C。通過過濾4文集固態(tài)的沉淀物，用H20(2x20毫升)和20%的EtOAc/己烷(2x20毫升)沖洗，在真空的環(huán)境下干燥。獲得白色固態(tài)的粗制目的產(chǎn)物N-(3-[4'-(氨基-氰基-甲基)-2-氟代-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-口惡唑烷-5-基曱基}-乙酰胺(1.801克；89%收率)，經(jīng)過HPLC和1HNMR騶、證其純度足以在后面的反應(yīng)中使用。LCMS(ESI)m/z383(M+H)+。上面獲得的N-{3-[4'-(氨基-氰基-曱基)-2-氟代-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-口惡唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(1.70克，4.45毫摩爾)的THF(40毫升)和H20(40毫升)的溶液用芐基氯甲酸酯(940毫克，5.34毫摩爾)和碳酸鉀(1.23克，8.9毫摩爾)在25。C的溫度下處理，由此得到的反應(yīng)混合物在25。C的溫度下攪拌2小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物與H20(20毫升)和EtOAc(50毫升)混合。在混合物分開為兩個層以后，水相層用EtOAc(50毫升)萃取。結(jié)合的有才幾萃取物用水(2x20毫升)和々包和的NaCl水溶液(20毫升)沖洗，用MgS04干燥，然后在真空環(huán)境下濃縮。然后殘留物4主層4斤法(0-5%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得所需要的無色油狀的腈110(2.20克；96%)，其在室溫下真空環(huán)境中保持凝固狀態(tài)。該物質(zhì)經(jīng)過1HNMR發(fā)現(xiàn)是兩種非對映異構(gòu)體的混合物。LCMS(ESI)m/z517(M+H)+。合成四哇10390.130克(2.52毫摩爾)的腈110，0.033克(5.04毫摩爾)的NaN3,和0.028克(1.26毫摩爾)的溴化豐爭(ZnBr2)在9毫升的異丙醇/1120(1:2)中的混合物，回流加熱并攪拌24小時。當(dāng)反應(yīng)混合物冷卻下來的時候，用1N的HC1稀釋，用MeOH/CH2Cl2(1:3)(40毫升x3)萃取，結(jié)合的有機(jī)層用鹽水沖洗，用MgS04干燥，然后蒸發(fā)得到0.050克互變異構(gòu)體的混合4勿的四p坐1039。LCMS(ESI)m/z560(M+H)+.合成四峻10400.030克的1039和0.020克的附在碳上的4巴(Pd/C)(10%)的6毫升(1:1H20/THF)的溶液在25。C的溫度和H2(充氣嚢)的環(huán)境下纟覺4半16小時。反應(yīng)；昆合物經(jīng)過寅式鹽過濾，用MeOH/CH2Cl2沖洗。將濾出物濃縮，用少量EtOAc沖洗，然后經(jīng)過真空干火喿，獲4尋0.010克的四哇1040。LCMS(ESI)m/z426(M+H)+。合成甲基四p坐1041將0.218克(0.39毫摩爾)的1039，0.080克(0.58毫摩爾)的K2C03，和0.061克(0.43毫摩爾)的曱基石典(Mel)力口入5毫升DMF的溶液中，在25。C的溫度下攪拌16小時。在真空環(huán)境下脫除溶劑。殘留物溶于MeOH/CH2Cl2(1:1)的混合物中，經(jīng)過移液管柱過濾，然后將濾出物濃縮得到數(shù)量大約為0.220克的粗制產(chǎn)物1041。少量的通過制備HPLC提純。LCMS(ESI)m/z574(M+H)+。合成甲基四p坐1042將0.220克的1041和0.020克的Pd(10%附于石岌上)溶于3毫升的DMF溶液中，然后在25。C的溫度下以及H2(充氣嚢)的環(huán)境中才覺拌24小時j走轉(zhuǎn)脫除溶劑后，殘留物溶于MeOH/CH2Cl2的混合物中，通過寅式鹽過濾。濾出物濃縮并進(jìn)一步通過制備HPLC提纟屯4尋至'J0.052克的甲基四峻1042。LCMS(ESI)m/z440(M+H)+。例19-合成p比哇10430.048克(2.0毫摩爾)的NaH和0.125克(1.83毫摩爾)的吡唑在8毫升的DMF中的0。C的懸浮液中力。入0.400克(0.92毫摩爾)的甲磺酸鹽52。然后，反應(yīng)混合物升溫到25°C,然后攪拌3小時。脫除DMF然后將殘留物通過制備TLC提純，獲得0.360克的吡唾1043(96%收率)。LCMS(ESI)m/z409(M+H)+例20-合成化合物1044-1046方案16表示的是合成化合物1044-1046所需要的芳基溴112-114的合成。環(huán)氧化物111用l-曱酰哌"秦處理獲得112和113的混合物。環(huán)氧化物111和n米哇的開環(huán)作用得到114。這些溴化物與硼4匕物81偶合得到目的化合物1044-1046。方案16114合成環(huán)氧化物111向含4-溴代苯乙烯(5.00克，26.8毫摩爾)的CH2C12(130毫升)溶液中加入4-甲基嗎啉N-氧化物(NMO,12.90克，107.1毫摩爾，無水的)和Jacobsen催化劑((IS,2S)-(+)-[l，2-(cyclohexanodiamino-N,N'-二(3,5-二4又丁基-鄰羥苯亞曱基))錳(III)氯化物，850毫克，1.34毫摩爾]。將該溶液冷卻到-78。C的溫度下，然后分四次每10分鐘一次加入m-氯過苯甲酸(m-CPBA,7.40克，42.8毫摩爾)。混合物在-78。C的溫度下攪拌2小時。通過添加辟"氣石克酸鈉(Na2S203)(10.0克溶于30毫升水中)溶液使反應(yīng)緩和，然后移去冷浴，接著加入水(70毫升)和1N的氬氧化鈉(NaOH，60毫升)。水相用CH2C12(30毫升x3)萃耳又，用Na2S04干燥，然后濃縮。殘留物通過閃蒸層析法(4:100Et20/己烷)提純，生產(chǎn)出5.20克的環(huán)氧化物111(98%收率)。利用環(huán)氧化物111合成溴化物112-114—般性步驟在室溫下向含環(huán)氧化物111(1亳摩爾，leq)在乙腈(3.0毫升)中的懸浮液中加入高氯酸鋰(LiC104,1.05毫摩爾，1.05eq)。在形成清澈的溶液后，加入胺(1.5毫摩爾，1.5eq)。混合物在室溫下或者在6(TC的溫度下攪::伴。在真空環(huán)境下除去溶劑，殘留物通過閃蒸層析法提純。適用于112和113的情形室溫下，16小時，閃蒸層析法(3:100MeOH/CH2Cl2)。獲得112:132毫克；獲得113:42毫克。適用于114的情形6CTC,4小時，閃蒸層析法(3:100MeOH/CH2Cl2)。得到114:103毫克。利用溴化物112-114合成化合物1044-1046—般性步驟將、溴化物中間體(1eq)，硼化物81(1eq),PdCl2(dppf)2(0.05eq),和K2C03(4eq)在二氧雜環(huán)乙烷/EtOH/H20(比率為3:1:1)的混合物的懸浮液在氬氣流中脫氣?；旌衔镌?5。C到85。C的溫度下攪拌3到15個小時。在真空環(huán)境下脫除溶劑，然后殘留物通過閃蒸層析法提純，獲得所需的產(chǎn)物。適用于1044的情形8(TC，3.5個小時，閃蒸層析法(4:100MeOH/CH2Cl2);得到150毫克。LCMS(ESI)m/z485(M+H)+。適用于1045的情形80°C,3.5個小時，閃蒸層析法(5:100MeOH/CH2Cl2);獲得52毫克。LCMS(ESI)m/z485(M+H)+。適用于1046的情形80°C,2.5個小時，閃蒸層析法(10:100MeOH/CH2Cl2);得到155毫克。LCMS(ESI)m/z439(M+H)+。例21-合成化合物1047和1048方案17表示的是四哇1047和1048的合成。疊氮化物53和85分別凈皮還原為胺115和116。這些胺然后通過用疊氮化鈉和三曱基原曱酸酯在熱乙臥臾中祐^爭4匕為三"坐1047和1048。方案17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage226</formula>合成胺54胺54依照例1中所描述的方法通過疊氮4t物53制得。合成胺116疊氮化物85(1.10克，2.74毫摩爾)被溶于17毫升的THF和0.6亳升的水中。加入三苯瞵(1.30克，4.96亳摩爾)，然后混合物回流加熱4小時?；旌衔镌谑覝叵聰嚢枰徽?，在乙酸乙酯和20亳升2N的HC1水溶液之間分層。有機(jī)層用20毫升2N的HC1水溶液萃取，然后水相層用85毫升1N的NaOH水溶液堿化。將渾濁的水相用乙酸乙酯(2x)和5%的曱醇/二氯曱烷(2x)萃取。結(jié)合的有機(jī)萃取物利用Na2S04干燥，并且濃縮。殘留物用色譜法在硅膠上利用梯度洗脫分離，先是二氯曱烷，然后是曱醇/亞曱基氯(高至10%的甲醇)，獲得棕褐色固態(tài)的胺116(0.587克，1.57毫摩爾；57%)。LCMS(ESI)m/z376(M+H)+。合成四峻1047胺54(0.20克，0.56毫摩爾)的乙酸(5亳升)溶液用疊氮化鈉(0.05克，0.84毫摩爾)處理，接著用三乙基原曱酸酯(0.15毫升，0.90毫摩爾)處理。反應(yīng)混合物回流加熱4小時。混合物冷卻后加入冰水(10毫升)中。在室溫下保持48小時后，通過過濾收集;冗淀的產(chǎn)物，然后用冷CH30H沖洗，生產(chǎn)出白色固態(tài)的四峻1047(lOlmg;50%)。LCMS(ESI)m/z474(M+H)+合成四峻1048四p坐1048利用與合成1047相同的步驟通過胺116制成。LCMS(ESI)m/z429。例22-合成化合物1049-1054合成1049曱磺酸鹽52(0.10克，0.24毫摩爾)的二甲基亞砜(DMSO,2.0毫升)溶液用乙基4-吡唑羧酸酯(0.03g，0.24毫摩爾)，K2C03(0.06克，0.46毫摩爾)處理，混合物被加熱到90。C的溫度持續(xù)16小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯(100毫升)稀釋，然后用鹽水(2x50毫升)沖洗。干燥并濃縮有^4目。殘留物通過制備薄層層析法(使用95%的CH2C12，5%的MeOH作為洗才是液)才是純，獲得1049。LCMS(ESI)m/z481(M+H)合成1050該4匕合物通過描述過的與用于合成1049的方法相同的步-驟，利用甲石黃酸鹽52和4-(羥曱基)咪峻制成。LCMS(ESI)m/z439(M+H)+。合成1051該化合物通過描述過的與用于合成1049的方法相同的步驟，利用曱石黃酸鹽52和4-吡唑羧酸制成。LCMS(ESI)m/z453(M+H)+。合成1052該4匕合物通過描述過的與用于合成1049的方法相同的步-驟，利用甲磺酸鹽52和4-甲基吡唑制成。LCMS(ESI)m/z423(M+H)+。合成1053該化合物通過描述過的與用于合成1049的方法相同的步驟，利用曱磺酸鹽52和3-氨基吡唑制成。LCMS(ESI)m/z424(M+H)+。合成1054該化合物通過描述過的與用于合成1049的方法相同的步驟，利用甲石黃酸鹽52和吡咯制成。LCMS(ESI)m/z408(M+H)+例23-合成醛1055胺54(0.20g，0.56毫摩爾)溶于乙酸(5毫升)的溶液用2,5-二曱氧基-3-四氫呋喃羰基醛(0.12克，0.78毫摩爾)處理。反應(yīng)混合物回流加熱2小時。將混合物冷卻然后在高真空環(huán)境下脫除溶劑。殘留物通過制備薄層層析法U吏用95%的CH2C12,5%的MeOH作為洗提劑)提純，獲得1055。LCMS(ESI)m/z436(M+H)+。例24-合成四哇1056甲磺酸鹽52C0.50克，1.14毫摩爾)的乙腈(CH3CN，5毫升)溶液用四唑(12毫升，5.73毫摩爾)和三乙胺(0.8毫升，5.73毫摩爾)處理，混合物回流加熱18小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后用乙酸乙酯(100毫升)稀釋，然后用鹽水(2x50毫升)沖洗。將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)。殘留物通過制備薄層層析法(使用95%的CH2C12，5%的MeOH作為洗提液)提純，獲得1056。LCMS(ESI)m/z411。例25-合成咪唑1084方案18說明的是咪唑1084的合成。方案18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage230</formula>合成碘化物120在O"C的溫度下向含醇117(5克，14.84毫摩爾)位于CH2C12(80毫升)中的懸浮液中加入三乙基胺(2.5毫升，17.8毫摩爾)和曱磺酰氯(1.4毫升，17.8毫摩爾)，然后在該溫度下將該清液攪拌1小時。反應(yīng)混合物注入鹽水(100毫升)，然后用CH2C12(2x50毫升)萃取。結(jié)合的有機(jī)層用鹽水溶液(3xl00毫升)沖洗，經(jīng)過無水Na2S04干燥，然后濃縮，得到甲磺酸鹽118。向曱石黃酸鹽118中加入NaN3(2克，29.7毫摩爾)和DMF(50毫升)，然后混合物加熱到8(TC過夜。將該溶液注入到乙酸乙酯(150毫升)和水(IOO毫升)的混合物中。將有機(jī)層分離，然后將水性部分用乙酸乙酯(3x50毫升)萃取。結(jié)合的有機(jī)層用鹽水(1x150毫升)沖洗，經(jīng)過無水Na2S04干燥，然后濃縮，生產(chǎn)出5.4克的疊氮4b物119。將疊氮化物119(5.4克，14.84毫摩爾)和三曱基甲硅烷基乙炔(10.48毫升，74.2毫摩爾)的DMF(20毫升)溶液加熱到9(TC的溫度下經(jīng)過12小時。反應(yīng)混合物濃縮后用TBAF(60毫升，1M,THF中)和乙酸(2毫升，29.7毫摩爾)處理，然后周圍環(huán)境溫度下攪拌12小時。將該溶液濃縮后注入飽和的NH4C1(50毫升)、乙酸乙酯(150毫升)和鹽水溶液(50毫升)的混合物中。將有機(jī)層分離，水性部分用乙酸乙酯(3x50毫升)萃取。結(jié)合的有機(jī)層經(jīng)過無水的Na2S04干燥，濃縮，然后將由此獲得的固態(tài)物用水(5x200亳升)沖洗，生產(chǎn)出5.7克的四唑書亍生物120。LCMS(ESI)m/e389(M+H+)。合成乙醇122四p坐120(5.7克，14.84毫摩爾)，硼酸121(2.9克，19.29毫摩爾)，K2C03(6.0克，44.52毫摩爾)和Pd(PPh3)4(857毫克，5mol%)的混合物中加入甲苯(120毫升)，乙醇(40毫升)和;水(40毫升)。反應(yīng)4尋到的混合物在氬氣環(huán)境下脫氣，閃蒸，然后回流加熱4小時。溶劑在減壓的環(huán)境下濃縮，由此獲得的殘留物注入水2000毫升)中。經(jīng)過過濾得到灰黃色的固體，然后在40。C的溫度和真空環(huán)境下得到4.76克的醇122。LCMS(ESI)m/e369(M+H+)。合成氯4匕物123在(TC的溫度下向含醇122(4.6克，12.5毫摩爾)和Hunig氏堿液(6.4毫升，38.75毫摩爾)的DMF(40亳升)和CH2C12(30毫升)溶液中加入甲磺酰氯(2.9毫升，37.5毫摩爾)，由此得到的5容液在周圍環(huán)境溫度下攪4半3小時。將該:容液濃縮以脫除CH2C12,然后注入水(1000毫升)中。經(jīng)過過濾得到灰黃色的固體，"接著用水(5x200毫升)，10%的乙酸乙酯的己烷(5x100毫升)i容液和50%的醚的己烷(5x100毫升)'溶液沖洗。所得到的固體在40。C的溫度和真空環(huán)境下干燥，生產(chǎn)出4.5克的氯化物123。LCMS(ESI)m/e387(M+H+)。合成1084在0。C的溫度下向含咪唑(31毫克，0.224毫摩爾)的DMF(3毫升)溶液中加入NaH(17毫克，0.448毫摩爾)，然后溶液在0。C的溫度下攪拌20分鐘。接著加入氯化物123,然后反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌90分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮，經(jīng)過閃蒸層析法以硅月交(96:4CH2Cl2/MeOH)提純，生產(chǎn)出65毫克的1084。LCMS(ESI)m/e419(M+H+).例26-合成咪嗤1086方案19表示的是咪唑1086的合成。方案19AcHN在室溫下向含咪哇124(Q.25克，0.56毫摩爾)在無水CH2C12(3毫升)的溶液中加入含1M的溴化乙基鎂(EtMgBr)的THF(0.62毫升，0.62毫摩爾)。攪拌45分鐘后，向混合物中加入口惡唑烷酮90(0.233克，0.62毫摩爾)，然后持續(xù)攪拌過夜。用NH4C1水溶液(20毫升)結(jié)束反應(yīng)，用CH2C12(25毫升)萃取>然后經(jīng)過Na2S04干燥。將溶劑蒸發(fā)后得到固態(tài)的殘留物125。將粗制的產(chǎn)物溶于含10°/。的MeOH的CH2C12(10毫升)溶液中，然后加入含1N的HC1的二乙醚(2毫升，2毫摩爾)溶液，接著攪拌3小時。將溶劑蒸發(fā)，殘留辨在稀NH40H(30毫升)和CH2Cl2(30毫升)之間分開。分層后，水性層用CH2C12(2X30毫升)萃取，結(jié)合的有機(jī)層通過Na2S04干燥。將溶劑蒸發(fā)后，粗制的產(chǎn)物硅膠柱提純，用含1-8%的MeOH的CH2Cl2洗提，得到濃稠油狀的咪唑1086,在二乙醚(0.051克，22%)沉淀為白色固體。LCMS(ESI)m/e409.0(M+H)+。例27-合成化合物1101方案20表示的是化合物1101的合成。方案20合成乙醇126向含含0.050克(0.14毫摩爾)的醛92和0.010克(0.17毫摩爾)的氨基乙醇的5毫升DMF的攪拌中的溶液中加入0.059克(0.28毫摩爾)的NaB(OAc)3H。反應(yīng)混合物攪拌2小時。在真空環(huán)境下脫除DMF，然后將殘留物通過制備TLC提純，得到0.055克的乙酉孚126。MS(M+l):438。合成乙醇127將含0.050克(0.11毫摩爾)的126，0.030克(0.14毫摩爾)的(BOC)20，0.038克(0.46毫摩爾)的NaHC03的10毫升的THF:H20(4:1);容液，在25°C的溫度下攪拌6小時。反應(yīng)混合物用水(30毫升)稀釋，然后用CH2C12(50毫升x3)萃取。結(jié)合的有才幾層用鹽水(40毫升)沖洗，用MgS04千燥，濃縮后《尋^'J0.040克的西孚127。MS(M+l):501。合成化合物1101將含0.126克(0.25毫摩爾)的醇127和0.11毫升(0.75毫摩爾)的Et3N的5毫升的DMF溶液力口熱到60。C經(jīng)過24小時。將反應(yīng)混合物冷卻，然后將溶劑在真空環(huán)境下脫除。殘留物經(jīng)過制備TLC提純，得到0.033克的化合物1101。MS(M+l):428。例28-合成咪唑1113方案21表示的是咪哇1113的合成。方案21卯1271113將含氯化物卯(113毫克，0.3毫摩爾)，2-氨基咪唑;克酸鹽127(119毫克，0.9毫摩爾)，N,N-二異丙胺(0.26毫升，1.5毫摩爾)和KI(17毫克，0.1毫摩爾)的DMF(5毫升)混合物在室溫下4覺拌12小時。反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮，粗制的產(chǎn)物經(jīng)過制備薄層層析法(10:1:0.1CH2C12:MeOH:NH3'H20)提純，以71%的產(chǎn)率獲得90毫克的1113。MS(ESI):424.0(100%,(M+H)+)。例29-合成異口惡哇2001方案22表示的是合成異口惡唑2001的方法。羥基異口惡唑201與醇51利用Mitsunobu反應(yīng)得到異口惡嗤2001。方案22合成異口惡哇2001已知的異口惡哇201依照文獻(xiàn)(Iwai，l.etal.Chem.Pharm.Bull.1966,14，1277-1286)中的才艮道，由methyltetrolate合成。在-20。C的溫度下向異Q惡唑201(33毫克，0.279毫摩爾)，醇51(100毫克，0.335毫摩爾)和三苯基磷化氫(95毫克，0.363毫摩爾)的懸浮液中加入二異丙基偶氮羧酸酯(DIAD，0.072毫升，0.363毫摩爾)。反應(yīng)混合物在周圍環(huán)境下升溫并4覺拌3小時。將溶液濃縮并經(jīng)過閃蒸層析法(在1:1的CH2C12/EtOAc中4%的MeOH)提純，獲得64毫克的2001。LCMS(ESI)m/z440(M+H)+。例30-合成化合物2002-20062006。在還原劑存在的情況下用不同的胺處理醛92,獲得所需要的目的產(chǎn)物。方案23合成三峻2002將醛92(178亳克，0.5毫摩爾)在THF(4.0毫升)中懸浮液用[1,2，4]三唑-4-基胺(84毫克，1.0亳摩爾)和乙酸(0.02毫升)在室溫下處理，由此得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，之后在室溫下加入氬化鋁鋰(38毫克，l.O毫摩爾)。由此得到的反應(yīng)混合物另外再在室溫下攪拌1小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時^f夷，反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮，殘留物直接經(jīng)過柱層析法(0-5%的MeOH/CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得所需要的黃色固態(tài)的三唑2002(40毫克；19%)。LCMS(ESI)m/z425(M+H)+。合成異魂哇2003在25。C的溫度下將醛92(107毫克，0.3毫摩爾)溶于MeOH(4.0毫升)和THF(1.0毫升)中的懸浮液用3-甲基-異口惡唑-5-基胺(59毫克，0.6毫摩爾)和三乙酸基氫硼化鈉(127毫克，0.6毫摩爾)處理，由此得到的反應(yīng)混合物在25。C的溫度下攪拌6小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示還原性胺化反應(yīng)完成的時候，將反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮。殘留物直4妄經(jīng)過閃蒸柱層4斤法(0-5%的MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得所需要的無色油狀的異q惡唑2003(12毫克；9%收率)，其在室溫下真空環(huán)境中^f呆持凝固4犬態(tài)。LCMS(ESI)m/z439(M+H)+。合成異o惡唑2004在25。C的溫度下將含醛92(107毫克，0.3毫摩爾)的MeOH(3.0毫升)和THF(3.0毫升)溶液用5-甲基-異口惡唑-3-基胺(59毫克，0.6毫摩爾)和三乙酸基氫硼化鈉(127毫克，0.6毫摩爾)進(jìn)行處理，由此得到的反應(yīng)混合物在25。C的溫度下攪4半6小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示還原性胺化反應(yīng)完成的時候，4奪反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮。殘留物直4妄經(jīng)過閃蒸柱層沖斤法(0-5%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得無色油狀的異口惡唑2004(41毫克；31%)，其在室溫下真空環(huán)境中保持凝固狀態(tài)。LCMS(ESI)m/z439(M+H)+。合成氨基甲酸鹽2005醛92(142毫克，0.4毫摩爾)的MeOH(4.0毫升)和THF(1.0毫升)的懸浮液用4-氨基-哌啶-l-羧酸乙酯(69毫克，0.4毫摩爾)和三乙酸基氫硼化鈉(160毫克，0.8毫摩爾)在25°C的溫度下進(jìn)4亍處理，由此4尋到的反應(yīng)混合物在25。C的溫度下攪^半6小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示還原性胺化反應(yīng)完成的時候，將反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮。殘留物直4妄經(jīng)過閃蒸4主層一斤法(0-5%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純,獲得無色油狀的氨基甲酸鹽2005(98毫克；48%收率i，其在室溫下真空環(huán)境中保持凝固4夫態(tài)。LCMS(ESI)毫升z513(M+H)+。合成二環(huán)二胺2006趁92(142毫克，0.4毫摩爾)的MeOH(4.0毫升)和THF(1.0毫升)懸浮液用l-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基胺(80毫克，0.4毫摩爾)和三乙酸基氬硼化鈉(160毫克，0.8亳摩爾)在25。C的溫度下進(jìn)行處理，由此得到的反應(yīng)混合物在25。C的溫度下攪拌6小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示還原性胺化反應(yīng)完成的時候，將反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮。殘留物直接經(jīng)過閃蒸柱層析法(0-5%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)#是純，獲得無色油狀的二胺2006(71毫克；38%收率)，其在'室溫下真空環(huán)境中保持凝固狀態(tài)。LCMS(ESI)毫升z467(M+H)+。例31-合成化合物2007和2008合成氨基化合物2007向含苯鄰曱內(nèi)酰氨(74毫克，0.532毫摩爾)和曱磺酸鹽52(100毫克，0.229毫摩爾)的DMF(2.0毫升)溶液中加入Hunig氏堿液(185微升，1.06毫摩爾)?；旌衔镌?0。C的環(huán)境下攪拌16小時，然后將混合物在真空環(huán)境下濃縮。殘留物直接經(jīng)過倒相制備HPLC分離，以88%收率得到112毫克白色粉末狀的2007。LCMS(ESI)m/z477(M+H)+合成氨基化合物2008向含3-氨基噻吩-2-甲酰胺(carboxamide)(67毫克，0.459毫摩爾)和甲磺酸鹽52(100毫克，0.229毫摩爾)在DMF(2.0毫升)的溶液中加入Hunig氏堿液(160微升，0.916毫摩爾)?；旌衔镌?0。C的溫度下攪拌16小時，然后將混合物在真空環(huán)境下濃縮。殘留物直4矣經(jīng)過閃蒸層析法以無水石圭酸凝膠體(5:100MeOH/CH2Cl2作為洗提液)分離，以46%的收率獲得51毫克白色4分末4犬的的2008。LCMS(ESI)m/z482(M+Na)+。例32-合成化合物2009和2010方案24表示的是分別由D-環(huán)絲氨酸和L-環(huán)絲氨酸通過烷基化甲磺酸鹽52合成2009和2010。方案242010203n合成環(huán)絲氨&復(fù)書f生物2009將D-環(huán)絲氨酸202(0.22克，2.04毫摩爾)和甲磺酸鹽52(0.30克，0.68毫摩爾)的混合物溶于無水CH2C12(5毫升)，MeOH(5毫升)和Hunig氏石咸液(2毫升)中，回流加熱3小時。將溶劑蒸發(fā)，剩下的'粗制產(chǎn)物用珪膠柱提純，經(jīng)過CH2Cl2/MeOH20:15先提，然后再用C20:1:0.04到16:1:0.04的H2Cl2/MeOH/NH40H,獲4尋白色的固體。分離出來的固體用Et20/CH3CN1:1(15毫升)滴定，然后將懸浮液過濾得到分才斤純的白色固體2009(0.072克，24%)。LCMS(ESI)m/z443(M+H)+。合成環(huán)絲氨酸書f生物2010化合物2010由L-環(huán)絲氨酸203和甲磺酸鹽52通過如上面描述的用于合成2009的方法合成。。LCMS(ESI)m/z443(M+H)+。例33-合成吖丁咬2011醛92(100毫克，0.28毫摩爾)和叔丁基3-氨基-吖丁啶-1-羧酸酯(58毫克，0.34毫摩爾)的混合物加入到THF(2毫升)和DMF(0.5毫升)中，在室溫下攪拌l小時。然后加入三乙酸基氫硼化鈉(120毫克，0.56毫摩爾)。在室溫下繼續(xù)攪拌2小時，反應(yīng)混合物濃縮，殘留物溶于CH2Cl2中，用水沖洗，然后經(jīng)過MgS04干燥。該CH2Cl2溶液在室溫下用三氟乙酸(0.5毫升)處理。攪4豐1小時，將混合物濃縮，然后通過制備薄層層析法(10:1:0.05CH2Cl2/MeOH/NH3.H20)才是純，以39%的收率獲得45毫克的2011。LCMS(ESI)m/z413.1(M+H)+。例34-合成^塞二吡咯2012-2013如方案25所表示的，噻二吡咯2012由氯噻二吡咯205經(jīng)過胺54的取代作用合成，然后進(jìn)行BOC去保護(hù)。用氨基酸碎片酰4匕2012獲4尋遂二p比p各2013禾口2014。方案25合成氣p塞二p比咯205在-10。C的溫度下向含BOC-氨基乙酰脒204(3.11克，18毫摩爾)的CH2C12(60毫升)溶液中加入3M的NaOH(12.6毫升，37.7毫摩爾)。在劇烈的攪拌下，慢慢加入一半的三氯曱烷亞磺酰氯(Cl3CSCI，1,96毫升，18毫摩爾)的CH2C12(30毫升)溶液。然后加入另外的3M的NaOH(12.6毫升，37.7毫摩爾)，接著加入剩余的C13CSCI溶液?；旌衔镌?10。C的溫度下攪拌30分鐘，然后在0。C的溫度下攪拌15分鐘，之后用冰水(50毫升)稀釋，才妾著用CH2C12(2x80毫升)萃取。結(jié)合的有機(jī)層用鹽水(lx20毫升)沖洗，經(jīng)Na2S04干燥，然后將溶劑蒸發(fā)。粗制的殘留物提純以石圭月交用己烷s/乙酸乙酯6:1洗提，獲得黃色油狀的205(2.9克；65%)。1H-NMR(300MHz，CDC13)55.12(s1H),4.42-4.40(m,2H)，1.29(s,9H)。合成虔二p比咯2012向含胺54(1.0克，2.8毫摩爾)的MeOH(15毫升)和DMF(3毫升)的溶液中加入氯噻二吡咯205(800毫克，3.1毫摩爾)和Himig氏堿液(1毫升，5.6毫摩爾)?；旌衔镌?(TC的溫度下攪拌過夜，然后注入5%Na2C03々K(20毫升)中，接著用9:1的CH2C12-異丙醇(2x100毫升)萃取。結(jié)合的有機(jī)層經(jīng)過Na2S04干燥，將溶劑蒸發(fā)。粗制的殘留物以硅膠用10:1的乙酸乙酯/CH2C1洗提，接著用95:5的乙酸乙酯/MeOH洗提來提純，獲得的無色晶體纟容于4M的HC1的二氧雜環(huán)乙烷(20毫升)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰?半2小時。將懸浮液過濾并用醚(2xl0毫升)沖洗，在高度真空4大態(tài)下干燥，得到2012(830亳克；93%)。LCMS(ESI)m/z471(M+H)+。合成漆二吡咯2013將p塞二處咯2012(150毫克，0.30毫摩爾)溶于CH2C12(4毫升)和DMF(3毫升)的溶液中，然后力口入Hunig氏堿液(0.16毫升，0.90毫摩爾)，(L)-BOC-Ala-OH(67毫克，0.36毫摩爾)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-鹽酸乙基碳化二亞胺(EDCI,79毫克，0.42毫摩爾)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，然后加入額外數(shù)量的(L)-BOC-Ala-OH(34毫克，0.18毫摩爾)，EDCI(40毫克，0.21毫摩爾)和Hunig氏堿液(0.08毫升，0.44毫摩爾)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，注入lNHCl-冰(20毫升)中，然后用CH2Cl2-異丙醇95:5(2x50毫升)萃取。結(jié)合的有機(jī)層用水(15毫升)、5%的碳酸鈉(Na2C03，15毫升)、水(15毫升)、鹽水(15毫升)沖洗，然后經(jīng)過Na2S04干燥，將溶劑蒸發(fā)。粗制的殘留物以硅膠用乙酸乙酯/MeOH95:5洗提來提純。將殘留物溶于4MHC1的二氧雜環(huán)乙烷(7毫升)溶液中。混合物在室溫下攪拌2小時，然后蒸發(fā)。殘留物用醚(3毫升)稀釋，過濾，得到的固體用醚(2x5毫升)沖洗，然后在高度真空環(huán)境下干燥，獲4尋2013(122毫克；91%)。LCMS(ESI)m/z542(M+H)+合成p塞二吡，各2014向含瘞二吡p各2012(150毫克，0.30毫摩爾)的CH2C12(3毫升)和DMF(3毫升)的5容'液中力口入Hunig氏減液(0.08毫升，0.45亳摩爾)和(L)畫BOC畫Lys(BOC)-OSu(157毫克，0.36毫摩爾)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，接著注入到5%的Na2C03-ice(20毫升)中，用CH2Cl2-異丙醇95:5(3x50毫升)萃耳又，通過Na2S04干燥，然后將溶劑蒸發(fā)。粗制的殘留物以硅膠用乙酸乙酯洗才是，接著用5:1的乙酸乙酯/MeOH洗4是來提純。將獲得的BOC-保護(hù)的物質(zhì)溶于4MHC1的二氧雜環(huán)乙》克(6毫升)和MeOH(2毫升)液中，在室溫下攪拌3小時，然后蒸發(fā)。殘留物用醚(6毫升)稀釋，過濾，用醚(2x5毫升)沖洗，然后在高真空環(huán)境下干燥，獲得2014(100毫克；50%)。LCMS(ESI)m/z599(M+H)+。例35-合成4匕合物2015-2019如方案26所表示的，千基氯90作為硫醇鹽或者是硫醇的烷基化劑得到化合物2015-2019。方案26合成四哇2015IU匕物90(0.15克，0.40亳摩爾)的DMF(2毫升)溶液用5-氪石克基-4_曱基四唑、鈉鹽、二水合物(0.14克，0.80毫摩爾)處理，然后在23。C的溫度下攪拌0.5小時。反應(yīng)混合物用水稀釋，通過真空過濾重新獲4尋沉淀物，得到白色4分末狀的四唑2015(63%)。LCMS(ESI)m/z456(M+H)+。合成四哇2016四哇2016用H/f匕4勿90(0.30克，0.80毫摩爾)和4-氪石充基-1，2，3-三唑，鈉鹽，C0.20克，1.6毫摩爾)依照上面用來合成四唑2015的步艱《來制備，獲4尋黃色粉末狀的2016(0.29g,0.66毫摩爾，82%)。LCMS(ESI)m/z442(M+Na)+。合成化合物2017化合物2017用氯化物90(0.20克，0.53亳摩爾)和2-硫代巴比妥酸，鈉鹽，(0.18克，1.1毫摩爾)依照上面用來合成四5^2015的步驟來制備，獲得白色粉末狀的2017(0.078g,0.16毫摩爾；30%)。LCMS(ESI)m/z507(M+Na)+。合成氪硫基p比口定2018IUt物90(0.20g，0.53毫摩爾)的DMF(2.7亳升)溶液用碳酸銫(0.21克，0.64毫摩爾)和2-氫石充基吡咬(0.071克，0.64毫摩爾)處理，然后在23。C的溫度下攪拌0.5小時。反應(yīng)混合物用水稀釋，然后在真空環(huán)境下過濾重新獲得沉淀物，得到黃色灃分末的2018(91%)。LCMS(ESI)m/z452(M+H)+。合成氫》克基吡，定2019氫碌L基吡咬2019用氯化物90(0.20克，0.53毫摩爾)，碳酸銫(0.21克，0.64毫摩爾)，和4-氬硫基p比咬(0.071克，0.64毫摩爾)依照上面用來合成四哇2018的步驟來制備，獲得黃色粉末(0.078克，0.16毫摩爾；30%)。LCMS(ESI)m/z452(M+H)+。例36-合成亞砜2020-2023如方案27所表示的，硫化物2015，2016,2019，和2018分別在控制的條件下氧化，得到亞砜2020-2023。方案27合成亞砜20202015(0.020克，0.044毫摩爾)的氯仿(0.44毫升)和甲醇(0.050毫升)的溶液用3-氯過苯甲酸(77%，O.OIO克，0.044毫摩爾)處理，然后在23。C的溫度下?lián)p:拌12小時。反應(yīng)混合物用二氯曱殳克稀釋，經(jīng)過飽和的碳酸氳鈉水溶液沖洗，再經(jīng)過Na2S04干燥，將溶劑在真空環(huán)境下脫除。粗制的產(chǎn)物用制備TLC(1:4.5:4.5MeOH/乙酸乙酯/CH2Cl2)提純，獲得白色粉末狀的2020(3.6毫克，0.008毫摩爾；19%)。LCMS(ESI)m/z495(M+Na)+。合成亞砜2021亞砜2021用硫化物2016(0.030克，0.068毫摩爾)和3-氯過苯曱酸(77%,0.015克，0.068毫摩爾)通過依照上面描述的用來合成亞砜2020的步驟來制備，獲得物為白色粉末(0.021克，0.046毫摩爾；68%)。LCMS(ESI)m/z480(M+Na)+。合成亞砜2022亞砜2022用硫化物2019(0.080克，0.18毫摩爾)和3-氯過苯甲酸(77%,0.040克，0.18毫摩爾)通過依照上面描述的用來合成亞石風(fēng)2020的步驟來制備，獲得物為白色粉末(0.021克，0.094毫摩爾；52%)。LCMS(ESI)m/z468(M+H)+。合成亞砜2023亞砜2023用硫化物2018(O.IO克，0.22毫摩爾)和3誦氯過苯甲酸(77%,0.050克，0.22毫摩爾)通過依照上面描述的用來合成亞砜2020的步驟來制備，獲得物為白色粉末(0.068克，0.15毫摩爾；66%)。LCMS(ESI)m/z466.例37-合成砜2024和2025如方案28所表示的，碌"匕物2015和2016用過量的3-氯過苯甲酸氧化，得到砜2024和2025。方案28合成砜2024將硫化物2015(0.020克，0.044毫摩爾)的氯仿(0.44毫升)和曱醇(0.050毫升)的;容液用處理3-氯過苯曱酸(77%,0.030克，0.13毫摩爾)處理，然后在23。C的溫度下攪拌1小時，4妄著力口熱到5(TC的溫度12小時。反應(yīng)混合物隨后冷卻到23°C，用亞曱基氯稀釋，經(jīng)過飽和的碳酸氫鈉水溶液沖洗，然后干燥(Na2S04)，在真空環(huán)境下脫除;容劑。粗制的產(chǎn)物經(jīng)過制備TLC(CH2C12中5%的MeOH)提純，獲得白色粉末狀的砜2024(3.6毫克；17%)。LCMS(ESI)m/z489(M+H)+。合成砜2025^1夸石克^:物2016(0.050克，0.11毫摩爾)的氯仿(1.1亳升)和曱醇(0.1毫升)的溶液用3-氯過苯曱酸(77%，0.076克，0.34毫摩爾)處理，然后在23。C的溫度下攪拌2小時。通過真空過濾得到沉淀物，由此獲得白色固態(tài)的砜2025(0.020克；37%)。LCMS(ESI)m/z474(M+H)+。例38-合成氫石?；?026將甲石黃酉吏鹽64(0.012克，0.027毫摩爾)的DMF(0.14毫升)溶液用處理4-氫石克基-1,2，3-三唑和鈉鹽(7毫克，0.054亳摩爾)處理，在45。C的溫度下攪拌2小時。在真空環(huán)境下脫除溶劑，粗制的產(chǎn)物用制備TLC(CH2C12中5%的MeOH)提純，得到白色固態(tài)的氫硫基三唑2026(3.1毫克；24%)。LCMS(ESI)m/z456(M+H)+。例39-合成化合物2027-2033如方案29所示，用芐基氯90來分別烷基化硫醇207a-g，得到4匕合物2027-2033。方案29207c207d207e加7f加7g合成四哇2027將節(jié)基氯90(0.20克，0.53毫摩爾)溶于DMF(5毫升)中。順序加入硫醇207a(62毫克，0.53毫摩爾)和碳酸銫(0.20g,0.64毫摩爾)，由此得到的漿液在室溫下攪拌4小時?；旌衔镒⑷?0毫升的H20中然后攪拌1小時。過濾得到的固體用醚漂洗,然后在真空環(huán)境下千燥，^浮到褐色的固態(tài)的四唑2027(187毫克，0.36毫摩爾)。LCMS(ESI)m/z514(M+H)+。合成三哇2028三唑2028通過上面描述的用于合成2027的步驟，使用辟^醇207b代替207a而合成，制備出138毫克的黃色固態(tài)的三唑2028(0.30毫摩爾)。LCMS(ESI)m/z457(M+H)+。合成p塞二p比咯2029漆二他咯2029通過上面描述的用于合成2027的步驟，使用硫醇207c代替207a而合成，得到147毫克白色固態(tài)的噻二吡咯2029(0.32毫摩爾)。LCMS(ESI)m/z481(M+Na)+,522(M+Na+CH3CN)+。合成p塞哇2030漆唑2030通過上面描述的用于合成2027的步驟，使用硫醇207d代替207a而合成，生產(chǎn)出129毫克白色固態(tài)的嚷唑2030(0.28毫摩爾)。LCMS(ESI)m/z458(M+H)+,521(M+Na+CH3CN)+。合成漆哇2031嚷哇2031通過上面描述的用于合成2027的步驟，使用硫醇207eK替207a而合成，4f至iJ155毫克白色固態(tài)的p塞口坐2031(0.33毫摩爾)。LCMS(ESI)m/z472(M+H)+。合成咪哇2032咪哇2032通過上面描述的用于合成2027的步驟，使用石克醇207f代替207a而合成，得到91毫克白色固態(tài)的咪唑2032(0.21毫摩爾)。LCMS(ESI)m/z441(M+H)+。合成三峻2033三口坐2033通過上面描述的用于合成2027的步驟，^吏用碌l醇207g代替207a而合成，得到91毫克白色固態(tài)的三唑2033(0.21毫摩爾)。LCMS(ESI)m/z456(M+H)+,478(M+Na)+,519(M+Na+CH3CN)'+。例40-合成化合物2034-2039如方案30所演示的，分別將化合物2027和2029-2033氧化，獲得亞砜2034-2039。合成亞砜2034將四唑2027(80毫克，0.16毫摩爾)溶于3:1CH2Cl2/MeOH(3毫升)中。加入m-CPBA(75%純度；39毫克，0.17毫摩爾)，然后將混合物在室溫下攪拌6小時。反應(yīng)混合物注入到50毫升的醚中，接著攪拌l小時。過濾得到的固體在真空環(huán)境下干燥，得到白色固態(tài)的亞砜2034(55毫克，O.IO毫摩爾)。LCMS(ESI)m/z530(M+H)+。合成亞砜2035亞石風(fēng)2035通過上面描述的用于合成2034的步驟，由漆二p比咯2029代替四唑2027而合成，得到39毫克白色固態(tài)的2035(0.08毫摩爾)。LCMS(ESI)m/z497(M+Na)+,538(M+Na+CH3CN)+。合成亞砜2036亞砜2036通過上面描述的用于合成2034的步驟，由"塞哇2030代替四唑2027而合成，得到48毫克白色固態(tài)的2036(0.10毫摩爾)。LCMS(ESI)m/z496(M+Na)+，537(M+Na+CH3CN)+。合成亞砜2037亞石風(fēng)2037通過上面描述的用于合成2034的步驟，由嚷唑2031代替四唑2027而合成，得到44毫克白色固態(tài)的2037(0.09毫摩爾)。LCMS(ESI)m/z488(M+H)+,510(M+Na)+,551(M+Na+CH3CN)+。合成亞砜2038亞石風(fēng)2038通過上面描述的用于合成2034的步驟，由咪唑2032代替四唑2027而合成，得到51毫克白色固態(tài)的2038(0.11毫摩爾)。LCMS(ESIm/z457(M+H)+。合成亞砜2039亞石風(fēng)2039通過上面描速的用于合成2034的步驟，由三唑2033代替四唑2027而合成，得到48毫克白色固態(tài)的2039(0.10毫摩爾)。LCMS(ESI)m/z472(M+H)+494(M+Na)+,535(M+Na+CH3CN)+。例41-合成化合物2040在室溫下將曱磺酸鹽106(43.7毫克，1.0毫摩爾)的無水DMF(4.0毫升)溶液用1H-5-氫硫基-l，2,3-三哇鈉鹽(24.6毫克，2.0毫摩爾)處理，由此得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮，然后將殘留物直4妄經(jīng)過閃蒸柱層析法(0-5%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提'純，得到灰黃色固態(tài)的氫碌u基三唑2040(29.0毫克；66%)。LCMS(ESI)m/z443(M+H)+。例42-合成化合物2043和2044合成化合物2043將胺54(0.070克，0.20毫摩爾)的DMF(1.0毫升)溶液用三乙胺(0.055毫升，0.40毫摩爾)和l-曱基-lH-咪唑-4-石黃?；?0.039毫克，0.22毫摩爾)進(jìn)行處理，然后在23。C的溫度下才覺拌30分鐘。在真空環(huán)境下脫除溶劑，粗制的產(chǎn)物經(jīng)過閃蒸層析法(4.5:4.5:1二氯曱烷/乙酸乙酯/甲醇)提純，獲得化合凈勿2043(0.054克，0.11毫摩爾，55%)。MS(ESI):502(M+H)+合成化合物2044胺54(0.070克，0.20毫摩爾)的DMF(1.0毫升)溶液用三乙胺(0.055毫升，0.40毫摩爾)和6-嗎淋-4-基-p比啶-3-磺?；然?0.057克，0.22毫摩爾)進(jìn)行處理，在23。C的溫度下攪拌30分鐘。在真空環(huán)境下脫除溶劑，粗制的產(chǎn)物經(jīng)過閃蒸層析法(1:1乙酸乙酯/亞曱基氯化物中0-10%的曱醇)提純，獲得化合物2044(0.052克，0.09毫摩爾，45%)。MS(ESI):584(M+H)例43-合成化合物2047氯4匕物90(0.19克，0.50毫摩爾)的DMF(5毫升)溶液用3-氫石克基國l，2,4國三哇(0.20克，1.0毫摩爾)和CS2C03(0.33克，l.O毫摩爾)進(jìn)行處理，在23。C的溫度下攪拌1小時。反應(yīng)混合物用H20(45毫升)稀釋，過濾后得到的沉淀物用HbO沖洗，然后在真空環(huán)境下干燥，獲得白色粉末狀的化合物2047(0.139克，0.315毫摩爾，63%)。MS(ESI):442(M+H)+。例44-合成化合物2050方案31表示的是化合物2050的合成。方案31在25。C的溫度下向含0.050克(0.15毫摩爾)的醛92和0.026克(0.30毫摩爾)的氨基異口惡唑溶于2毫升的TFA的溶液中加入0.018克(0.30毫摩爾)的氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)。反應(yīng)混合物在25。C的溫度下攪拌4小時。除去TFA,殘留物經(jīng)過制備TLC提純，獲得0.040克的化合物2050。MS(M+l):425.侈寸45-合成4t合4勿3001-3004如方案32所表示的，溴化物301與硼化物81偶合，獲得吡咬基衍生物3001。將其連續(xù)的氧化，獲得亞砜3002，砜3003，和N-p比p定基氧化物3004。方案32合成溴4匕物301在0-5。C的溫度下向含4-鹽酸溴曱基吡啶(1.59克，6.3毫摩爾)的THF(10毫升)的懸浮液中逐滴的加入碳酸鉀(3.33克，24.0毫摩爾)的H20(6毫升)溶液，由此得到的混合物繼續(xù)在0-5。C的溫度下攪拌IO分鐘，之后再在N2的環(huán)境和0-5。C的溫度下逐滴的加入4-溴-苯石危醇(1.14克，6.0亳摩爾)的THF(5.0毫升)溶液。得到的反應(yīng)混合物隨后在0-5。C的溫度下再接著攪拌20分4中。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物用水(15毫升)和乙酸乙酯(25毫升)處理。在混合物分開為兩個層以后，7joMJ層用萃耳又乙酉臾乙酉旨(2x20毫升)。結(jié)合的有才幾萃取物用水(2x15毫升)和飽和的NaCl水溶液(10毫升)沖洗，用MgS04干燥，然后在真空環(huán)境下濃縮。殘留物經(jīng)過閃蒸柱層析法(5-25%EtOAc-己烷梯度洗脫)提純，獲得所需要的灰黃色固態(tài)的4-(4-溴-苯基磺胺基曱基)吡啶301(1.374克；82%),301可以直接在后面的反應(yīng)中4吏用。合成化合物3001在室溫下將硼化物81(200毫克，0.53毫摩爾)和溴化物301(150毫克，0.53毫摩爾)的甲苯(9毫升)溶液用固態(tài)多友酸鉀(220毫克，1.6毫摩爾)，醇(3.0毫升)和H20(3.0毫升)處理，由》匕得到的反應(yīng);昆合物在穩(wěn)、定的氬氣;危中脫氣三次，之后用Pd(dppf)2C12(16毫克，0.013毫摩爾)在室溫下進(jìn)4亍處理。然后在穩(wěn)、定的氬氣流中將反應(yīng)混合物再脫氣三次，接著回流加熱升溫2小時。當(dāng)LCMS顯示反應(yīng)已經(jīng)完成的時候，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后用水(10毫升)和乙酸乙酯(20毫升)處理。在混合物分開為兩個層以后，水相層用乙酸乙酯(2x10毫升)萃取。結(jié)合的有機(jī)萃取物用水(2xl0毫升)和飽和的NaCl水溶液(10毫升)沖洗，用MgS04干燥，然后在真空環(huán)境下;農(nóng)縮。殘留物通過閃蒸柱層析法(0-5%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得黃色油狀的4匕合物3001(177毫克；74%),其在室溫下真空環(huán)境中保持凝固狀態(tài)。LCMS(ESI)m/z452(M+H)+。合成亞砜3002化合物3001(58毫克，0.13毫摩爾)的CH2C12(2.0毫升)和MeOH(0.5毫升)的溶液在室溫下用m-CPBA(22毫克，0.13亳摩爾)處理，由此得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。將溶劑脫除，然后殘留物直"l妄經(jīng)過閃蒸柱層析法(0-5%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)才是純，獲得無色油狀的亞砜3002(43毫克；71%),其在室溫下真空環(huán)境中保持凝固狀態(tài)。LCMS(ESI)m/z468(M+H)+。合成砜3003亞石風(fēng)2002(22毫克，0.047毫摩爾)的CH2C12(2.0毫升)和MeOH(0.5亳升)溶液在室溫下用m-CPBA(9.0毫克，0.047毫摩爾)處理，由此得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。將溶劑脫除，殘留物直接經(jīng)過閃蒸柱層析法(0-5%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得無色油狀的砜3003(16毫克；71%),其在室溫下真空環(huán)境中保持凝固狀態(tài)。LCMS(ESI)m/z484(M+H)+。合成N-吡咬基氧化物3004石風(fēng)3003(16毫克，0.033毫摩爾)的CH2C12(1.0毫升)牙口MeOH(0.5毫升)的;容液用在室溫下m-CPBA(6.0毫克，0.033毫摩爾)處理，由此得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。將〉容劑脫除，殘留物直4妻經(jīng)過閃蒸柱層一斤法(0-5%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得無色油狀的N-吡啶基氧化物3004(11毫克；67%收率)，其在室溫下真空環(huán)境中保持凝固狀態(tài)。LCMS(ESI)m/z500(M+H)+。例46-合成化合物3005方案33表示的是化合物3005的合成,方案33Br^CH.-""、ClEt3N，THF30281PdCI2(DPPF)2,K2C03二氧雜環(huán)乙烷EtOH,H20NHAc3005合成溴化物303在0。C的溫度下將4-溴苯磺?；然?02(2.56克，10毫摩爾)加入到4-氨曱基吡啶(1.08克，10毫摩爾)和三乙胺(2毫升，14.3毫摩爾)的THF(20毫升)溶液中。在該溫度下攪4半i小時后，加入50毫升的冷水。通過過濾收集白色固態(tài)物，用EtOAc沖洗，然后在真空環(huán)境下干燥，以95%的收率得到3.10克的溴4b物303。合成化合物3005在氬氣的環(huán)境下將溴化物303(327毫克，1毫摩爾)，硼化物81(378毫克，l毫摩爾)，Pd(dppf)2C12(40毫克，0.05毫摩爾)和K2C03(414毫克，3毫摩爾)溶于8毫升的二氧雜環(huán)乙烷EtOH:H20(3:1:l)的混合物中。在100。C的溫度下力口熱12小時后，將反應(yīng)物加入到20毫升的冷水中。在真空環(huán)境下脫除有才幾溶劑，通過過濾收集粗制的產(chǎn)物。將粗制的產(chǎn)物用活性炭處理，在混合物溶劑體系中(1:2:2MeOH:CH2C12:丙酮)再結(jié)晶，以31%的收率得到155毫克的3005。MS(ESI):499.1(100%,(M+H)+)。例47-合成氨基化合物4008胺54(36毫克，0.1毫摩爾)的DMF溶液在N2環(huán)境25。C的溫度下用喹啉-4-羧酸(26毫克，0.15毫摩爾，1.5個化學(xué)當(dāng)量)進(jìn)《亍處S里，由此得到的混合物在在N2環(huán)境25。C的溫度下用EDCI(28.5毫克，0.15毫摩爾，1.5個化學(xué)當(dāng)量)進(jìn)4亍處理。反應(yīng)混合物隨后在25。C的溫度下攪拌12小時。當(dāng)TLC和HPLC顯示偶合反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮。然后殘留物直接經(jīng)過閃蒸柱層析法(0-7%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得所需要的白色粉末狀的氨基化合物4008(36.4毫克，71%的收率)。LCMS(ESI)m/e513(M++H)。例48-常規(guī)合成吸附了羧酸的Tfp樹脂和合成氨基化合物4011聚合的4-羥基-2，3,5,6-四氟代苯酚(TFP,JComb.Chem.2000,2,691)酰胺初于脂(1.00克，1.27毫摩爾)在DMF(10毫升)中的懸浮液在70毫升聚丙烯筒搖動IO分鐘，然后用吲哚-6-羧酸(1.02克，6.35毫摩爾)，3-羥基苯并三唑(18毫克，0.13毫摩爾)，和二異.丙基碳化二亞胺(1.2毫升，7.6毫摩爾)處理。反應(yīng)混合物在23。C的溫度下?lián)u動18小時，然后將樹脂用DMF(10x50毫升)，THF(10x50毫升)，和二氯曱烷(10x50毫升)沖洗，接著在真空環(huán)境下干燥。上面的TFP酉旨(35毫克)在1亳升的DMF中的懸浮液用胺54(10毫克，0.027毫摩爾)處理，然后在10毫升聚丙烯筒搖動18小時。將收集的濾出液干燥，得到黃色固態(tài)的氨基化合物4011(11毫克，0.022毫摩爾，81%)。'HNMR(300MHz，10:1CDC13:CD3OD):57.89(s,1H),7.75-7.71(m，1H)，7.55-7.52(m,1H),7.46-7.30(m，6H),7.16(dd,J=8,2Hz,1H),6.45-6.44(m,1H),4.70-4.68(m,1H),4.60-4.59(m,2H),4.03-3.97(m，1H),3.73-3.71(m,4H),3.58-3.42(m,2H)，3.27-3.25(m,1H),1.90(s,3H)。LCMS(ESI)m/e501.0(M+H)+。例49-合成氨基化合物4010和4012-4105合成氨基化合物4010氨基化合物4010由N-甲基吡咯-2-羧酸(477毫克，3.81毫摩爾)的TFP酯通過依照例48中的常頭見方法制得。該TFP酯與胺54通過如例48中的酰化作用的步驟合成氨基化合物4011。獲得所需要的固態(tài)的氨基化合物4010(10毫克，0.022毫摩爾，81%)。'HNMR(300MHz,10:1CDC13:CD30D):57.71-7.56(m,6H),7.33(dd,J=9,2Hz,1H),6.93-6.92(m,1H)，6.77(dd,J=4，2Hz，1H)，6.55(dd,J=12,6Hz,2H)，6.27(dd，J=4,3Hz，1H),4.77-4.69(m，1H),4.54-4.52(m,2H),4.02-3.96(m,1H),3.90(s，3H),3.73(dd,J=9，7Hz,1H)，3.62-3.58(m,2H),1.96(s，3H)。LCMS(ESI)m/e465.0(M+H)十。合成氨基化合物4012氨基化合物4012由3-曱基磺?；綍跛?1.27克，6.35毫摩爾)的TFP酯通過依照例48中的常^見方法制4尋。該TFP酯與胺54通過如例48中的酰化作用的步驟合成氨基化合物4011。獲得所需要的固態(tài)的氨基化合物4012(13毫克，0.024毫摩爾，89%)。一MR(300MHz,10:1CDC13:CD3OD):58.31-8.30(m,1H),8.14-8.11(m,1H)，8.00-7.97(m,1H),7.64-7.58(m,2H)，7.45-7.29(m，6H),7.12(dd，J=9，2Hz，1H)，4.73-4.71(m,1H),4.59-4.58(m，2H),4.05-3.99(m,1H),3.73(dd，J=9，7Hz,1H),3.61-3.44(m，6H)，3.30-3.27(m，1H),3.03(s，3H)。LCMS(ESI)m/e540.1(M+H)+。合成氨基化合物4013氨基化合物4013由4-氟代苯曱酸(890毫克，6.35毫摩爾)的TFP酯通過依照例48中的常規(guī)方法制得。該TFP酉旨與胺54通過如例48中的?；饔玫牟襟E合成氨基化合物4011。獲得所需要的固態(tài)的氨基化合物4013(12毫克，0.025毫摩爾，93%)。LCMS(ESI)m/e480.0(M+H)+。合成氨基化合物4014氨基化合物4014由胡^權(quán)基酸(1.05克，6.35毫摩爾)的TFP酯通過依照例48中的常規(guī)方法制得。該TFP酯與胺54通過如例48中的?；饔玫牟襟E合成氨基化合物4011。獲得所需要的固態(tài)的氨基化合物4014(13毫克，0.026毫摩爾，96%)。1HNMR(300MHz，CDC13):57.72-7.70(m,1H),7.54-7.28(m,8H),7.24-7.23(m，1H),7.17(dd，J=9,2Hz，1H),5.93(s，2H),4.65-4.79(m,1H)，4.54-4.52(m，2H)，4.05-3.99(m，1H),3.72(dd,J=9，7Hz,1H),3.55-3.48(m，2H)，3.28-3.26(m,2H),1.92(s,3H)。LCMS(ESI)m/e506.0(M+H)+。合成氨基化合物4015氨基化合物4015由5-曱氧基吲，味-2-羧酸(486毫克，2.54毫摩爾)的TFP酯通過依照例48中的常規(guī)方法制得。該TFP酯與胺54通過如例48中的?；饔玫牟襟E合成氨基化合物4011。獲得所需要的固態(tài)的氨基化合物4015(IO毫克，0.019毫摩爾，70%)。'HNMR(300MHz,10:1CDC13:CD3OD):57.87-7.79(m,1H),7.48-7.14(m,7H)，6.94(s，1H),6.89-6.81(m，2H)，4.67-4.61(m,1H)，4.54-4.52(m，2H)，4.02-3.93(m，2H),3.71-3.61",3H),1.89(s，3H)。LCMS(ESI)m/e531.1(M+H)+。例50-合成胺4016胺54(36毫克，0.1毫摩爾)在THF和DMF(3:1，v/v)的混合物中的溶液用查淋-4-羧醛(16毫克，O.l毫摩爾，1.0個化學(xué)當(dāng)量)在25。C的溫度和氬氣的環(huán)境下處理，由此得到的反應(yīng)混合物在25。C的溫度下攪拌30分鐘，之后用三乙酸基氫硼化鈉(NaB(OAc)3H，33毫克，0.15毫摩爾，1.5個訐匕學(xué)當(dāng)量)在25"C的溫度下處理。反應(yīng)混合物隨后在25r的溫度下攪拌6小時。當(dāng)TLC和HPLC顯示還原性胺化反應(yīng)完成的時候，在真空環(huán)境下濃縮反應(yīng)混合物。殘留物直4妄經(jīng)過閃蒸柱層析法(0-7%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，得到所需要的灰黃色油狀的N-[3-(2-氟代-4'-{[(喹啉-4-基曱基)-氨基]-曱基}-聯(lián)苯-4-基)-2-氧代-口惡唑烷-5-基曱基]-乙酰胺4016(32.9毫克，66%收率)，其在室；顯下真空環(huán)境中4呆持凌是固4大態(tài)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)51.85(s，3H,COCH3),3.44(t，2H，J=5.4Hz)，3.79(dd，1H,J=6.4,9.2Hz),3.88(s,2H)，4.17(t，1H，J=9.1Hz),4.30(s，2H)，4.77(m,1H)，7.41(dd,1H，J=2.0,8.0Hz),7.51-7.63(m，8H,芳力矣-X),7.74(t,1H，J=8.0Hz),8.04(d，1H,J=8.0Hz),8.18(d，1H,J=8.0Hz),8.27(t,1H,J=5.8Hz，NHCOCH3),8.87(d，1H，J=8.0Hz)。LCMS(ESI)m/e499(M+H)+。例51-合成胺4018-4026合成胺頓8在室溫下向含0.032克(0.089毫摩爾)的胺54溶于3毫升的MeOH/THF(2:1,含1%的乙酸)的溶液中力口入0.009克(0.080毫摩爾)的4-吡啶基羧醛和0.027克(0.12毫摩爾)的三乙酸基氬硼化鈉。反應(yīng)混合物在25。C的溫度下攪拌，直到通過TLC分析發(fā)現(xiàn)醛已經(jīng)被消耗掉。通過回旋蒸發(fā)將反應(yīng)溶劑脫除，然后將殘留物通過制備TLC板提純，得到7.0毫克的4018。NMR(300MHz,CD30D):58.57(s,1H),8.48(d,J=4.2Hz，1H)，7.91-7.33(—系列多重峰Y直，9H)，2.05(s,3H)。LCMS(ESI)m/e449(M+H)+。合成胺4019在室溫下向含0.080克(0.22毫摩爾)的胺54在3亳升的MeOH/THF(2:1，含1%的乙酸)的溶液中加入0.032克(0.20毫摩爾)的2-會啉羧醛和0.094克(0.44毫摩爾)的三乙酸基氫硼化鈉。反應(yīng)混合物在25。C的溫度下攪拌，直到通過TLC分牙斤發(fā)現(xiàn)醛已經(jīng):帔消庫€掉。通過回旋蒸發(fā)將反應(yīng)溶劑脫除，然后將殘留物通過制備TLC板提純，得到44毫克的4019。NMR(300MHz,CD30D+CDC13):58.32(d,J=5.4Hz,1H),8.06(d,J=5.4Hz,1H),7.94(d,J=6Hz,1H),7.79-7.36(—系列多重峰《直，10H),4.83(m,IH)，3.97(s,1H),2.05(s,3H)。LCMS(ESI)m/e499(M+H)+。合成4020在室溫下向含0,080克(0.22毫摩爾)的胺54溶于3毫升的MeOH/THF(2:1，含1%的乙酸)的5容液中力口入0.030克(0.20毫摩爾)的2-苯并呋喃羧醛和0.094克(0.44毫摩爾)的三乙酸基氫硼化鈉。反應(yīng)混合物在25。C的溫度下攪拌，直到通過TLC分析發(fā)現(xiàn)醛已經(jīng)被消耗掉。通過回旋蒸發(fā)將反應(yīng)溶劑脫除，然后將殘留物通過制備TLC板提純，得到49毫克的4020。&NMR(300MHz,CD30D+CDC13):57.44-7.01(—系歹'J多重峰值，11H),6.62(s，1H)，3.92(s,2H)，3.82(s，2H)，3.75-3.60(m,1H)。LCMS(ESI)m/e488(M+H)+。合成胺4021在室溫下向含0.080克(0.22毫摩爾)的胺54溶于3毫升的MeOH/THF(2:1,含1%的乙酸)的溶液中加入0.032克(0.20毫摩爾)的3-奮啉羧醛和0.094克(0.44毫摩爾)的三乙酸基氫硼化鈉。反應(yīng)混合物在25。C的溫度下攪拌，直到通過TLC分析發(fā)現(xiàn)醛已經(jīng)被消耗掉。通過回旋蒸發(fā)將反應(yīng)溶劑脫除，然后將殘留物通過制備TLC板提純，得到49毫克的4021。力NMR(300MHz,CD30D+CDC13):58.89"，1H),8.33(s,1H)，8.03(d,J=5.4Hz,1H),7.95(d，J=5.4Hz，1H)，7.80-7.34(—系列多重峰j直，9H),1.98(s，3H)。LCMS(ESI)m/e499(M+H)+。合成胺4022在室溫下向含0.100克(0.28毫摩爾)的胺54的3毫升的MeOH/THF(2:1,含1%的乙酸)的溶液中加入0.042克(0.27毫摩爾)的1-萘?xí)跞┖?.119克(0.56毫摩爾)的三乙酸基氫硼化鈉。反應(yīng)混合物在25。C的溫度下攪拌，直到通過TLC分析發(fā)現(xiàn)醛已經(jīng)被消耗4卓。通過回》走蒸發(fā)將反應(yīng)溶劑脫除，然后將殘留物通過制備TLC板提純，得到49毫克的4022。NMR(300MHz,CD30D+CDC13):57.98-7.24(—系列多重峰值，14H),2.00(s，3H)。LCMS(ESI)m/e498(M+H)+。合成胺4023在室溫下向含0.100克(0.28毫摩爾)的胺54的3毫升的MeOH/THF(2:1,含1%的乙酸)溶液中中加入0.024克(0.25毫摩爾)的3-糠醛和0.119克(0.56毫摩爾)三乙酸基氫硼化鈉。反應(yīng)混合物在25。C的溫度下攪拌，直到通過TLC分析發(fā)現(xiàn)醛已經(jīng)被消耗掉。通過回旋蒸發(fā)將反應(yīng)溶劑脫除，然后將殘留物通過制備TLC板提純，得到32毫克4023。^NMR(300MHz，CD30D+CDC13):57.50-7.22(—系列多重峰值，9H),6.39(s，1H)，1.90(s,3H)。LCMS(ESI)m/e438(M+H)+。合成胺4024在室溫下向含0.100克(0.28毫摩爾)的胺54的3毫升MeOH/THF(2:1,含1%的乙酉菱)溶、液中中力口入0.027克(0.25毫摩爾)的2-吡啶基羧醛和0.089克(0.42亳摩爾)的三乙酸基氫硼化鈉。反應(yīng)混合物在25。C的溫度下攪拌，直到通過TLC分析發(fā)現(xiàn)醛已經(jīng)被消耗掉。通過回旋蒸發(fā)將反應(yīng)溶劑脫除，然后將殘留物通過制備TLC板提純，得到30.0毫克4024。'HNMR(300MHz,CD30D):58.39(s,1H),8.30(d,J=2.1Hz,1H),7.70-7.21(—系列多重峰l直，9H)，1.86(s，3H)。LCMS(ESI)m/e449(M+H)+。合成胺4025在室溫下向含0.100克(0.28毫摩爾)的胺54的3毫升的MeOH/THF(2:1，含1%的乙酸)溶液中中加入0.027克(0.25亳摩爾)3-吡咬基羧醛和0.089克(0.42毫摩爾)三乙酸基氪硼化鈉。反應(yīng)混合物在25。C的溫度下攪拌，直到通過TLC分析發(fā)現(xiàn)醛已經(jīng)被消耗掉。通過回旋蒸發(fā)將反應(yīng)溶劑脫除，然后將殘留物通過制備TLC板提純，得到30.0毫克4025。]HNMR(300MHz,CD30D):S8.57(s，.lH),8.48(d，J=4.2Hz，1H),7.91-7.33(—系列多重峰l直，9H),2.05(s，3H)丄CMS(ESI)m/e449(M+H)+。合成胺4026在室溫下向含0.100克(0.28毫摩爾)的胺54的3毫升MeOH/THF(2:1，含1%的乙酸)的溶液中力口入0.024克(0.25毫摩爾)的2-槺醛和0.089克(0.42毫摩爾)的三乙酸基氳硼化鈉在室溫下。反應(yīng)混合物在25。C的溫度下攪拌，直到通過TLC分析發(fā)現(xiàn)醛已經(jīng)被消耗掉。通過回旋蒸發(fā)將反應(yīng)溶劑脫除，然后將殘留物通過制備TLC板提純，得到26.6毫克4026。NMR(300MHz,CD30D):S7.52-7.26(—系列多重峰值，10H),1.87(s，3H)丄CMS(ESI)m/e438(M+H)+。例52-合成胺4038方法A將含8.00克(115.9毫摩爾)異口惡唑和31.30克(139.1毫摩爾)N-石爽代琥珀酰亞胺的60毫升三氟乙酸的溶液加熱到50。C的溫度保持6小時。反應(yīng)混合物冷卻到(TC的溫度并濃縮，以脫除大部分的三氟乙酸。然后將殘留物溶于200毫升的二乙醚中，連續(xù)用飽和的NaHC03(40毫升x4),10%石克代石克酸鈉(40毫升x2),和鹽水(40毫升)沖洗，用MgS04千燥，過濾并濃縮后得到16.50克所需要的產(chǎn)物4-碘代異口惡唑。！HNMR(300MHz,CDC13):S8.44(s,1H),8.29(s,1H)。在-100。C的溫度下向含6.80克(34.8毫摩爾)4-碘代異口惡唑的200亳升THF溶液中逐滴加入22.9毫升(36.6毫摩爾)的n-BuLi(1.6'M于己烷中)。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。然后向混合物中加入甲酸乙酯(3.08毫升，38.4毫摩爾)，接著4尋混合物在-100。C的溫度下攪4半30分鐘。在-100。C的溫度下加入鹽酸(醚中36.60毫升1N的HC1),然后將反應(yīng)混合物逐步升溫到25。C?；旌衔镉妹?200毫升)稀釋，連續(xù)用飽和的NaHC03(100毫升)和鹽水(100毫升)沖洗，用MgS04干燥，在O"C的溫度下過濾并濃縮，得到約2.00克純度足以在后面的反應(yīng)中使用的所需要的異口惡唑-4-碳醛(基于來自^NMR的估計；經(jīng)剩余的EtOH污染)。)HNMR(300MHz,CDC13):510.01(s,1H)，9.05(s，1H),8.68(s,1H)。在25。C的溫度下向含4.0.0克(11.2毫摩爾)胺54，1.03克(10.6毫摩爾)異Q惡唑-4-碳醛，和4.750克(22.4毫摩爾)NaB(OAc)3H的30毫升DMF的溶液中加入1.0毫升乙酸并且攪拌4小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)作用脫除反應(yīng)-容劑。殘留物經(jīng)過硅膠柱層析法使用含5%的MeOH的CH2Cl2作為洗提液提純，得到1.57克胺4038以及1.58g的亞胺中間體。LCMS(ESI)m/e439(M+H)+。方法B將1.00克(5.05毫摩爾)異口惡唑-4-基曱基-氨基曱酸叔丁基商旨力口入IO毫升的4.0N的HC1的二氧雜環(huán)乙烷溶液中，并在25。C的溫度下攪拌6小時。然后將反應(yīng)混合物用30毫升的二乙醚稀釋接著過濾。所得到的固體用二乙醚沖洗，然后干燥，得到0.65克C-異口惡唑-4-基-鹽酸甲基胺的鹽，其純度足以在后面的反應(yīng)中使用。'HNMR(300MHz,DMSO):S9.02(s，1H),8.68(s,1H),3.94(q，J=6，1H)。將醛92(0.150克，0.42毫摩爾)，上面獲得的C-異口惡唑-4-基-鹽酸甲基胺的鹽(0.068克，0.51毫摩爾)，以及NaB(OAc)3H(0.268克，1.26亳摩爾)溶于5毫升的DMF溶液中，并在25。C的溫度下攪拌2小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)作用脫除反應(yīng)溶劑，殘留物通過制備薄層層析法提純，得到0.160克胺4038。LCMS(ESI)m/e439(M+H)+。例53-合成胺4215方案34表示的是用于合成化合物4215的胺401的合成。方案34合成胺401在室溫下將醛92(3.56克，10.0毫摩爾)的無水DMF(20毫升)溶液用2N甲基胺的THF(25亳升，50.0毫摩爾)溶液和三乙酸基氪硼化鈉(3.20克，15.0毫摩爾)進(jìn)行處理，由此得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物H20(40毫升)冷卻，由此得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后通過過濾收集固態(tài)的沉淀物，用H20(2x50毫升)沖洗，在真空的環(huán)境下千燥。粗制的產(chǎn)物隨后通過閃蒸柱層析法(5-15%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，得到灰白色固態(tài)的胺401(2.26克；61%)。)HNMR(300MHz，DMSO-d6)52.03(s，3H，COCH3),2.46(s，3H,NMe)，3.62(t，2H,J=5.4Hz)，3.86(s,2H，Ar-CH2))，3.96(dd,1H,J=6.4，9.2Hz)，4.35(t,1H,J=9.2Hz)，4.90-4.99(m，1H),7.58-7.80(m，7H,芳族-H),8.45(t,1H，J=5.8Hz,NHCOCH3);LCMS(ESI)m/z372(M+H)+。合成胺4215將含胺401(0.070克，0.19毫摩爾)的甲醇(2毫升)和乙酸(0.020亳升)的溶液用喹啉-3-羧醛(0.033克，0.21毫摩爾)和三乙酸基氪硼化鈉(0.080克，0.38毫摩爾)進(jìn)行處理，并在23。C的溫度下攪拌2小時。接著另外再加入三乙酸基氫斕化鈉(0.080克，0.38毫摩爾)和乙酸(0.020毫升)，然后將反應(yīng)混合物攪拌16小時。在真空環(huán)境下脫除溶劑，將殘留物溶于THF(3毫升)和乙酸(0.020毫升)中，并用喹啉-3-羧醛(0.015克，0.095毫摩爾)和三乙酸基氫硼化鈉(0.080克，0.38毫摩爾)處理，攪拌9小時。又一次加入三乙酸基氫硼化鈉(0.080克，0.38毫摩爾)，反應(yīng)混合物攪拌60小時。然后將反應(yīng)混合物用二氯曱烷(30毫升)稀釋，接著用飽和的》灰酸氫鈉水溶液(25亳升)沖洗。經(jīng)過Na2S04干燥后，將溶劑蒸發(fā)，得到粗制的產(chǎn)物，再經(jīng)過閃蒸層才斤法(18:1:0.1.二氯曱烷曱醇?xì)溲趸@，5-10%曱醇于1:l的二氯曱烷乙酸乙酯中n是純，得到胺固態(tài)的4215(0.030克，0.059亳摩爾；31%)。LCMS(ESI)m/z513(M+H)+。例54-合成辟l化物4216和亞石風(fēng)4217方案35表示的是化合物4216和4217的合成。芐基氯90被硫醇乙酸取代，獲得硫代乙酸酯402。水解402獲得硫醇403，硫醇403用2-溴甲基吡啶烷基化，生產(chǎn)出硫化物4216。氧化4216后^f到亞^風(fēng)4217。方案35<formula>formulaseeoriginaldocumentpage268</formula>合成氯化物90將醇51(3.0克，8.4毫摩爾)溶于CH2C12(20毫升)和Hunig氏堿液(2毫升)。逐滴加入甲磺酰氯(1.4毫升，12.6毫摩爾)，由此得到的溶液在室溫下4覺4半4小時。將混合物注入IOO毫升賴》和的NaHC03水溶液中，然后用CH2C12(3x50毫升)萃取。結(jié)合的有機(jī)萃耳又物用鹽水沖洗，用MgS04干燥，過濾，然后濃縮得到3.9克的油性黃色固體。該4且制的物質(zhì)經(jīng)過硅月交層析法提純，得到白色固態(tài)的氯化物90(2.7克，7.2毫摩爾)。LCMS(ESI)m/z377(M+H)+,418(M+CH3CN+H廣，440(M+CH3CN+Na)合成硫酉旨402在氬氣的環(huán)境下，將辟l醇醋酸(1.55毫升，21.7毫摩爾)氯化物90(4.08克，10.8毫摩爾)和Cs2C03(3.52克，10.8毫摩爾)的混合物的DMF(25毫升)溶液中。反應(yīng)在室溫下攪拌2小時。然后加入50毫升的水。通過過濾收集得到白色的產(chǎn)物402(4.3克)4t率為96%。LCMS(ESI)m/z417(M+H)+。合成硫醇403將LiOH(360毫克，15毫摩爾)加入402(4.3克，10.3毫摩爾)在THF(50毫升)，MeOH(50毫升)和水(20亳升)的混合物的溶液中。在室溫下氬氣的環(huán)境中攪拌30分鐘以后，不能溶解的固體通過過濾分離。'濾出液用水(50毫升)稀釋，濃縮脫除有才幾溶劑，然后用10。/。的HC1中和。通過過濾收集獲4尋白色的產(chǎn)物403(3.5g),其收率約為91%。LCMS(ESI)m/z375(M+H)+。合成-克化物4216在23。C的溫度下將硫化物403(0.20克，0.54毫摩爾)加入四氫呋喃(1.3毫升)，曱醇(1.3毫升)，和二甲基甲酰胺(1.3毫升)的溶液中，用乙氧基鈉(在曱醇中25%,0.24毫升，1.1毫摩爾)和2-(溴甲基)吡啶處理并且攪拌0.5小時。反應(yīng)混合物用二氯曱烷(25毫升)稀釋，用水(25毫升)沖洗，然后將水層用二氯曱烷(25毫升)萃取。結(jié)合的有機(jī)部分經(jīng)過Na2S04干燥，然后在真空環(huán)境下濃縮，獲得粗制的產(chǎn)品經(jīng)過制備薄層層析法(5%甲醇/二氯曱烷)提純獲得白色粉末狀的4216(0.12克，0.26毫摩爾；48%)。LCMS(ESI)m/z466(M+H)十合成亞砜4217在23。C的5顯度下^l夸4216(0.11克，0.23毫摩爾)力口入二氣甲烷(2.3毫升)的溶液中，用3-氯過苯甲酸(0.051克，0.23毫摩爾)處理并且攪拌15分鐘。溶劑在真空環(huán)境下蒸發(fā)，粗制的產(chǎn)物通過閃蒸層析法(5%曱醇/二氯曱烷)提純，獲得白色粉末4大的4217(0.093克，0.19毫摩爾；83%)。LCMS(ESI)m/z482(M+H)+。例55合成化合物4218-4220合成胺4218在25。C的溫度下向胺54(0.600克，1,68毫摩爾)，l-曱基-p引。朵-3-羧醛(0.254克，1.60毫摩爾)，和NaB(OAc)3H(0.712克，3.36毫摩爾)的30毫升MeOH的溶液中滴入少量的乙酸并攪拌24小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫除反應(yīng)溶劑。殘留物通過制備TLC板提純，獲得0.070克胺4218。LCMS(ESI)m/z501(M+H)+合成胺4219在25。C的溫度下向胺54(0.060克(0.17毫摩爾)，四氫呋喃-3畫羧醛(0.016克，0.16毫摩爾)，和NaB(Oac0)3H(0.071克，0.34毫摩爾)在5毫升MeOH中的溶液加入數(shù)滴乙酸并攪拌6小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫除反應(yīng);容劑。殘留物通過制備TLC才反才是純，獲得0.057克胺4219。LCMS(ESI)m/z442(M+H)+。合成胺4220在25。C的5顯度下向胺54(0.500克，1.40毫摩爾)，1,2,3-瘞二吡咯-4-羧醛(0.152克，1.33毫摩爾)，和NaB(OAc)3H(0.594克，2.80毫摩爾)在8毫升的DMF的溶液中加入數(shù)滴乙酸并攪4半2小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫除反應(yīng)溶劑。殘留物通過制備TLC板提純，獲得0.484克胺4220。LCMS(ESI)m/z492(M+H)+。例56-合成^匕合物4221在室溫下將胺54(79.0毫克，0.22毫摩爾)的無水DMF(3毫升)溶液用3-(2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-基)-丙烯酸(36.3毫克，0.22毫摩爾)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-鹽酸乙基碳化二亞胺(62.7毫克，0.33毫摩爾)進(jìn)行處理，由此得到的反應(yīng)混合物在25。C的溫度下攪拌12小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，將反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮。殘留物直4^經(jīng)過閃蒸^主層析法(0-7%MeOH-CH2C12梯度洗脫)提純，得到白色固態(tài)的氨基化合物4221(45.5毫克；41%)。LCMS(ESI)m/z505(M+H)+。例57-合成脒4222方案36表示的是脒4222的合成。腈404和糠胺與氯化銅一起力口熱，生產(chǎn)出脒4222。合成腈404該4b合物由4-氰基苯基硼酸和石典化物50以如上面合成醇51的方法合成。合成脒4222在氬氣的環(huán)境下，將腈404(98毫克，0.28毫摩爾)，糠胺(27毫克，0.28毫摩爾)和銅(I)氯化物(CuCl，28毫克，0.28毫摩爾)在DMSO(2毫升)中的混合物在80。C的溫度下加熱48小時。反應(yīng)物用CH2Cl2稀釋，用飽和的Na2C03沖洗并在真空環(huán)境下干燥。粗制的產(chǎn)物經(jīng)過層析法(5:1:0.05CH2Cl2/MeOH/NH3.H20)提純，得到4222(14毫克；11%)。LCMS(ESI)m/z451(M+H)+。例58-合成氨基化合物4223方案37表示的是氨基化合物4223的合成。2,5-二溴吡啶被轉(zhuǎn)化為有活性的吡卩定基酯405,然后用組胺處理得到氨基〗匕合物406。Suzuki偶合406和硼化物81得到目的產(chǎn)物氨基化合物4223。方案36方案37<formula>formulaseeoriginaldocumentpage273</formula>合成酉旨405在氬氣的環(huán)境下，將三乙胺(0.31毫升，2.25毫摩爾)加入2，5-二溴吡咬(355毫克，1.5毫摩爾)，鈀乙酸(16.8毫克.0.075毫摩爾)，Xantphos(4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二曱基夾氧雜;C,43.4毫克，0.075毫摩爾)和N-#至基號多白醜亞胺(241.5毫克，2.1亳摩爾)在DMSO(2毫升)中的混合物中。該溶液用一氧4七碳凈化15分鐘，然后在的溫度下80。C在一氧化碳?xì)鈬爸醒烙X4半16小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用20毫升乙酸乙酯稀釋，然后用々包和的碳酸氫鈉溶液和7JC沖洗。有才幾相經(jīng)過石危酸鈉干燥，然后蒸發(fā)，得到粗制的產(chǎn)物。利用層析法在硅膠上用己火克丙酉同(3:1)4f至'J酉旨405(75毫克；170/0)。'HNMR(300MHz,CDC13)S8.85(m,1H)，8.06(m,2H)，2.90(s,4H)。合成氨基化合物406在室溫下將活性酯405(350毫克，1.17亳摩爾)，二鹽酸組胺(216毫克，1.17毫摩爾)和Et3N(0.33毫升，2.34毫摩爾)在CH2C12(5毫升)中的混合物攪拌1小時。反應(yīng)物用鹽水沖洗，然后在真空環(huán)境下干燥。通過層析法(15:1:0.05CH2Cl2/MeOH/NH3.H20)提純后得到406(280毫克；81%)。LCMS(ESI)m/z295(M+H)+。合成氨基化合物4223在氬氣的環(huán)境和IO(TC的溫度下，將混合物406(230毫克，0.78毫摩爾)，硼化物81(295毫克，0.78毫摩爾)，Pd(dppf)2C12(19毫克，0.023毫摩爾)和K2C03(323毫克，2.34毫摩爾)加入5毫升的二氧雜環(huán)乙烷/EtOH/H20(3:1:l)的混合物中，并加熱12小時。反應(yīng)物濃縮后，將殘留物溶于MeOH(2毫升)和CH2C12(10毫升)。通過過濾脫除無才幾鹽。將濾出液濃縮，并經(jīng)過層析法(15:1:0.05CH2Cl2/MeOH/NH3.H20)提純，得到氨基化合物4223(106毫克；29%)。LCMS(ESI)m/z467(M+H)+。例59-合成氨基化合物4224和4225方案38表示的是氨基化合物4224和4225的合成。芳基溴407和408分別與硼化物81偶合得到4224和4225。方案38WHAcO》,隱《^iQ^407X=0二氧雜環(huán)乙烷,日OH,H2Q4224X=o咖X=SPdC(2(DPPF)2,K2C034225x=.S合成氨基化合物4224在室溫下4-溴苯曱酰氯(110毫克，0.5毫摩爾)，1,2，4-惡二唑-3-基-鹽酸甲胺(68毫克，0.5亳摩爾)，DMF(1滴)和Et3N(0.33毫升，2.34毫摩爾)的CH2C12(5毫升)攪拌4小時。反應(yīng)物用鹽水沖洗，然后在真空環(huán)境下干燥獲得粗制的氨基化合物407。在氬氣的環(huán)境下將獲得的氨基化合物407力口入到硼化物81(189毫克，0.5毫摩爾)，Pd(dppf)2C12(20毫克，0.025毫摩爾)和K2C03(207毫克，1.5毫摩爾)在5毫升的二氧雜環(huán)乙烷/EtOH/H20(3:1:l)的混合物中。在100。C的溫度下加熱12小時以后，反應(yīng)物用水和MeOH3希釋，然后通過寅式鹽過濾。4尋濾出液濃縮脫除有才幾溶劑。通過過濾收集粗制的產(chǎn)物，并進(jìn)一步通過層析法(25:1:0.05CH2Cl2/MeOH/NH3.H20)提純，獲得4224(45毫克；32%)。LCMS(ESI)m/z452(M-H)+。合成氨基化合物4225在室溫下將4-溴苯甲酰氯(29毫克，0.132毫摩爾)，1,2，4-遂二吡咯-3-基-鹽酸曱胺(20毫克，0.132毫摩爾)，DMF(1滴)和Et3N(27毫克，0.264毫摩爾)在THF(4毫升)中的混合物攪拌2小時。反應(yīng)物濃縮后，溶于CH2Cl2,用鹽水沖洗并且在真空環(huán)境下干燥，獲得粗制的氨基化合物408。在氬氣的環(huán)境下將由上面所得到的氨基化合物408加入硼化物81(50毫克，0.132毫摩爾)，Pd(dppf)2Cl2(6毫克，0.0066毫摩爾)和K2C03(55毫克，0.396毫摩爾)在2毫升的二氧雜環(huán)乙烷/EtOH/H20(3:1:1)的混合物中。在100。C的溫度下加熱12小時以后，將反應(yīng)物濃縮，溶于EtOAc,用鹽水沖洗然后在真空環(huán)境下干燥。獲得的粗制產(chǎn)物利用石圭膠通過層析法(25:1:0.05CH2C12/MeOH/NH3.H20)提純，獲得氨基化合物4225(30毫克；48%)。LCMS(ESI)m/z470(M+H)+。例60-合成硫化物4226在氬氣的環(huán)境下，將乙氧基鈉(NaOMe,25%重量比。MeOH中，95毫克，0.44毫摩爾)加入硫醇403(75毫克，0.2毫摩爾)和表溴醇(30毫克，0.22毫摩爾)在MeOH(3毫升)和THF(3亳升)中的溶液中。在室溫下攪拌2小時后，將反應(yīng)物濃縮。將殘留物〉容于CH2C12，用鹽水沖洗，經(jīng)過MgS04干燥并且在真空環(huán)境下濃縮。粗制的產(chǎn)物經(jīng)過層析法利用硅膠(25:1:0.05CH2C12/MeOH/NH3.H20)提純，獲得硫化物4226(55毫克；61%的非乂于映異構(gòu)體的>'昆合物)。LCMS(ESI)m/z453(M+Na)+例61-合成胺4227-4229合成胺4227在室溫下將醛92(107毫克，0.3毫摩爾)在無水THF(2毫升)和無水曱醇(MeOH,2毫升)中的懸浮液用2-(1H-咪唑-4-基)-乙基胺(110.0毫克，0.6)和三乙酸基氬硼化鈉(127毫克，0.6毫摩爾)進(jìn)行處理，由此得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪;4半6小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時4美，反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮。殘留物直4妄經(jīng)過閃蒸柱層析法(0-10%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得白色固態(tài)的胺4227(24毫克，135.3毫克；18%)。LCMS(ESI)m/z452(M+H)+。合成胺4228在室溫下將醛92(107毫克，0.3毫摩爾)在無水THF(2毫升)和無水曱醇(MeOH,2毫升)中的懸浮液用2-(5-曱基-lH-吲哚-3-基)-鹽酸乙胺(126.0毫克，0.6毫摩爾)和三乙酸基氫硼化鈉(127亳克，0.6毫摩爾)進(jìn)行處理，由此得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮。殘留物直接經(jīng)過閃蒸柱層沖斤法(0-10%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得白色固態(tài)的胺4228(32毫克；21%)。LCMS(ESI)m/z515(M+H)+。合成胺4229在室溫下將醛92(107毫克，0.3毫摩爾)在無水THF(2毫升)和無水甲醇(2毫升)中的懸浮液用(5-曱基-異口惡唑-3-基)-曱基胺(67.0毫克，0.6毫摩爾)和三乙酸基氫硼化鈉(127毫克，0.6毫摩爾)進(jìn)4亍處理，由此4尋到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮。得到的殘留物直接經(jīng)過閃蒸柱層析法(0-5%MeOH-CH2C12梯度洗脫)#是純，獲得白色固態(tài)的胺4229(34毫克；25%)。LCMS(ESI)m/z453(M+H)+。例62-合成胺4230和4231方案39表示的是胺4230和4231的合成。已知的醇409(見美國專利第5，523，403號和第5，565,571號)與4-甲酰苯基硼酸偶合獲得醇410，然后醇410#1轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽411。用適當(dāng)?shù)挠H核試劑烷基化曱磺酸鹽411得到聯(lián)芳基醛412和413，聯(lián)芳基醛412和413分別經(jīng)過還原性胺化化學(xué)反應(yīng)一皮轉(zhuǎn)化為胺4230和4231。方案39<formula>formulaseeoriginaldocumentpage278</formula>合成乙醇410在25。C的溫度下將醇409(5.07克，15.0毫摩爾)在甲苯(30毫升)中的懸浮液用4-甲酰苯基硼酸(3.15克，21.0毫摩爾)，K2C03(6.22克，45.0毫摩爾)，EtOH(10毫升)，和H20(10毫升)進(jìn)行處理，在25X:的溫度下穩(wěn)定的氬氣流中將由此得到的混合物脫氣三次。隨后將Pd.(dppf)2C12(370毫克，0.45毫摩爾)加入到反應(yīng)混合物中，由此得到的反應(yīng)混合物再次脫氣三次，之后回;危加熱2小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示偶合反應(yīng)完成的時候，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，之后用H20(100毫升)進(jìn)行處理。然后將得到的混合物在室溫下攪拌IO分鐘，之后冷卻到0-5。C的溫度下1小時。通過過濾收集固態(tài)的沉淀物，用H20(2x40毫升)和20%的EtOAc/己烷(2X40毫升)進(jìn)行沖洗，在真空的環(huán)境下干燥。獲4尋褐色固態(tài)的4且制醇410(4.62克；98%),醇現(xiàn)其純度足以在后面的反應(yīng)中使用。LCMS(ESI)m/z316(M+H)+。合成甲磺酸鹽411在25。C的溫度下將粗制的醇410(4.2克，13.3毫摩爾)在CH2C12(50毫升)的溶液用二異丙胺(2.6克，3.5毫升，20.0毫摩爾)進(jìn)行處理，由此得到的混合物冷卻到0-5°C,之后在0-5。C的溫度下逐滴加入曱磺酰氯(1.83克，1.25毫升，16.0毫摩爾)得到的反應(yīng)混合物隨后在0-5。C的溫度下攪拌2小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物在0-5X:的溫度下用H20(50毫升)進(jìn)4于處理。然后將混合物在真空環(huán)境下濃縮以脫除大部分的CH2C12,由此得到的漿液用H20(50毫升)進(jìn)行處理?；旌衔镌谑覝叵律胇半IO分鐘，然后冷卻到0-5。C的溫度下30分鐘。通過過濾收集固態(tài)的沉淀物，用H20(2x40毫升)和20%的EtOAc/己烷(2x20毫升)進(jìn)4亍沖洗，在真空的環(huán)境下干燥。獲得褐色固態(tài)并且制的甲石黃酸鹽411(4.60克；88%),將其經(jīng)過1HNMR和HPLC檢驗，發(fā)現(xiàn)其純度適合于在后面的反應(yīng)中使用。LCMS(ESI)m/z394(M+H)+。合成醛412在室溫下將曱磺酸鹽411(393毫克，0.1毫摩爾)在無水DMF(4毫升)中的溶液用1H-1，2，4-三哇鈉鹽(100毫克，1.1毫摩爾)進(jìn)行處理，將由此得到的反應(yīng)混合物加熱到40。C的溫度并攪拌4小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮。得到的殘留物直接經(jīng)過閃蒸柱層析法(0-5%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得白色固態(tài)的醛412(318.4毫克；87%)。LCMS(ESI)m/z367(M+H)+。合成胺4230在室溫下將醛412(90.0毫克，0.25毫摩爾)在無水THF(2毫升)和無水DMF(2毫升)中的懸浮液用C-吡啶-4-基-甲基胺(29.0毫克，0.27毫摩爾)和三乙酸基氬硼化鈉(106.0毫克，0.5毫摩爾)進(jìn)4亍處理，由此4尋到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時候，反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮。得到的殘留物直4妻經(jīng)過閃蒸柱層析法(0-5%MeOH-CH2C12梯度洗脫)提純獲得白色固態(tài)的胺4230(47.0毫克；41%)。LCMS(ESI)m/z459(M+H)+。合成醛413在0-5。C的溫度下將l-甲基-lH-四唑-5-硫醇鈉鹽(174.0毫克，1.5毫摩爾)在無水THF(5毫升)中的〉容液用NaH(礦物油中60%油分散系，60.0毫克，1.5毫摩爾)進(jìn)行處理，由此得到的反應(yīng)混合物在0-5。C的溫度下攪拌1小時。然后將混合物用曱^黃酸鹽411(393.0亳克，1.0毫摩爾)和無水DMF(5毫升)在0-5。C的溫度下進(jìn)行處理，由此得到的反應(yīng)混合物逐漸恢復(fù)到室溫，之后加熱到40。C的溫度4小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時^f吳，反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮。殘留物直4矣經(jīng)過閃蒸柱層析法(0-5%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得白色固態(tài)的醛413(272.6毫克；66%)。LCMS(ESI)m/z414(M+H)+。合成胺4231在室溫下將醛413(100.0亳克，0.24毫摩爾)在無水THF(2毫升)和無水DMF(2毫升)的懸浮液用C-吡啶-4-基-曱基胺(29.0毫克，0.27毫摩爾)和鈉硼氫化物(15.0毫克，0.24毫摩爾)進(jìn)行處理，由此得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時。當(dāng)TLC和LCMS顯示反應(yīng)完成的時^t,反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮。殘留物直4秦經(jīng)過閃蒸柱層析法(0-5%MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)提純，獲得白色固態(tài)的胺4231(44.0毫克；36%)。LCMS(ESI)m/z506(M+H)+。例63-合成胺4233方案40表示的是異惡二唑4233的合成。BOC-氨基乙腈被轉(zhuǎn)化為羥基脒414,羥基脒414隨后又^皮環(huán)化為異惡二唑415。415與酸92經(jīng)過還原性胺化反應(yīng)得到胺4233。方案404144154233合成羥基脒414向BOC-氨基乙腈(6.0克，38毫摩爾)的EtOH(60毫升)溶液中加入50%的水性羥基胺(4.5毫升，77毫摩爾)，混合物回流加熱5小時。將溶劑蒸發(fā)后4奪殘留物再溶于CH2C12(100毫升)中，經(jīng)過Na2S04千燥，然后再次蒸發(fā)，獲得羥基脒414(7克；96%)。'H-NMR,(300MHz,CDC13)S5.43-5.39(mlH),5.12-5.03(m,3H)，3.75(d,J=5Hz，2H)，1.46(s，9H)。合成異惡二唑415向414(2.8克，14.7毫摩爾)的CH2C12(45毫升)溶液中力口入Et3N(4.1毫升，29.5毫摩爾)，蟻酉菱(0.72毫升，19.2毫摩爾)，EDC1(4.24克，22毫摩爾)，和DMAP(89毫克，0.7毫摩爾)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，蒸發(fā)至15毫升，用乙酸乙酉旨(50毫升)禾希釋，用1M檸檬酸(20毫升)，7K(2x20毫升)，鹽水(1x20毫升)沖洗，經(jīng)過Na2S04后將溶劑蒸發(fā)。將粗制的殘留物;容于吡啶(11毫升)中，并在105。C的溫度下攪拌4.5小時，注入1M的檸檬酸-冰(100毫升)中，然后用乙酸乙酯(2x50毫升)萃取。結(jié)合的有機(jī)層用水(2x15毫升)，鹽水(lxl5亳升)沖洗，經(jīng)過Na2S04干燥，并將溶劑蒸發(fā)。殘留物溶于4M的HC1的二氧雜環(huán)乙烷(7毫升)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后蒸發(fā)，接著用醚(3毫升)稀釋。將溶液過濾后得到的固態(tài)物用醚(2x5毫升)沖洗，然后在高度真空環(huán)境下干燥，得到415(855毫克；83%)。1H-NMR,(300MHz,d，-DMSO)S9,6(s,1H),8.77(brs，3H),4,09(m,2H)。合成胺4233胺4233由415和醛92利用在例53中描述的用醛92合成胺401的^目同的條4牛來合成4尋到。LCMS(ESI)m/z441(M+H)+例64-合成胺4234方案41表示的是胺4234的合成。已^口的酉旨416(LiebigsAnnalenderChemie1979,1370)被還原為醇417,醇417通過熟悉的化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為胺鹽418。418與醛19經(jīng)過還原性胺化反應(yīng)，得到胺4234。方案41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage282</formula>合成醇417向口惡唑416(500毫克，4.4毫摩爾)的MeOH(20毫升)溶液中加入硼氪化鈉(NaBH4,540毫克，17.5毫摩爾)。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然后再加入NaBH4(540毫克，17.5亳摩爾)。經(jīng)過1小時后，又加入額外^t量的NaBH4(270毫克，9.0毫摩爾)。經(jīng)過2小時的攪拌后，混合物用5%的Na2C03(2毫升)結(jié)束，然后蒸發(fā)。粗制的殘留物經(jīng)過硅膠用醚洗提提純，得到清澈的油狀物417(300毫克；86%)。'H-NMR，(300MHz,CDC13)67.82(s,1H)，7.57(s，1H),4.57(s,2H)。合成鹽酸胺418醇417一皮轉(zhuǎn)化為胺鹽418，接著進(jìn)4于上面描述的步驟利用醇51來合成胺54。粗制的產(chǎn)物在二氧雜環(huán)乙烷中接納HC1,然后和醚一起研磨離^斤出該鹽，正如上面描述的用于合成胺鹽415的。合成胺4234該胺由418和醛92利用上面描述的用醛92來合成胺的相同的情形來合成。LCMS(ESI)m/z439(M+H)+。例65-合成胺4235方案42表示6々是矛J用趁419牙口胺鹽418來合成胺4235。合成醛419醛419由5-溴-吡啶-2-羧醛和硼酯81利用上面描述過的用來合成氨基化合物4223的方法來合成。合成胺4235胺4235由醛419和胺鹽418利用在例53中用醛92來合成胺401的相同的情形來合成。LCMS(ESI)m/z440(M+H)+例66-合成化合物4208方案43表示的是化合物4208的合成。方案434208向a又丁基N-(2-氧乙基)氨基甲酸鹽(4.0g,25.1毫摩爾)在MeOH(80毫升)的溶液中加入K2C03(10.4克，75.4毫摩爾)，才妻著加入曱苯磺酰基曱基異氰化物(TOSMIC，4.91克，25.1毫摩爾)。i亥懸浮液回流加熱1小時，然后蒸發(fā)。殘留物注入到冰-水(100毫升)，然后和萃取乙酸乙酯(2x50毫升)。結(jié)合的有才幾萃耳又物用水(2x20毫升)和鹽水(1x20毫升)沖洗，經(jīng)過Na2S04千燥然后蒸發(fā)。殘留物用硅膠己烷s/乙酸乙酯(1:l)洗4是^提純，將獲得的暗黃色油狀物直4妄溶于4M的HC1的二氧雜環(huán)乙烷(15毫升)中，攪拌45分鐘，然后蒸發(fā)。殘留物在醚(IO毫升)中結(jié)晶然后過濾，得到胺420(1.50g，42%)。'H-NMR，(300MHz，d-DMSOS8.73(br.s3H)，8.48(s，1H)，7.28(s,1H),4.20-4.12(m,2H)。4匕合4勿4208利用例534苗述的由趁92合成胺401的才目同的情形，由胺420和醛92合成得到。LCMS(ESI):439.1(M+H)+。例67-合成化合物4136胺54(0.070g,0.20毫摩爾)的DMF(1.0毫升)的溶液用處理三乙胺(0.055毫升，0.40毫摩爾)和2-苯二酰亞氨基乙基磺酰氯(0.059毫克，0.22毫摩爾)進(jìn)行處理，然后在23。C的溫度下攪4半3.5小時。然后另外再加入2-苯二酰亞氨基乙基磺酰氯(0.081毫克，0.30毫摩爾)和三乙胺(0.087毫升，0.63毫摩爾)，反應(yīng)混合物攪拌16小時。"接著將反應(yīng)混合物用二氯曱烷(20毫升)稀釋，用1M的鹽酸(20毫升)沖洗，再用飽和的石友酸氫鈉水溶、液(20毫升)沖洗。經(jīng)過Na2S04，干燥然后將溶劑蒸發(fā)，得到的凈且制的產(chǎn)物經(jīng)過閃蒸層析法(2.5-5%的甲醇于1:1二氯曱烷/乙酸乙酯中)提純，獲得化合物4136(0.082g,0.14毫摩爾，70%)。MS(ESI):617(M+Na)+。例68-合成化合物4239方案44表示的是合成化合物4208。方案44Br'OHEDC.HCI.HOBTDMF，rt,12h關(guān)3,DMF，60oC，12hAcHN(i)TMS-乙炔，DMF,90oC，24h(ii)THF/TBAF,AcOHrt,12h4239AcHNAcHN合成疊氮4匕4為422向溴乙酸(1.0g,2.8毫摩爾)和l-水合羥基苯并三唑(HOBT，0.44g,3.4毫摩爾)的DMF(15毫升)溶液中迅速的連續(xù)加入l-(3-二曱基氨基丙基)-3-鹽酸乙基碳化二亞胺(EDC.HC1,0.66g，3.4毫摩爾)和胺54(0.45g,3.2毫摩爾)。得到的混合物在室溫下攪4半過夜。將溶劑蒸發(fā)后的粗制的產(chǎn)物懸浮于水(約40毫升)中。將該懸浮液過濾，得到的殘留物用水和二乙醚(約50毫升)沖洗，在真空環(huán)境下干燥，以合格的產(chǎn)量得到白色固態(tài)的分析純度的化合物421。將化合物421溶于DMF(10毫升)中并加入NaN3(0.55g，8.0毫摩爾)?；旌衔锛訜岬?(TC過夜，將溶劑蒸發(fā)。粗制的產(chǎn)物懸浮于水(約40毫升)中，過濾，然后將殘留物用，二乙醚(約50毫升)沖洗，4妄著在真空環(huán)境下干燥，得到分析純度的白色固態(tài)疊氮化物422(0.97克，69.3%)。LCMS(ESI):441(M+H)+合成三唾4239在氬氣的環(huán)境下將疊氮化物422(0.25克，0.57毫摩爾)和TMS-乙炔(0.28克，2.84毫摩爾)溶于DMF(5毫升)中，將混合物加熱到90°C保持24小時。溶劑蒸發(fā)后，剩下固態(tài)的殘留物。將該殘留物懸浮于水中，過濾并在真空的環(huán)境下千燥。向該殘留物的THF(5毫升)；容液中力口入1M的TBAF的THF(1.14毫升)和乙酸(0.04毫升，0.57毫摩爾)，然后將混合物在室溫下攪拌一個晚上，直到當(dāng)TLC顯示反應(yīng)全部消耗掉起始原料。將溶劑蒸發(fā)，將粗制的產(chǎn)物懸浮于二乙醚(約40毫升)中。將懸浮液過濾，殘留物用CH2C12(約50毫升)，10%的CH3CN的二乙醚(約50毫升)溶液，二乙醚(約20毫升)連續(xù)沖洗。殘留物經(jīng)過晾干得到分析純度的白色固態(tài)的三唑4239(0.238克，89.6%)。LCMS(ESI):467.1(M+H)+。例69-合成化合物4252在室溫下將甲》黃酸5-{4-[5-(乙酰氨基-曱基)-2-氧代-q悉唑烷-3-基]-2-氟代-苯基}-吡啶-2-基曱酯106(220毫克，0.5毫摩爾)的DMF(4.0毫升)溶液用C-異口惡唑-4-基-曱胺(68毫克，0.5毫摩爾，1.0個化學(xué)當(dāng)量)進(jìn)4亍處理，由此得到的反應(yīng)混合物力口熱到60。C的溫度下攪拌6小時。當(dāng)TLC和MS顯示反應(yīng)完成的時^f夷，將反應(yīng)混合物在真空環(huán)境下濃縮，得到的殘留物直4妄經(jīng)過柱層4斤法(0-5%MeOH/CH2Cl2梯度洗脫)提純，得到所需要的白色固態(tài)的]^-{3-[3-氟代-4-(6-{[(異口惡唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-苯基].-2-氧代-口惡唑烷-5-基曱基}-乙酰胺4252(22毫克，10%)。LCMS(EI):440(M++H)。例70-合成化合物4262方案45描述的是合成化合物4262。方案454262向0.060克(0.17毫摩爾)醛92和0.056克(0.25毫摩爾)胺423的HC1鹽溶于3毫升的DMF的溶液中加入0.071克(0.34毫摩爾)的NaB(OAc)3H。反應(yīng)混合物在25°C的溫度下攪拌2小時。將DMF脫除，然后殘留物經(jīng)過制備TLC提純，得到0.041克的4匕合物424。MS(M+l):525。向0.012克(0.023毫摩爾)424和0.03毫升(0.027毫摩爾)TBAF(1M于THF中)溶于4毫升CH2C12的溶液中加入數(shù)滴乙酸，將混合物在0。C的溫度下攪拌4小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫除反應(yīng)溶劑，殘留物經(jīng)過置備TLC^是純，得到0.008克的化合物4262。MS(M+l):489。例71-合成三唾4276方案46表示的是合成三哇4276。方案46<formula>formulaseeoriginaldocumentpage289</formula>合成炔425向氯化物90(2克，5.3毫摩爾)和Hunig氏堿液(二異丙胺，1.7毫升，10亳摩爾)的DMF(15毫升)溶液中加入N-甲基炔丙胺(0.55克毫克，8.0毫摩爾)的DMF(1毫升)溶液。在室溫下攪4半16小時后，在真空環(huán)境下將DMF脫除。4且制的產(chǎn)物經(jīng)過制備薄層層析法(10:1:0.05CH2Cl2/MeOH/NH3.H20)提純，以95%的收率得到2.05克的炔425。MS(ESI):410.1(100%)(M+Na)+。合成化合物4276在氬氣的環(huán)境下將炔425(1.8克，4.4毫摩爾)，疊氮化鈉(0.43克，6.6亳摩爾)，氯化銨(0.35克，6.6毫摩爾)，碘化銅(1)(84毫克，0.44毫摩爾)和Hunig氏堿液(3.5毫升，20毫摩爾)的、混合物加入DMF(10毫升)中并在80。C的溫度下加熱48小時。在真空環(huán)境下將DMF脫除，將殘留物溶于MeOH(5毫升)，CH2C12(50亳升)，濃縮的氫氧化銨(20毫升)和飽和的氯化銨溶液(20毫升)中。在室溫下攪拌2小時后，有機(jī)相分離，用飽和NH4C1溶液和水沖洗，用MgS04干燥，并且;農(nóng)縮。4且制的產(chǎn)物經(jīng)過制備薄層層析法(10:1:0.05CH2Cl2/MeOH/NH3.H20)提純，以88%的收率得到1.75毫克三唑4276。MS(ESI):453.1(100%)(M+H)+,475.2(M+Na)例72-合成三峻4278方案47表示的是三峻42786勺合成。方案47合成炔426將胺54(422毫克，1.18毫摩爾)，硫酸丁基卡因-3-基曱苯磺酸鹽(265毫克，1.18毫摩爾)，Hunig氏堿、液(二異丙胺，0.2毫升，1.15毫摩爾)和碘化鉀(17毫克，0.1毫摩爾)的混合物溶于DMF(5毫升)的溶液加熱到70。C的溫度15小時。在真空環(huán)境下4夸DMF脫除。殘留物溶于THF(10亳升)和水(2毫升)的>'昆合溶劑中，力口入K2C03(276毫克，2亳摩爾)，然后力口入二叔丁基石灰酸氫納鹽(218毫克，l毫摩爾)。反應(yīng)在室溫下攪拌12小時，在真空環(huán)境下將THF脫除。力卩入40毫升EtOAc,溶液用水沖洗，經(jīng)過MgS04干燥，然后濃縮。粗制的產(chǎn)物經(jīng)過制備薄層層析法(15:1:0.05CH2Cl2/MeOH/NH3.H20)提純，以22%的收率獲4尋210毫克的炔426。MS(ESI):410.1,532.1(M+Na)+，573.1(100%)。合成三哇427將火夾426(150毫克，0.29毫摩爾)，疊氮化鈉(29毫克，0.44毫摩爾)，氯化銨(24毫克，0.44毫摩爾)，碘化物銅(I)(56毫克，0.29毫摩爾)和Himig氏堿液(0.26毫升，1.5毫摩爾)的混合物在DMF(3毫升)中的溶液在氬氣的環(huán)境80。C的溫度下加熱24小時。在真空環(huán)境下將DMF脫除，殘留物溶于CH2C12和濃縮氫氧化銨的>容液中。將有才幾相分離，用飽和的NH4C1溶液和水沖洗，用MgS04干燥，然后濃縮。粗制的產(chǎn)物經(jīng)過制備薄層層4斤法(15:1:0.05CH2Cl2/MeOH/NH3.1120)提纟屯，以95%的收率得到155毫克的三唑427。MS(ESI):453.1(100%)，575.1(M+Na)+。合成化合物4278三唑427(155毫克，0.28毫摩爾)的CH2C12(5毫升)和MeOH(1毫升)的溶液中加入2毫升的HC1溶液(4.0M二氧雜環(huán)乙烷中)。在室溫下4覺拌15小時以后，反應(yīng)物濃縮然后用EtOAc/MeOH沖洗，以95%的收率得到130毫克的化合物4278。MS(ESI):453.1.1(100%)(M+H)+。例73-合成化合物4316和4314合成嗎啉4316方案48描述的是嗎啉4316的合成。方案48<formula>formulaseeoriginaldocumentpage292</formula>已4口的溴4匕物428依照文獻(xiàn)(Thompson，W丄etal.JMed.Chem.1992,35,1685)中的才良道由嗎啉和溴乙酰溴合成。在0。C的溫度下向胺54(86毫克，0.23毫摩爾)在曱醇(2毫升),亞曱基氯(2毫升)和Hunig氏堿液(2毫升)混合物的溶液中加入溴4匕物428(32毫克，0.23毫摩爾)。反應(yīng)混合物升溫到室溫然后在80。C的溫度下油浴加熱18小時。將溶液濃縮然后經(jīng)過閃蒸層片斤法(14:1:0.05CH2Cl2/MeOH:NH40H)珪月交才是純，生產(chǎn)出66毫克4匕合物4316。力NMR(300MHz，CD30D):S7.50-7.22(m,7H),4.77-4.69(m，1H),4.06(t，J=9Hz,1H),3.77(dd,J=6,3Hz，1H),3.70(s,1H),3.55-3.46(m,8H),3.39-3.36(m，3H)，3.34-3.30(m,2H),1.86(s,3H)。LCMS(ESI)m/e485(M+H)+。合成旅口秦4314方案49表示的是合成喊。恭4314。方案49溴化物429由叔丁基l-哌。秦羧酸酯和溴乙酰溴依照文獻(xiàn)中的步驟(Thompson,W丄etaU.Med.Chem.1992,35,1685)合成。'HNMR(300MHz,CDC13):53.86(s,2H),3.61-3.41(m,8H)，1.46(s,9H)。化合物430利用如合成化合物4316時所描述的相同的步驟—由胺54和溴4匕物429合成。LCMS(ESI)m/e584(M+H)+。將430(50毫克，0.085毫摩爾)的CH2Cl2-CF3COOH(1:1，4毫升)溶液在0。C的溫度下攪拌1小時。反應(yīng)混合物濃縮，然后粗制的產(chǎn)物經(jīng)過(7:1:0.05CH2C12/MeOH/NH40H)提純后，獲得35毫克的化合物4314。'HNMR(300MHz，CD30D):57.51-7.23(m，7H),4.73-4:67(m,1H)，4.07(t，J=9Hz，1H)，3.75(dd，J=8,3Hz，1H),3.73(s.2H)，3.48-3.41(m，6H)，3.24(s，2H)，3.21-3.19(m,2H),2.75-2.65(m,4H),1.87(s，3H)丄CMS(ESI)n71e484(M+H)+。例74-合成三哇5001方案50表示的是合成三唑5001。方案50合成三哇501在室溫下將1H-1，2，3-三唑-5-硫醇鈉鹽502(246毫克，2毫摩爾)和2-(Boc-氨基)溴乙烷503(448毫克，2毫摩爾)的混合物〉容于DMF(2毫升)中并攪^半2小時。加入50毫升EtOAc，然后溶液用水沖洗，經(jīng)過MgS04干燥然后濃縮，以94%的收率得到458毫克三唾501。MS(ESI):267.0(100%)(M+Na)+合成三哇504向三唑501(458毫克，1.88毫摩爾)的CH2C12(10毫升)和MeOH(2毫升)溶液中加入4毫升的HC1溶液(4.0M,二氧雜環(huán)乙》克中)。在室溫下攪拌2小時后，反應(yīng)物濃縮干燥。將殘留物溶于DMF(7亳升)中，然后加入氯化物90(377毫克，1毫摩爾)和Hunig氏堿液(二異丙胺，0.8毫升，4.6毫摩爾)。將溶液加熱到70。C的溫度3小時。在真空環(huán)境下脫除DMF,殘留物溶于THF(10毫升)和水(2毫升)的混合溶劑中。然后加AK2C03(414毫克，3毫摩爾)和二4又丁基碳酸氫納鹽(545毫克，2.5毫摩爾)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌12小時。在真空環(huán)境下脫除THF,然后加入50毫升的EtOAc，溶液用7JO中洗，經(jīng)過MgS04千燥，然后濃縮。粗制的產(chǎn)物經(jīng)過制備薄層層析法(15:1:0.1CH2Cl2/MeOH/NH3.H20)4是純，以33%的》1欠率得到192毫克三p坐504。MS(ESI):485.1(100%),607.2(M+Na)+。合成化合物5001向三唑504(192毫克，0.33毫摩爾)的CH2C12(10毫升)和MeOH(2毫升)的溶液中加入4毫升HC1溶液(4.0M,二氧雜環(huán)乙烷中)。在室溫下攪拌12小時后，將反應(yīng)物濃縮，然后用EtOAc/MeOH沖洗，以94%^|收率獲得150毫克三哇5001。MS(ESI):485.1(100%)(M+H)+，507.2(M+Na)+。例75-合成三唑5002方案51描述的是合成三唑5002。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage296</formula>合成三喳505將1H-1，2,3-三唑-5-硫醇鈉鹽502(246毫克，2亳摩爾)和2-(BOC-氨基)丙基溴化物506(476毫克，2毫摩爾)的混合物溶于DMF(2亳升)中，在室溫下攪拌1小時。然后加入50毫升EtOAc，4妄著用水沖洗，經(jīng)過MgS04干燥，然后濃縮，以98%的收率獲得508毫克無色油狀的三唑505。MS(ESI):281.1(100%,(M+Na)+)。合成三哇507向三唑505(365毫克，1.36毫摩爾)的CH2C12(10毫升)和MeOH(2毫升)的溶液中加入4毫升HC1溶液(4.0M,二氧雜環(huán)乙;^中)。在室溫下2小時后，將反應(yīng)物濃縮干燥。殘留物再溶于DMF(5毫升)中，然后加入氯化物卯(377毫克，l毫摩爾)和Himig氏磁「液(二異丙胺，0.52毫升，3毫摩爾)。將溶液加熱到50。C的溫度下IO小時。在真空環(huán)境下脫除DMF，殘留物經(jīng)過制備薄層層析法(10:1:0.1CH2Cl2/MeOH/NH3.H20)提純，獲得230毫克粗制的三唑5002(90%的純度，MS(ESI):499.1(100%)(M+H)+)。將5002的自由基溶于THF(10毫升)和水(2毫升)的混合〉容劑中，然后加入K2C03(138毫克，1毫摩爾)和二*又丁基碳酸氳納鹽(207毫克，0.95毫摩爾)，反應(yīng)在室溫下攪拌12小時。在真空環(huán)境下脫除THF。'加入50毫升EtOAc,然后〉容液用水沖洗，經(jīng)過MgS04干燥并濃縮。粗制的產(chǎn)物經(jīng)過制備薄層層析法(15:1:0.05CH2Cl2/MeOH/NH3*H20)提純，以37%的收率獲4尋220亳克的三卩坐507。MS(ESI):499.3(100%),621.1(M+Na)+。合成化合物5002向507(98毫克，0.16毫摩爾)的CH2C12(5毫升)和MeOH(1毫升)溶液中加入2毫升的HC1溶液(4.0M,二氧雜環(huán)乙烷中)。在室溫下4覺4半12小時后，將反應(yīng)物濃縮并用EtOAc/MeOH沖洗，以95%的收率得到78毫克的化合物5002。MS(ESI):499.1(100%,(M+H)+)。例76-合成三哇5007方案52表示的是三哇5007的合成。方案52<formula>formulaseeoriginaldocumentpage297</formula>向三唑501(488毫克，2毫摩爾)的CH2C12(10毫升)和MeOH(2毫升)的溶液中加入4毫升HC1溶液(4.0M,二氧雜環(huán)乙烷中)。在室溫下攪拌2小時后，將反應(yīng)物濃縮并千燥。殘留物溶于DMF(5毫升)中，然后加入氯化物123(541毫克，1.4毫摩爾)和二異丙胺(0.7毫升，4毫摩爾)。將溶液加熱到50。C的溫度18小時。在真空環(huán)境下脫除DMF,殘留物經(jīng)過制備薄層層4斤法(10:1:0.15CH2Cl2/MeOH/NH3.H20)提純，以36%的收率得到250毫克化合物5007。MS(ESI):495.0(100%)(M+H)+。將化合物5007的自由基溶于CH2C12(5毫升)和MeOH(5毫升)的溶液中。在0。C的溫度下加入2毫升HC1溶液(4.0M,二氧雜環(huán)乙烷中)。在室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)物濃縮，經(jīng)過EtOAc/MeOH沖洗，以97%的收率得到260毫克鹽酸鹽化合物5007。MS(ESI):495.1(100%)(M+H)+。例77-合成三哇5005方案53描述的是合成三唑5005。方案53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage298</formula>合成三哇508向1H-1，2,4-三p坐-3-石危酉事509(202毫克，2毫摩爾)和2誦(BOC-氨基)溴乙烷503(448毫克，2毫摩爾)的THF(5毫升)和MeOH(2毫升)的溶液中加入NaOMe的MeOH(25%重量，432亳克，2毫摩爾)的溶液。在室溫下攪拌2小時后，加入50毫升的EtOAc，然后溶液用水沖洗，經(jīng)過MgS04干燥并濃縮，以95%的收率得到464毫克無色油狀的三唑508。MS(ESI):266.8(100%)(M+Na)+。合成三哇510向三唑508(366毫克，1.5毫摩爾)的CH2C12(10毫升)和MeOH(2毫升)溶液中加入4毫升HC1溶液(4.0M,二氧雜環(huán)乙烷中)。在室溫下攪拌3小時后，將反應(yīng)物濃縮并干燥。將殘留物溶于DMF(5亳升)中，然后加入氯^f匕物90(377毫克，1毫摩爾)和Hunig氏堿液(二異丙胺，0.7毫升，4毫摩爾)。將溶液加熱到5(TC的溫度12小時。在真空環(huán)境下將DMF脫除，殘留物經(jīng)過制備薄層層才斤法(10:1:0.15CH2Cl2/MeOH/NH3H20)提全屯，4尋至1]250毫克^L余'〗的4b合凈勿5005(85%的纟屯度，MS(ESI):485.1(100%)(M+H)+)。將4且制的5005溶于THF(10亳升)和水(2毫升)的混合溶劑中，然后加入K2C03(276毫克，2毫摩爾)和二詐又丁基-友酸氳納鹽(218毫克，1毫摩爾)。反應(yīng)在室溫下攪拌12小時。在真空環(huán)境下脫除THF。加入50毫升EtOAc,然后將溶液用水沖洗，經(jīng)過MgS04干燥并濃縮。得到的4且制的產(chǎn)物經(jīng)過制備薄層層牙斤法(15:1:0.1CH2Cl2/MeOH/NH3.H20)提純，以26%的*1欠率獲得150毫克510。MS(ESI):485.1(100%),607.1(M+Na)合成化合物5005三p坐510(150毫克，0.26毫摩爾)的CH2C12(10毫升)和MeOH(2毫升)溶液中加入2毫升HC1溶液(4.0M,二氧雜環(huán)乙烷中)。在室溫下攪拌12小時后，將反應(yīng)物濃縮，然后用EtOAc/MeOH沖洗，以89%的收率得到120毫克化合物5005。MS(ESI):485.1(100%,(M+H)+)，507.0(M+Na)+。例78-合成5011方案54描述的是三唑5011的合成。方案54B0C2O,DMAPEtaN5011合成化合物511將胺54(714毫克，2毫摩爾)，2R-(-)-縮水甘油基曱苯磺酸鹽512(456毫克，2毫摩爾)，N,N-二異丙胺(0.44毫升，2.5毫摩爾)和」魂化鉀(33毫克，0.2毫摩爾)的混合物溶于DMF(5毫升)中，溶液在7(TC的溫度下加熱1小時。反應(yīng)用50毫升EtOAc稀釋。溶液用水沖洗，經(jīng)過MgS04干燥接著濃縮。得到的粗制產(chǎn)物經(jīng)過制備薄層層析法(10:1:0.1CH2Cl2/MeOH/NH3.H20)提純，以42%的收率獲得350毫克的化合物511。MS(ESI):414.1(100%),436.0(M+Na)+。合成化合物513向4匕合物511(160亳克，0.39毫摩爾)的THF(10毫升)和DMF(1毫升)的溶液中加入二叔丁基碳酸氫納鹽(138毫克，0.63毫摩爾)，三乙胺(0.2毫升，1.4毫摩爾)和N，N-二曱基氨基吡i定。反應(yīng)在室溫下攪4半1小時，在真空環(huán)境下脫除THF。再加入40毫升的EtOAc，然后將溶液用水沖洗，經(jīng)過MgS04干燥然后濃縮。得到的粗制產(chǎn)物經(jīng)過制備薄層層析法(15:1:0.1CH2Cl2/MeOH/NH3.H20)提純，以70%的收率獲得138毫克化合物513。MS(ESI):514.1(100%)(M+H)+,536.1(M+Na)+合成化合物514向4t合物513(120毫克，0.23毫摩爾)和LiC104(27毫克，0.25毫摩爾)的乙腈(2毫升)溶液中加入1H-1，2，4-三哇-3-石危醇509(24亳克，0.23毫摩爾)。反應(yīng)在100。C的溫度下加熱6天，然后濃縮干燥。粗制的產(chǎn)物經(jīng)過制備薄層層析法(15:1:0.1CH2Cl2/MeOH/NH3.H20)提純，以53%的收率獲得75毫克化合物514。MS(ESI):515.1(100%),615.1(M+H)+。合成化合物5011向化合物514(75毫克，0.12毫摩爾)的CH2C12(5毫升)和MeOH(1毫升)的溶液中加入1毫升的HC1溶液(4.0M,二氧雜環(huán)乙烷中)。在室溫下攪拌24小時，將反應(yīng)物濃縮，用EtOAc/MeOH沖洗，以94%的4文率4尋到62毫克5011。MS(ESI):515.1(100%)(M+H)+。參考文獻(xiàn)在此所涉及的每一篇發(fā)明文獻(xiàn)的和科學(xué)論文的全部批露都通過在此引述而合并于本文。等同物本發(fā)明可以以其他特殊的形式具體化，而同時又不背離其精神和本質(zhì)特4i。因此，前述的實施方案在各方面都是例證性的，而不是對本發(fā)明的任何限制。因at匕本發(fā)明的范圍通過后面的4又利要求書而不是前面的描述來指明，并且所有來自與權(quán)利要求書的意圖和范圍的等同變化都#:包4舌在其中。權(quán)利要求1.一種化合物，其分子式為或者是它的制藥上可接受的鹽，酯或者藥物前體，其中A選自的組群包括苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，和噠嗪基；B選自的組群包括苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，和噠嗪基；Het-CH2-R3選自的組群包括M選自的組群包括a)飽和的，不飽和的，或者是芳族的C3-14的碳環(huán)，和b)含一個或更多選自包括氮，氧和硫的雜環(huán)原子的有3-14個原子的飽和的，不飽和的，或者是芳族的雜環(huán)，其中a)或者是b)隨意的被一個或更多的R5基所取代；M-L選自的組群包括a)M-X，b)M-L1，c)M-L1-X，d)M-X-L2，e)M-L1-X-L2，f)M-X-L1-X-L2，g)M-L1-X-L2-X，h)M-X-X-，i)M-L1-X-X-，j)M-X-X-L2，和k)M-L1-X-X-L2，其中X，每次的出現(xiàn)，都獨(dú)立地選自包括如下選擇的組群a)-O-，b)-NR4-，c)-N(O)-，d)-N(OR4)-，e)-S(O)p-，f)-SO2NR4-，g)-NR4S02-，h)-NR4-N＝，i)＝N-NR4-，j)-O-N＝，k)＝N-O-，1)-N＝，m)＝N-，n)-NR4-NR4-，o)-NR4C(O)O-，p)-OC(O)NR4-，q)-NR4C(O)NR4-，r)-NR4C(NR4)NR4-，以及s)L1選自a)C1-6的烷基，b)C2-6的鏈烯基，以及c)C2-6的炔基，其中，任何a)-c)隨意的被一個或更多的R5基所取代；L2選自a)C1-6的烷基，b)C2-6的鏈烯基，以及c)C2-6的炔基，其中，任何a)-c)隨意的被一個或更多的R5基所取代；R1，每次的出現(xiàn)，都獨(dú)立地選自包括如下選擇的組群a)F，b)Cl，c)Br，d)I，e)-CF3，f)-OR4，g)-CN，h)-N02，i)-NR4R4，j)-C(O)R4，k)-C(O)OR4，1)-OC(O)R4，m)-C(O)NR4R4，n)-NR4C(O)R4，o)-OC(O)NR4R4，p)-NR4C(O)OR4，q)-NR4C(O)NR4R4，r)-C(S)R4，s)-C(S)OR4，t)-OC(S)R4，u)-C(S)NR4R4，v)-NR4C(S)R4，w)-OC(S)NR4R4，x)-NR4C(S)OR4，y)-NR4C(S)NR4R4，z)-NR4C(NR4)NR4R4，aa)-S(O)pR4，bb)-SO2NR4R4，以及cc)R4；R2，每次的出現(xiàn)，都獨(dú)立地選自包括如下選擇的組群a)F，b)Cl，c)Br，d)I，e)-CF3，f)-OR4，g)-CN，h)-N02，i)-NR4R4，j)-C(O)R4，k)-C(O)OR4，1)-OC(O)R4，m)-C(O)NR4R4，n)-NR4C(O)R4，o)-OC(O)NR4R4，p)-NR4C(O)OR4，q)-NR4C(O)NR4R4，r)-C(S)R4，s)-C(S)OR4，t)-OC(S)R4，u)-C(S)NR4R4，v)-NR4C(S)R4，w)-OC(S)NR4R4，x)-NR4C(S)OR4，y)-NR4C(S)NR4R4，z)-NR4C(NR4)NR4R4，aa)-S(O)pR4，bb)-SO2NR4R4，以及cc)R4；R3，每次的出現(xiàn)，都獨(dú)立地選自包括如下選擇的組群a)-OR4，b)-NR4R4，c)-C(O)R4，d)-C(O)OR4，e)-OC(O)R4，f)-C(O)NR4R4，g)-NR4C(O)R4，h)-OC(O)NR4R4，i)-NR4C(O)OR4，j)-NR4C(O)NR4R4，k)-C(S)R4，1)-C(S)OR4，m)-OC(S)R4，n)-C(S)NR4R4，o)-NR4C(S)R4，p)-OC(S)NR4R4，q)-NR4C(S)OR4，r)-NR4C(S)NR4R4，s)-NR4C(NR4)NR4R4，t)-S(O)pR4，u)-SO2NR4R4，以及v)R4；R4，每次的出現(xiàn)，都獨(dú)立地選自包括如下選擇的組群a)H，b)C1-6的烷基，c)C2-6的鏈烯基，以及d)C2-6的炔基，e)C3-14的飽和的，不飽和的，或者是芳族碳環(huán)，f)包含一個或更多選自氮，氧和硫的雜環(huán)原子的有3-14個原子的飽和的，不飽和的，或者是芳族的雜環(huán)，g)-C(O)-C1-6烷基，h)-C(O)-C2-6鏈烯基，i)-C(O)-C2-6炔基，j)-C(O)-C3-14飽和的，不飽和的，或者是芳族的碳環(huán)，k)-C(O)-3-14個原子的飽和的，不飽和的，或者是芳族的雜環(huán)，含一個或更多選自包括氮，氧和硫的雜環(huán)原子，1)-C(O)O-C1-6烷基，m)-C(O)O-C2-6鏈烯基，n)-C(O)O-C2-6炔基，o)-C(O)O-C3-i4飽和的，不飽和的，或芳族的碳環(huán)，以及p)-C(0)0-3-14個原子的飽和的，不飽和的，或者是芳族的雜環(huán)，含一個或更多選自包括氮，氧和硫的雜環(huán)原子，其中任何b)-p)隨意的被一個或更多的R5基所取代；R5，每次的出現(xiàn)，都獨(dú)立地選自包括如下選擇的組群a)F，b)Cl，c)Br，d)I，e)＝O，f)＝S，g)＝NR6，h)＝NOR6，i)＝N-NR6R6，j)-CF3，k)-OR6，1)-CN，m)-N02，n)-NR6R6，o)-C(O)R6，p)-C(O)OR6，q)-OC(O)R6，r)-C(O)NR6R6，s)-NR6C(O)R6，t)-OC(O)NR6R6，u)-NR6C(O)OR6，v)-NR6C(O)NR6R6，w)-C(S)R6，x)-C(S)OR6，y)-OC(S)R6，z)-C(S)NR6R6，aa)-NR6C(S)R6，bb)-OC(S)NR6R6，cc)-NR6C(S)OR6，dd)-NR6C(S)NR6R6，ee)-NR6C(NR6)NR6R6，ff)-S(O)pR6，gg)-SO2NR6R6，以及hh)R6；R6，每次的出現(xiàn)，都獨(dú)立地選自包括如下選擇的組群a)H，b)C1-6的烷基，c)C2-6的鏈烯基，d)C2-6的鏈炔基，e)C3-14的飽和的，不飽和的，或者是芳族的碳環(huán)，f)含一個或更多的選自包括氮，氧，和硫的雜環(huán)原子的3-14個原子的飽和的，不飽和的，或者是芳族的雜環(huán)，g)-C(O)-C1-6的烷基，h)-C(O)-C2-6的炔基，i)-C(O)-C2-6的炔基，j)-C(O)-C3-14的飽和的，不飽和的，或者是芳族的碳環(huán)，k)-C(O)-3-14個原子的飽和的，不飽和的，或者是芳族的雜環(huán)，其中包括一個或更多選自包括氮，氧，和硫的雜環(huán)原子，1)-C(O)O-C1-6的烷基，m)-C(O)O-C2-6的鏈烯基，n)-C(O)O-C2-6的炔基，o)-C(O)O-C3-14的飽和的，不飽和的，或者是芳族的碳環(huán)，以及p)-C(O)O-3-14個原子的飽和的，不飽和的，或者是芳族的雜環(huán)，其中包括一個或更多選自包括氮，氧，和硫的雜環(huán)原子，其中任何b)-p)隨意的被一個或更多的R7基所取代；R7，每次的出現(xiàn)，都獨(dú)立地選自包括如下選擇的組群a)F，b)Cl，c)Br，d)I，e)＝O，f)＝S，g)＝NR8，h)＝NOR8，i)＝N-NR8R8，j)-CF3，k)-OR8，1)-CN，m)-N02，n)-NR8R8，o)-C(O)R8，p)-C(O)OR8，q)-OC(O)R8，r)-C(O)NR8R8，s)-NR8C(O)R8，t)-OC(O)NR8R8R8，u)-NR8CO)OR8，v)-NR8C(O)NR8R8，w)-C(S)R8，x)-C(S)OR8，y)-OC(S)R8，z)-C(S)NR8R8，aa)-NRC(S)R8，bb)-OC(S)NR8R8，cc)-NR8C(S)OR8，dd)-NR8C(S)NR8R8，ee)-NR8C(NR8)NR8R8，ff)-S(O)pR8R8，gg)-SO2NR8R8，hh)C1-6的烷基，ii)C2-6的鏈烯基，jj)C2-6的鏈炔基，kk)C3-14的飽和的，不飽和的，或者是芳族的碳環(huán)，以及l(fā)l)3-14個原子的飽和的，不飽和的，或者是芳族的雜環(huán)，其中包括一個或更多選自包括氮，氧，和硫的雜環(huán)原子，其中任何hh)-ll)隨意的被一個或更多的選自包括R8，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-OR8，-SR8，-CN，-NO2，-NR8R8，-C(O)R8，-C(O)OR8，-OC(O)R8，-C(O)NR8R8，-NR8C(O)R8，-OC(O)NR8R8，-NR8C(O)OR8，-NR8C(O)NR8R8，-C(S)R8，-C(S)OR8，-OC(S)R8，-C(S)NR8R8-NR8C(S)R8，-OC(S)NR8R8，-NR8C(S)OR8，-NR8C(S)NR8R8，-NR8C(NR8)NR8R8，-SO2NR8R8，和-S(O)pR8的組成部分所取代；R8，每次的出現(xiàn)，都獨(dú)立地選自包括如下選擇的組群a)H，b)C1-6的烷基，c)C2-6的鏈烯基，d)C2-6的鏈炔基，e)C3-14的飽和的，不飽和的，或者是芳族的碳環(huán)，f)含一個或更多的選自包括氮，氧，和硫的雜環(huán)原子的3-14個原子的飽和的，不飽和的，或者是芳族的雜環(huán)，g)-C(O)-C1-6的烷基，h)-C(O)-C2-6的炔基，i)-C(O)-C2-6的炔基，j)-C(O)-C3-14的飽和的，不飽和的，或者是芳族的碳環(huán)，k)-C(O)-3-14個原子的飽和的，不飽和的，或者是芳族的雜環(huán)，其中包括一個或更多選自包括氮，氧，和硫的雜環(huán)原子，l)-C(O)O-C1-6的烷基，m)-C(O)O-C2-6的鏈烯基，n)-C(O)O-C2-6的炔基，o)-C(O)O-C3-14的飽和的，不飽和的，或者是芳族的碳環(huán)，以及p)-C(0)0-3-14個原子的飽和的，不飽和的，或者是芳族的雜環(huán)，其中包括一個或更多選自包括氮，氧，和硫的雜環(huán)原子，其中任何b)-p)隨意的被一個或更多的選自包括F，Cl，Br，I，-CF3，-OH，-OCH3，-SH，-SCH3，-CN，-NO2，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-C(O)CH3，-C(O)OCH3，-C(O)NH2，-NHC(O)CH3，-SO2NH2，-SO2NHCH3，-SO2N(CH3)2，以及-S(O)pCH3的組成部分所取代；m為0，1，2，3，或者是4；n為0，1，2，3，或者是4；并且p，每次的出現(xiàn)，都獨(dú)立地為0，1，或者是2，并且其中該化合物沒有與表1所列出的任何結(jié)構(gòu)相應(yīng)的分子式。2.依照權(quán)利要求l的化合物，其分子式為:M—L—A——B——N、0H2C—R3或者是它的制藥上可接受的鹽，酯或者是藥物前體，其中A,B，L,M，Rl，R2,R3,m，牙口n老卩由4口斥又利要求1中的描述來限定。3.依照權(quán)利要求1或者是2的化合物，其分子式為或者是它的制藥上可接受的鹽，酯或者是藥物前體，其中A，B,L,M,Rl,R2,R3,m,和n者卩由3口氺又利要求1中的描述來限定。4.依照4壬-f可一個4又利要求1-3之一的4匕合物，其中A選自的組群包括苯基和吡啶基；B選自的組群包4舌苯基和吡p定基；m為0,1，或者是2;詳口n為0,1，或者是2。5.依照任何一個權(quán)利要求1-4之一的化合物，其中A-B為其中A,R2,和n都由如4又利要求1中的描述來限定。(録6.依照權(quán)利要求5的化合物，其中A-B為其中A由如4又利要求1中的描述來限定。7.依照4又利要求5的化合物，其中A-B為其中A由如斥又利要求1中的描述來限定。8.依照任何一個權(quán)利要求l-7之一的化合物，其中A-B為其中B由如4又利要求1中的描述來限定。9.依照任何一個權(quán)利要求l-7之一的化合物，其中A-B為其中B由如4又利要求1中的描述來限定。10.依照任何一個權(quán)利1-9要求之一的化合物，其中RS為-NHC(O)R4。11.依照權(quán)利要求10的化合物，其中114為-CH3。12.依照任何一個權(quán)利要求1-9之一的化合物，其中113為13.依照4又利要求1或者是2的化合物，其分子式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或者是它的制藥上可"l秦受的鹽，酯或者是藥物前體，其中A，B，L，M,Rl，R2,m,和n都由如4又利要求1中的描述來限定。14.依照權(quán)利要求1或者是2的化合物，其分子式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或者是它的制藥上可接受的鹽，酯或者是藥物前體，其中A,L,M，Rl,R3,和m都由如權(quán)利要求1中的描述來限定。15.依照權(quán)利要求1或者是2的化合物，其分子式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或者是它的制藥上可接受的鹽，酯或者是藥物前體，其中A,L，M,R1,和m都由如權(quán)利要求1中的描述來限定。16.依照4又利要求1或者是2的化合物，其分子式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或者是它的制藥上可接受的鹽，酯或者是藥物前體，其中L，M，和R3都由如權(quán)利要求1中的描述來限定。17.依照權(quán)利要求1或者是2的化合物，其分子式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或者是它的制藥上可4^受的鹽，酯或者是藥物前體，其中L,M,和W都由如權(quán)利要求1中的描述來限定。18.依照權(quán)利要求16或者是17的化合物，其中ie為-NHC(0)CH3。19.依照權(quán)利要求1或者是2的化合物，其分子式為或者是它的制藥上可接受的鹽，酯或者是藥物前體，其中A，L,M,R1,R3，和m都由如權(quán)利要求l中的描述來限定。20.依照權(quán)利要求1或者是2的化合物，其分子式為或者是它的制藥上可4妄受的鹽，酯或者是藥物前體，其中A,L,M，R1,和m都由如4又利要求1中的描述來限定。21.依照權(quán)利要求1或者是2的化合物，其分子式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或者是它的制藥上可4妻受的鹽，酯或者是藥物前體，其中L,M,和R3都由如4又利要求1中的描述來限定.22.依照權(quán)利要求1或者是2的化合物，其分子式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或者是它的制藥上可接受的鹽，酯或者是藥物前體，其中L，M,和113都由如4又利要求1中的描述來限定。23.依照權(quán)利要求21或者是22的化合物，其中RS為-NHCCO)CH3。24.依照任4可一個4又利要求1-23之一的化合物，其中M-L為M-L1,和L,為C,.6烷基。25.依照4又利要求的化合物，24,其中M-U為M-CH2-。26.依照任何一個權(quán)利要求1-23之一的化合物，其中M-L為M-L'-X-L2，和X為-NR4-。27.依照權(quán)利要求26的化合物，其中X為-NH-。28.依照權(quán)利要求26的化合物，其中X為—N—CH3.29.依照權(quán)利要求26的化合物，其中X為-N(O)-。30.依照權(quán)利要求26的化合物，其中X為-N(OR4)-。31.依照權(quán)利要求30的化合物，其中R"為H。32.依照權(quán)利要求30的化合物，其中！^為d-6的烷基。33.依照4又利要,夂26的4匕合物，其中L1為C,.6的烷基，和!7為d—6的烷基。34.依照權(quán)利要求33的化合物，其中L'為-CH2-，和L、-CH2-。35.依照4又利要求26的化合物，其中M-L為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>36.依照4又利要求26的化合物，其中M-L為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>37.依照任何一個權(quán)利要求1-23之一的化合物，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>lJ為d—6的烷基，和1^為C,—6的烷基。38.依照權(quán)利要求37的化合物，其中M-L為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>39.依照任何一個權(quán)利要求1-38之一的化合物，其中M為選自的纟且群包4舌a)苯基，b)吡啶基，c)吡溱基，d)嘧啶基，e)噠。泰基，f)環(huán)乙烷基，g)吖丙啶基，h)呋喃基，U苯硫基，j)p比咯基，k)o惡唑基，1)異口惡唑基，m)咪唑基，n)吡唑基，o)異噻唑基，p)噻唑基，q)三唑基，r)四哇基，s)p引p呆基，t)噤p令基，u)苯并呋喃基，v)苯并o惡唑基，w)苯異。惡唑基，x)喹啉基，y)異喹啉基，z)p套喔啉基，aa)p套哇啉基，bb)肉啉基，cc)環(huán)丙基，dd)環(huán)丁基，ee)環(huán)戊基，ff)環(huán)己基，gg)環(huán)庚基，hh)oxetanyl，ii)四氫p夫喃基，jj)四氫4匕p比喃基，kk)吖丁口定基，ll)p比p各火克基，mm)口底"定基，nn)thietanyl,oo)四氬化苯硫基，pp)四氳化p塞喃基，qq)p底口秦基，rr)查寧環(huán)基，ss)1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]hyeptanyl,tt)嗎啉基，uu)石克代嗎啉基，w)碌b代氧4匕嗎啉基，ww)石克代二氧化嗎啉基，和xx)苯并苯硫基其中任《可一個a)-xx)隨意地為一個或者是更多的R5基團(tuán)所耳l代的。40.依照權(quán)利要求39的化合物，其中M為4-異a悉唑基。41.依照權(quán)利要求39的化合物，其中M為[l，2,3]三唑-1-基。42.依照權(quán)利要求39的化合物，其中M為3H-[1，2，3]三哇-4-基。43.依照權(quán)利要求39的化合物，其中M為lH-四唑-5-基。44.依照權(quán)利要求39的化合物，其中M為哌咬-l-基。45.依照權(quán)利要求39的化合物，其中M為吡咯烷-l-基。46.—種化合物，其結(jié)構(gòu)符合列于表2中的任何一種結(jié)構(gòu)，或者是它的制藥上可接受的鹽，酯，或者是藥物前體。47.—種藥物癥且合物，包4舌一個或者是更多的依照4壬4可一個4又利要求l-46之一的化合物，和制藥上可接受的載體。48.—種用于治療哺乳動物的由細(xì)菌引起的感染的方法，其步眾《包括向哺乳動物給藥以有效數(shù)量的一種或多種依照任何一個誶又利要求1-46之一的化合物。49.一種用于治療哺乳動物的由真菌引起的感染的方法，其步驟包4舌向哺乳動物*合藥以有效凄t量的一種或多種依照任何一個斗又利要;乂1-46之一的4b合物。50.—種用于治療哺乳動物的由寄生生物引起的疾病的方法，其步驟包括向哺乳動物給藥以有效凄i:量的一種或多種依照任何一個權(quán)利要求1-46之一的化合物。51.—種用于治療哺乳動物的增生疾病的方法，其步-驟包括向哺乳動物給藥以有效數(shù)量的一種或多種依照任何一個權(quán)利要求1-46之一的化合物。52.—種用于治療哺乳動物的由病毒引起的感染的方法，其步驟包4舌向哺乳動物#會藥以有效數(shù)量的一種或多種依照任一個4又利要求l-46之一的化合物。53.—種用于治療哺乳動物的炎性疾病的方法，其步驟包4舌向哺乳動物《會藥以有效凄t量的一種或多種依照任^T一個斥又利要求1-46之一的化合物。54.—種用于治療哺乳動物的與胃腸有關(guān)的運(yùn)動性紊亂的方法，其步驟包括向哺乳動物給藥以有效數(shù)量的一種或多種依照任何一個權(quán)利要求1-46之一的化合物。55.—種用于治療哺乳動物的病癥的方法，其步驟包括向哺乳動物《會藥以有-丈凄史量的一種或多種依照<壬<可一個^又利要求1_46之一的化合物，由此改善病癥的癥狀，其中這才羊的病癥包括皮膚感染、醫(yī)院性肺炎、病毒后肺炎、腹部感染、尿道感染、菌血癥、敗血癥、心內(nèi)l莫炎、房室分流感染、脈管通道感染、腦膜炎、手術(shù)預(yù)防、腹膜感染、骨感染、關(guān)節(jié)感染、抗甲氧苯青霉素金色葡萄球菌感染、抗萬古霉素腸道球菌感染、抗利奈P坐烷生物體感染或者是生物體感染、和肺結(jié)核。56.依照4壬<可一個4又利要求48-55之一的方法，其中該化合物為通過口腔，母體，或者是局部給藥。57.—種醫(yī)學(xué)設(shè)備，包括一個或者是更多的依照任何一個權(quán)利要求1-46之一的化合物。58.依照權(quán)利要求57的醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中該設(shè)備為斯坦特支架。59.—種用于制備依照4又利要求1的化合物的方法，其步驟包括將分子式為(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>與分子式為(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在堿性溶劑中和鈀催化劑存在的情況下發(fā)生反應(yīng)，其中Q為分子式為-BY2的硼化物，其中Y,每次出5見，獨(dú)立i也為選自的組群包才舌a)-OH,,口b)國0-d-4的》克基，作為選擇，聚在一起的兩個Y均選自的組群包括a)—OC(R4)(R4)C(R4)(R4)0-，和b)-OC(R4)(R4)CH2C(R4)(R4)0-,4乍為選擇，兩個Y和硼聚在一起，由此限定其范圍為BF3堿性金屬鹽；Z為選自癥且群包4舌a)I，b)Br,c)Cl,和d)R40SO3-;并且A，B,Het,L，M，R),R2,R3，R4,m，以及n老卩由4又利要求1中的描述限定。60.—種用于制備依照4又利要求1的化合物的方法，其步驟包括將分子式為(I)的化合物在堿性溶劑中和鈀催化劑存在的情況下發(fā)生反應(yīng)，其中Q為分子式為-BY2的硼^f匕物，其中Y,每次出5見，獨(dú)立i也為選自的《且群包4舌a)國OH，禾口b)—0-d-4的;fe基，作為選擇，聚在一起的兩個Y均選自的組群包4舌a)-OC(R4)(R4)C(R4)(R4)0-,和b)-OC(R4)(R4)CH2C(R4)(R4)0-,作為選擇，兩個Y和硼聚在一起，由此限定其范圍為BF3堿性金屬鹽；Z為選自組群包括與分子式為(II)的化合物:Q——B—Het—CH2—R3a)I,b)Br,c)Cl，和d)R40SO3-;并且A,B,Het，L，M,R1，R2,R3,R4，m，以及n者卩由4又利要求1中的描述限定。61.依照權(quán)利要求59或者是60的方法，其中Z為I。62.依照4壬4可一個4又利要求59-61之一的方法，其中Q為-BF2-KF。63.依照4壬4可一個4又利要求59-61之一的方法，其中Q為64.依照4壬<可一個4又利要求59-63之一的方法，其中該石威選自的組群包括堿金屬氫氧化物，》威金屬碳酸鹽，^威金屬氟化物，三火克基胺，和它們的混合物。65.依照權(quán)利要求64的方法，其中該石成選自的組群包括碳酸鉀，碳酸鈉鹽，氟化4甲物，三乙胺，二異丙胺，和它們的混合物。66，依照4又利要求64的方法，其中石成的等價物與化合物(I)的等j介物的比率約為3:1。67.依照任何一個權(quán)利要求59-66之一的方法，其中該鈀催化劑為配位體同等的鈀(0)催化劑。68.依照權(quán)利要求67的方法，其中該4巴催化劑為四重(三烷基磷化氫)鈀(0)或者是四重(三芳基磷化氫)鈀(0)催化69.依照權(quán)利要求68的方法，其中該釔催化劑為四重(三苯瞵)鈀(0)。70.依照權(quán)利要求67的方法，其中釔催化劑的等價物與化合物(I)的等價物的比率約為1:20。71.依照任何一個權(quán)利要求59-70之一的方法，其中該溶劑包括水。72.依照任何一個權(quán)利要求59-70之一的方法，其中該溶劑包括7jc和有機(jī)溶劑的混合物，其中該有機(jī)溶劑選自的組群包括甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，仲丁醇，^又丁醇，苯，甲苯，四氪吹喃，二甲基甲酰胺，1,2-二乙醚，二甲氧基乙烷，二異丙醚，甲基叔丁醚，曱氧基曱醚，2-甲氧基乙醚，1,4-二氧雜環(huán)乙烷，1,3-二惡茂;^克，和它們的、混合物。73.依照權(quán)利要求72的方法，其中該溶劑包"fe水，甲苯，和乙醇的混合4勿。74.依照權(quán)利要求73的方法，其中該溶劑包括水，曱笨，和乙醇的體積比約為1:3:1的混合物。75.仿、照任《可一個.權(quán)利要求59-74之一的方法，其中該方法在約2CTC到約IO(TC的溫度范圍內(nèi)實現(xiàn)。76.依照任何一個4又利要求59-74之一的方法，其中該方法在溶劑回流的溫度下實J見。全文摘要本發(fā)明主要涉及抗感染、抗增生、抗炎、促動力劑的領(lǐng)域。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一族化合物，該化合物同時含有對于這樣的治療劑有用的聯(lián)芳基組成部分和至少一個雜環(huán)組成部分。文檔編號C07D263/32GK101429170SQ20081018565公開日2009年5月13日申請日期2004年6月2日優(yōu)先權(quán)日2003年6月3日發(fā)明者喬爾·A·戈德伯格,吳育生,周嘉誠,戴恩·M·斯普林爾,杰伊·J·法默,樓榮亮,王德平,約瑟夫·M·薩爾文諾,羅杰·漢塞爾曼,詹妮弗·坦瑞,阿德格博伊加·K·歐耶利爾,阿肖克·包哈塔查杰,阿萊·奧賓,毅陳,陳世力申請人:瑞伯-X醫(yī)藥品有限公司