專利名稱：：酰胺衍生物及醫(yī)藥品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及酰胺衍生物或其鹽，以及以酰胺衍生物或其鹽為有效成分的醫(yī)藥組合物。BCR-ABL酪氨酸激酶(例如，參考非專利文獻(xiàn)l)會(huì)引起細(xì)胞的異常繁殖，而抑制其活性的化合物對(duì)于由BCR-ABL酪氨酸激酶的活性引發(fā)的疾病，例如，慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病的預(yù)防或治療有用(例如，參考非專利文獻(xiàn)2)。
背景技術(shù)：
：眾所周知，bcr是存在于第22號(hào)染色體的基因，abl是存在于第9號(hào)染色體的基因，通過該第22號(hào)染色體和第9號(hào)染色體的易位形成費(fèi)城染色體。作為該染色體的基因產(chǎn)物的BCR-ABL是具有酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)，經(jīng)常會(huì)產(chǎn)生增殖信號(hào)，引起細(xì)胞的異常增殖(例如，參考非專利文獻(xiàn)2)。因此，通過抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性，能夠抑制該激酶引發(fā)的細(xì)胞增殖，對(duì)于慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病等疾病的治療有效。作為具有該作用的藥物的Glh^^(例如，參考專利文獻(xiàn)l)已經(jīng)上市，但除了它以外還沒有具有相同作用機(jī)理的上市藥物制劑，希望開發(fā)出更好的醫(yī)藥品。具有該作用的藥物記載于專利文獻(xiàn)l及專利文獻(xiàn)2。近年，有慢性骨髓性白血病的急性變病例和BCR-ABL陽性急性淋巴性白血病的病癥服用Glivec后得到緩解的患者中許多人又出現(xiàn)復(fù)發(fā)的報(bào)道(例如，參考非專利文獻(xiàn)3)。研究復(fù)發(fā)患者的白血病細(xì)胞后確認(rèn)，出現(xiàn)E255K等突變體(例如，參考非專利文獻(xiàn)47)。另外，在給BCR-ABL陽性的急性淋巴性白血病患者服用Glivec的病例中，確認(rèn)出現(xiàn)了顯示以E255K為中心的突變的耐性細(xì)胞(例如，參考非專利文獻(xiàn)8)。今后，如果隨著Glivec的使用范圍更廣而出現(xiàn)耐性的患者增加，則需確立對(duì)應(yīng)于此的治療方法。專利文獻(xiàn)l:日本專利特開平6-87834號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2:國(guó)際公開第02/22597號(hào)小冊(cè)子非專利文獻(xiàn)l:ShtivelmanE,等Nature,1985,315,550-554非專利文獻(xiàn)2:DaleyGQ,等Science,1990，247，824-830非專利文獻(xiàn)3:DrukerBJ,等:NEngl.J，Med"2001，344,1038-1042非專利文獻(xiàn)4:WeisbergE，等DrugResistUpdat,2001,4，22陽28非專利文獻(xiàn)5:GorreME,等:Science,2001，293，876-880非專利文獻(xiàn)6:BlagosklonnyMV:Leukemia,2002,16,570-572非專利文獻(xiàn)7:HochhausA,等:Leukemia,2002，16,2190-2196非專利文獻(xiàn)8:HofmannWK,等:blood，2002,99,1860-1862非專利文獻(xiàn)9:DeningerWN，等:blood，2000,96,3343-3356非專利文獻(xiàn)10:J.Org.Chem.,1996,61,1133-1135非專利文獻(xiàn)11:J.Org.Chem.,2000，65，1144-1157非專利文獻(xiàn)12:Recl.Trav.Chim.Pays-Bas.,1950,69,673-699非專利文獻(xiàn)13:J.Heterocycl.Chem.,1970，7，1137-1141非專利文獻(xiàn)14:J.Am.Chem.,Soc.,1999,121,4369-4378非專利文獻(xiàn)15:TetrahedronLett.,1997，38,8005-8008非專利文獻(xiàn)16:J.Med.Chem"2002，45,3406-3417非專利文獻(xiàn)17:J.Med.Chem.,2000,43,3895-3905非專利文獻(xiàn)18:J.Med.Chem.，2000,43,1508-1518非專利文獻(xiàn)19:J.Med.Chem.，1975,18,1077-1088非專利文獻(xiàn)20:Bioorg.Med.Chem丄ett.，2001,11,2235-2239非專利文獻(xiàn)21:J.HeterocyclicChem.,2000,37,1457-1462發(fā)明的揭示本發(fā)明的目的是提供具有良好的BCR-ABL酪氨酸激酶的抑制活性的新的酰胺衍生物或其醫(yī)藥品所允許的鹽。本發(fā)明者對(duì)各種化合物進(jìn)行了認(rèn)真探討后發(fā)現(xiàn)，該新的酰胺衍生物或其醫(yī)藥品所允許的鹽(以下稱為"本發(fā)明化合物")達(dá)到了上述目的，從而完成了本發(fā)明。艮P，本發(fā)明為以下的通式[l]表示的酰胺衍生物或其醫(yī)藥品所允許的鹽，可例舉以下的(A)、(B)或(C)的任一種情況。11u(A)W表示以下的(l)(3)的基團(tuán)中的任一種，G)-CH2-R11，R"表示含氮飽和雜環(huán)基，該含氮飽和雜環(huán)基被選自氧代基、-0^2-11111^111表示含氮飽和雜環(huán)基)、含氮飽和雜環(huán)基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二垸基氨基烷基、烷氧基及(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯(dioxo1)-4-基)甲基的l個(gè)基團(tuán)取代，還可被12個(gè)相同或不同的烷基、垸氧基羰基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；?、一烷基氨基甲酰基或二垸基氨基甲?；〈?2)-0-R12，R"表示含氮飽和雜環(huán)基，該含氮飽和雜環(huán)基可被13個(gè)相同或不同的氧代基、-(3112-11121^121表示含氮飽和雜環(huán)基)、含氮飽和雜環(huán)基、氨基烷基、一烷基氨基垸基、二烷基氨基烷基、垸氧基、(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、垸基、烷氧基羰基、鹵素、鹵代垸基、羥基烷基、氨基、一垸基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、一垸基氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；〈?，(3)-CH=R13，1113表示含氮飽和雜環(huán)基，該含氮飽和雜環(huán)基可被13個(gè)相同或不同的氧代基、-0^2-11131(11131表示含氮飽和雜環(huán)基)、含氮飽和雜環(huán)基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、烷基、烷氧基羰基、鹵素、鹵代垸基、羥基垸基、氨基、一垸基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；?、一垸基氨基甲?；蚨榛被柞；〈?，W表示垸基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、酰基、氨基、一垸基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基甲?；?、一烷基氨基甲?；?、二垸基氨基甲酰基或氰基，W表示氫、鹵素或烷氧基，Hetl為以下的化學(xué)式[2][8]的任一種表示的基團(tuán)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>Het2表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或1,2-二氫噠嗪基，該Het2可被13個(gè)相同或不同的烷基、鹵素或氨基取代，但是，R"為吡咯垸基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基(該吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基被選自氧代基、-CHrR111"111表示含氮飽和雜環(huán)基)、含氮飽和雜環(huán)基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、垸氧基及(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基的l個(gè)基團(tuán)取代，還可被12個(gè)相同或不同的垸基、垸氧基羰基、鹵素、鹵代烷基、羥基垸基、氨基、一垸基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；?、一烷基氨基甲?；蚨被柞；〈?，Hetl為式[6]表示的基團(tuán)，Het2為吡嗪基或可被烷基取代的吡啶基的化合物除外；(B)R1表示-CH2-R14，R"表示含氮飽和雜環(huán)基，該含氮飽和雜環(huán)基可被13個(gè)相同或不同的垸基、垸氧基羰基、鹵素、鹵代烷基、羥基垸基、氨基、一烷基氨基、二垸基氨基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲?；蚨被柞；〈?，W表示烷基、鹵素、鹵代垸基、羥基烷基、垸氧基、烷氧基垸基、烷氧基羰基、?；?、氨基、一垸基氨基、二垸基氨基、硝基、氨基甲?；⒁煌榛被柞；⒍被柞；蚯杌?，W表示氫、鹵素或烷氧基，Hetl為以下的化學(xué)式[9][10]的任一種表示的基團(tuán)，[10]Het2表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或1,2-二氫噠嗪基，該Het2可被13個(gè)相同或不同的烷基、鹵素或氨基取代；(C)Ri表示以下的(l)(3)的基團(tuán)中的任一種，(1)-CH2-R11，R"表示含氮飽和雜環(huán)基，該含氮飽和雜環(huán)基被選自氧代基、-0^2-11111(11111表示含氮飽和雜環(huán)基)、含氮飽和雜環(huán)基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基垸基、烷氧基及(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基的l個(gè)基團(tuán)取代，還可被12個(gè)相同或不同的垸基、垸氧基羰基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、氨基、一垸基氨基、二垸基氨基、氨基甲酰基、一垸基氨基甲酰基或二垸基氨基甲?；〈?，(2)-0-R12，R"表示含氮飽和雜環(huán)基，該含氮飽和雜環(huán)基可被13個(gè)相同或不同的氧代基、-012-11121(11121表示含氮飽和雜環(huán)基)、含氮飽和雜環(huán)基、氨基垸基、一垸基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、垸基、垸氧基羰基、鹵素、卣代烷基、羥基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲?；蚨榛被柞；〈?，(3)-CH=R13，R"表示含氮飽和雜環(huán)基，該含氮飽和雜環(huán)基可被13個(gè)相同或不同的氧代基、-(:112-11131(11131表示含氮飽和雜環(huán)基)、含氮飽和雜環(huán)基、氨基烷基、一垸基氨基烷基、二垸基氨基垸基、烷氧基、(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、垸基、院氧基羰基、鹵素、鹵代烷基、羥基垸基、氨基、一垸基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；⒁煌榛被柞；蚨榛被柞；〈?，W表示垸基、鹵素、鹵代烷基、羥基垸基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、?；?、氨基、一垸基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基甲?；?、一垸基氨基甲酰基、二垸基氨基甲?；蚯杌?，W表示氫、鹵素或烷氧基，Hetl為以下的化學(xué)式[9][10]的任一種表示的基團(tuán)，[10]Het2表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或1，2-二氫噠嗪基，該Het2可被13個(gè)相同或不同的垸基、鹵素或氨基取代。上述通式(1)表示的化合物中的較好的化合物為以下的(1)(14)的酰胺衍生物或其醫(yī)藥品所允許的鹽。(1)4-(l-甲基哌啶-4-亞基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(2)4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-^[-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(3)4-(1-甲基哌嗪-4-基甲基)-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[6-(3-吡啶基)嘧啶-4-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(4)4-(l-甲基哌嗪-4-基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[6-(5-嘧啶基)嘧啶-4-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(5)(-)-4-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基_3_[4_(5_啼啶基)噴啶_2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(6)4-[(S)-2-(l-吡咯烷基甲基)口比咯烷-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-H-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(7)4-[3-(二甲基氨基甲基)氮雜環(huán)丁烷-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-瞎、啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(8)4_[(3)-3-(1-吡咯烷基)卩比咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)噴啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(9)4-{4-[(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基)苯甲酰胺，(10)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(4-吡啶基)噻唑-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(11)4-[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3_[4_(5_嘧啶基)嘧啶_2_基氨基]苯基}苯甲酰胺，(12)4-[(R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(13)4-[(S)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯垸-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-(4-甲基_3_[4_(5_啼啶基)嘧啶_2_基氨基]苯基}苯甲酰胺，(14)4-[(3R,4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-l-基甲基]-3-三氟甲基_^{4_甲基_3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺。此外，作為本發(fā)明，可例舉以下的(1)(37)的酰胺衍生物或其醫(yī)藥品所允許的鹽。(1)3-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-^{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(2)3-乙基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(3)4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(4)3,5-二氯-4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-l-基甲基]-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(5)3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N-(3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，(6)4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(7)4-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-P-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基卜4-甲基苯基}苯甲酰胺，(8)3-氯-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N-H-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基〗苯基}苯甲酰胺，(9)3-氟甲基-4-(l-甲基哌啶-4-基甲基)-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(10)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基^比啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(11)4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-仏{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)妣啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(12)4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-仏{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)批啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(13)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(14)4-[4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-H-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(15)4-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(16)4-[(11)-3-(二甲基氨基)吡咯垸-1-基甲基]-3-三氟甲基-:^-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(17)4-(l-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-(3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，(18)4-(l-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-:NK4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(19)4-(l-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(20)4-(3-氨基甲?；哙?l-基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(21)4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯垸-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(22)4-(3-氨基甲?；?4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(23)4-((S)-3-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)啼啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(24)4-((R)-3-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(25)4-[(S)-3-(N,N-二乙基氨基)吡咯垸-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(26)4-[(211,48)-4-(二甲基氨基)-2-甲基吡咯垸-1-基甲基]-3-三氟甲基-^{4-甲基_3_[4-(5-嘧啶基)瞎、啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(27)4-((S)-3-氨基哌啶子基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(28)4-[(S)-3-(二甲基氨基)哌啶子基甲基]-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(29)4-((3S,4R)-3-氨基-4-甲基吡咯垸-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3_[4_(5_嘧啶基)噴啶_2_基氨基]苯基}苯甲酰胺，(30)4-[(38,411)-3-(二甲基氨基)-4-甲基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-^{4-甲基_3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(31)4-[(S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(32)4-((S)-3,4-二甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(33)4-((R)-3，4-二甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(34)4-[(3R,4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯垸-l-基甲基]-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)噴啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(35)4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(36)4-(l-甲基哌啶-4-亞基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(37)4-[(R)-3-(二甲基氨基甲基)批咯垸-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺。此外，本發(fā)明還包括以本發(fā)明化合物為有效成分的醫(yī)藥組合物，例如，BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑。更具體來講，可例舉作為慢性骨髓性白血病治療劑、急性淋巴性白血病治療劑、急性骨髓性白血病治療劑的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明化合物具有BCR-ABL酪氨酸激酶抑制活性，作為慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病等疾病的治療劑或預(yù)防劑有用(例如，參考非專利文獻(xiàn)9)。以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳述。"含氮飽和雜環(huán)基"是指作為成環(huán)原子具有至少1個(gè)氮原子的飽和環(huán)基，能夠例舉可含有相同或不同的13個(gè)氮原子、氧原子或硫原子的48元飽和環(huán)基。作為成環(huán)原子具有氮原子或硫原子時(shí)，該氮原子和硫原子也可形成氧化物。例如，可例舉吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、六氫-lH-l,4-二氮雜萆基。但是，R。的"含氮飽和雜環(huán)基"限于與R13通過雙鍵結(jié)合的成環(huán)原子及其兩邊相鄰的成環(huán)原子為碳原子的含氮飽和雜環(huán)基，例如，-(^11=1113為哌錠-4-亞基甲基。"垸基"是指直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)110的垸基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、正壬基、正癸基。特別好的是直鏈狀的碳原子數(shù)13的烷基。"一垸基氨基烷基"、"烷氧基"、"烷氧基羰基"、"鹵代烷基"、"羥基烷基"、"一烷基氨基"、"二烷基氨基"、"一垸基氨基甲?；?、"二垸基氨基甲?；?、"垸氧基烷基"及"羥基烷基"中的烷基部分可例舉前述烷基。"鹵素"可例舉氟、氯、溴、碘。"鹵代垸基"包含一鹵代垸基、二鹵代垸基、三鹵代烷基，"鹵代烷基"的鹵素部分可例舉前述鹵素。"鹵代垸基"可例舉氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、2,2，2-三氟乙基。"?；?是指碳原子數(shù)111的?；?，可例舉甲?；?、乙?；?、丙?；⒍□；?、異丁?；?、苯甲?；?、l-萘甲?；?、2-萘甲?；?。"吡啶基"可例舉2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。"嘧啶基"可例舉2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基。"吡嗪基"可例舉2-吡嗪基。"魅嗪基"可例舉3-岐嗪基、4-魅嗪基。"l,2-二氫噠嗪基"可例舉1，2-二氫噠嗪-3-基、1,2-二氫噠嗪-4-基。"飽和環(huán)胺基"是指作為成環(huán)原子具有至少l個(gè)氮原子的飽和環(huán)胺基，能夠例舉可包含相同或不同的13個(gè)氮原子、氧原子或硫原子的48元飽和環(huán)基。作為成環(huán)原子具有氮原子或硫原子時(shí)，該氮原子和硫原子可形成氧化物。例如，l-吡咯烷基、l-哌啶基、l-哌嗪基、1-氮雜環(huán)丁烷基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、六氫-lH-l，4-二氮雜萆-l-基。實(shí)施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明化合物可由公知化合物或容易調(diào)制的中間體，例如按照以下的方法制得。本發(fā)明化合物的制備中，在原料具有對(duì)反應(yīng)有影響的取代基時(shí)，一般采用公知方法預(yù)先用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基對(duì)原料進(jìn)行保護(hù)后再進(jìn)行反應(yīng)。保護(hù)基可通過公知的方法在反應(yīng)后除去。制法l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>式中，R1、R\R\Hetl、Het2如前所述。本反應(yīng)為化合物[11]和化合物[12]的縮合反應(yīng)，因此縮合反應(yīng)可通過公知的方法進(jìn)行。使化合物[12]表示的羧酸或其反應(yīng)性衍生物和化合物[11]表示的胺反應(yīng)，能夠制得化合物[l]。作為化合物[12]的反應(yīng)性衍生物，可例舉酰鹵(例如，酰氯、酰溴)、混合酸酐、酰咪唑(imidazolide)、活性酰胺等常用于酰胺縮合形成反應(yīng)的化合物。使用羧酸[12]的情況下，采用縮合劑(例如，l,l'-草酰二咪唑、l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、二環(huán)己基碳二亞胺、氰基膦酸二乙酯、二苯基磷酰基疊氮、碘化2-氯-l-甲基吡啶镥、lH-苯并三唑-l-基氧基三吡咯垸基轔六氟磷酸鹽、苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)轔六氟磷酸鹽)，在堿(例如，三乙胺、N，N-二異丙基-N-乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等有機(jī)堿)存在或不存在下，于-20100'C進(jìn)行反應(yīng)。所用溶劑只要不會(huì)影響到反應(yīng)即可，無特別限定，可例舉四氫呋喃、乙醚等醚類，N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺類，乙腈、丙腈等腈類，苯、甲苯等烴類，氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類或它們的混合溶劑。此時(shí)，也可加入添加劑(l-羥基苯并三唑，N-羥基琥珀酰亞胺等)。反應(yīng)時(shí)間因原料及縮合劑的種類、反應(yīng)溫度等有所不同，但通常較好為30分鐘24小時(shí)。化合物[12]及縮合劑的用量較好為化合物[11]的13倍摩爾量。作為化合物[12]的反應(yīng)性衍生物例如使用酰鹵時(shí)，使用吡啶、4-甲基吡啶等吡啶系溶劑或與前述相同的堿和溶劑，在-20100'C進(jìn)行反應(yīng)。此外，作為添加物也可加入例如4-二甲基氨基吡啶。反應(yīng)時(shí)間雖然因所用的酰鹵的種類和反應(yīng)溫度而有所不同，但通常較好為30分鐘24小時(shí)。用于制法1的原料化合物「111的制法作為原料化合物的化合物[ll]在其中的Hetl為化學(xué)式[6]的基團(tuán)時(shí)，例如可按照與前述專利文獻(xiàn)1記載的方法相同的方法制得。作為原料化合物的化合物[ll]在其中的Hetl為化學(xué)式[4]、[5]、[7]及[9]的基團(tuán)時(shí)，可按照以下的方法制得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>式中，Hetl、Het2如前所述，R4、115可相同或不同，表示烷基或羥基，R6、R7、RS表示烷基，X'表示鹵素。步驟1本反應(yīng)是使用了化合物[13]、有機(jī)硼化合物[14]或有機(jī)錫化合物[15]的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，可采用公知的方法進(jìn)行。本反應(yīng)例如在鈀催化劑的存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏?020(TC進(jìn)行。一般作為鈀催化劑使用四(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、二氯雙(三鄰甲苯基膦)鈀等，反應(yīng)溶劑只要不會(huì)影響到反應(yīng)即可，對(duì)其無特別限定，可例舉四氫呋喃、1,4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙垸等醚類，甲醇、乙醇等醇類，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類，苯、甲苯、二甲苯等烴類，吡啶、三乙胺等有機(jī)胺類或它們的混合溶劑。采用化合物[14]的情況下，必須加入堿(例如，氫氧化鈉、碳酸鉀、磷酸三鉀)。反應(yīng)時(shí)間雖然因所用原料的種類和反應(yīng)溫度而有所不同，但通常較好為148小時(shí)。步驟2本反應(yīng)是化合物[16]的芳香族硝基轉(zhuǎn)變?yōu)榘被倪€原反應(yīng)，因此，作為還原反應(yīng)可采用公知的方法進(jìn)行。反應(yīng)有在酸性條件下使用鋅或錫進(jìn)行處理的方法。此外，作為催化還原法，例如可以鉑、拉尼鎳、鉑-碳(Pt-C)、鈀-碳(Pd-C)、釕絡(luò)合物等為催化劑進(jìn)行氫化反應(yīng)。另外，還有采用連二亞硫酸鈉等硫化物的方法或在金屬催化劑下，以甲酸銨、肼等進(jìn)行還原的方法。作為原料化合物的化合物[13]的制備例如采用J.P.Wolfe等的使用了鈀催化劑的方法(參考非專利文獻(xiàn)10，11)，在Hetl為化學(xué)式[4]的基團(tuán)時(shí)，例如使2,4-二氯吡啶(例如，可按照非專利文獻(xiàn)12記載的方法制得)和2-甲基-5-硝基苯胺反應(yīng)而制得。在Hetl為化學(xué)式[5]的基團(tuán)時(shí)，例如使l-溴-3-碘苯和2-甲基-5-硝基苯胺反應(yīng)而制得。在Hetl為化學(xué)式[7]的基團(tuán)時(shí)，例如使2,6-二氯吡嗪和2-甲基-5-硝基苯胺反應(yīng)而制得。在Hetl為化學(xué)式[9]的基團(tuán)時(shí)，例如使4，6-二氯嘧啶和2-甲基-5-硝基苯胺反應(yīng)而制得。反應(yīng)溶劑只要不會(huì)影響到反應(yīng)即可，對(duì)其無特別限定，可例舉四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙垸等醚類，苯、甲苯、二甲苯等烴類或它們的混合溶劑。反應(yīng)在堿存在下于70100'C的溫度下進(jìn)行。作為鈀催化劑可例舉三(二亞芐基丙酮)二鈀、乙酸鈀、三(鄰甲苯基膦)鈀等。通常所用的鈀的量對(duì)應(yīng)于鹵代芳基較好為0.5~4摩爾％。鈀催化劑的配體例如可使用1,3-雙(二苯基膦基)丙垸、U，-雙(二苯基膦基)二茂鐵、(士)-2，2'-雙(二苯基膦基)-l,l'-聯(lián)二萘[(土)-BINAP]等。此外，所用的堿可例舉叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉等。反應(yīng)時(shí)間雖因所用原料的種類和反應(yīng)溫度有所不同，但通常較好為136小時(shí)。此外，化合物[13]在Hetl為化學(xué)式[4]的基團(tuán)的情況下，例如可在適當(dāng)?shù)娜軇┲谢驘o溶劑下，在堿存在或不存在下，使2,4-二氯吡啶和2-甲基-5-硝基苯胺于20200'C進(jìn)行反應(yīng)而制得?；蛘呋衔颷13]在Hetl為化學(xué)式[9]的基團(tuán)的情況下，例如可在適當(dāng)?shù)娜軇┲谢驘o溶劑下，在堿存在或不存在下，使4,6-二氯嘧啶和2-甲基-5-硝基苯胺于20200'C進(jìn)行反應(yīng)而制得。所用堿可例舉吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基-N-乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀等。所用溶劑只要不會(huì)影響到反應(yīng)即可，對(duì)其無特別限定，可例舉四氫呋喃、二丁醚、1，4-二噁垸等醚類，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺類，苯、甲苯等烴類，乙二醇、2-甲氧基乙醇等醇類，氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類，二甲亞砜或它們的混合溶劑。反應(yīng)時(shí)間雖因所用原料的種類和反應(yīng)溫度而有所不同，但通常較好為124小時(shí)。作為原料化合物的化合物[16a](Hetl為化學(xué)式[4]的基團(tuán)的化合物[16])例如也可按照以下的方法制備。(Het2)B(R4XR5)^叫》Xo或y>(Het2)Sn(R6XR'XR8)"A乂Het2Xi^^Het2rnlJ^R^^Het2八k"N02WHON02，，[19][16a]式中，R4、R5、R6、R7、R8及Het2如前所述，乂2及乂3表示鹵素。步驟1本反應(yīng)是使用了化合物[17]和有機(jī)硼化合物[14]或有機(jī)錫化合物[15]的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，可按照前述方法進(jìn)行。步驟2通過化合物[18]的鹵化制備化合物[19]。因此，作為鹵化反應(yīng)可采用公知的方法進(jìn)行。反應(yīng)通常使用磷酰氯、磷酰溴、五氯化磷、五溴化磷等，根據(jù)需要在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。反應(yīng)溶劑只要不會(huì)影響到反應(yīng)即可，對(duì)其無特別限定，可例舉四氫呋喃、二丁醚、1,4-二噁垸等醚類，N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺類，氯仿、二氯甲垸等鹵代烴類或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度通常為室溫13(TC，反應(yīng)時(shí)間以20分鐘24小時(shí)為宜。步驟3采用前述使用了鈀催化劑的方法(例如，參考非專利文獻(xiàn)IO、11)，使化合物[19]和化合物[20]反應(yīng)可制得化合物[16a]。此外，采用前述使用了鈀催化劑的方法(例如，參考非專利文獻(xiàn)IO、11)，使化合物[19]和化合物[21]反應(yīng)，形成化合物[22]，再使化合物[222]進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)可制得化合物[lla](Hetl為化學(xué)式[4]的基團(tuán)時(shí)的化合物[11])。23式中，Het2、f如前所述，W表示保護(hù)基。步驟1通過公知方法用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基對(duì)2，4-二氨基甲苯進(jìn)行保護(hù)可制得原料化合物[21]。作為保護(hù)基可例舉苯甲?；⒁阴；⒓柞；弱；苌锘虮郊籽趸驶⑹宥⊙趸驶?、2，2,2-三氯乙氧基羰基等尿烷型衍生物等。采用前述鈀催化劑使化合物[19]和化合物[21]反應(yīng)可制得化合物[22]。作為化合物[22]的脫保護(hù)反應(yīng)，例如為?；捅Ｗo(hù)基時(shí)，通過酸或堿的水解、氨水、肼等可除去保護(hù)基。用于水解的酸可例舉鹽酸、硫酸等無機(jī)酸，作為堿可例舉氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿。反應(yīng)溶劑只要不會(huì)影響到反應(yīng)即可，對(duì)其無特別限定，可例舉甲醇、乙醇等醇類，四氫呋喃、1，4-二噁垸等醚類，水或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度為0100°C，反應(yīng)時(shí)間通常為數(shù)分鐘24小時(shí)。此外，保護(hù)基為尿烷型衍生物時(shí)，雖因所用保護(hù)基的種類而不同，但可通過鈀催化劑等的氫解，鹽酸、三氟乙酸、碘化三甲基甲硅烷、三氟化硼等的脫保護(hù)而除去保護(hù)基。作為原料化合物的化合物[ll]為化合物[llb]時(shí)(其中的Hetl為化學(xué)式[10]的基團(tuán))，例如可通過與非專利文獻(xiàn)13記載的方法相同的方法制備[16b]，再利用后述的芳香族硝基向氨基轉(zhuǎn)換的還原反應(yīng)而制得。Meh，h步驟2式中，Het2如前所述。用于制法1的原料化合物「121的制法原料化合物[12]為化合物[12a]時(shí)，例如可按照以下方法制得。[25][12a]式中，R2、113及1112如前所述，乂4表示鹵素。步驟1通過鹵代芳基化合物[23]和醇[24]的醚鍵形成反應(yīng)可制備化合物[25]。本反應(yīng)是化合物[23]和醇類的親核取代反應(yīng)，采用公知方法進(jìn)行。本反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏趬A存在下進(jìn)行。所用的較好的堿可例舉常用的任意的堿性物質(zhì)(例如，吡啶、三乙胺)、堿金屬的醇鹽(例如叔丁醇鉀)、金屬的氫化物(例如，氫化鈉)、無機(jī)堿(例如，碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀)。所用溶劑只要不會(huì)影響到反應(yīng)即可，對(duì)其無特別限定，可例舉四氫呋喃、1,4-二噁垸等醚類，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類，乙腈、丙腈等腈類，苯、甲苯等烴類，二甲亞砜，水或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度通常為-78。C200'C，反應(yīng)時(shí)間因所用原料的種類和反應(yīng)溫度而異，但通常以30分鐘24小時(shí)為宜。這種取代反應(yīng)中，銅粉、鹵化亞銅或銅的醇鹽可作為催化劑使用。作為另一種方法，可采用A.Aranyos等或G.Mann等的使用了鈀催化劑的方法(例如，參照非專利文獻(xiàn)14、15)，由鹵代芳基化合物[23]和醇[24]制得化合物[25]。步驟2通過化合物[25]的水解可制備化合物[12a]。反應(yīng)通常在酸或堿存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。用于水解的酸可例舉鹽酸、硫酸等無機(jī)酸，乙酸、甲酸等有機(jī)酸，作為堿可例舉氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿。反應(yīng)溶劑可例舉甲醇、乙醇、乙二醇等醇類，四氫呋喃、1，4-二嗎烷等醚類，水或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度為0~200°C，反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘24小時(shí)。原料化合物[12]為化合物[12b]時(shí)，例如可按照以下的方法制得。式中，R2、113及1113如前所述，R"表示烷基，Q表示鹵化三芳基轔鹽或二烷氧基磷酰基。步驟1本反應(yīng)是有機(jī)磷化合物[26]和化合物[27]的維悌希(1^1§)反應(yīng)或！^00161"-Emmons反應(yīng)，因此，維悌希反應(yīng)或Horner-Emmons反應(yīng)可按照公知的方法進(jìn)行。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?、在堿存在下、于-7815(TC進(jìn)行。所用堿可例舉正丁基鋰、氫化鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、二異丙基胺基鋰等。所用溶劑只要不會(huì)影響到反應(yīng)即可，對(duì)其無特別限定，可例舉四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚類，N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類，甲醇、乙醇等醇類，正己垸、苯、甲苯等烴類，氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類，二甲亞砜或它們的混合溶劑。反應(yīng)時(shí)間雖因原料及縮合劑的種類和反應(yīng)溫度等而有所不同，但通常以30分鐘24小時(shí)為宜。作為原料化合物的化合物[26]為鹵化垸基(三芳基)轔鹽或烷基(二垸氧基)磷酰基(alkyl(dialkoxy)phosphoryl)化合物，它們例如可按照非專利文獻(xiàn)16、17記載的方法制得。步驟2通過對(duì)化合物[28]進(jìn)行水解可制得化合物[12b]。反應(yīng)通常在酸或堿存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。被用于水解的酸可例舉鹽酸、硫酸這樣的無機(jī)酸，堿可例舉氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿。反應(yīng)溶劑可例舉甲醇、乙醇等醇類，四氫呋喃、1，4-二嗯垸等醚類，水或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度為0100'C，反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘24小時(shí)。原料化合物[12]為化合物[12c]時(shí)，例如可按照以下的方法制備。式中，R2、R3、R10、R11、R"及Q如前所述。步驟1本反應(yīng)是有機(jī)磷化合物[26]和化合物[29]或化合物[30]的維悌希反應(yīng)或Horner-Emmors反應(yīng)，可按照前述的由化合物[26]獲得化合物[28]的常用的合成法進(jìn)行。步驟2通過對(duì)化合物[31]進(jìn)行水解制得化合物[32]，再通過對(duì)化合物[32]進(jìn)行還原，可制得化合物[12c]?；蛘撸ㄟ^對(duì)化合物[31]進(jìn)行還原制得化合物[33]，再通過對(duì)化合物[33]進(jìn)行水解可制得化合物[12c]。該水解反應(yīng)可按照前述的由化合物[28]至[12b]的常用的合成法進(jìn)行。此外，該還原反應(yīng)可按照公知的方法進(jìn)行。另外，R"或R"為飽和環(huán)胺基時(shí)，例如也可按照下述方法制得。27式中，R2、RS及R"如前所述，R"為飽和環(huán)胺基，XS為C1、Br、I、對(duì)甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等離去基團(tuán)。步驟1通過化合物[34](例如，可按照非專利文獻(xiàn)18記載的方法制得)和飽和環(huán)胺[35]的縮合反應(yīng)，可制得化合物[36](式中，離去基團(tuán)XS表示鹵素、對(duì)甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等離去基團(tuán))。本反應(yīng)為化合物[34]和胺類的親核取代反應(yīng)，按照公知方法進(jìn)行。本反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?、采用過量的胺或在堿存在下進(jìn)行?？捎玫倪m當(dāng)?shù)膲A可例舉吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基-N-乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉等。所用溶劑只要不會(huì)影響到反應(yīng)即可，對(duì)其無特別限定，可例舉四氫呋喃、乙醚等醚類，N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類，乙腈、丙腈等腈類，苯、甲苯等烴類，甲醇、乙醇等醇類，水或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度通常為0100'C，反應(yīng)時(shí)間因所用原料種類和反應(yīng)溫度的不同而不同，通常以30分鐘24小時(shí)為宜。步驟2通過對(duì)化合物[36]進(jìn)行水解可制得化合物[12d]。本反應(yīng)為酯的水解反應(yīng)，可按照前述的由化合物[28]至[12b]的常用的合成法進(jìn)行。制法2一Het228式中，R1、R2、R3、Hetl及Het2如前所述，X6表示C1、Br、I、SR16，R"表不烷基。通過化合物[37]和化合物[38]的反應(yīng)可制得化合物[1]。反應(yīng)在無溶劑條件下或在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在堿存在下或無堿的條件下于2020(TC進(jìn)行。所用堿可例舉吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基-N-乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀等。所用溶劑只要不會(huì)影響到反應(yīng)即可，對(duì)其無特別限定，可例舉四氫呋喃、二丁醚、1，4-二嗯烷等醚類，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺類，苯、甲苯等烴類，乙二醇、2-甲氧基乙醇等醇類，氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類，二甲亞砜或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度因所用原料種類和反應(yīng)溫度的不同而不同，通常以124小時(shí)為宜。此外，通過制法1中記載的使用了鈀催化劑的方法(例如，參照非專利文獻(xiàn)10、11)，也可由化合物[37]和化合物[38〗制得化合物[1]。作為原料化合物的化合物[37]例如可按照制法1中記載的方法，通過2,4-二氨基甲苯和化合物[12]表示的羧酸或其反應(yīng)性衍生物的縮合而制得。作為原料化合物的化合物[38]可在Hetl為化學(xué)式[2]的基團(tuán)時(shí)，例如使用2,6-二溴吡啶，在Hetl為化學(xué)式[3]的基團(tuán)時(shí)，例如使用3,5-二溴吡啶，在Hetl為化學(xué)式[4]的基團(tuán)時(shí)，例如使用2,4-二溴吡啶，在Hetl為化學(xué)式[5]的基團(tuán)時(shí)，例如使用l，3-二溴苯，在Hetl為化學(xué)式[6]的基團(tuán)時(shí)，例如使用2，4-二氯嘧啶，在Hetl為化學(xué)式[7]的基團(tuán)時(shí)，例如使用2，6-二氯吡嗪，通過后述的制法4制得。此外，在Hetl為化學(xué)式[4]的基團(tuán)時(shí)，也可按照前述制法1中記載的方法制得。MM1式中，R1、R2、R3、Het2如前所述。通過化合物[39]或該化合物的酸加成鹽和化合物[40]的反應(yīng)可制得化合物[la](Hetl為式[6]的基團(tuán)的化合物[1])。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏?020(TC進(jìn)行。所用溶劑只要不會(huì)影響到反應(yīng)即可，對(duì)其無特別限定，可例舉甲醇、乙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇等醇類?；衔颷40]的用量為化合物[39]的12倍摩爾量，較好為11.2倍摩爾量，反應(yīng)時(shí)間因所用原料種類和反應(yīng)溫度的不同而不同，通常以30分鐘30小時(shí)為宜。使用化合物[39]的酸加成鹽時(shí)，可添加適當(dāng)?shù)膲A(例如，碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀)進(jìn)行反應(yīng)。按照文獻(xiàn)記載的方法(例如，參照非專利文獻(xiàn)19)使化合物[37]和氨腈反應(yīng)，可以游離或酸加成鹽的形態(tài)制得作為原料化合物的化合物[39〗。作為原料化合物的化合物[40]例如可按照專利文獻(xiàn)1記載的方法制得。式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Hetl及Het2如前所述，乂7表示鹵素。本反應(yīng)是使用了化合物[41]和有機(jī)硼化合物[14]或有機(jī)錫化合物[15]的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，可采用公知的方法進(jìn)行。本反應(yīng)例如在鈀催化劑的存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏?020(TC進(jìn)行。一般作為鈀催化劑使用四(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、二氯雙(三鄰甲苯基膦)鈀等，反應(yīng)溶劑只要不會(huì)影響到反應(yīng)即可，對(duì)其無特別限定，可例舉四氫呋喃、1，4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，甲醇、乙醇等醇類，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺類，苯、甲苯、二甲苯等烴類，吡啶、三乙胺等有機(jī)胺類或它們的混合溶劑。采用化合物[14]的情況下，必須加入堿(例如，氫氧化鈉、碳酸鉀、磷酸三鉀)。反應(yīng)時(shí)間雖然因所用原料的種類和反應(yīng)溫度而有所不同，但通常較好為148小時(shí)。作為原料化合物的化合物[41]也可在Hetl為化學(xué)式[4]的基團(tuán)時(shí)，例如使化合物[37]和4-羥基-2-(甲硫基)吡啶反應(yīng)而制得，在Hetl為化學(xué)式[6]的基團(tuán)時(shí)，例如使化合物[37]和4-羥基-2-(甲硫基)嘧啶反應(yīng)后，用磷酰氯進(jìn)行處理(例如，參照非專利文獻(xiàn)20)而制得，或者在Hetl為化學(xué)式[6]的基團(tuán)時(shí)，例如使用化合制法4(Het2)B(R4)(R5)[14](Het2)Sn(R6)(R7)(R8)[15]物[37]和2，4-二氯嘧啶，按照文獻(xiàn)(例如，參照非專利文獻(xiàn)21)記載的方法而制得,制法5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>式中，R2、R3、R15、Hetl及Het2如前所述，乂8表示鹵素。步驟1本反應(yīng)是化合物[11]和酰氯[42]的縮合反應(yīng)，按照制法1記載的方法進(jìn)行。步驟2通過化合物[43]和胺[35]的縮合反應(yīng)，可制得化合物[lb](R為-CH2-R"的化合物[l])。本反應(yīng)是酰氯和胺類的縮合反應(yīng)，按照公知方法進(jìn)行。本反應(yīng)在適當(dāng)溶劑中，使用過量的胺或在堿存在下進(jìn)行。能夠使用的較好的堿可例舉吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基-N-乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉等。所用溶劑只要不會(huì)影響到反應(yīng)即可，對(duì)其無特別限定，可例舉四氫呋喃、乙醚、1,3-二嗎烷等醚類，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺類，乙腈、丙腈等腈類，苯、甲苯等烴類，甲醇、乙醇等醇類，水或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度通常為0100'C，反應(yīng)時(shí)間因所用原料種類和反應(yīng)溫度的不同而不同，通常以30分鐘24小時(shí)為宜。制法6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>式中，R1、R2、R3及Het2如前所述，乂9表示鹵素。通過化合物[44]和化合物[45]或該化合物的酸加成鹽的環(huán)化反應(yīng)，可制得化合物[lc](Hetl為式[10]的基團(tuán)的化合物[1])。本反應(yīng)作為2-氨基噻唑衍生物的合成法可按照公知方法(例如，參照非專利文獻(xiàn)13)進(jìn)行。本發(fā)明的酰胺衍生物可以游離堿的形式作為醫(yī)藥品使用，也可采用公知的方法以醫(yī)藥品所允許的鹽的形式使用。該鹽可例舉與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無機(jī)酸的鹽，與乙酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等有機(jī)酸的鹽等。例如，將本發(fā)明的酰胺衍生物溶于氯化氫的醇溶液、乙酸乙酯溶液或醚溶液可獲得本發(fā)明的酰胺衍生物的鹽酸鹽。如其后的試驗(yàn)例所示，本發(fā)明化合物與專利文獻(xiàn)1所具體揭示的嘧啶衍生物相比，其對(duì)BCR-ABL酪氨酸激酶的抑制活性更高。因此，本發(fā)明的化合物作為與BCR-ABL酪氨酸激酶有關(guān)的疾病，例如慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病等的預(yù)防或治療劑有用。本發(fā)明化合物作為醫(yī)藥品給藥時(shí)，可將本發(fā)明化合物直接給包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物使用，或者以本發(fā)明化合物在醫(yī)藥品所允許的無毒且無活性的載體中的含量例如為0.199.5%、較好為0.590%的醫(yī)藥組合物的形式給藥。作為載體可使用固形、半固形或液體稀釋劑、填充劑及其它處方用助劑的l種以上。醫(yī)藥組合物最好以給藥單位形式給藥。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可靜脈內(nèi)給藥、口服給藥、組織內(nèi)給藥、局部給藥(經(jīng)皮給藥等)或經(jīng)直腸給藥。當(dāng)然可以適合于這些給藥方法的劑型給藥，但特別理想的是口服給藥。作為BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑或慢性骨髓性白血病治療劑的用量最好考慮病癥的性質(zhì)和程度、年齡、體重等患者的狀態(tài)、給藥途徑等來設(shè)定。通常成人l天給予本發(fā)明化合物的有效成分量為0.11000mg/人，較好為1500mg/人。有時(shí)用量低于上述范圍即可，但有時(shí)要高于上述用量范圍才行。此外，可l天分23次給藥。實(shí)施例以下，揭示參考例、實(shí)施例、試驗(yàn)例及制劑例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說明，但本發(fā)明不僅限于此。參考例13-乙基-4-(4-甲基哌嗪-l-某甲基)苯甲酰氯鹽酸鹽步驟3-碘-4-甲基苯甲酸乙酯使40.61g的3-碘-4-甲基苯甲酸懸浮于406ml乙醇中，加入濃硫酸9.1ml，加熱回流24小時(shí)。減壓蒸除溶劑后，在殘?jiān)屑尤氡?，用飽和碳酸氫鈉水溶液使其呈堿性后，用乙酸乙酯萃取2次。萃取液依次用水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸除溶劑，獲得呈茶色油狀物的粗生成物44.44g。'H-麗R(CDCl3)5:1.39(3H，t)，2.48(3H，s),4.36(2H,q)，7.29(1H,d),7,91(1H,dd)，8.46(1H，d)步驟24-(溴甲基V3-碘苯甲酸乙酯將步驟1獲得的3-碘-4-甲基苯甲酸乙酯44.4g溶于550ml的四氯化碳中，再加入25.3g的N-溴琥珀酰亞胺和355mg的過氧化苯甲酰，用白熾燈(1500W)照射下加熱回流8小時(shí)。濾去不溶物后，減壓蒸除濾液的溶劑，獲得呈紅紫色結(jié)晶的粗生成物56.99g。步驟33_碘-4_(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸乙酯將步驟2獲得的4-(溴甲基)-3-碘苯甲酸乙酯57.0g溶于570ml的無水四氫呋喃中，添加碳酸鉀22.8g后，于室溫邊攪拌邊用20分鐘的時(shí)間滴加12.1g的N-甲基哌嗪的四氫呋喃溶液70ml。室溫下攪拌4小時(shí)后，濾去不溶物，減壓下蒸除濾液的溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈黃色油狀物的目的化合物32.9g。'H-麗R(CDCl3)5:1.39(3H,t)，2.30(3H,s),2.51(8H,br)，3.55(2H,s)，4.37(2H,q),7.49(1H，d)，7.98(1H，dd)，8.48(1H，d)步驟44-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-(三甲基硅烷基乙炔基)苯甲酸乙酯氬氣氛下，在步驟3獲得的3-碘-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)苯甲酸乙酯3.77g中依次添加二氯化雙(三苯基膦)鈀34mg、碘化銅19mg、三甲基甲硅垸基乙炔1.65ml和三乙胺38ml，于80'C加熱攪拌2小時(shí)。放冷后濾去不溶物，用乙酸乙酯洗滌不溶物后，減壓蒸除濾液的溶劑。在殘留物中加入乙酸乙酯，依次用5%氨水、水和飽和食鹽水洗滌后減壓下蒸除有機(jī)層。殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得呈黃色油狀物的目的化合物2.60g。'H-NMR(CDCl3)5:0.27(9H,s)，1.39(3H，t),2.29(3H,s)，2.52(8H,br),3.72(2H,s),4.37(2H,q),7.53(1H,d),7.95(IH,dd),8.12(1H，d)步驟53-乙基-4-(4-甲基哌嗪"-基甲基)苯甲酸乙酯將步驟4獲得的4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-(三甲基硅烷基乙炔基)苯甲酸乙酯2.60g溶于13ml甲醇，添加3.0g碳酸鉀，室溫下攪拌1分鐘。減壓下蒸除溶劑后加入乙酸乙酯和水，分離水層。有機(jī)層用水洗滌2次，再用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑。將殘留物溶于26ml乙醇，添加10X鈀碳260mg后，室溫下于4atm加氫15小時(shí)。濾去催化劑，減壓下蒸除濾液的溶劑，獲得呈黃色油狀物的粗生成物1.83g。'H-畫R(CDCl3)S:1.24(6H，t)，2.33(3H，s)，2.53(8H，br),2.75(2H，q)，3.54(2H，s),3.72(2H，q)，7.39(1H，d),7.81(1H，d),7.87(1H,d)步驟63-乙基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)苯甲酸將步驟5獲得的3-乙基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)苯甲酸乙酯1.83g溶于乙醇20ml，添加1N氫氧化鈉水溶液10ml，加熱回流2小時(shí)。冰冷下，在反應(yīng)液中加入1N鹽酸10ml進(jìn)行中和。減壓蒸除水后，在殘留物中加入甲苯，共沸除去水后獲得呈黃色結(jié)晶的粗生成物2.16g。'H-服R(DMSO-d6)S:1.18(3H，t),2.28(3H，s),2.51(8H，br),2.73(2H，q)，3.51(2H,s)7.39(1H,d)，7.72(1H，d)，7.77(1H,s)步驟73-乙基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)苯甲酰氯鹽酸鹽將步驟6獲得的3-乙基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)苯甲酸2.16g溶于氯化亞硫酰8.3ml，加熱攪拌16小時(shí)。放冷后在反應(yīng)液中加入乙醚，濾取析出的結(jié)晶，用乙醚洗滌，獲得粗生成物。參考例24-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二鹽酸鹽步驟14-甲基-3-三氟甲基苯甲酸乙酯按照與參考例l(步驟l)同樣的方法，使用4-甲基-3-三氟甲基苯甲酸制得。34淡黃色油狀物'H-薩R(CDCb)S:1.41(3H，t)，2.55(3H,d)，4.40(2H，q)，7.37(1H,d)，8.09(1H，d)，8.28(1H,s)步驟24-(溴甲基V3-三氟甲基苯甲酸乙酯按照與參考例l(步驟2)同樣的方法，使用步驟1獲得的4-甲基-3-三氟甲基苯甲酸乙酯制得。淡黃色油狀物步驟34-(4-甲基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基苯甲酸乙酯按照與參考例1(步驟3)同樣的方法，使用步驟2獲得的4-(溴甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯制得。黃褐色油狀物'H-NMR(CDCl3)S:1.41(3H，t)，2.30(3H,s),2.50(8H,br),3.71(2H,s)，4.41(2H,q),7.92(1H，d),8.18(1H,d),8.29(1H,s)步驟44-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸二鹽酸鹽按照與參考例l(步驟6)同樣的方法，使用步驟3獲得的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯制得。但反應(yīng)液用濃鹽酸替代1N鹽酸，使其呈酸性(pH3)。微褐色結(jié)晶熔點(diǎn)233238'C(分解)步驟54-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二鹽酸鹽按照與參考例l(步驟7)同樣的方法，使用步驟4獲得的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸二鹽酸鹽制得。但反應(yīng)時(shí)加熱回流24小時(shí)。無色結(jié)晶!H-NMR(D20)5:3.02(3H,s)，3.81(8H,br),4.70(2H，s),7.91(2H,d),8.32(1H,d),8.44(1H，s)參考例33-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽35按照與參考例2(步驟25)同樣的方法，但在步驟2采用3-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯而制得。無色結(jié)晶H-NMR(D20)S:2.90(3H,s),3.57(8H，br)，3.83(3H,s)，4.43(2H,s)，7.42(1H,d),7.55(2H,m)參考例43_氯_4_(4_甲基哌嗪小基甲基〗苯甲酰氯二鹽酸鹽按照與參考例2同樣的方法，但在步驟1采用3-氯-4-甲基苯甲酸而制得。無色結(jié)晶'H-NMR(D20)S:3.07(3H,s),3.84(8H,br)，4.71(2H，s),7.79(1H,d),8.06(1H，dd)，8.21(1H，s)參考例54-(4-乙基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基苯甲酰氯二鹽酸鹽按照與參考例2同樣的方法，但在步驟2采用N-乙基哌嗪而制得。無色結(jié)晶!H-NMR(D20)S:1.33(3H，t)，3.34(2H,q)，3.29陽4.10(8H，br),4.75(2H,s),7.92(1H,d)，8.31(1H，dd),8.42(1H,d)參考例63,5-二氯-4-「(SV3-(二甲基氨基)吡咯垸-l-基甲基l苯甲酰氯鹽酸鹽步驟13,5-二氯-4-甲基苯甲酸甲酯按照與參考例l(步驟l)同樣的方法，采用3,5-二氯-4-甲基苯甲酸(日本專利特開平6-192196號(hào))，溶劑釆用甲醇制得。粗生成物用硅膠柱色譜法精制。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)4950'C步驟24-(溴甲基)-3.5-二氯苯甲酸甲酯按照與參考例l(步驟2)同樣的方法，采用步驟1獲得的3,5-二氯-4-甲基苯甲酸甲酯制得。但反應(yīng)時(shí)加熱回流2小時(shí)。橙色結(jié)晶熔點(diǎn)6365'C步驟33,5-二氯-4-r(SV3-(二甲基氨基)卩比咯烷-l-基甲基l苯甲酸甲酯按照與參考例l(步驟3)同樣的方法，采用步驟2獲得的4-(溴甲基)-3,5-二氯苯甲酸甲酯及(S)-(-)-3-(二甲基氨基)吡咯烷制得。但反應(yīng)于室溫下進(jìn)行17小時(shí)。淡黃色油狀物'H-NMR(CDCl3)S:1.63-2.05(2H,m),2.18(6H,s),2.51(1H，dd),2.62-2.94(4H,m),3.91(2H，s),3.93(2H,q),7.95(2H,s)步驟43,5-二氯-4-「fSV3-(二甲某氨基)吡咯烷-l-基甲基l苯甲酸按照與參考例l(步驟6)同樣的方法，采用步驟3獲得的3,5-二氯-4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-l-基甲基]苯甲酸甲酯，溶劑采用甲醇制得。但是，在殘留物中加入甲醇進(jìn)行攪拌，濾去不溶物后減壓下蒸除濾液的溶劑，獲得目的物。'H-NMR(D20)S:1.84(1H，m),2.11(1H,m),2.69(6H，s)，2.77(3H,t)，3.15(1H,dd),3.64(lH，qn),3.86(2H,s)，7.63(2H,s)步驟53,5-二氯-4-r(SV3-(二甲基氨基)妣咯烷-l-基甲基l苯甲酰氯鹽酸鹽按照與參考例l(步驟7)同樣的方法，采用步驟4獲得的3,5-二氯-4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯垸-l-基甲基]苯甲酸制得。但是，反應(yīng)后處理重復(fù)進(jìn)行2次如下的操作，即，減壓蒸除氯化亞硫酰后加入甲苯，再共沸除去氯化亞硫酰。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)210219'C(分解)參考例74-(l-甲基哌啶-4-亞基甲基V3-三氟甲基苯甲酰氯鹽酸鹽步驟14-(二甲氧基磷?；谆?-3-三氟甲基苯甲酸乙酯將4-(溴甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯(參考例2(步驟2))6.20g溶于亞磷酸三甲酯12ml，在氬氣氛下加熱回流4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后加入甲苯，共沸除去亞磷酸三甲酯，將此操作重復(fù)3次。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈黃色油狀物的目的化合物4.96g。，H-NMR(CDCl3)S:1.41(3H,t),3.38(1H,s)，3.50(1H,s)，3.67(3H,s)，3.73(3H,s)，4.41(2H,q),7.75(1H，dd),8.18(1H，d),8.34(1H,s)步驟24-n-甲基哌啶-4-亞基甲基V3-三氟甲基苯甲酸乙酯氬氣氛下，用正己垸對(duì)60%氫化鈉624mg洗漆2次，添加步驟1獲得的4-(二甲氧基磷?；谆?-3-三氟甲基苯甲酸乙酯4.96g及N-甲基哌啶酮1.60ml溶于1，2-二甲氧基乙烷50ml而獲得的溶液后，慢慢升溫至85'C，然后加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)液放冷后加入冰水，用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈黃色油狀物的目的化合物3.21g。!H-NMR(CDCl3)S:1.41(3H，t),2.29(3H,s),2.29-2.55(8H,m)，4.41(2H，q),6.45(lH，s),7.32(1H，d)，8.14(1H,dd),8.32(1H,d)步驟34-n-甲基哌啶-4-亞基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸按照與參考例l(步驟6)同樣的方法，采用步驟2獲得的4-(1-甲基哌啶-4-亞基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯制得。黃色非晶態(tài)H扁NMR(D2。)5:2.30-2.79(8H,m),2.43(3H，s)，6.51(1H,s),7.42(1H,d)，8.14(1H，d),8.20(1H,s)步驟44-n-甲基哌啶-4-亞基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯鹽酸鹽按照與參考例i(步驟7)同樣的方法，采用步驟3獲得的4-(1-甲基哌啶-4-亞基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸制得。但反應(yīng)后處理重復(fù)進(jìn)行3次如下的操作，即減壓蒸除氯化亞硫酰后加入甲苯，再共沸除去氯化亞硫酰。綠褐色非晶態(tài)'H-NMR(D2。)5:2.10-3.00(6H,m)，2.72(3H，s)，3.33(1H，d)，3.48(1H，d),6.45(1H,s),7.15(1H，d),7.85(1H,d)，7,94(1H，s)參考例84-(l-甲基哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯鹽酸鹽步驟14-(l-甲基哌啶-4-基甲基V3-三氟甲基苯甲酸乙酯將4-(l-甲基哌啶-4-亞基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯(參考例7(步驟2))1.57g溶于甲醇32ml，添加10X鈀碳78mg，室溫下于latm加氫24小時(shí)。濾去催化劑后減壓下蒸除濾液的溶劑。然后，溶于32ml甲醇，添加10X鈀碳78mg，室溫下于latm加氫4小時(shí)。再添加鈀碳78mg，室溫下于latm加氫24小時(shí)。然后，還加入鈀碳78mg，室溫下于latm加氫19小時(shí)。濾去催化劑后減壓下蒸除濾液的溶劑，獲得呈綠色油狀物的目的化合物1.54g。'H-NMR(CDCl3)S:1.41(3H,t),1.47-1.69(5H，m)，1,94(2H,t),2.33(3H,s),2.79(2H，d)，2.95(2H,d)，4.40(2H，q)，7.37(1H,d)，8.12(1H，dd),8.31(1H，d)步驟24-(l-甲基哌啶-4-基甲基V3-三氟甲基苯甲酸按照與參考例l(步驟6)同樣的方法，采用步驟1獲得的4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯制得。但是，在粗生成物中加入甲苯進(jìn)行攪拌，濾去不溶物后減壓蒸除濾液，然后加入乙腈結(jié)晶化。無色結(jié)晶熔點(diǎn)247250'C(分解)步驟34-(l-甲基哌啶-4-基甲基V3-三氟甲基苯甲酰氯鹽酸鹽按照與參考例i(步驟7)同樣的方法，采用步驟2獲得的4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸制得。但反應(yīng)后處理重復(fù)進(jìn)行2次如下的操作，即減壓蒸除氯化亞硫酰后加入甲苯，再共沸除去氯化亞硫酰。淡綠色結(jié)晶熔點(diǎn)157164'C(分解)參考例93-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)苯甲酰氯鹽酸鹽步驟13_碘-4-甲基苯甲酸叔丁酯使3-碘-4-甲基苯甲酸26.20g懸浮于叔丁醇500ml，添加二碳酸二叔丁酯43.65g，室溫下攪拌。添加4-(二甲基氨基)口比啶1.22g，室溫下攪拌10分鐘后加熱回流4小時(shí)。減壓蒸除溶劑后，在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ピ贉p壓蒸除。在殘留物中加入乙酸乙酯10ml和正己烷30ml進(jìn)行攪拌后濾去不溶物，減壓蒸除濾液的溶劑。在殘?jiān)屑尤胝痕?0ml，進(jìn)行相同的操作后，殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈無色油狀物的目的化合物22.01g。!H-NMR(CDCl3)S:1.58(9H,s),2.47(3H，s),7.27(1H,d),7.85(1H，dd)，8.39(1H,d)39步驟23-甲?；?4-甲基苯甲酸叔丁酯氬氣氛下，將步驟1獲得的3-碘-4-甲基苯甲酸叔丁酯7.00g溶于無水四氫呋喃200ml，于干冰-丙酮浴中進(jìn)行冷卻攪拌。在內(nèi)溫-66"以下滴加正丁基鋰(1.6M正己烷溶液)15.5ml。攪拌5分鐘后用5分鐘滴加N，N-二甲基甲酰胺3.4ml，攪拌50分鐘。慢慢滴加水100ml，升溫至室溫后用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈無色結(jié)晶的目的化合物3.76g。熔點(diǎn)5355°C步驟33-二氟甲基-4-甲基苯甲酸叔丁酯氬氣氛下，將步驟2獲得的3-甲酰基-4-甲基苯甲酸叔丁酯3.76g溶于無水二氯甲垸17ml，室溫下加入三氟化硫-二乙胺絡(luò)合物(DAST)2.71ml，攪拌7小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈微黃色油狀物的目的化合物3.10g。'H-畫R(CDCl3)S:1.60(9H,s)，2.49(3H,s)，6.77(1H,t),7.29(1H,d),7.98(1H,d)，8.10(1H,s)步驟44-(溴甲基V3-二氟甲基苯甲酸叔丁酯按照與參考例l(步驟2)同樣的方法，采用步驟3獲得的3-二氟甲基-4-甲基苯甲酸叔丁酯制得。步驟53-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)苯甲酸叔丁酯按照與參考例i(步驟3)同樣的方法，采用步驟4獲得的4-(溴甲基)-3-二氟甲基苯甲酸叔丁酯制得。無色油狀物^-NMR(CDCl3)S:1.60(9H,s)，2.28(3H,s)，2.44(8H,br),3.64(2H,s),7.31(1H，t),7.40(1H，d)，8.01(1H,d)，8,24(1H,s)步驟63-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)苯甲酸按照與參考例l(步驟6)同樣的方法，采用步驟5獲得的3-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)苯甲酸叔丁酯制得。但是，在所得粗生成物中加入甲醇，濾去不溶物后減壓蒸除濾液，再用乙腈結(jié)晶化。無色結(jié)晶熔點(diǎn)160167'C(分解)步驟73-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)苯甲酰氯鹽酸鹽按照與參考例l(步驟7)同樣的方法，采用步驟6獲得的3-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)苯甲酸制得。無色結(jié)晶熔點(diǎn)217222'C(分解)參考例103-氟甲基-4-n-甲基哌啶-4-基甲基)苯甲酰氯鹽酸鹽步驟14-(溴甲基)-3-碘苯甲酸叔丁酯按照與參考例l(步驟2)同樣的方法，采用3-碘-4-甲基苯甲酸叔丁酯(參考例9(步驟l))制得。紫色油狀物步驟23-碘-4-n-甲基哌啶-4-亞基甲基)苯甲酸叔丁酯按照與參考例7(步驟1、2)同樣的方法，采用步驟1獲得的4-(溴甲基)-3-碘苯甲酸叔丁酯制得。淡黃色油狀物'H曙NMR(CDCb)S:1.59(9H，s),2.30(3H,s)，2.30-2.60(8H,m),6.16(1H，s)，7,21(1H，d)，7.90(1H,dd),8.40(1H，d)步驟33-甲?；?4-n-甲基哌啶-4-亞基甲基)苯甲酸叔丁酯按照與參考例9(步驟2)同樣的方法，采用步驟2獲得的3-碘-4-(l-甲基哌啶-4-亞基甲基)苯甲酸叔丁酯制得。但是不對(duì)所得粗生成物進(jìn)行精制。'H-麗R(CDCl3)5:1.61(9H，s),2.30(3H,s)，2.22-2.60(8H,m),6.66(1H,s)，7.93(lH,d)，8.15(1H,dd)，8.46(1H,d)，10.27(1H,s)步驟43-羥基甲基-4-n-甲基哌啶-4-亞基甲基)苯甲酸叔丁酯將步驟3獲得的3-甲?；?4-(l-甲基哌啶-4-亞基甲基)苯甲酸叔丁酯4.75g溶于無水甲醇47.5ml，冰冷下攪拌。添加硼氫化鈉689mg，冷卻攪拌3，5小時(shí)。加入冰、飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，用無水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得黃色非晶態(tài)的目的化合物2.41g。'H-畫R(CDCb)S:1.59(9H，s),2.11-2.61(8H,m),2.29(3H,s)，4.68(2H,s),6.35(lH，s)，7.17(1H,d),7.97(1H，dd)，8.05(1H，d)步驟53-羥基甲基-4-n-甲基哌啶-4-基甲基)苯甲酸叔丁酯將步驟4獲得的3-羥基甲基-4-(l-甲基哌啶-4-亞基甲基)苯甲酸叔丁酯2.41g溶于甲醇，添加10X鈀碳241mg，室溫下于4atm加氫2小時(shí)。添加10%鈀碳241mg，室溫下于4atm再加氫12小時(shí)。濾去催化劑，在濾液中添加10%鈀碳482mg，室溫下于4atm再加氫22小時(shí)。濾去催化劑，減壓下蒸除溶劑，獲得淡綠色非晶態(tài)的目的化合物2.34g。'H-NMR(CDCl3)S:1.25-3.15(11H，m),1.58(9H，s),2.39(3H,s)，4.73(2H,s),7.19(1H,d)，7.84(1H,dd)，8.02(1H,d)步驟63-氟甲基-4-(l-甲基哌啶-4-基甲基〗苯甲酸叔丁酯氬氣氛下，將982mg的DAST溶于無水二氯甲烷10ml，在干冰-丙酮浴中冷卻攪拌。用3小時(shí)滴加步驟5獲得的3-羥基甲基-4-(l-甲基哌啶-4-基甲基)苯甲酸叔丁酯1.77g的無水二氯甲垸溶液(18ml)，攪拌2小時(shí)。升溫至室溫后加入飽和碳酸氫鈉，分離水層，水層用乙酸乙酯萃取2次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈黃色油狀物的粗生成物954mg。步驟73-氟甲基-4"1-甲基哌啶-4-基甲基)苯甲酸按照與參考例i(步驟6)同樣的方法，采用步驟6獲得的3-氟甲基-4-(l-甲基哌錠-4-基甲基)苯甲酸叔丁酯制得。但是，，除水后加入甲醇，再濾去不溶物減壓蒸除濾液的溶劑。白色非晶態(tài)步驟83-氟甲基-4-n-甲基哌啶-4-基甲基)苯甲酰氯鹽酸鹽按照與參考例i(步驟7)同樣的方法，采用步驟7獲得的3-氟甲基-4-(l-甲基哌啶_4-基甲基)苯甲酸制得。但是，反應(yīng)后處理重復(fù)進(jìn)行2次如下的操作，艮P，減壓蒸除氯化亞硫酰后加入甲苯，再共沸除去氯化亞硫酰。橙色非晶態(tài)參考例114-n-甲基哌啶-4-基氧基V3-三氟甲基苯甲酰氯鹽酸鹽步驟14-n-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯甲腈使叔丁醇鉀6.68g懸浮于無水四氫呋喃40ml，冰冷卻下一邊攪拌一邊用35分鐘的時(shí)間滴加l-甲基-4-羥基哌啶6.85g的無水四氫呋喃溶液20ml，再攪拌30分鐘。另一方面，將4-氟-3-三氟甲基苯甲腈7.50g溶于無水四氫呋喃40ml，于干冰-丙酮浴中邊冷卻攪拌邊于內(nèi)溫-7(TC滴加前述調(diào)制的溶液。滴加完畢后，邊自然地升溫至室溫邊徹夜攪拌。然后，冰冷反應(yīng)液，先加入飽和氯化銨水溶液再加入水后減壓濃縮溶劑。用乙酸乙酯對(duì)殘留物萃取2次后依次用水和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得呈無色結(jié)晶的目的生成物7.31g。熔點(diǎn)6669°C步驟24-(l-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯甲酸將步驟1獲得的4-(l-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯甲腈l.Og溶于乙醇20ml，添加1N氫氧化鈉水溶液17.6ml，加熱回流24小時(shí)。減壓蒸除溶劑后加水，用乙醚對(duì)水層洗滌l次。冰冷下，加入1N鹽酸17.6ml進(jìn)行中和，減壓蒸除水后加入甲醇，共沸除去水，將此操作重復(fù)3次。在殘留物中加入甲醇攪拌后濾去不溶物，減壓下蒸除濾液的溶劑。所得粗結(jié)晶用乙腈洗滌，獲得呈無色結(jié)晶的目的生成物0.96g。熔點(diǎn)254'C(分解)步驟34-(l-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯甲酰氯鹽酸鹽使步驟2獲得的4-(l-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯甲酸800mg懸浮于于無水甲苯，依次加入氯化亞硫酰0.94ml、無水N,N-二甲基甲酰胺80ul，加熱回流18小時(shí)。冰冷下攪拌后，濾取析出的結(jié)晶，用甲苯洗滌，獲得呈無色結(jié)晶的目的生成物500mg。熔點(diǎn)242'C(分解)參考例124-「Ol)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-l-基甲基l-3-三氟甲基苯甲酸按照與參考例2(步驟14)同樣的方法，但在步驟3采用(R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯垸而制得。步驟4中，使用1N鹽酸替代濃鹽酸進(jìn)行中和(pH7)，粗生成物用硅膠柱色譜法精制。無色結(jié)晶熔點(diǎn)206209'C(分解)參考例134-「4-(叔丁氧基羰基〗哌嗪-1-基甲基1-3-三氟甲基苯甲酸按照與參考例2(步驟14)同樣的方法，但在步驟3采用N-(叔丁氧基羰基)哌嗪而制得。步驟4中反應(yīng)于室溫進(jìn)行3小時(shí)，使用1N鹽酸替代濃鹽酸進(jìn)行中和(pH7)后，用乙酸乙酯萃取，再用正己垸對(duì)通過硅膠柱色譜法精制而獲得的粗生成物進(jìn)行洗漆。無色結(jié)晶熔點(diǎn)131136'C(分解)參考例144-r4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基甲基l-3-三氟甲基苯甲酸步驟14-f4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基甲基l-3-三氟甲基苯甲酸乙酯按照與參考例2(步驟3)同樣的方法，采用l-(2-羥基乙基)哌嗪制得。黃色油狀物'H-NMR(CDCl3)S:1.41(3H,t),2.54(8H，br),2.56(2H，t),3.62(2H,t),3.71(2H,s)，4.41(2H，q),7.92(1H,d)，8.18(1H,d),8.29(1H,s)步驟24-「4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基甲基l-3-三氟甲基苯甲酸乙酯氬氣氛下，將步驟1獲得的4-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸乙酯4.50g溶于無水二氯甲垸90ml，用干冰-丙酮浴冷卻攪拌。然后，用20分鐘滴加4.03g的DAST的無水二氯甲垸溶液50ml，攪拌10分鐘。冰冷下攪拌1小時(shí)后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)液中加入冰和飽和碳酸氫鈉水溶液100ml，使其呈堿性(pH9)后，濾去不溶物，濾液用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈黃色油狀物的目的化合物2.16g。'H-NMR(CDC13)S:1.41(3H，t)，2.56(8H，br),2.65(1H,t),2.79(1H，t),3.71(2H，s)，4.40(2H,q),4.46(1H，t),4.70(1H，t),7.92(1H，d),8.18(lH，dd)，8.30(1H,d)步驟34-「4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基甲基l-3-三氟甲基苯甲酸按照與參考例l(步驟6)同樣的方法，采用步驟2獲得的4-[4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸乙酯制得。但是，中和后用乙酸乙酯萃取水層，然后在分液的水層中加入飽和食鹽水再用乙酸乙酯萃取，接著加入食鹽，再用乙酸乙酯萃取5次。無色結(jié)晶熔點(diǎn)152~155°C參考例154-{4-「2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基1哌嗪-1-基甲基卜3-三氟甲基苯甲酸步驟14-「4-(2-叔丁基二甲基硅烷氧基乙基)哌嗪-1-基甲基1-3-三氟甲基苯甲酸乙噩將4_[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸乙酯(參考例14(步驟1))2.82g溶于無水N，N-二甲基甲酰胺，依次加入咪唑1.33g、叔丁基二甲基氯硅垸1.42g后，于室溫下攪拌l小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈微黃色油狀物的目的化合物3.70g。H-NMR(CDCb)5:0.06(6H,t),0.89(9H,t)，1.41(3H，t),2.53(8H，br),2.54(2H，t)，3.70(2H，s),3.76(2H，t),4.41(2H,q)，7.93(1H,d)，8.18(1H,dd),8.29(1H,d)步驟24-r4-(2-叔丁基二甲基硅烷氧基乙基)哌嗪-l-基甲基l-3-三氟甲基苯甲酸按照與參考例1(步驟6)同樣的方法，采用步驟1獲得的4-[4-(2-叔丁基二甲基硅垸氧基乙基)哌嗪-l-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸乙酯制得。但是，溶劑采用乙醇，中和后用乙酸乙酯對(duì)水層萃取2次，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。微黃色非晶態(tài)'H曙NMR(CDCl3)S:0.05(6H，t)，0.88(9H,t),2.76(4H,br),3.04(2H，t)，3,14(4H，br),3.76(2H,s),3.97(2H，t),6.26(1H，br),7.74(1H，d)，8.19(1H，dd)，8.36(1H，d)參考例164-n-G叔丁氧基羰基)-2-氨基甲酰基哌嗪-4-基甲基l-3-三氟甲基苯甲酸步驟1.4-(3-氨基甲?；哙?l-基甲基V3-三氟甲基苯甲酸乙酯按照與參考例2(步驟3)同樣的方法，采用2-氨基甲?；哙褐频谩o色油狀物'H-畫R(CDCl3)S:1.41(3H,t)，2.25-2.60(3H，m),2.80-3.07(3H，m)，3.48(1H,dd)，3.70(2H，s)，4.40(2H，q)，5,53(1H，s)，6.89(1H，s)，7.91(1H,d),8.19(1H,d)，8.29(1H，s)步驟24-ri-(叔丁氧基羰基V2-氨基甲?；哙?4-基甲基l-3-三氟甲基苯甲酸乙酯將步驟1獲得的4-(3-氨基甲酰基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯3.07g及4-(二甲基氨基)口比啶0.20g溶于乙腈34ml，添加二碳酸二叔丁酯1.96g，室溫下攪拌3小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶后，用少量的乙腈洗滌，獲得呈無色結(jié)晶的目的化合物2.08g。熔點(diǎn)124125°C步驟34-ri-(叔丁氧基羰基)-2-氨基甲?；哙?4-基甲基l-3-三氟甲基苯甲酸使步驟2獲得的4-[l-(叔丁氧基羰基)-2-氨基甲?；哙?4-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸乙酯2.84g懸浮于甲醇15ml，添加1N氫氧化鈉水溶液10ml，室溫下攪拌18小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸10ml進(jìn)行中和后，濾取析出的結(jié)晶，用水洗滌，獲得呈無色結(jié)晶的目的化合物2.51g。熔點(diǎn)230233'C(分解)參考例174-r(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-l-基甲基l-3-三氟甲基苯甲酸步驟14-r(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基V2-氧代吡咯烷-l-基甲基l-3-三氟甲基苯甲酸乙廬將(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯垸-2-酮(J.Med.Chem.，1999,42,3557-3571)669mg溶于四氫呋喃-N，N-二甲基甲酰胺(9:l)30ml，冰冷下攪拌。添加60%氫化鈉，攪拌20分鐘。滴加4-(溴甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯(參考例2(步驟2))的四氫呋喃溶液(3ml)后，撤去冰浴，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液注入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取2次，用無水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物867mg。熔點(diǎn)9395'C步驟24-((S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代吡咯垸-l-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸將步驟1獲得的4-((S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代吡咯垸-l-基甲基)-3備三氟甲基苯甲酸乙酯829mg溶于甲醇5ml，添加1N氫氧化鈉水溶液2.9ml后，于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。加入1N鹽酸2.9ml進(jìn)行中和后減壓蒸除甲醇。在殘?jiān)屑铀?，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑，獲得微黃色非晶態(tài)的目的化合物800mg。^-NMR(CDCb)S:1.47(9H,t),1.89-2.09(lH,m)，2.52-2.73(lH，m)，3.30(2H，m)，4.34(1H,m)，4.65(1H,d),4.79(1H,br),4.88(1H，d),5.41(1H,br)，7.53(1H，d),8.20(1H,d)，8.37(1H，d)參考例184-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯胺步驟13-(二甲基氨基Vl-(5-嘧啶基V2-丙烯-l-酮在5-乙酰基嘧啶(Khim.Geterotsikl.Soedim"1981,(7),958-962)1.54g中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛6.01g，加熱回流15小時(shí)。將反應(yīng)液放冷后加入少量的二異丙醚，濾取析出的結(jié)晶，獲得呈紅褐色結(jié)晶的目的化合物1.52g。熔點(diǎn)133135°C步驟2l-(2-甲基-5-硝基苯基)胍在l-(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸鹽(日本專利特開平6-87834號(hào))135g中直接添加氫氧化鈉21g的冷卻水溶液l.OL，室溫下攪拌IO分鐘。過濾結(jié)晶，充分水洗，于6(TC通風(fēng)干燥，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物102g。熔點(diǎn)135142°C步驟3l-甲基-4-硝基-2-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯在步驟1獲得的3-(二甲基氨基)-l-(5-嘧啶基)-2-丙烯-l-酮1.51g中加入步驟2獲得的l-(2-甲基-5-硝基苯基)胍1.66g，于12(TC攪拌2小時(shí)。在固化的反應(yīng)液中加入2-丙醇，濾取結(jié)晶，依次用2-丙醇、乙醚洗滌，獲得呈淡褐色結(jié)晶的目的化合物1.95g。熔點(diǎn)200203'C步驟44-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺使步驟3獲得的l-甲基-4-硝基-2-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯18.50g懸浮于四氫呋喃-甲醇(l:l)1.3L，在氬氣氛下添加10X鈀碳7.40g。室溫?cái)嚢柘绿砑蛹姿?.06ml后加熱回流1小時(shí)。放冷后濾去催化劑，用甲醇洗漆催化劑后減壓蒸除濾液的溶劑。將殘?jiān)苡诼确?，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分離水層，水層用氯仿萃取2次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，在所得非晶態(tài)物質(zhì)加入氯仿進(jìn)行結(jié)晶化，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物11.97g。熔點(diǎn)164167°C參考例193-「4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基l-4-甲基苯胺步驟15-溴煙酰氯在5-溴煙酸5.00g中添加氯化亞硫酰74ml，加熱回流6小時(shí)。減壓蒸除溶劑后，結(jié)晶用二異丙醚洗滌，濾取，獲得呈無色結(jié)晶的目的化合物4.09g。熔點(diǎn)7274°C步驟23-乙?；?5-溴吡啶使粉碎的氯化鎂L24g懸浮于甲苯13ml，依次加入三乙胺6.2ml及丙二酸二乙酯2.93g。室溫下攪拌1.5小時(shí)后，用15分鐘滴加步驟1獲得的5-溴煙酰氯4.08g的甲苯懸浮液10ml，室溫下再攪拌2小時(shí)。添加1N鹽酸40ml進(jìn)行中和后，分離水層。再用乙醚萃取水層，合并有機(jī)層，減壓下蒸除溶劑。在所得油狀物中加入二甲亞砜-水(17ml-0.7ml)，于150160'C加熱攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液放冷后加水，濾取析出的結(jié)晶。將其溶于乙酸乙酯后，依次用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后用無水硫酸鎂干燥。加入活性炭(強(qiáng)力白鷺MOIWY433)0.60g放置IO分鐘，濾去活性炭后減壓濃縮濾液。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物0.89g。熔點(diǎn)8789.5'C步驟31-(5-溴吡啶-3-基V3-(二甲基氨基V2-丙烯-l-酮在步驟2獲得的3-乙?；?5-溴吡啶859mg中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛563mg，加熱回流l小時(shí)。放冷后，直接用硅膠柱色譜法對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行精制。所得粗結(jié)晶用乙醚洗滌，濾取，獲得呈黃色結(jié)晶的目的化合物860mg。熔點(diǎn)131131.5'C步驟42-「4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基1-1-甲基-4-硝基苯在步驟3獲得的l-(5-溴吡啶-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-l-酮833mg及1_(2-甲基_5-硝基苯基)胍(參考例6(步驟2))634mg中加入2-丙醇7ml，加熱回流H小時(shí)。將反應(yīng)液放冷后濾取析出結(jié)晶，用乙醚洗滌，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物823mg。熔點(diǎn)206208°C步驟53-「4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基1-4-甲基苯胺在步驟4獲得的2-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-l-甲基-4-硝基苯807mg中添加濃鹽酸5ml，于55'C加熱攪拌的同時(shí)添加二氯化錫二水合物2.36g的濃鹽酸溶液3.5ml。慢慢升溫至IOO'C，再于IOO'C加熱攪拌15分鐘。將反應(yīng)液放冷后加水，用10%氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)液呈堿性。加入氯仿攪拌一會(huì)兒后濾去不溶物，再分離水層。然后，用氯仿萃取水層，合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得粗生成物。加入乙醚-乙酸乙酯結(jié)晶化，濾取，獲得呈黃色結(jié)晶的目的化合物528mg。熔點(diǎn)129.5~130'C參考例204-甲基-3-r6-〖3-吡啶基)嘧啶-4-基氨基l苯胺步驟12-「(6-氯〗嘧啶-4-基氨基l-l-甲基-4-硝基苯于110'C對(duì)2-甲基-5-硝基苯胺2.64g及4，6-二氯嘧啶10.33g加熱攪拌16小時(shí)。放冷后溶于甲醇，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分離水層。水層用乙酸乙酯萃取2次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制后，粗生成物用二異丙醚洗滌，獲得呈黃色結(jié)晶的目的化合物3.61g。熔點(diǎn)161163°C步驟2l-甲基-4-硝基-2-「6-G-吡啶基)瞎啶-4-基氨基]苯將步驟l獲得的2-[(6-氯)嘧啶-4-基氨基]-l-甲基-4-硝基苯2.00g溶于四氫呋喃80ml，氬氣氛下依次添加二乙基(3-吡啶基)硼烷1.22g及四(三苯基膦)鈀870mg后，于室溫進(jìn)行攪拌。添加氫氧化鉀1.27g及水10ml，加熱回流6小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次。用無水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。用乙酸乙酯洗滌粗結(jié)晶后，獲得呈茶色結(jié)晶的目的物1.43g。熔點(diǎn)187192°C步驟34-甲基-3-「6-(3-吡啶基)嘧啶-4-基氨基l苯胺使步驟2獲得的l-甲基-4-硝基-2-[6-(3-吡啶基)嘧啶-4-基氨基]苯1.85g懸浮于無水甲醇74ml，添加10X鈀碳555mg。氬氣氛下，添加甲酸銨3.80g，于浴溫90'C加熱回流4小時(shí)。濾去催化劑，減壓下蒸除濾液的溶劑。在殘?jiān)屑铀?，用乙酸乙酯萃?次，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。在殘留物中加入乙酸乙酯結(jié)晶化，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物1.41g。熔點(diǎn)176179°C參考例214-甲基-3-「6-(3-嘧啶基)嘧啶-4-基氨基1苯胺步驟11-甲基-4-硝基-2-f6-(5-嘧啶基)嘧啶-4-基氨基l苯將2-[6-氯]嘧啶-4-基氨基]-l-甲基-4-硝基苯(參考例20(步驟1))3.28g加熱溶解于無水乙醇130ml。添加二羥基(5-嘧啶基)硼烷1.69g后脫氣，用氬氣置換。依次添加碳酸鉀5.82g及四(三苯基膦)鈀2.15g后加熱回流7.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，用無水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。在殘留物中加入氯仿-甲醇結(jié)晶化，獲得呈土黃色結(jié)晶的目的物808mg。熔點(diǎn)257261'C(分解)步驟24-甲基-3-『6-(5-嘧啶基)嘧啶-4-基氨基l苯胺按照與參考例20(步驟3)同樣的方法，采用步驟1獲得的l-甲基-4-硝基-2-[6-(5-嘧啶基)嘧啶-4-基氨基]苯制得。但是，反應(yīng)進(jìn)行1.5小時(shí)。黃色結(jié)晶熔點(diǎn)98102'C(分解)參考例224-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基l苯胺步驟12-「f4-氯)吡啶-2-基氨基l-l-甲基-4-硝基苯在2,4-二氯吡啶2.00g、2-甲基-5-硝基苯胺2.26g、乙酸鈀121mg、(±)-2,2，-雙(二苯基膦基)-l，l，-聯(lián)二萘[(土)-BINAP]336mg及碳酸銫6.16g中添加甲苯120ml，在氬氣氛下于7(TC加熱攪拌23小時(shí)。濾去不溶物后減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制后，用乙醚洗滌粗生成物，獲得呈黃色結(jié)晶的目的化合物1.22g。熔點(diǎn)130133'C步驟21-甲基-4-硝基-2-「4-(5-嘧啶基)卩比啶-2-基甲基1苯在經(jīng)過脫氣的四氫呋喃-水(l:l)120ml中依次添加步驟1獲得的2-[(4-氯)吡啶-2-基氨基]-l-甲基-4-硝基苯1.73g、二羥基(5-嘧啶基)硼烷890mg、碳酸鉀3.10g及四(三苯基膦)鈀1.15g，氬氣氛下于8(TC加熱攪拌46小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液后分離水層，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制后，用乙醚洗滌所得粗結(jié)晶，獲得呈橙色結(jié)晶的目的化合物820mg。熔點(diǎn)229230'C(分解)步驟34-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基1苯胺將步驟2獲得的l-甲基-4-硝基-2-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯163mg溶于四氫呋喃-甲醇(l:l)32ml，添加10%鈀碳98mg。然后，添加甲酸銨284mg，于浴溫90'C加熱回流40分鐘。濾去催化劑后減壓下蒸除濾液的溶劑。在殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴シ蛛x水層，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈微黃色結(jié)晶的目的化合物149mg。熔點(diǎn)179180°C參考例234-甲基-3-r4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基l苯胺步驟11_甲基_4_硝基_2-「4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基1苯按照與參考例22(步驟2)同樣的方法，采用二乙基(3-吡啶基)硼烷而制得。但是，在通過硅膠柱色譜法精制而獲得的粗生成物中加入氯仿-甲醇進(jìn)行結(jié)晶化。橙色結(jié)晶熔點(diǎn)170173'C(分解)步驟24-甲基-3-r4"3-吡啶基俯匕啶-2-基氨基]苯胺在步驟1獲得的l-甲基-4-硝基-2-[4-(3-吡啶基)妣啶-2-基氨基]苯126mg中添加濃鹽酸lml，邊于60'C加熱攪拌邊添加二氯化錫二水合物465mg的濃鹽酸溶液lml。慢慢升溫至IOO'C后，于10(TC加熱攪拌40分鐘。將反應(yīng)液放冷后加水，用10%氫氧化鈉水溶液使其呈堿性。用乙酸乙酯萃取3次，用無水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑，然后，用少量的氯仿對(duì)所得粗結(jié)晶進(jìn)行洗滌，濾取，獲得呈微黃色結(jié)晶的目的化合物93mg。熔點(diǎn)183186°C參考例24l-甲基哌嗪-2-羧酰胺二鹽酸鹽步驟14-(叔丁氧基羰基)-l-甲基哌嗪-2-羧酰胺冰冷4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酰胺6.00g及37%甲醛水溶液3.28g的甲醇60ml溶液，添加三乙酰氧基硼氫化鈉16.66g。撤去冰浴于室溫?cái)嚢?4小時(shí)后再次冰冷反應(yīng)液，添加37X甲醛水溶液3.28g及三乙酰氧基硼氫化鈉16.66g。室溫下攪拌16小時(shí)后，用冰水稀釋反應(yīng)液，用飽和碳酸氫鈉水溶液使其呈堿性后，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈無色結(jié)晶的目的化合物5.42g。熔點(diǎn)137138°C步驟2l-甲基哌嗪-2-羧酰胺二鹽酸鹽將步驟1獲得的4-(叔丁氧基羰基)-l-甲基哌嗪-2-羧酰胺5.40g溶于甲醇29ml，加入鹽酸-甲醇(Reagent10，東京化成)48ml，加熱回流6小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后減壓干燥，獲得呈藍(lán)綠色油狀物的粗生成物5.97g。參考例253-(二甲基氨基甲基)氮雜環(huán)丁烷二鹽酸鹽步驟1l-(叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基甲基)氮雜環(huán)丁烷在l-(叔丁氧基羰基)-3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁烷920mg的甲醇18ml溶液中依次加入乙酸5.66ml、37X甲醛水溶液4.12g、三乙酰氧基硼氫化鈉3.14g，室溫下攪拌20小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液使其呈堿性，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)層，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈無色油狀物的目的化合物673mg。'H-NMR(CDCl3)S:1.44(9H，s)，2.21(6H，s)，2.49(2H,d),2.60-2.80(lH,m)，3.50-3.70(2H,m),3.90-4,10(2H,m)步驟23-(二甲基氨基甲基)氮雜環(huán)丁烷二鹽酸鹽按照與參考例24(步驟2)同樣的方法，采用步驟1獲得的l-(叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基甲基)氮雜環(huán)丁烷制得。淡黃色油狀物參考例26(SV3-(N,N-二乙基氨基)吡咯烷二鹽酸鹽步驟1(S)-l-(苯甲氧基羰基V3-(N,N-二乙基氨基)吡咯烷冰冷攪拌下，在(S)-3-氨基-l-(苯甲氧基羰基)吡咯烷(J，Med.Chem.，1992,35，1764-1773)1.40g的四氫呋喃28ml溶液中加入碳酸鉀2.6g和乙基碘l.Oml，攪拌24小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后加水，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈黃色油狀物的目的化合物0.70g。'H-NMR(CDCl3)S:1.01(6H,t),1.60-1.90(lH,m),2.00-2.20(lH,m)，2.50-2.70(4H,m),3.05-3,40(3H,m)，3.50-3.80(2H,m)，5.13(2H,s),7.20-7.40(5H,m)步驟2(SV3-(N.N-二乙基氨基)吡咯烷二鹽酸鹽將步驟1獲得的(S)-l-(苯甲氧基羰基)-3-(N,N-二乙基氨基)吡咯垸700mg溶于甲醇28ml，加入10X鈀碳70mg，室溫下于3atm加氫2小時(shí)。濾去催化劑，在濾液中加入10%鹽酸-甲醇10ml后減壓濃縮，獲得粗生成物576mg。參考例27(SV3-n-吡咯烷基)吡咯烷鹽酸鹽步驟1(SVl-苯甲基-3-(l-吡咯烷基)吡咯烷將(R)-l-苯甲基-3-(對(duì)甲苯磺酰氧基)卩比咯烷(J.Med.Chem.,1992，35,4205-4208)溶于乙醇12ml，加入吡咯烷1.63g，在封管中于140'C攪拌20小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后加水，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈茶色油狀物的目的化合物0.97g。'H-NMR(CDCl3)S:1.65-1.90(5H,m),1.90-2.20(lH,m),2.30(1H,dd)，2.40-2.60(5H,m)，2.70-3.00(3H,m)，3.61(2H,s),7.20-7.40(5H,m)步驟2(S)-3-(l-吡咯烷基)口比咯烷鹽酸鹽將步驟1獲得的(S)-l-苯甲基-3-(l-吡咯烷基)卩比咯烷0.97g溶于乙醇30ml，54加入IN鹽酸4.21ml。然后，加入10%鈀碳1.68g，室溫下于常壓徹夜加氫。濾去催化劑，減壓濃縮濾液，獲得呈微紅色油狀物的粗生成物0.74g。參考例28(3S,4S)-3-(二甲基氨基V4-甲氧基吡咯烷二鹽酸鹽步驟1(3S,4S)-l-(叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基)-4-羥基吡咯烷按照與參考例25(步驟1)同樣的方法，采用(3S,4S)-l-(叔丁氧基羰基)-3-羥基-4-(甲基氨基)吡咯烷(四面體:不對(duì)稱，2001,12，2989-2997)而制得。但是，反應(yīng)在冰冷下進(jìn)行1小時(shí)，用1N氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)液呈堿性，減壓蒸除幾乎所有的甲醇后用乙酸乙酯萃取2次。無色油狀物'H-NMR(CDCl3)5:1.46(9H,s),2.33(6H,s),2.65-3.40(4H,m),3.95-3.85(2H，m),4.26(1H,dd)步驟2(3S,4S)-l-f叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷在60%氫化鈉448mg的無水N,N-二甲基甲酰胺5ml懸浮液中加入甲基碘1.59g，冰冷攪拌下滴加步驟1獲得的(3S,4S)-l-(叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基)-4-羥基吡咯烷2.15g的無水N,N-二甲基甲酰胺10ml溶液。撤去冰浴后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。冰冷反應(yīng)液，滴加1%乙酸水溶液后用乙酸乙酯萃取2次。合并有機(jī)層，甩飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈無色油狀物的目的化合物1.10g。'H-NMR(CDCl3)5:1.46(9H,s),2.29(6H，s),2.70-2.90(lH,m),3.15-3.40(2H，m),3.35(3H,s),3.45-3.90(3H，m)步驟3(3S.4SV3-(二甲基氨基V4-甲氧基吡咯烷二鹽酸鹽按照與參考例24(步驟2)同樣的方法，采用步驟2獲得的(3S,4S)-l-(叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯垸而制得。但是，反應(yīng)于8(TC進(jìn)行1.5小時(shí)。黃色油狀物'H-NMR(DMSO隱d6)5:2.73(6H,s),3.05(3H，s),3.23-3.52(3H,m)，3.61-3.82(2H,m),4.27(1H，m)參考例29(2R,4S)-4-(二甲基氨基V2-甲基吡咯烷二鹽酸鹽步驟1(2R,4RVl-(叔丁氧基羰基)-2-甲基-4-(對(duì)甲苯磺酰氧基)吡咯烷在(2R,4R)-l-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-2-甲基吡咯烷(J.Med.Chem.,1988,31,1598-1611)1.02g的無水二氯甲烷10ml溶液中加入三乙胺1.7ml和對(duì)甲苯磺酰氯1.16g，于室溫徹夜攪拌。在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取2次。合并有機(jī)層，依次用水、1N鹽酸和1N氫氧化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈無色油狀物的目的化合物1.54g。!H-NMR(CDCl3)S:1.21(3H,d),1.46(9H，s)，1.75(1H，br),2,31(1H，br),2.46(3H,s)，3.40(1H,dd)，3.62(1H,m),3.95(1H，dd),4.97(1H,br),7.36(2H,d),7.79(2H,d)步驟2^211.45)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(二甲基氨基)-2-甲基吡咯烷在步驟1獲得的(2R，4R)-l-(叔丁氧基羰基)-2-甲基-4-(對(duì)甲苯磺酰氧基)卩比咯烷1.99g中加入二甲胺(2M甲醇溶液)50ml，在封管中于140。C徹夜攪拌。減壓濃縮反應(yīng)液后，殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈褐色油狀物的目的化合物874mg。'H-NMR(CDCl3)S:1.21(3H，d)，1.40-1.46(lH,m)，1.47(9H,s),1.80-2.57(3H,m)，2.24(6H，s),3.02(1H,t),3.85(1H,br)步驟3(2R,4S)-4-(二甲基氨基V2-甲基吡咯烷二鹽酸鹽按照與參考例24(步驟2)同樣的方法，采用步驟2獲得的(2R，4S)-l-(叔丁氧基羰基)-4-(二甲基氨基)-2-甲基吡咯烷制得。但是，反應(yīng)于80。C進(jìn)行2小時(shí)。褐色油狀物!H-NMR(DMS0-d6)S:1.38(3H,d)，1.89(1H，m)，2.44-2.57(lH，m),2.78(6H,s),3.53-3.69(3H,m)，4.03(1H,m)，9.51(1H,br),10.29(1H,br),11.61(1H,br)參考例30(S)-3-「N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基l吡咯烷步驟1(SVl-苯甲基-3-rN-(叔丁氧基羰基VN-甲基氨基l卩比咯烷將(S)-l-苯甲基-3-(甲基氨基)口比咯垸(J.Med.Chem.，1992,35，4205-4213)0.67g溶于二氯甲垸5ml，加入二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷5ml溶液，室溫下徹夜攪拌。減壓濃縮反應(yīng)液后，粗生成物用硅膠柱色譜法精制，獲得無色油狀物的目的化合物0.80g。'H-NMR(CDCl3)S:1.44(9H，s),1.60-1.80(2H,m),2.00-2.60(4H，m),2.82(3H，s),3.49(1H,d),3.65(1H,d)，4.77(1H，br),7.20-7.35(5H,m)步驟2(SV3-rN-(叔丁氧基羰基VN-甲基氨基l吡咯烷將步驟l獲得的(S)-l-苯甲基-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯垸0.80g溶于乙醇18ml，加入10%鈀碳1.10g，室溫下于常壓徹夜加氫。濾去催化劑后減壓濃縮濾液，獲得呈無色油狀物的目的化合物0.42g。iH-NMR(CDCb)S:1,46(9H,s),1.65-2.即H,m)，2.78(3H,s),2.70-3,15(4H,m),4.60(1H,br)參考例314-(溴甲基)-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基)苯甲酰胺步驟14-(溴甲基V3-三氟甲基苯甲酸在4-甲基-3-三氟甲基苯甲酸60.0g中加入乙酸異丙酯600ml，室溫?cái)嚢柘乱来翁砑愉逅徕c133.0g的水420ml溶液、亞硫酸氫鈉91.7g的水180ml溶液。以l(TC的間隔逐漸由30'C升溫至5(TC后，進(jìn)行攪拌直至反應(yīng)液的顏色消失。通過分液除去水層，在有機(jī)層中添加溴酸鈉133.0g的水420ml溶液和亞硫酸氫鈉91.7g的水180ml溶液后，如上述那樣地逐漸升溫至6CTC。分液后，在有機(jī)層再次加入溴酸鈉133.0g的水420ml溶液和亞硫酸氫鈉91.7g的水180ml溶液，如上述那樣地逐漸地升溫，最終使溫度升至回流溫度。反應(yīng)結(jié)束后分液，有機(jī)層用5%硫代硫酸鈉水溶液洗滌2次，用15%食鹽水洗滌2次。用無水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。在殘留物中加入正庚烷120ml，攪拌后濾取結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的目的化合物50.0g。熔點(diǎn)140°C143°C步驟24-(溴甲基)-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基！苯甲酰胺使步驟1獲得的4-(溴甲基)-3-三氟甲基苯甲酸7.69g懸浮于無水二氯甲垸154ml，冰冷攪拌下滴加草酰氯6.59ml和無水N,N-二甲基甲酰胺O.lml。冰冷下再攪拌3小時(shí)后，減壓下濃縮反應(yīng)液。在殘留物中加入無水1,4-二嗯垸70ml，再依次加入4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(參考例18)7.00g、碳酸鉀4.18g，室溫下攪拌18小時(shí)。在反應(yīng)液中加入175ml水，劇烈攪拌1小時(shí)后，濾取沉淀物，依次用水、少量的乙腈、乙酸乙酯、二異丙醚洗滌后，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物8.10g。熔點(diǎn)198202'C(分解)參考例324-(哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N"4-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺按照與實(shí)施例47同樣的方法，采用哌嗪制得。所用哌嗪的量是原料的10倍當(dāng)量。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)208213'C'H-NMR(DMSO-d6)S:2.20-2.40(4H,m)，2.23(3H，s),2.60-2.80(4H，m),3.63(2H，s)，7.23(1H，d),7.48(1H,dd),7.52(1H,d),7.94(1H，d),8.12(1H,d)，8.22(1H，d)，8.24(lH,s),8.58(1H，d),9.11(1H，s),9,30(1H,s),9.46(2H,s),10.41(1H,s)參考例334-(4-甲基哌嗪小基甲基V3-三氟甲基-N-r4-甲基-3-(硫脲基)苯基l苯甲酰胺步驟14-(4-甲基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N-(3-氨基-4-甲基苯基)苯甲酰胺將2，4-二氨基甲苯1.04g、4-(二甲基氨基)吡啶104mg及N，N-二異丙基-N-乙胺4.9ml溶于乙腈40ml，冰冷攪拌下分4次加入4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例2)3.70g。攪拌1小時(shí)后減壓下蒸除溶劑，用水稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液使其呈堿性后，用乙酸乙酯萃取2次。用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得淡褐色非晶58態(tài)的目的化合物2.56g。'H-畫R(CDCl3)S:2.15(3H,s)，2.31(3H,s),2.51(8H,br),3.71(2H,br)，6.74(1H,dd)，7.02(1H,d),7.28(1H,d),7.68(1H,br),7.90-8.00(2H,m),8.10(1H，s)步驟24-(4-甲基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N-r3-(3-苯甲酰基硫脲基)-4-甲基苯基l苯甲酰胺室溫?cái)嚢柘?，在硫氰酸銨0.21g的丙酮1.5ml溶液中滴加苯甲酰氯0.35g的丙酮0.5ml溶液?；亓?5分鐘后，滴加步驟1獲得的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-(3-氨基-4-甲基苯基)苯甲酰胺l.OOg的丙酮4ml溶液，再加熱回流15分鐘。將反應(yīng)液放冷至室溫后用水稀釋，用乙酸乙酯萃取2次。用無水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈無色結(jié)晶的目的化合物0.98g。熔點(diǎn)127129°C步驟34-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-r4-甲基-3-(硫脲基)苯基l苯甲酰胺在步驟2獲得的4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-[3-(3-苯甲酰基硫脲基)-4-甲基苯基]苯甲酰胺960mg的甲醇10ml溶液中加入lN氫氧化鈉水溶液4ml。加熱回流2小時(shí)后，減壓蒸除幾乎所有的溶劑，用水稀釋。添加1N鹽酸6ml使反應(yīng)液呈酸性后，加入28%氨水使反應(yīng)液呈堿性。濾取析出的結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的目的化合物718mg。熔點(diǎn)215216'C(分解)參考例343-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷二鹽酸鹽步驟1l-(叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基〗氮雜環(huán)丁烷按照與參考例25(步驟l)同樣的方法，采用l-(叔丁氧基羰基)-3-氨基氮雜環(huán)丁烷制得。iH-雨R(CDCl3)5:1.43(9H，s),2.16(6H，s),2.98(1H,m),3.77(2H,dd),3.91(2H,t)步驟23-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷二鹽酸鹽按照與參考例25(步驟2)同樣的方法，采用步驟1獲得的l-(叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁垸制得。無色油狀物參考例35(S)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷二鹽酸鹽步驟1(R)-l-(叔丁氧基羰基V3-(二甲基氨基甲基)批咯烷按照與參考例25(步驟l)同樣的方法，采用(R)-3-(氨基甲基)-l-(叔丁氧基羰基)吡咯垸制得。'H-NMR(CDCb)S:1.40-1.70(lH,m),1.46(9H,s),1.85-2.10(lH,m),2.10-2.50(lH,m)，2.23(6H,s)，2.25(2H，d)，2.97(1H,dd),3.10-3.60(3H，m)步驟2(SV3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷二鹽酸鹽按照與參考例25(步驟2)同樣的方法，采用步驟1獲得的(R)-l-(叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷制得。無色油狀物參考例36(R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷二鹽酸鹽步驟1(S)-l-(叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷按照與參考例25(步驟l)同樣的方法，采用(S)-3-(氨基甲基)-l-(叔丁氧基羰基)吡咯烷制得。'H墨鹿R(CDCl3)S:1.40-1.70(lH，m),1.46(9H,s)，1.85-2.10(lH,m),2.10-2.50(1H，m),2.23(6H，s)，2.25(2H,d),2.96(1H，dd)，3.10-3.60(3H，m)步驟2(R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷二鹽酸鹽按照與參考例25(步驟2)同樣的方法，采用步驟1獲得的(S)-l-(叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷制得。微黃色油狀物參考例37(3R,4RV3-(二甲基氨基V4-甲氧基吡咯烷二鹽酸鹽采用(3R,4R)-l-(叔丁氧基羰基)-3-羥基-4-(甲基氨基)吡咯垸(四面體:不對(duì)稱,2001,12，2989-2997)，按照參考例28(步驟1步驟3)的方法制得。無色油狀物以下的參考例3881的結(jié)構(gòu)式、物性值如表l所示。參考例383-溴-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基VN-M-甲基-3-r4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺參考例393-碘-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基VN"4-甲基-3-「4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基)苯甲酰胺參考例403-氯-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N-M-甲基-3-「4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基)苯甲酰胺參考例413-氟-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基VN-"-甲基-3-『4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺參考例424-(4-甲基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N"4-甲基-3-r4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺參考例434-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺參考例443-溴-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基VN-M-甲基-3-r4-(2-吡嗪基)嘧啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺參考例453-溴-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基VN-B-『4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基l-4-甲基苯基l苯甲酰胺參考例463-溴-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N"3-「4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基l-4-甲基苯基l苯甲酰胺參考例474-(4-甲基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N-B-r4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基1-4-甲基苯基}苯甲酰胺參考例483-溴-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N-(3-f4-n,2-二氫噠嗪-4-基)嘧啶-2-基氨基1-4-甲基苯基}苯甲酰胺參考例493-溴-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基VN-M-甲基-3-「4-(3-噠嗪基)嘧啶-2-基氨基l苯基)苯甲酰胺參考例503-溴-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N-M-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基^苯甲酰胺參考例513-溴-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N-M-甲基-3-r4-(3-吡啶基)卩比啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺參考例523-溴-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N-M-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)卩比啶-2-基氨基l苯基i苯甲酰胺參考例533-溴-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基VN-M-甲基-3-f2-(3-吡啶基)卩比啶-6-基氨基l苯基l苯甲酰胺參考例543-溴-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基VN"4-甲基-3-r3-(3-吡啶基)卩比啶-5-基氨基l苯基i苯甲酰胺參考例553-溴-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基VN44-甲基-3-r3-(3-吡啶基〗苯基氨基l苯基！苯甲酰胺參考例563-溴-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N-M-甲基-3-r2-(3-吡啶基)卩比嗪-6-基氨基l苯基l苯甲酰胺參考例573-溴-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基VN"4-甲基-3-f5-(3-吡啶基)-l,2,4-三嗪-3-基氨基l苯基i苯甲酰胺參考例583-甲基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基VN-"-甲基-3-r4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺參考例594-(4-甲基哌嗪-l-基甲基V3-硝基-N-M-甲基-3-「4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基i苯甲酰胺參考例603-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N-"-甲基-3-「4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基i苯甲酰胺參考例613,5-二溴-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N-M-甲基-3-r4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺參考例623,5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)~^-{4-甲基-3-「4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺參考例633-(N,N-二甲基氨基甲?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N44-甲基-3-f4-(3-卩比啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺參考例643-溴-4-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)-N"4-甲基-3-r4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基}苯甲酰胺參考例653-溴-4-l"4-(正丙基)哌嗪-l-基甲基l-N-M-甲基-3-r4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基)苯甲酰胺參考例663-溴-4-(N,N-二甲基氨基甲基)-N"4-甲基-3-「4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基i苯甲酰胺參考例673-溴-4-(N,N-二乙基氨基甲基)-N"4-甲基-3-r4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺參考例683-溴-4-n-吡咯烷基甲基VN-M-甲基-3-「4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基l苯參考例693-溴-4-(哌啶子基甲基VN-M-甲基-3-f4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基！苯甲酰胺參考例703-溴-4-(嗎啉基甲基VN44-甲基-3-f4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基)苯甲酰胺參考例713-溴-4-(順-3,5-二甲基哌嗪-l-基甲基)-N-(4-甲基-3-「4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺參考例723-溴-4-(4-甲基-六氫-lH-l,4-二氮雜莨-l-基甲基)-N44-甲基-3-「4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺參考例733-溴-4-(l-哌嗪基甲基)-N44-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基)苯甲酰胺參考例744-r4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-l-基甲基l-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺參考例754-(l-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N"4-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基i苯甲酰胺參考例763-甲氧基羰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基〗-^{4-甲基-3-「4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺參考例773-氰基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N-M-甲基-3-f4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基i苯甲酰胺參考例783-溴-4一4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N-M-甲基-3-r4-(5-嘧啶基〗嘧啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺鹽酸鹽參考例794-(4-甲基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N44-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺鹽酸鹽參考例804-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-n-r4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基1-4-甲基苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽參考例814-(4-甲基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N-M-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基i苯甲酰胺甲磺酸鹽表1<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>表1(續(xù))231畫233"CC:6，.52,H:5,Z3,N:19.79C:6，，37.H:5.24，N:t9.M44213"2""CC2BK2sBrNgOC:SB.64,H:5.，0，N:19.54C:5B.",H:S'11,N:19.24鄉(xiāng)"9~220*CC:S7.39,H:4.82,N:，6,1SC:57.07，H:4.75'N:1.6.((WInBriNTO-O.加20C:53.03,H:4-S4.M:R93C:S3.07,H:4.53.M:R7047C:55.，7,H:4.69,N:15.0t48H丄H非晶態(tài)CnH3,BrN,0-0.8IPEC:59,M,H:6，47,W:H.05C:S9.94，H:6.30,N:16-的表1(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>表1(續(xù))ss<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>表1(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>表1(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>參考例3881的化合物按照上述制法l制得。參考例824-(溴甲基〗-3-三氟甲基-N"4-甲基-3-r4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺按照與參考例31同樣的方法，采用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)噴啶-2-基氨基]苯胺(專利文獻(xiàn)l)制得。實(shí)施例13-二氟甲基-4-"-甲基哌嗪-l-基甲基)-N-M-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-某氨基l苯基i苯甲酰胺將4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(參考例18)1.98g溶于無水吡啶35ml，添加3-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)苯甲酰氯鹽酸鹽(參考例9)2.90g,室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入冰水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。水洗萃取液后用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑。粗結(jié)晶用氯仿-乙醚(l:l)洗漆，獲得呈淡褐色結(jié)晶的目的化合物2.66g。熔點(diǎn)206207°C'H-畫R(DMSO-d6)S:2.00-2.65(8H，br),2.14(3H，s),2.23(3H,s)，3.66(2H,s)，7.22(1H,d),7.42(1H,t)，7.46(1H,s)，7.51(1H,s)，7.60(1H,d),8.06(1H,d),8.12(1H，s)，8.18(1H,s)，8.57(1H,d)，9.11(1H，s),9.29(1H,s),9.46(2H,s),10.36(1H,s)實(shí)施例23-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N44-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基i苯甲酰胺鹽酸鹽使3-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-^{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例1)2.66g懸浮于乙醇26ml，添加1N鹽酸4.88ml后，在7(TC的溫水浴中加熱攪拌溶解。減壓蒸除溶劑后，用乙醇洗滌粗結(jié)晶，獲得2.80g目的化合物。土黃色結(jié)晶熔點(diǎn)264'C(分解)元素分析惶(C29H3qF2N80HC10.6EtOH)計(jì)算值(％)C:59.59H:5.73N:18.41實(shí)測(cè)值(％)C:59.59H:5.71N:18.53實(shí)施例33-乙基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N"4-甲基-3-「4"5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基i苯甲酰胺按照與實(shí)施例1同樣的方法，使用3-乙基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)苯甲酰氯鹽酸鹽(參考例l)制得。但是，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行2天，粗生成物用硅膠柱色譜法精制。黃色結(jié)晶熔點(diǎn)131134°CH-NMR(DMSO-d6)S:1.22(3H，t)，2.14(3H，s)，2.23(3H,s),2.38(8H,br),2.75(2H,q):3.50(2H,s),7.21(1H,d),7.38(1H，d)，7.48(1H，d)，7.51(1H，d)，7,61(1H,d)，7.75(1H,s),8.12(1H，s)，8,57(1H，d)，9.09(1H，s),9.30(1H,s)，9.46(2H，s)，10.15(1H,s)實(shí)施例43-乙基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基VN44-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，使用3-乙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-仏{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)噴啶-2-基氨基]苯基)苯甲酰胺(實(shí)施例3)制得。所得粗結(jié)晶用乙酸乙酯洗滌。黃色結(jié)晶熔點(diǎn)253255'C(分解)元素分析值((:3()1134&0HC12.1H20)計(jì)算值(％)C:60.36H:6.62N:18.77實(shí)測(cè)值(％)C:60.10H:6.31N:18.75實(shí)施例54-(1-甲基哌啶-4-亞基甲基)-3-三氟甲基-N"4-甲基-3-f4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺按照與實(shí)施例1同樣的方法，使用4-(l-甲基哌啶-4-亞基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯鹽酸鹽(參考例7)的無水四氫呋喃懸浮液制得。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行21小時(shí)。黃色結(jié)晶熔點(diǎn)234239'C(分解)'H-NMR(DMSO國(guó)d6)S:2.18(3H，s)，2.24(8H,s),2.40(3H,s)，6.45(1H,s),7.24(1H,d),7.26-7.54(3H,m),8.14(1H，d),8.20(1H，d)，8,27(1H,s),8.58(1H，d)，9.12(1H，s),9.30(1H,s),9.46(2H,s)，10.42(1H,s)實(shí)施例64-(1-甲基哌啶-4-亞基甲基)-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基i苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，使用4-(l-甲基哌啶-4-亞基甲基)-3-三氟甲基^-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例5)制得。所得粗結(jié)晶依次用乙醇、乙醚洗滌。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)202206'C(分解)元素分析值(C3oH28F3N70HC1H20)i十算值(0/0)C:58.68H:5.09N:15.97實(shí)測(cè)值(％)C:58.42H:4.92N:16.10實(shí)施例74-(l-甲基哌啶-4-基甲基V3-三氟甲基-N-M-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例i同樣的方法，使用4-(l-甲基哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯鹽酸鹽(參考例8)的無水四氫呋喃懸浮液制得。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行21小時(shí)，所得粗結(jié)晶用乙酸乙酯洗滌。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)230233'C(分解)'H-NMR(DMSO-d6)S:1.29(2H,t),1.51(3H，d),1.75(2H，t)，2.11(3H,s)，2.24(3H,s)，2,74(4H,d),7.24(1H,d),7.47(1H，dd)，7.52(1H,d),7.64(1H，d),8.13(1H,d),8.17(lH,d),8.24(1H,s),8.58(1H,d)，9.11(1H,s)，9.30(1H,s),9.46(2H,s)，10.40(1H，s)實(shí)施例84-n-甲基哌啶-4-基甲基V3-三氟甲基-N44-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基i苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，使用4-(l-甲基哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例7)制得。所得粗結(jié)晶依次用乙醇、乙醚洗滌。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)227231'C(分解)元素分析值(C3oH3()F3N70HC10.5H2O)計(jì)算值(％)C:59.35H:5.31N:16.15實(shí)測(cè)值(％)C:59.02H:5.20N:16.08實(shí)施例94-(l-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-N44-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基)苯甲酰胺按照與實(shí)施例1同樣的方法，使用4-(l-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯甲酰氯鹽酸鹽(參考例ll)制得。反應(yīng)在室溫下徹夜進(jìn)行，粗生成物用硅膠柱色譜法精制。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)187191'C'H-NMR(DMSO-d6)S:1.63-1.82(2H，m)，1.83-2.03(2H,m)，2.12-2.40(2H,m)，2.18(3H，s)，2.23(3H，s),2.40-2.60(2H,m),4.77(1H,qn),7.22(lH,d),7.43(1H,s)，7.48(lH，s),7.51(1H,d),8.11(1H,d),8.22(1H,d)，8.24(1H,s),8.58(1H,d),9.08(1H,s)，9.30(1H，s),9.46(2H,s)，10.26(1H，s)實(shí)施例104-n-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，使用4-(l-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基_^[_{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例9)制得。在所得非晶態(tài)物質(zhì)中加入乙醇-二異丙醚結(jié)晶化。黃色結(jié)晶熔點(diǎn)275。C以上元素分析值(<:29112^3]^702HC10.3H2O)計(jì)算值O)C:57.53H:4.93N:16.19實(shí)測(cè)值(％)C:57.34H:4.99N:16.05實(shí)施例113,5-二氯-4-r(SV3-(二甲基氨基)吡咯烷-l-基甲基l-N"4-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例1同樣的方法，使用3,5-二氯-4-[(3)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]苯甲酰氯鹽酸鹽(參考例6)制得。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行66小時(shí)，粗生成物用硅膠柱色譜法精制，所得粗結(jié)晶用乙酸乙酯洗滌。黃色結(jié)晶熔點(diǎn)215223'C(分解)'H-畫R(DMSO-d6)S:1.60(1H,m)，1,80(1H，m)，1.99(6H,s)，2.24(3H，s)，2.41-2.78(5H,m)，3.84(2H,s)，7.23(1H,d)，7.45(1H，dd),7.49(lH,d)，8.01(2H,s),8.13(lH,d),8.58(1H,d),9.10(1H,s),9.31(1H,s)，9.46(2H，s)，10.38(1H,s)實(shí)施例12(V)-3,5-二氯-4-r(SV3-(二甲基氨基)吡咯烷-l-基甲基l-N-M-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，使用3,5-二氯-4-[(3)-3-(二甲基氨基)吡咯垸-1-基甲基]-N-H-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基)苯甲酰胺(實(shí)施例ll)制得。在所得非晶態(tài)物質(zhì)中加入乙醇-二異丙醚結(jié)晶化。土黃色結(jié)晶熔點(diǎn)16117(TC(分解)[a]D20:-10.03°(c-0.538,甲醇)元素分析值(C29H3。Cl2N80HC10,06CH3CO2C2H51.7H20)計(jì)算值(％)C:54.04H:5.09N:17.24實(shí)測(cè)值(％)C:54.41H:5.56N:16.94實(shí)施例133-甲氧基-4-"-甲基哌嗪-l-基甲基)-N43-f4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基1-4-甲基苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例1同樣的方法，使用3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺(參考例19)及3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基傳甲酰氯二鹽酸鹽(參考例3)制得。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行17小時(shí)，粗生成物用硅膠柱色譜法精制。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)168171°C!H-NMR(DMSO-d6)S:2.15(3H,s)，2.23(3H,s)，2.37(3H,br),3.50(2H，s),3.86(3H，s)，7.21(1H,d),7.41誦7.57(5H，m),8.15(1H,d),8.55(1H,d),8.74(1H，t),8.83(lH，d),9.05(1H，s),9.28(1H,d)，10,15(1H,s)實(shí)施例143-甲氧基-4-"-甲基哌嗪-l-基甲基)-N"3-「4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基1-4-甲基苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，使用3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N-(3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基)苯甲酰胺(實(shí)施例13)制得。在所得非晶態(tài)物質(zhì)中加入乙酸乙酯結(jié)晶化。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)168169'C(分解)元素分析值(C3oH32BrN702HCI0.3CH3CO2C2H50.6H2O)計(jì)算值(°/。)C:55.42H:5.46N:14.50實(shí)測(cè)值(％)C:55.42H:5.45N:14.11實(shí)施例154-(4-乙基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N-M-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基)苯甲酰胺按照與實(shí)施例1同樣的方法，使用4-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例5)制得。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行20小時(shí)，粗生成物先用甲醇熱洗滌，然后用乙醚洗滌。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)240244'C(分解)JH-NMR(DMS0-d6)S:0.98(3H,t),2.23(3H，s),2.31(2H，q)，2.41(8H,br),3.67(2H,s)，7.23(1H,d),7.46(1H,dd),7.51(1H,d),7.92(1H,d)，8.13(lH，d),8.22(1H，d),8.24(1H,s),8.57(1H,d),9.10(1H,s)，9.29(1H,s),9.45(2H,s),10.41(1H，s)實(shí)施例164-(4-乙基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N-M-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，使用4-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基_^[_{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例15)制得。微黃色結(jié)晶熔點(diǎn)256259'C(分解)元素分析值(C3oH3,F3NsOHC1)計(jì)算值(％)C:58.77H:5.26N:18.28實(shí)測(cè)值O)C:59.47H:5.32N:18,19實(shí)施例174-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-n-l"4-(5-溴吡啶-3-基〗嘧啶-2-基氨基1-4-甲基苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例1同樣的方法，使用3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺(參考例19)和4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例5)制得。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行24小時(shí)，在通過硅膠柱色譜法精制而獲得的非晶態(tài)物質(zhì)中加入氯仿-乙醚(l:l)結(jié)晶化。微黃色結(jié)晶熔點(diǎn)178179°C'H-NMR(DMSO-d6)S:0,98(3H,t),2.24(3H,s)，2.31(2H，q)，2.41(8H,br),3.67(2H,s),7.22(1H,d),7.44(1H，dd),7.52(1H,d),7.92(1H,d),8.20(1H,t),8.25(2H,s),8.56(1H,d),8,73(1H,t),8.82(1H,d),9.05(1H，s),9.27(1H，d),10,41(1H，s)實(shí)施例184-(4-乙基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N-D-「4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基1-4-甲基苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，使用4-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-^{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例17)制得。所得非晶態(tài)物質(zhì)用乙醇結(jié)晶化。微黃色結(jié)晶熔點(diǎn)166172'C(分解)元素分析值(C^H3iBrF3N70HC10.5H2O)計(jì)算值(％)C:53.19H:4.75N:14.01實(shí)測(cè)值(％)C:52.89H:4,79N:14.05實(shí)施例193-氯-4-(4-甲基哌嗪小基甲基VN-M-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺按照與實(shí)施例1同樣的方法，使用3-氯-[4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例4)制得。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行18小時(shí)。微黃色結(jié)晶熔點(diǎn)210227'C(分解)'H-NMR(DMS0-d6)S:2.15(3H，s)，2.23(3H,s),2.39(8H,br)，3.61(2H,s),7.22(lH,d)，7.46(1H,dd)，7.51(1H，d),7.62(1H，d)，7.90(1H,dd),8.00(1H，d),8.12(1H,d),8.57(1H，d)，9.即H,s)，9.30(1H,s)，9.45(2H,s)，10.29(1H,s)實(shí)施例203-氯-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基VN-"-甲基-3-『4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，使用3-氯-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例19)制得。所得非晶態(tài)物質(zhì)用乙醇結(jié)晶化。微黃色結(jié)晶熔點(diǎn)197200°C元素分析值(C28H29ClNsOHC1)計(jì)算值(％)C:59.47H:5.35N:19.81實(shí)測(cè)值(％)C:59.73H:5.38N:19.90實(shí)施例213-氟甲基-4-n-甲基哌嗪-4-基甲基VN-M-甲基-3-r4-(5-嘧啶基〗嘧啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺按照與實(shí)施例1同樣的方法，使用3-氟甲基-4-(l-甲基哌嗪-4-基甲基)苯甲酰氯鹽酸鹽(參考例IO)制得。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行3天，通過硅膠柱色譜法精制而得的非晶態(tài)物質(zhì)用乙酸乙酯結(jié)晶化。微黃色結(jié)晶熔點(diǎn)162164°C'H-NMR(DMS0-d6)S:1.14-1.37(lH，m),L38-1.57(2H，m),1.75(2H，t)，2.11(3H,s),2.23(3H，s),2.60-2.78(4H,m),3.23國(guó)3.56(2H,m)，5.43(1H,s)，5.67(1H,s),7.22(1H，d)，7.38(1H,d),7.45-7.53(2H,m),7.91(1H，d)，7.98(1H,s)，8.11(1H,s)，8.57(1H，d),9.10(1H，s),9.30(1H，s),9.46(2H,s)，10.23(1H，s)實(shí)施例224-(4-甲基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N-"-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例i同樣的方法，使用4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺(參考例22)及4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例2)制得。所得粗結(jié)晶用乙酸乙酯洗滌。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)277'C(分解)!H-NMR(DMS0-d6)5:2.16(3H,s)，2.24(3H，s),2.40(8H,br)，3.67(2H,s),7.10-7.23(3H，m)，7.42(1H,dd)，7.91(1H，d),8.06(1H，d)，8.17-8.25(3H，m)，8.40(1H，s),9.17(2H,s)，9.27(1H，s)，10.38(1H，s)實(shí)施例234-(4-甲基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N-M-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，使用4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-^{4_甲基_3_[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例22)制得。無色結(jié)晶熔點(diǎn)203206'C(分解)元素分析值(C3oH3。F3N70HC10.3H2O)計(jì)算值(％)C:59.71H:5.28N:16.2580實(shí)測(cè)值(％)C:59.52H:5.34N:16.37實(shí)施例244-(4-乙基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N"4-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)卩比啶-2-基氨基l苯基！苯甲酰胺按照與實(shí)施例1同樣的方法，采用4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺(參考例22)和4-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例5)制得。所得粗結(jié)晶用乙酸乙酯洗滌。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)256258'C(分解)!H-NMR(DMSO-d6)S:0.98(3H,t)，2.24(3H，s),2.31(2H,q)，2.41(8H,br),3.67(2H,s),7.13-7.23(3H，m),7.42(1H,d)，7.92(1H,d),8.05(1H,d),8,20-8.24(3H,m)，8.41(lH,s),9.17(2H，s),9.27(1H,s)，10.39(1H,s)實(shí)施例254-(4-乙基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N-M-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)卩比啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用4-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基_;^-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)13比啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例24)制得。無色結(jié)晶熔點(diǎn)254256'C(分解)元素分析值(<:31113^3:^70HC10.6H2O)計(jì)算值(％)C:59.77H:5.53N:15.74實(shí)測(cè)值(％)C:59.63H:5.34N:15.63實(shí)施例264-f4-乙基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N-"-甲基-3-「4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺使4_甲基_3_[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺(參考例23)200mg懸浮于乙腈4ml，依次添加4-(二甲基氨基)吡啶78.8mg、N,N-二異丙基-N-乙胺484n1，冰冷攪拌下加入4-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例5)383mg，室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈微黃色結(jié)晶的目的化合物93mg。熔點(diǎn)227229'C(分解)'H-NMR(DMSO-d6)S:0.98(3H，t),2.23(3H,s),2.32(2H,q)，2.41(8H,br),3.67(2H，s)，7.08(1H，dd)，7.12(1H,s)，7.20(1H,d)，7.42(1H,dd),7.53(1H,dd),7.92(1H，d)，8.06(1H，d),8.08-8.25(4H,m)，8.32(1H,s),8.65(1H,dd)，8.92(1H,d)，10.38(1H,s)實(shí)施例274-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N44-甲基-3-「4-(3-吡啶基)卩比啶-2-基氨基l苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用4-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基_^{4_甲基_3_[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例26)制得。無色結(jié)晶熔點(diǎn)230235'C(分解)元素分析值(C32H33F3N60HC1)計(jì)算值(％)C:62.89H:5.61N:13.75實(shí)測(cè)值(％)C:63.30H:5.70N:13.65實(shí)施例284-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N44-甲基-3-f4-(3-吡啶基)卩比啶-2-基氨基l苯基)苯甲酰胺按照與實(shí)施例26同樣的方法，采用4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例2)制得。萃取用氯仿進(jìn)行5次，通過硅膠柱色譜法精制獲得的粗結(jié)晶用乙酸乙酯洗滌。微黃色結(jié)晶熔點(diǎn)241242'C(分解)元素分析值(C3,HwF3N600,4H2O)計(jì)算值(。/Q)C:65.57H:5.64N:14,80實(shí)測(cè)值(％)C:65.31H:5.70N:14.90實(shí)施例294-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-「4-(3-吡啶基)卩比啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺甲磺酸鹽使4_(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)卩比啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例28)1.21g懸浮于甲醇20ml，添加甲磺酸140iM后加熱回流。通過趁熱過濾濾去不溶物，減壓蒸除濾液的溶劑。在殘留物中加入異丙醇結(jié)晶化，濾取，獲得呈微黃色結(jié)晶的目的化合物1.33g。熔點(diǎn)189191°C元素分析值(C3iHMF3N60CH3S03H0.3H2O)i十算值(0/0C:58.05H:5.42N:12.69實(shí)測(cè)值(％)C:58.05H:5.30N:12.71實(shí)施例304-(l-甲基哌嗪-4-基甲基)-3-三氟甲基-N44-甲基-3-r6-(3-吡啶基)嘧啶-4-某氨基l苯基)苯甲酰胺按照與實(shí)施例1同樣的方法，采用4-甲基-3-[6-(3-吡啶基)嘧啶-4-基氨基]苯胺(參考例20)和4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例2)制得。反應(yīng)于室溫下進(jìn)行92小時(shí)，所得粗結(jié)晶用乙酸乙酯洗滌。無色結(jié)晶熔點(diǎn)253254'C(分解)'H-畫R(函SO-d6)S:2.16(3H,s),2.23(3H,s)，2.38(8H，br)，3.68(2H,s)，7.21(2H,d),7.28(1H,d),7.54(2H,m)，7.92(1H，d),7.94(1H，d),8.23(1H，d)，8.25(1H，s),8.37(1H，ddd)，8.64(1H，d)，8.69(1H，dd),9.20(2H,t),10.45(1H,s)實(shí)施例314-n-甲基哌嗪-4-基甲基V3-三氟甲基-N"4-甲基-3-「6-(3-吡啶基)嘧啶-4-基氨基1苯基^苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，釆用4-(l-甲基哌嗪-4-基甲基)-3-三氟甲基_^{4-甲基-3-[6-(3-吡啶基)嘧啶-4-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例30)制得。所得粗結(jié)晶依次用乙醇、乙醚洗滌。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)190194'C(分解)元素分析但(C3qH3qF3N70HC12.5H20)計(jì)算值(％)C:56.03H:5.64N:15.25實(shí)測(cè)值(％)C:55.67H:5.76N:15.11實(shí)施例324-(l-甲基哌嗪-4-基甲基V3-三氟甲基-N-M-甲基-3-[6-(5-嘧啶基)嘧啶-4-基氨基l苯基)苯甲酰胺按照與實(shí)施例1同樣的方法，采用4-甲基-3-[6-(5-嘧啶基)嘧啶-4-基氨基]苯胺(參考例21)和4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例2)制得。反應(yīng)于室溫下進(jìn)行17小時(shí)，所得粗結(jié)晶用乙酸乙酯洗滌。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)257267'C(分解)'H-NMR(DMSO-d6)S:2.16(3H,s),2.23(3H，s),2.40(8H，br),3.68(2H，s),7,26-7.31(2H,m),7.55(1H,dd),7.92(1H,d),7.93(1H,d),8.22(1H，d)，8.24(1H,s),8.67(1H,d),9.31(1H，s)，9.34(1H，s)，9.37(2H,s),10.46(1H，s)實(shí)施例334-(l-甲基哌嗪-4-基甲基)-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-「6-(5-嘧啶基)嘧啶-4-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用4-(l-甲基哌嗪-4-基甲基)-3-三氟甲基^-{4-甲基-3-[6-(5-嘧啶基)嘧啶-4-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例32)制得。所得粗結(jié)晶依次用乙醇、乙醚洗滌。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)203207'C(分解)元素分析值((:2911293>480HC14H20)計(jì)算值(％)C:51.90H:5.71N:16.70實(shí)測(cè)值(％)C:52.50H:5,68N:16.24實(shí)施例344-r4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基甲基l-3-三氟甲基-N-"-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺氬氣氛下，將4-[4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸(參考例14)1.71g溶于無水N,N-二甲基甲酰胺14ml，添加碘化2-氯-l-甲基吡啶鏃1.56g，室溫下攪拌10分鐘。依次添加4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(參考例18)1.50g和N,N-二異丙基-N-乙胺1.13ml后，室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加水300ml，用乙酸乙酯萃取，在水層中加入飽和碳酸氫鈉200ml，再用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑。殘?jiān)弥V法精制，粗結(jié)晶用乙醚-乙酸乙酯洗滌，獲得呈微黃色結(jié)晶的目的化合物1.68g。熔點(diǎn)207209'C(分解)^-薩R(DMS0-d6)S:2.23(3H,s)，2.25-2.62(9H,m),2.68(1H，t),3.67(2H,s)，4.40(1H，t)，4.64(1H,t),7.23(1H,d)，7.46(1H,dd)，7.52(1H，d),7.92(1H，s),8.12(1H,d)，8.22(1H，d)，8.24(1H,s),8.57(1H,d),9.11(1H,s)，9.29(1H,s),9.45(2H,s),10.42(lH,s)實(shí)施例354-「4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基甲基l-3-三氟甲基-N44-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用4-[4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基甲基]-3-三氟甲基_^{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例34)制得。所得粗結(jié)晶用乙醇洗滌。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)213233'C(分解)元素分析值(C3oH3oF4N80HC10.2H2O)計(jì)算值(％)C:56.77H:4.99N:17.66實(shí)測(cè)值(°/。)C:56.62H:4.99N:17.77實(shí)施例364-r4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基甲基l-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺步驟14-M-r2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基l哌嗪-l-基甲基卜3-三氟甲基-N-M-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基l苯甲酰胺按照與實(shí)施例34同樣的方法，采用4-{4-[2-(叔丁基二甲基硅垸氧基)乙基]哌嗪-1-基甲基}-3-三氟甲基苯甲酸(參考例15)制得。通過柱色譜法精制獲得的非晶態(tài)物質(zhì)用乙醚-乙酸乙酯結(jié)晶化。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)193198'C(分解)'H-NMR(DMSO-d6)S:0.09(6H,s)，0.88(9H，s)，2.24(3H,s)，2.30-3.65(10H,m),3.79(2H,s)，3.91(2H,s),7.25(1H，d)，7,47(1H,dd),7.53(1H，d)，7.92(1H，d)，8.14(1H,d),8.27(1H,d),8,29(1H,s)，8.59(1H,s),9.12(1H,s),9.30(1H,s)，9.47(2H,s),10.44(1H，s)步驟24-『4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基甲基l-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺將步驟1獲得的4-{4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]哌嗪-1-基甲基}-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基〉苯甲酰胺2.03g溶于無水四氫呋喃25ml，冰冷下攪拌。添加氟化四丁基銨(lM四氫呋喃溶液)5.74ml，攪拌5分鐘后室溫下攪拌22小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。用乙酸乙酯對(duì)洗滌后的水層進(jìn)行4次萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物890mg。熔點(diǎn)188192°C'H-NMR(DMS0-d6)S:2.23(3H，s)，2.38(2H，t)，2.43(8H,br)，3.48(2H,q),3.66(2H,s),4.40(1H,t)，7.23(1H,d)，7.46(1H，dd),7.52(1H，d),7.92(1H,d),8.12(1H,d),8.22(1H，d)，8.24(1H,d)，8.57(1H,d),9.11(1H,s)，9.29(1H，s),9.45(2H，s)，10.42(1H,s)實(shí)施例374-r4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基甲基l-3-三氟甲基-N-"-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用4-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基甲基]-3-三氟甲基-N"4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基》苯甲酰胺(實(shí)施例36)制得。微黃色結(jié)晶熔點(diǎn)248255'C(分解)元素分析值(<:3(^3^3>^02HC10.2H2O)計(jì)算值(％)C:56.95H:5.16N:17.71實(shí)測(cè)值(％)C:56.80H:5.06N:17.71實(shí)施例38(+)-4-『01)-3-(二甲基氨基)卩比咯烷-1-基甲基1-3-三氟甲基->^4-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽步驟14-f(R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-l-基甲基l-3-三氟甲基-N44-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例34同樣的方法，釆用4-[(R)-3-(二甲基氨基)卩比咯烷-l-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸(參考例12)制得。反應(yīng)后處理是在反應(yīng)液中加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌后濾取析出的結(jié)晶，用水洗滌。黃色結(jié)晶^-NMR(DMS0-d6)S:1.50-2.06(2H,m)，2.10(6H,s),2,24(3H,s),2.41-2.85(5H,m),3.79(2H,d),7.24(1H,d),7.48(1H,dd),7.52(1H，d),7.90(1H,d),8.14(1H,s),8.23(1H，d)，8.25(lH，s),8.58(1H,d),9.11(1H,s),9.30(1H，s),9.46(2H，s),10.43(1H，s)步驟2(+)-4400-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基1-3-三氟甲基-:^-{4-甲基-344"5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用步驟1獲得的4-[(R)-3-(二甲基氨基)吡咯垸-1-基甲基]-3-三氟甲基-仏{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺制得。所得粗結(jié)晶依次用二異丙醚、乙醚洗滌。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)178'C(分解)[a]D20:+9.75°(c-1.025,甲醇)元素分析值(C3oH3,F3N80HC11.5H20)計(jì)算值(°/。)C:56.29H:5.51N:17.51實(shí)測(cè)值(％)C:56.UH:5.43N:17.60實(shí)施例394-(l-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N"344-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基l-4-甲基苯基i苯甲酰胺步驟14-r4-(叔丁氧基羰基〗哌嗪-l-基甲基l-3-三氟甲基-N-D-f4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基1-4-甲基苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例34同樣的方法，采用4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸(參考例13)及3-[4-(5-溴吡啶-3-基)瞎啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺(參考例19)制得。淡黃色結(jié)晶^-蘭R(CDCl3)S:1.48(9H，s),2.37(3H,s)，2.44(4H，t)，3.46(4H，t),3.72(2H,s),7.12(1H，s)，7.即H，d),7.23-7.27(2H，m)，7.94(1H,s),7.98(1H,s)，8.05(1H,dd)，8.18(lH，s),8.54(1H,d)，8.66-8.70(2H，m)，8,75(1H，d),9.14(1H,d)步驟24-n-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N"3-「4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨某l-4-甲基苯基〗苯甲酰胺在步驟1獲得的4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-:^-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺214mg中添加三氟乙酸1.5ml，室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中添加10%氫氧化鈉水溶液10ml使其呈堿性(pH9)，用乙酸乙酯萃取2次后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，粗生成物用乙醚-乙酸乙酯結(jié)晶化，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物99mg。熔點(diǎn)195197。C(分解)，H-NMR(DMSO-d6)S:2.24(3H，s),2.33(4H,br)，2.71(4H，br),3.64(2H,s),7.22(1H,d)，7.45(1H，d)，7.51(1H,d)，7.94(1H,d),8.22(3H,d)，8.55(lH,d)，8.73(1H,s),8.81(1H，s),9.05(1H,s)，9.27(1H，s),10.40(1H,s)實(shí)施例404-(l-哌嗪基甲基V3-三氟甲基-N43-r4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基l-4-甲基苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用4-(l-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-(3-[4-(5-溴吡啶-3-基)噴啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例39)制得。在所得非晶態(tài)物質(zhì)中加入氯仿-乙醚-甲醇結(jié)晶化。微黃色結(jié)晶熔點(diǎn)176182'C(分解)元素分析值(C29H27BrF3N70HC11.5H20)計(jì)算值(％)C:50.48H:4.53N:14.21實(shí)測(cè)值(％)C:50.25H:4.21N:13,91實(shí)施例414-(l-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-『4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨甚l茉基i苯甲酰胺步驟14-r4-(叔丁氧基羰基順嗪-l-基甲基l-3-三氟甲基-N44-甲基-3-「4-(3-吡啶某、吡啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例34同樣的方法，采用4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸(參考例13)及4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺(參考例23)制得。通過硅膠柱色譜法精制獲得的粗結(jié)晶用正己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶。!H-麗R(CDCb)S:1.48(9H,s),2.37(3H,s),2.44(4H,t)，3.46(4H，t),3.72(2H，s),7.12(1H,s)，7.18(1H,d)，7.23-7.27(2H,m),7.94(1H,s)，7.98(lH,s),8.05(1H,dd),8.18(1H,s),8.54(1H,d)，8.66-8.70(2H,m),8.75(1H，d)，9.14(1H，d)步驟24-(l-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-r4-(3-吡啶某)吡啶-2-基氨某l基l苯甲酰胺按照與實(shí)施例39(步驟2)同樣的方法，采用步驟1獲得的4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-l-基甲基]-3-三氟甲基-N"4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)卩比啶-2-基氨基]苯基)苯甲酰胺制得。'H-NMR(CDCl3)S:1,45(9H，s)，2.32(3H，s),2.40(4H，t),3,43(4H,t),3.67(2H，s),6.96(1H,dd)，7.08(1H，s),7.23(2H，s)，7.38(1H，dd),7.73(lH,s)，7.89(1H，d),7.95-8.l5(3H,m),8.22(1H，d)，8.40(1H,d)，8.64(1H,dd),8.89(1H，d)實(shí)施例424-n-哌嗪基甲基V3-三氟甲基-N-f4-甲基-3-f4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基l苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用4-(l-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(3-吡接基)吡徒-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例41)制得。在所得非晶態(tài)物質(zhì)中加入異丙醇結(jié)晶化。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)190195。C(分解)元素分析值(C3oH29F3N60HC10.36(CH3)CHOH1.9H20)計(jì)算值(％)C:57.64H:5.89N:13.40實(shí)測(cè)值(％)C:58.02H:5.47N:12.97實(shí)施例434-(l-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟l4-r4-(叔丁氧基羰基〗哌嗪-l-基甲基l-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例34同樣的方法，采用4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸(參考例13)制得。微黃色結(jié)晶熔點(diǎn)182186'C(分解)!H-畫R(CDCb)5:1.47(9H，s),2.36(3H，s),2.43(4H,t),3.45(4H,t)，3.71(2H,s),7.09(1H,s),7.18(1H,d),7.23(1H,d)，7.95(1H,d),8.00-8.20(2H,m)，8.14(lH,s)，8.56(lH,d),8.65(1H,s)，9.30(1H，s)，9.42(2H,s)步驟24-n-哌嗪基甲基V3-三氟甲基-N-M-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基i苯甲酰胺三氟乙酸鹽在步驟1獲得的4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺1.54g中添加三氟乙酸15ml，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓蒸除三氟乙酸后，殘留物用硅膠柱色譜法(Chromatorex(FujiSilysiaChemicalCo.，Ltd.)，氯仿一氯仿/甲醇(10/l))精制，用乙酸乙酯使所得非晶態(tài)物質(zhì)結(jié)晶化，獲得目的化合物1.23g。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)199202'C(分解)元素分析值(<:28112^31^0CF3C02H2H20)計(jì)算值(％)C:51.58H:4.62N:16.04實(shí)測(cè)值(。/。)C:51,71H:4.26N:16.13實(shí)施例444-(3-氨基甲?；哙?l-基甲基V3-三氟甲基-N-M-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺步驟14-r4-(叔丁氧基羰基V3-氨基甲酰基哌嗪-l-基甲基l-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-「4-(5-嘧、啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例34同樣的方法，采用4-[l-(叔丁氧基羰基)-2-氨基甲?；哙?4-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸(參考例16)制得。反應(yīng)于室溫下進(jìn)行6小時(shí)。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)206209'C(分解)!H-NMR(DMSO-d6)5:1.38(9H，s),1.99-2.35(3H,m)，2.24(3H,s)，2.75(1H,br)，3.15-3.46(lH,m)，3.51-3.即H,m)，4.32(1H，br),7.06(1H,s),7.24(1H,d),7.26(lH，s)，7.48(1H，dd),7.52(1H,d),7.92(1H，d),8.14(1H，d)，8.22(1H,d)，8.27(1H,s),8.58(1H,d)，9.12(1H，s)，9.30(1H,s)，9.46(2H，s),10.44(1H,s)步驟24-(3-氨基甲酰基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N-M-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺在步驟1獲得的4-[4-(叔丁氧基羰基)-3-氨基甲?；哙?l-基甲基]-3-三氟甲基_;^_{4_甲基_3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺1.52g中添加三氟乙酸6.0ml，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓蒸除三氟乙酸后，將殘?jiān)苡谝宜嵋阴?，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后，殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物963mg。熔點(diǎn)235238°C^隱NMR(DMSO-d6)S:2.00-2.92(6H，m),2.24(3H,s),3.19(1H，d),3.66(2H，s)，7.08(lH,s),7.24(2H，d),7.47(1H,dd),7.52(1H，d),7.95(lH,d)，8.14(1H，s)，8.22(1H，d)，8.24(1H,s)，8.58(1H，d),9.12(1H，s)，9.30(1H，s),9.46(2H,s),10.44(1H,s)實(shí)施例454-(3-氨基甲酰基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-f4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用4-(3-氨基甲?；哙?l-基甲基)-3-三氟甲基_^[_{4_甲基_3_[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例44)制得。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)205208'C元素分析值(<:29112^3]^902HC11.3H20)計(jì)算值O)C:53.47H:4.89N:19.35實(shí)測(cè)值(％)C:53.11H:4.92N:19.79實(shí)施例46(-V4-((SV3-氨基-2-氧代吡咯烷-l-基甲基V3-三氟甲基-N44-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧卩定-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺步驟14-r(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基V2-氧代吡咯烷-l-基甲基l-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺將4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代吡咯垸-l-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸(參考例17)800mg溶于無水N,N-二甲基甲酰胺7ml，依次添加N，N-二異丙基-N-乙胺0.67ml、lH-苯并三唑-l-基氧基三吡咯烷基轔六氟磷酸鹽(PyBOP)l.OOg后，于室溫下攪拌30分鐘。添加4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(參考例18)，室溫下攪拌18小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液，再用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑后殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得淡黃色非晶態(tài)的目的化合物453mg。'H曙NMR(CDCl3)5:1.46(9H,s)，1.82-2.10(1H,m),2.34(3H，s),2.51-2.69(lH，m),3.18-3.30(2H,m),4.24(1H，q),4.60(1H，d),4.79(1H,d)，5.35(lH,d),7.12-7.26(4H,m)，7.46(1H，d)，8.02(1H,d),8.18(1H，s),8.42(1H，s),8.55(1H，d),8.63(1H,s),9.28(1H,s)，9.41(2H，s)步驟2(-)-4-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-l-基甲基V3-三氟甲基-N-M-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺在步驟1獲得的4-[(3)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N"4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基)苯甲酰胺439mg中添加三氟乙酸2.0ml，室溫下攪拌1小時(shí)。在水層中加入飽和碳酸氫鈉水溶液使其呈堿性后，用氯仿萃取2次。用無水硫酸鎂干燥后減壓蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法精制。在所得非晶態(tài)物質(zhì)中加入乙酸乙酯結(jié)晶化，濾取，獲得呈黃色結(jié)晶的目的化合物244mg。熔點(diǎn)156159'C(分解)[a]D20:-26.13°(c-0.352，甲醇)元素分析值(C28H25F3NsO0.5CH3CO2C2H50.5H2O)計(jì)算值(°/。)C:58.53H:4.91N:18.20實(shí)測(cè)值(％)C:58.99H:4.88N:17.76實(shí)施例474-r(SV3-(二甲基氨基)吡咯烷-l-基甲基l-3-三氟甲基-N44-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺在4-(溴甲基)-3-三氟甲基-仏{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(參考例31)6.00g的無水N，N-二甲基甲酰胺60ml溶液中添加(S)+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷1.51g、碳酸鉀1.83g，室溫下攪拌14小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得淡黃色結(jié)晶4.57g。熔點(diǎn)179183'C(分解)!H-NMR(DMSO-d6)S:1.50-1.80(lH，m),1.80-2.00(lH，m),2.09(6H,s)，2.23(3H,s),2.30-2.即H，m),3.73(1H,d),3.83(1H,d),7.23(1H,d)，7.46(1H，dd),7.51(1H,d)，7.89(1H,d),8.13(1H，d),8.22(1H,d),8.24(1H,s)，8.57(1H，d),9.11(1H,s),9.29(1H，s),9,46(2H，s),10.44(1H,s)實(shí)施例4892(-V44(SV3-(二甲基氨某)卩比咯烷-l-基甲基l-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯垸-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-啼啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基〉苯甲酰胺(實(shí)施例47)制得。所得粗結(jié)晶用異丙醇洗滌。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)154158'C(分解)[a]D20:-10.25°(c-0.546，甲醇)元素分析值(C3oH3,F3N80HC12.5H20)i十算值(0/0)C:54.75H:5.67N:17.03實(shí)測(cè)值(°/。)C:54.72H:5.38N:16.96實(shí)施例494-(3-氨基甲?；?4-甲基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N-M-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例47同樣的方法，采用l-甲基哌嗪-2-羧酰胺二鹽酸鹽(參考例24)制得。碳酸鉀的用量為原料的IO倍當(dāng)量。微黃色結(jié)晶熔點(diǎn)248253'C'H-NMR(DMSO-ds)5:2.00-2.90(7H,m)，2.15(3H，s),2.23(3H,s),3.69(2H,br)，7.10(1H，br),7.21(1H,br),7,23(1H，d)，7.46(1H，dd),7.51(1H,d)，7.91(1H,d),8.12(1H，d),8.22(1H，d)，8.24(1H，s)，8.57(1H,d)，9.10(1H,s),9.29(1H，s),9.45(2H,s),10.43(1H，s)實(shí)施例504-(3-氨基甲?；?4-甲基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N-"-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用4-(3-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基)苯甲酰胺(實(shí)施例49)制得。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)203208'C元素分析值(<:3()113(^3]^902HC11.7H20)計(jì)算值(％)C:53.56H:5.15N:18.74實(shí)測(cè)值(％)C:53.53H:4.98N:18.46實(shí)施例514-「(8>2-(1-吡咯烷基甲基)卩比咯烷-1-基甲基1-3-三氟甲基->^4-甲基-3-「4-〖5-嘧啶基〗嘧啶-2-基氨基該基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例47同樣的方法，采用(S)-(+)-2-(l-吡咯垸基甲基)吡咯烷制得。微黃色結(jié)晶熔點(diǎn)147152'C(分解)'H-畫R(DMSO-d6)S:1.85-2.85(17H，m),2.23(3H,s),3.57(1H，d)，4.39(1H,d),7.23(1H,d),7.46(1H,dd),7.51(1H，d)，7.94(1H,d),8.12(1H，d),8.21(1H，d),8.23(lH,s)，8.57(1H,d),9.10(1H,s),9.29(1H,s)，9.45(2H,s),10.40(1H,s)實(shí)施例52(-)-4-「(5)-2-(1-吡咯烷基甲基)卩比咯烷-1-基甲基1-3-三氟甲基->^4-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用4-[(S)-2-(l-吡咯垸基甲基)吡咯烷-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基)苯甲酰胺(實(shí)施例51)制得。淡黃色非晶態(tài)D20:-11.00°(c-0.509，甲醇)元素分析值(<:33113^31^80HC10.5H2O)計(jì)算值(％)C:59.86H:5.63N:16.92實(shí)測(cè)值(％)C:59.66H:5.89N:16.61實(shí)施例534-「3-(二甲基氨基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基1-3-三氟甲基->^4-甲基-3-「4-(5-瞎、啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例47同樣的方法，采用3-(二甲基氨基甲基)氮雜環(huán)丁垸二鹽酸鹽(參考例25)制得。碳酸鉀的用量為原料的5倍當(dāng)量。黃色結(jié)晶熔點(diǎn)174181'C(分解)^-NMR(DMSO國(guó)d6)S:2.09(6H,s),2,23(3H,s),2.42(2H,d)，2.50-2.70(lH,m),2.81(2H,t)，3.30-3.50(2H，m),3.77(2H,s),7.23(1H,d),7.48(1H，dd)，7.51(1H,d),7.82(lH,d)，8.12(1H,d),8.21(1H,d)，8.23(1H,s),8.57(1H，d),9.11(1H,s)，9.29(1H,s)，9.45(2H,s)，10.41(1H,s)實(shí)施例544-「3-(二甲基氨基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基1-3-三氟甲基->^4-甲基-3-「4-。-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用4-[3-(二甲基氨基甲基)氮雜環(huán)丁烷-l-基甲基]-3-三氟甲基-仏{4-甲基-3-[4-(5-啼啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例53)制得。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)142152'C(分解)元素分析值(C3oH3,F3N80HC1H20)計(jì)算值(％)C:57.10H:5.43N:17.76實(shí)測(cè)值(％)C:57.41H:5.79N:17.53實(shí)施例554-(75)-3-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基i苯甲酰胺按照與實(shí)施例47同樣的方法，采用(S)-(+)-2-甲基哌嗪制得。黃色結(jié)晶瑢點(diǎn)193~196°C'H-NMR(CDCl3)S:1.03(3H,d),1.80(1H,t),2.00-2.30(lH,m)，2.37(3H,s),2.73(2H，d)，2.80-3.00(3H，m),3.69(2H,s)，7.08(1H,s)，7.20(1H，d),7.21-7.30(2H,m)，7.85(1H,s),7.98(1H，d),8,05(1H，d)，8.15(1H，s)，8.58(1H,d),8.67(1H,s),9.32(1H,s)，9.43(2H,s)實(shí)施例56(+)-4-((RV3-甲基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N-M-甲基-3-f4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽步驟14-"RV3-甲基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N-"-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例47同樣的的方法，采用(R)-(-)-2-甲基哌嗪制得。淡黃色結(jié)晶'H-NMR(DMSO-d6)S:0.90(3H，d),1.64(1H,t)，1.80-2.10(2H,m),2.24(3H，s),2.50-2.90(5H,m),3.63(2H,s),7,24(1H，d),7.47(1H，dd)，7.52(1H,d),7.94(1H,d),8.14(1H,d),8.23(1H,d)，8.25(1H，s),8.58(1H,d),9.12(1H,s)，9.30(1H,s),9.47(2H，s)，10.42(lH,s)步驟2(+)-4-((R)-3-甲基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N-M-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用步驟1獲得的4-((R)-3-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基〉苯甲酰胺制得。黃色結(jié)晶熔點(diǎn)254258'C[a]D20:+9.63。(c-0.498,甲醇)元素分析值(C29H29F3NsOHC10.3C2H5OHH20)計(jì)算值(％)C:55.85H:5.46N:17.97實(shí)測(cè)值(％)C:55.93H:5.33N:18.08實(shí)施例57(-)-4-IYS)-3-(N.N-二乙基氨基)吡咯烷-l-基甲基l-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基1苯甲酰胺鹽酸鹽步驟14-「03-(104-二乙基氨基)卩比咯烷-1-基甲基1-3-三氟甲基->^4-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基)苯甲酰胺按照與實(shí)施例47同樣的方法，采用(S)-3-(N,N-二乙基氨基)吡咯烷二鹽酸鹽(參考例26)制得。碳酸鉀的用量為原料的6倍當(dāng)量。淡黃色結(jié)晶H-NMR(DMSO-d6)5:0.93(6H，t),1,5O-1.80(lH,m)，1.80-2.10(lH，m)，2.24(3H，s),2.30-2.80(9H，m)，3.74(1H,d),3.82(1H,d),7.24(1H，d)，7.47(1H，d),7.52(1H，d)，7.89(1H，d),8.14(1H,d),8.23(1H,d)，8.25(1H,s),8.58(1H，d)，9.11(1H,s)，9.30(1H,s),9.46(2H，s),10.42(lH,s)步驟2(-V4-r(S二乙基氨基)吡咯烷-1-基甲基1-3-三氟甲基-N-M-甲基_3_[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用步驟1獲得的4-[(S)-3-(N，N-二乙基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺制得。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)200202'C96[a]D20:-9.74。(0=0.513，甲醇)元素分析值((:3211353>180HC12.5H20)計(jì)算值(％)C:56.01H:6.02N:16.33實(shí)溯纖％)C:56.27H:5，94N:15.96實(shí)施例58(-)-4-「03-(1-吡咯烷基)吡咯垸-1-基甲基1-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽步驟14-r(S)-3-n-吡咯烷基)吡咯烷-l-基甲基l-3-三氟甲基-N"4-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例47同樣的方法，采用(S)-3-(l-吡咯烷基)吡咯垸鹽酸鹽(參考例27)制得。碳酸鉀的用量為原料的3.8倍當(dāng)量。黃色結(jié)晶'H-NMR(CDC13)S:1.60-2.90(5H,m),1.90-2.20(lH，m)，2.30-2.90(9H，m),2.37(3H,s),3.85(2H,s),7.08(1H,s),7.19(1H,d),7.20-7.30(2H,m),7.87(1H，s),7.95(1H,d),8.01(1H,d),8.14(1H，s),8.58(1H,d),8.64(1H,s)，9.32(1H，s),9.43(2H，s)步驟2(_)-4-「(^)-3-(1-吡咯烷基)吡咯烷-1-基甲基1-3-三氟甲基-^[-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用步驟1獲得的4-[(S)-3-(l-吡咯垸基)P比咯烷-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-H-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺制得。黃色結(jié)晶熔點(diǎn)168nrcD20:-12.20。(C-1.016,甲醇)元素分析值(<:321133^80HC13H20)計(jì)算值(％)C:55.45H:5.82N:16.17實(shí)測(cè)值(％)C:55.44H:5.48N:16.06實(shí)施例594-r(3S,4SV3-(二甲基氨基V4-甲氧某吡咯烷-l-基甲基l-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-「4"5-嘧啶基〗嘧啶-2-基氨基]苯基i苯甲酰胺鹽酸鹽97步驟14-「(3S,4S)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-l-基甲基l-3-三氟甲基-N-M-甲基_3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例47同樣的方法，采用(3S，4S)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷二鹽酸鹽(參考例28)制得。碳酸鉀的用量為原料的5倍當(dāng)量。微黃色結(jié)晶熔點(diǎn)187190'C(分解),H-NMR(DMS0-d6)5:2.13(6H,s),2.24(3H,s),2.30-2,90(5H,m)，3.20(3H，s)，3,60-3.90(3H,m)，7.24(1H,d)，7.48(1H,d),7.52(1H，d),7.89(1H,d),8.14(1H,s)，8.24(1H,d),8.25(1H,s),8,58(1H，d)，9.11(1H，s)，9.30(1H,s)，9.46(2H,s)，10.42(1H,s)步驟24-IY3S.4SV3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-l-基甲基l-3-三氟甲基-N-M-甲基-344-(5-瞎啶基)瞎啶-2-基氨基成基i苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用步驟1獲得的4-[(3S,4S)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺制得。粗結(jié)晶用異丙醇洗滌。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)155161'C(分解)元素分析值(0:31113^31^80HC10.2i-PrOH1.5H20)計(jì)算值(％)C:55.64H:5.70N:16.43實(shí)測(cè)值(°/。)C:55.59H:5.37N:16.69實(shí)施例60(-V4-r(2R,4S)-4-(二甲基氨基)-2-甲基吡咯垸-l-基甲基l-3-三氟甲基-N-M-甲基_3_『4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽步驟14-r(2R,4S)-4-(二甲基氨基V2-甲基吡咯烷-1-基甲基l-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基)苯甲酰胺按照與實(shí)施例47同樣的方法，采用(2R,4S)-4-(二甲基氨基)-2-甲基吡咯垸二鹽酸鹽(參考例29)制得。碳酸鉀的用量為原料的5倍當(dāng)量。淡黃色結(jié)晶iH-NMR(CDCl3)5:1,16(3H，d),1.51(1H,m),2.06誦2.35(2H,m),2.20(6H,s)，2.35(3H，s),2.61-2.89(2H，m)，2.99(1H,dd),3.49(1H,dd),4.07(1H，d)，7.09(1H,s),7.18(1H，d)，7.23-7.29(2H,m),8.00-8,06(3H,m)，8.14(lH,s),8.56(1H,d)，8.63(1H,s),9.31(1H，s),9.41(2H，s)步驟2(-V4-「(2R,4SV4-(二甲基氨基)-2-甲基吡咯烷-l-基甲基l-3-三氟甲基-N44-甲基-3-「4_(5_嘧啶基)瞎啶_2_基氨基成基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用步驟1獲得的4-[(2R,4S)-4-(二甲基氨基)-2-甲基吡咯烷-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺制得。黃色結(jié)晶熔點(diǎn)188193'C[a]D20:-51.87°(c-0.347，甲醇)元素分析值((:311133^80HC10.5C2H5OH2H20)計(jì)算值(％)C:55.23H:6.13N:16.62實(shí)測(cè)值(％)C:55.42H:6.10N:16.96實(shí)施例614-(0-3-氨基哌啶子基甲基)-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基j苯甲酰胺步驟14-r(SV3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-l-基甲基l-3-三氟甲基-N"4-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基)苯甲酰胺按照與實(shí)施例47同樣的方法，釆用(S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶(SyntheticCommunications,1998,28,3919-3926)制得。淡黃色非晶態(tài)'H-NMR(CDCb)S:1.20-1.90(4H,m),1.43(9H，s),2.10-2.60(3H,m)，2.33(3H,s)，2.68(1H，br),3.64(2H,s),3.70(1H,br),4.89(1H，br)，7.05-7.25(4H,m),7.86(1H,d),8.01(1H,d)，8.13(1H，s)，8.47(1H,s),8.53(1H，d),8.67(1H,s),9.29(1H,s)，9.41(2H,s)步驟24-(0-3-氨基哌啶子基甲基)-3-三氟甲基->^4-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例46(步驟2)同樣的方法，采用步驟1獲得的4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基甲基]-3-三氟甲基->^{4-甲基-3-[4-(5-噴啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺制得。萃取采用氯仿-甲醇混合液(10:l)進(jìn)行，蒸除溶劑后獲得的粗結(jié)晶用乙醚洗滌。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)163167°C'H曙畫R(DMSO-d6)S:0.90-2.90(1lH,m)，2,24(3H,s),3.59(1H,d),3.69(1H,d),7.24(lH,d)，7.47(1H，dd)，7,52(1H,d),7.94(1H,d),8.13(1H,d),8.22(1H,d),8.24(lH，s),8.58(1H,d),9.11(1H,s)，9.30(1H，s),9.46(2H，s),10.42(1H,s)實(shí)施例62(+V4-((S)-3-氨基哌啶子基甲基)-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用4-((S)-3-氨基哌啶子基甲基)-3-三氟甲基^-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例61)制得。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)193199°C[a]D20:+28.31°(c:0.438,甲醇)元素分析值(<:29112^3^[80HC12.1H20)計(jì)算值(％)C:54.69H:5.41N:17.59實(shí)須!|值(％)C:54.33H:5.40N:18.05實(shí)施例634-f(SV3-(二甲基氨基)哌啶子基甲基卜3-三氟甲基-N"4-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺在4-((S)-3-氨基哌啶子基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例61)1.47g的甲醇30ml懸浮液中依次加入乙酸3ml、37X甲醛水溶液2ml、三乙酰氧基硼氫化鈉1.66g，室溫下攪拌14小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液使其呈堿性，用乙酸乙酯萃取2次。合并有機(jī)層，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物0.62g。熔點(diǎn)160162。CiH-NMR(DMS0誦d6)S:1.00-1.30(lH,m),1.30-2.40(6H,m)，2.15(6H,s),2.24(3H,s),2.69(1H,d),2.89(1H,d),3.68(2H,s),7.24(1H，d),7.48(1H,d),7.52(1H,d)，7.93(1H,d)，8.13(1H,s)，8.23(1H,d),8.25(1H,s)，8.58(1H，d),9.11(1H,s),9.30(1H,s),9.46100(2H,s),10.42(1H，s)實(shí)施例64(+)-4-f(S)-3-(二甲基氨基)哌啶子基甲基l-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-「4"5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基該基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用4-[(8)-3-(二甲基氨基)哌啶子基甲基]-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基〉苯甲酰胺(實(shí)施例63)制得。所得粗結(jié)晶用丙酮洗滌。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)195198°C[a]D20:+15.92°(ci.314，甲醇)元素分析值(C^H33F3N80HC12H20)計(jì)算值(％)C:56.15H:5.78N:16.90實(shí)湖値(0/0)C:55.45H:5.80N:17.30實(shí)施例654-((3S,4RV3-氨基-4-甲基吡咯烷基-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-『4-(5-嘧啶基)瞎、啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺步驟14-r(3S,4R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-4-吡咯烷-l-基甲基l-3-三氟甲基-N44-甲基-3-「4-。-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基成基l苯甲酰胺按照與實(shí)施例47同樣的方法，采用(3S，4R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-4-甲基吡咯烷(四面體不對(duì)稱，1997,8,883-887)制得。微黃色結(jié)晶熔點(diǎn)191201°C步驟24-((3S,4RV3-氨基-4-甲基吡咯烷基-l-基甲基V3-三氟甲基-N44-甲基-3_[4_(5_嘧啶基)嘧啶_2_基氨基1苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例46(步驟2)同樣的方法，采用步驟1獲得的4-[(3S,4R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-4-甲基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-仏{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)噴啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺制得。萃取采用氯仿-甲醇混合液(10:l)進(jìn)行。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)148155'C(分解)'H-NMR(DMSO誦d6)S:1.00(3H，d)，1.65-1.85(1H,m)，2.10-2.40(2H,m),2.23(3H，s)2.60-2.卯(3H，m),3.71(1H,d),3.83(1H,d),7.23(1H,d),7.46(1H,dd),7.51(1H,d),7.93(1H，d),8.13(1H,d)，8.22(1H,d),8.24(1H,s),8.57(1H，d),9.11(1H,s),9.29(lH,s),9.45(2H，s)，10.42(1H，s)實(shí)施例664-「(3S,4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲基吡咯烷-l-基甲基l-3-三氟甲基-N-M-甲基_3_「4_(5-嘧啶基)嘧啶_2_基氨基該基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例63同樣的方法，采用4-((3S，4R)-3-氨基-4-甲基吡咯垸-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基)苯甲酰胺(實(shí)施例65)制得。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)153156'C(分解)'H-NMR(DMS0-d6)5:1.03(3H，d)，2,00-2.50(4H，m),2.11(6H，s)，2.23(3H，s)，2.60-2.70(2H,m)，3.66(1H，d)，3.78(1H，d)，7.23(1H，d)，7.46(1H,dd),7.51(1H，d)，7.89(1H,d),8.13(1H，d)，8.22(1H,d)，8,24(1H，s),8.57(1H,d),9.11(1H，s),9.29(1H，s),9.46(2H，s),10.41(1H，s)實(shí)施例67(-)-4-r(3S,4RV3-(二甲基氨基V4-甲基吡咯烷-l-基甲基l-3-三氟甲基-N44-甲基-3-『4-(5-嘧啶基)瞎啶-2-基氨基諒基)苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用4-[(3S，4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-仏{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)啼啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例66)制得。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)164174'C(分解)[a]D20:-2.43°(c-0.493，甲醇)元素分析值(C"H33F3N80HC10.5H2O)計(jì)算值(％)C:58-53H:5.55N:17.62實(shí)測(cè)值O)C:58.50H:5.73N:17.38實(shí)施例68(0-4-ITSV3-(甲基氨基)妣咯烷-l-基甲基l-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺步驟14-WS)-3-rN"叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基l卩比咯烷-l-基甲基卜3-三氟甲基_^{4-甲基-3-『4_(5-嘧啶基)嘧啶_2-基氨基1苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例47同樣的方法，采用(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯垸(參考例30)制得。黃色結(jié)晶!H-NMR(CDCl3)S:1.45(9H，s)，1.60-1.90(2H，m),2.00-2.70(4H,m)，2.36(3H,s)，2.86(3H,s)，3.79(2H,s),4.80(1H,br)，7.09(1H，s),7.18(1H,d)，7.24(2H,s)，7.89(1H，d),8.02(1H，s),8.04(1H，d)，8,15(1H,s)，8.57(1H,d)，8.65(1H,s),9.31(1H,s),9.42(2H,s)步驟2"V4-r(S)-3-f甲基氨基)吡咯烷-l-基甲基l-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-r4-(5-嘧啶基〗嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺將步驟1獲得的4-KS)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基〉苯甲酰胺0.99g溶于二氯甲烷15ml，添加三氟乙酸10ml后，于室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。用20%氫氧化鈉水溶液中和反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后減壓蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈肉色結(jié)晶的目的化合物0.70g。熔點(diǎn)142149。C(分解)[a]D20:-7.14°(c-1.007，甲醇)元素分析值(<:29112^3>180HC10.6H2O)計(jì)算值(％)C:66.75H:5.31N:19.54實(shí)測(cè)值(％)C:66.78H:5.30N:19.37實(shí)施例69(-)-4-((S)-3,4-二甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-:NM4-甲基-3-f4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽步驟14-((SV3,4-二甲基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N"4-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例63同樣的方法，采用4-((S)-3-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基〉苯甲酰胺(實(shí)施例55)制得。黃色結(jié)晶'H-NMR(CDCl3)5:1.04(3H,d)，1.99(1H,t),2.10-2.30(lH,m),2.30(3H,s),2.35(2H,d)，2.37(3H,s)，2.60-2.即H,m),3.69(2H，s),7,08(1H,s),7.19(1H,d)，7.24(1H，s)，7.27(1H,s),7.87(1H,s),7.97(1H,d)，8.05(1H，d),8.14(1H，s)，8.58(1H,d),8.65(lH，s),9.32(1H,s)，9.43(2H,s)步驟2(-)-4-(YSV3,4-二甲基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N44-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用步驟1獲得的4-((5)-3,4-二甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基)苯甲酰胺制得。黃色結(jié)晶熔點(diǎn)187193°C[a]D20:—5.27°(c:0.379，甲醇)元素分析值(C3oH3,F3N80HC12.6H20)計(jì)算值(％)C:54.60H:5.68N:16.98實(shí)測(cè)值O)C:54.46H:5.46N:16.81實(shí)施例704-((RV3,4-二甲基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-N"4-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例63同樣的方法，采用4-((R)-3-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-啼啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基〉苯甲酰胺(實(shí)施例56(步驟l))制得。黃色粉末熔點(diǎn)246249'C(分解)H-NMR(CDCb)5:1.04(3H，d)，1.99(1H,t)，2.10-2.30(lH,m),2.30(3H，s)，2,35(2H,d),2.36(3H,s),2.60-2.80(3H,m),3.69(2H，s),7.08(1H,s),7,19(1H，d)，7.24(2H，d)，7.87-8,07(3H，m),8.14(1H,s)，8.57(1H,d)，8.65(1H，s),9.31(1H，s)，9.43(2H,s)實(shí)施例71(+V4-((RV3,4-二甲基哌嗪-l-基甲基V3-三氟甲基-:NM4-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用4-((R)-3，4-二甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基_^{4_甲基_3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例70)制得。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)186194°CD20:+5.42。(。=0.369,甲醇)元素分析值(C3oH3!F3N80HC10.4C2H5OH2H20)計(jì)算值(％)C:54.77H:5.88N:17.04實(shí)測(cè)值(％)C:55.04H:5.65N:16.74實(shí)施例724-{4〗5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基1哌嗪-1-基甲基}-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-f4-(5-嘧啶基〗嘧啶-2-基氨基l苯基！苯甲酰胺步驟14-(溴甲基V5-甲基-l,3-二氧雜環(huán)戊二烯-2-酮在4-(氯甲基)-5-甲基-l，3-二氧雜環(huán)戊二烯-2-酮403mg及溴化鈉525mg中添加無水N,N-二甲基甲酰胺0.8ml，室溫下攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)液中添加無水丙酮1.2ml，室溫下再攪拌l小時(shí)后，濾去不溶物。不溶物用無水丙酮0.8ml洗滌3次，所得微黃色溶液用于其后的反應(yīng)。步驟24-"-[(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基l哌嗪-l-基甲基卜3-三氟甲基-N-M-甲基-3-r4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基)苯甲酰胺在4-(哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基〉苯甲酰胺(參考例32)1.22g的無水N,N-二甲基甲酰胺5ml懸浮液中加入碳酸氫鉀222mg，于室溫?cái)嚢柘?，在其中滴加步驟1獲得的4-(溴甲基)-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊二烯-2-酮的丙酮溶液。室溫下攪拌10小時(shí)后，用水稀釋反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取5次。有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得淡黃色非晶態(tài)的目的化合物l.OOg。^-NMR(CDCl3)S:2,12(3H,s),2.37(3H,s),2.55(8H,br)，3.36(2H,s)，3.72(2H,s),7.09(1H,br),7.19(1H,d),7.24(2H,br)，7.92(1H,s),7.94(1H,d),8.05(1H，d),8.14(1H，s),8.57(1H，d),8.65(1H，s)，9.31(1H，s),9.43(2H,s)實(shí)施例734-{4-[(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基1哌嗪-1-基甲基卜3-三氟甲基-N^4-甲基-3-r4-(5-嘧啶基〗嘧啶-2-基氨基l苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用4-{4-[(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊105烯-4-基)甲基]哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例72)制得。所得粗結(jié)晶用甲醇洗滌。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)218226'C(分解)元素分析值((:33113^3^[804HC13H20)計(jì)算值(％)C:56.86H:4.63N:16.07實(shí)測(cè)值(％)C:56.55H:4.70N:16.14實(shí)施例744-(4-甲基哌嗪-l-基甲基卜3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-r4-(4-吡啶基)噻唑-2-基氨基l苯基i苯甲酰胺在4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-[4-甲基-3-(硫脲基)苯基]苯甲酰胺(參考例33)697mg中依次添加乙醇3ml、7夂1.5ml、1N鹽酸1.5ml，于65°C的油浴中加溫。然后，在其中加入4-(溴乙酰基)吡啶氫溴酸鹽(J.Heterocycl.Chem.,1970,7,1137-1141)421mg的水溶液6ml，攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液放冷后用水稀釋，加入飽和碳酸氫鈉水溶液使其呈堿性。用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈無色結(jié)晶的目的化合物701mg。熔點(diǎn)226227°C'H-NMR(DMSO-d6)S:2.17(3H,s),2.20-2,60(8H,m),2.28(3H,s)，3.69(2H,s)，7.22(1H，d)，7.37(1H，dd),7,68(1H，s),7.94(2H,d),7.94(1H,d),8.26(1H，d),8.28(1H,s),8.58(2H,d)，8.70(1H，d)，9.51(1H,s)，10.44(1H,s)實(shí)施例754-(4-甲基哌嗪-l-基甲基i-3-三氟甲基-:NM4-甲基-3-r4-(4-吡啶基)噻唑-2-基氨基l苯基i苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基}-3-三氟甲基-^[-{4-甲基-3-[4-(4-吡啶基)噻唑-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺制得。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)186188'C元素分析值(C29H29F3N60SHC1H20)計(jì)算值(％)C:56.08H:5.19N:13.53實(shí)測(cè)值(％)C:56.37H:5.26N:13.25實(shí)施例764-r3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基甲基l-3-三氟甲基-N-"-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例47同樣的方法，采用3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁垸二鹽酸鹽(參考例34)制得。碳酸鉀的用量為原料的5倍當(dāng)量。黃色結(jié)晶熔點(diǎn)169173'C(分解)!H-NMR(DMSO-d6)S:2.01(6H,s),2.23(3H,s)，2.75-2.90(3H，m),3.35-3.50(2H,m)，3.80(2H,s),7.23(1H,d),7.46(1H，dd)，7.52(1H,d)，7.83(1H，d)，8.12(1H,d)，8.22(1H，d),8.24(1H，s),8.57(1H，d),9.10(1H,s),9.29(1H,s),9.45(2H，s)，10.41(1H，s)實(shí)施例774-「3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基甲基l-3-三氟甲基-N-"-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用4-[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基)苯甲酰胺(實(shí)施例？6)制得。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)159167'C(分解)元素分析值((:29112^3&0HC1H20)計(jì)算值(％)C:56.45H:5.23N:18.16實(shí)測(cè)值(％)C:56.35H:5.04N:17.90實(shí)施例784-「(11)-3-(二甲基氨基甲基)卩比咯烷-1-基甲基1-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-f5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺按照與實(shí)施例47同樣的方法，采用(S)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯垸二鹽酸鹽(參考例35)制得。碳酸鉀的用量為原料的5倍當(dāng)量。黃色結(jié)晶熔點(diǎn)159164'C(分解)!H-NMR(DMS0-d6)S:1.30-1.50(lH,m),1.80-2.00(lH,m),2.00-2.70(7H,m)，2.10(6H,s),2.23(3H，s),3.78(2H,s)，7.23(1H,d),7.46(1H,dd),7.52(1H,d)，7.91(1H，d)，8.12(1H,d)，8.22(1H,d),8.24(1H,s),8.57(1H,d),9.11(1H,s),9.29(1H，s),9.46(2H,s),10.41(1H,s)實(shí)施例794-『01)-3"二甲基氨基甲基)卩比咯烷-1-基甲基1-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用4-[(R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯垸-l-基甲基]-3-三氟甲基-仏{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例78)制得。粗結(jié)晶用異丙醇洗滌。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)114122'C(分解)元素分析值(<:31113^^80HC10.5i-PrOH0.5H2O)計(jì)算值(0/0)C:58.61H:5.97N:16.67實(shí)測(cè)值(°/。)C:58.73H:5.87N:16.31實(shí)施例804-「0-3<二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基甲基1-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基^苯甲酰胺按照與實(shí)施例47同樣的方法，采用(R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷二鹽酸鹽(參考例36)制得。碳酸鉀的用量為原料的5倍當(dāng)量。黃色結(jié)晶熔點(diǎn)158163'C(分解)'H-NMR(DMSO-d6)5:1.30-1.50(1H，m),1.80-2.00(lH，m)，2.00-2.70(7H，m),2.11(6H,s),2.23(3H，s),3.78(2H,s),7.23(1H,d)，7.46(1H，dd),7.52(1H，d)，7.91(1H，d)，8.12(1H，d),8.22(1H,d)，8.24(1H,s)，8.57(1H，d),9.11(1H，s)，9.29(1H，s)，9.46(2H,s)，10.41(1H,s)實(shí)施例814-「0-3一二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基甲基1-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用4-[(S)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4.(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例80)制得。粗結(jié)晶用異丙醇洗滌。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)114122'C(分解)元素分析值(C3,H33F3NsOHC10.5i-PrOH0.2H2O)計(jì)算值(％)C:59.08H:5.86N:16.96實(shí)測(cè)值(％)C:59.02H:5.79N:16.62實(shí)施例824-「(3R,4RV3-(二甲基氨基V4-甲氧基吡咯烷-l-基甲基l-3-三氟甲基-N44-甲基_3-「4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例47同樣的方法，采用(3R，4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷二鹽酸鹽(參考例37)制得。碳酸鉀的用量為原料的5倍當(dāng)量。微黃色結(jié)晶熔點(diǎn)185~188°C!H-NMR(DMSO-ds)S:2.13(6H,s),2.24(3H，s)，2.30-2.90(5H，m)，3.20(3H,s),3.60-3.90(3H,m)，7.24(1H，d)，7.48(1H，d)，7.52(1H,d),7.89(1H，d),8.14(1H,s)，8.24(1Hd),8,25(1H，s),8.58(1H,d)，9.11(1H，s),9.30(1H,s),9.46(2H,s)，10.42(1H,s)實(shí)施例834-f(3R,4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-l-基甲基l-3-三氟甲基-N-M-甲基_344_(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例2同樣的方法，采用4-[(3R，4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例82)制得。粗結(jié)晶用異丙醇洗滌。淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)166170°C元素分析值(C^H33F3N80HC11.5H20)計(jì)算值(％)C:55.56H:5.57N:16.72實(shí)測(cè)值(％)C:55.53H:5.19N:16.77實(shí)施例844-(l-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-r4-(4-吡啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基)苯甲酰胺'按照與實(shí)施例1同樣的方法，采用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(專利文獻(xiàn)1)和4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯甲酰氯鹽酸鹽(參考例ll)制得。實(shí)施例854-(1-甲基哌啶-4-亞基甲基)-3-三氟甲基-^"-甲基-3-[4-"-吡啶基)嘧啶-2-基氨基l苯基l苯甲酰胺按照與實(shí)施例1同樣的方法，采用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(專利文獻(xiàn)1)和4-(1-甲基哌啶-4-亞基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯鹽酸鹽(參考例7)制得。實(shí)施例864-「(R)-3-(二甲基氨基甲基)P比咯烷-l-基甲基l-3-三氟甲基^-{4-甲基-3-「4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基1苯基}苯甲酰胺按照與實(shí)施例47同樣的方法，采用4-(溴甲基)-3-三氟甲基-仏{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(參考例82)和(S)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯垸二鹽酸鹽(參考例35)制得。碳酸鉀的用量為原料的5倍當(dāng)量。上述實(shí)施例186的結(jié)構(gòu)式示于表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>表2(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>表2(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>表2(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>表2(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>表2(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>表2(續(xù))S16263M丄，(^rVj^THC16566120表2(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>表2(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>表2(續(xù))841H1^1185試驗(yàn)例1細(xì)胞增殖抑制作用將用含10。/。(v/v)胎牛血清(FCS)(Sigma公司制)的RPMI-1640培養(yǎng)基(Sigma公司制)(RPMI-1640/FCS)進(jìn)行繼代培養(yǎng)的對(duì)數(shù)增殖期的K562細(xì)胞(AmericanTypeCultureCollection公司制)和U937細(xì)胞(AmericanTypeCultureCollection公司制)用RPMI-1640/FCS培養(yǎng)基各接種lOOn1于96孔板(costar公司制)中，使細(xì)胞分別達(dá)到5000個(gè)/孔和4000個(gè)/孔，在C02培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)一晚。用二甲亞砜(DMSO)(nacalaitesque公司制)將被驗(yàn)藥物調(diào)制為試驗(yàn)濃度(O,0.000011wM)的1000倍濃度，用RPMI-1640/FCS培養(yǎng)基稀釋500倍后，各添加100n1，在C02培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)。72小時(shí)后，各添加20ul作為存活細(xì)胞數(shù)的測(cè)定試劑的細(xì)胞計(jì)數(shù)盒一8(CellcountingKit-8)(5mmol/lWST-8，0.2mmo1/1l隱甲氧基PMS，150mmol/lNaCl)(Dojindo公司制)。在(:02培養(yǎng)箱內(nèi)進(jìn)行3小時(shí)的顯色反應(yīng)后，用多水平計(jì)數(shù)器ARVOsx(Wallac公司制)對(duì)WST-8經(jīng)細(xì)胞內(nèi)脫氫酶還原而生成的甲膘(formazan)的450nm吸光度進(jìn)行測(cè)定。將用含0.1°/。的DMSO的RPMI-1640/FCS培養(yǎng)基在C02培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)72小時(shí)后的細(xì)胞的接種部位的吸光度作為細(xì)胞增殖抑制作用0%，將未接種細(xì)胞的部位的吸光度作為100%，換算成log(抑制率/(100—抑制率))，對(duì)logconc值畫出曲線，算出IC5o值(uM)。其結(jié)果示于表3。作為對(duì)照藥物，采用4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N-(4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(參考專利文獻(xiàn)1)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table>如上述表3所示，明確本發(fā)明化合物與對(duì)照藥物相比具有非常強(qiáng)的細(xì)胞增殖抑制作用。此外，用于試驗(yàn)例1的K562細(xì)胞是從發(fā)生急性病變的末期慢性骨髓性白血病患者的胸水采集的BCR-ABL陽性細(xì)胞，U937細(xì)胞是從網(wǎng)狀肉瘤患者的胸水采集的惡性BCR-ABL陰性細(xì)胞。從對(duì)這兩種細(xì)胞的細(xì)胞增殖抑制率的比值(U937細(xì)胞/K562細(xì)胞)看，與對(duì)照藥物相比，也可明確本發(fā)明化合物是安全性很高的藥物(20倍8000倍以上)。此外，明確本發(fā)明化合物對(duì)于E255K表達(dá)細(xì)胞也具有細(xì)胞增殖抑制作用，因此對(duì)于今后出現(xiàn)的變異型激酶，也能夠期待其顯示足夠的自身磷酸化抑制作用，作為慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病等疾病的治療劑非常有用。制劑例1片劑(內(nèi)服片劑)配方1片80mg中實(shí)施例1的化合物5.0mg玉米淀粉46.6mg結(jié)晶纖維素24.0mg甲基纖維素4.0mg硬脂酸鎂0.4mg按照常規(guī)方法對(duì)上述比例的混合粉末壓片成形，獲得內(nèi)服片劑。制劑例2片劑(內(nèi)服片劑)配方1片80mg中實(shí)施例2的化合物玉米淀粉結(jié)晶纖維素甲基纖維素硬脂酸鎂5.0mg46.6mg24.0mg4.0mg0.4mg按照常規(guī)方法對(duì)上述比例的混合粉末壓片成形，獲得內(nèi)服片劑。產(chǎn)業(yè)上利用的可能性如上所述，本發(fā)明化合物是對(duì)BCR-ABL酪氨酸激酶具有良好的抑制活性的化合物，所以以本發(fā)明化合物為有效成分的醫(yī)藥組合物作為對(duì)包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑、慢性骨髓性白血病治療劑、急性骨髓性白血病治療劑、急性淋巴性白血病治療劑有用。權(quán)利要求1.酰胺衍生物或其醫(yī)藥品所允許的鹽，其特征在于，為以下的通式[1]表示的化合物，所述化合物為以下的(A)、(B)或(C)的任一種情況，(A)R1表示以下的(1)～(3)的基團(tuán)中的任一種，(1)-CH2-R11，R11表示含氮飽和雜環(huán)基，該含氮飽和雜環(huán)基被選自氧代基、-CH2-R111(R111表示含氮飽和雜環(huán)基)、含氮飽和雜環(huán)基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基及(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基的1個(gè)基團(tuán)取代，還可被1～2個(gè)相同或不同的烷基、烷氧基羰基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；〈?2)-O-R12，R12表示含氮飽和雜環(huán)基，該含氮飽和雜環(huán)基可被1～3個(gè)相同或不同的氧代基、-CH2-R121(R121表示含氮飽和雜環(huán)基)、含氮飽和雜環(huán)基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、烷基、烷氧基羰基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；?、一烷基氨基甲?；蚨榛被柞；〈?，(3)-CH＝R13，R13表示含氮飽和雜環(huán)基，該含氮飽和雜環(huán)基可被1～3個(gè)相同或不同的氧代基、-CH2-R131(R131表示含氮飽和雜環(huán)基)、含氮飽和雜環(huán)基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、烷基、烷氧基羰基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；?、一烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；〈?，R2表示烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、?；?、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲?；?、二烷基氨基甲酰基或氰基，R3表示氫、鹵素或烷氧基，Het1為以下的化學(xué)式[2]～[8]的任一種表示的基團(tuán)，Het2表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或1，2-二氫噠嗪基，該Het2可被1～3個(gè)相同或不同的烷基、鹵素或氨基取代，但是，R11為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基(該吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基被選自氧代基、-CH2-R111(R111表示含氮飽和雜環(huán)基)、含氮飽和雜環(huán)基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基及(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基的1個(gè)基團(tuán)取代，還可被1～2個(gè)相同或不同的烷基、烷氧基羰基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；?、一烷基氨基甲?；蚨榛被柞；〈?，Het1為式[6]表示的基團(tuán)，Het2為吡嗪基或可被烷基取代的吡啶基的化合物除外；(B)R1表示-CH2-R14，R14表示含氮飽和雜環(huán)基，該含氮飽和雜環(huán)基可被1～3個(gè)相同或不同的烷基、烷氧基羰基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；?、一烷基氨基甲?；蚨榛被柞；〈?，R2表示烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、?；被?、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲?；⒍榛被柞；蚯杌?，R3表示氫、鹵素或烷氧基，Het1為以下的化學(xué)式[9]～[10]的任一種表示的基團(tuán)，Het2表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或1，2-二氫噠嗪基，該Het2可被1～3個(gè)相同或不同的烷基、鹵素或氨基取代；(C)R1表示以下的(1)～(3)的基團(tuán)中的任一種，(1)-CH2-R11，R11表示含氮飽和雜環(huán)基，該含氮飽和雜環(huán)基被選自氧代基、-CH2-R111(R111表示含氮飽和雜環(huán)基)、含氮飽和雜環(huán)基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基及(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基的1個(gè)基團(tuán)取代，還可被1～2個(gè)相同或不同的烷基、烷氧基羰基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；?、一烷基氨基甲?；蚨榛被柞；〈?2)-O-R12，R12表示含氮飽和雜環(huán)基，該含氮飽和雜環(huán)基可被1～3個(gè)相同或不同的氧代基、-CH2-R121(R121表示含氮飽和雜環(huán)基)、含氮飽和雜環(huán)基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、烷基、烷氧基羰基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；⒁煌榛被柞；蚨榛被柞；〈?，(3)-CH＝R13，R13表示含氮飽和雜環(huán)基，該含氮飽和雜環(huán)基可被1～3個(gè)相同或不同的氧代基、-CH2-R131(R131表示含氮飽和雜環(huán)基)、含氮飽和雜環(huán)基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、烷基、烷氧基羰基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；?、一烷基氨基甲?；蚨榛被柞；〈?，R2表示烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、?；?、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基甲?；⒁煌榛被柞；?、二烷基氨基甲?；蚯杌?，R3表示氫、鹵素或烷氧基，Het1為以下的化學(xué)式[9]～[10]的任一種表示的基團(tuán)，Het2表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或1，2-二氫噠嗪基，該Het2可被1～3個(gè)相同或不同的烷基、鹵素或氨基取代。2.如權(quán)利要求1所述的酰胺衍生物或其醫(yī)藥品所允許的鹽，其特征在于，選自以下的(1)(14)的化合物，(1)4《1_甲基哌啶_4-亞基甲基)-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(2)4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(3)4-(1-甲基呢嗪-4-基甲基)-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[6-(3-吡啶基)嘧啶-4-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(4)4-(1-甲基哌嗪-4-基甲基)-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[6-(5-嘧啶基)嘧啶國(guó)4-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(5)(_)_4-((8)-3-氨基-2-氧代吡咯垸-1-基甲基)-3-三氟甲基->1-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(6)4-[(S)-2-(l-吡咯烷基甲基)卩比咯烷-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-(4-甲基_3_[4_(5_嘧啶基)嘧啶_2_基氨基]苯基}苯甲酰胺，(7)4-[3-(二甲基氨基甲基)氮雜環(huán)丁垸-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3—[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(8)4-[(8)-3-(1-吡咯垸基)卩比咯垸-1-基甲基]-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(9)4-{4-[(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基》苯甲酰胺，(10)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(4-吡啶基)噻唑-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(11)4-[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-(4-甲基_3_[4_(5_嘧啶基)嘧啶_2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(12)4-[(R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯垸-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-(4-甲基_3_[4_(5_嘧啶基)噴啶_2_基氨基]苯基}苯甲酰胺，(13)4-[(S)-3-(二甲基氨基甲基)卩比咯垸-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-H-甲基_3_[4_(5_噴啶基)嘧啶_2_基氨基]苯基}苯甲酰胺，(14)4-[(3R,4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺。3.選自以下的(1)(36)的化合物的酰胺衍生物或其醫(yī)藥品所允許的鹽，(1)3-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-^{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(2)3-乙基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N-H-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(3)4-(l-甲基哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-N-H-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶曙2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(4)3,5-二氯-4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-l-基甲基]-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(5)3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N-。-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，(6)4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(7)4-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-(3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，(8)3-氯-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N-H-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(9)3-氟甲基-4-(l-甲基哌啶-4-基甲基)-N-H-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2陽基氨基]苯基}苯甲酰胺，(10)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)卩比啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(11)4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(12)4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(13)4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-H-甲基-3-[4-(3-吡啶基)P比啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(14)4-[4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-H-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(15)4-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-H-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(16)4-[(R)-3-(二甲基氨基)吡咯垸-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-噴啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(17)4-(l-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-P-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，(18)4-(l-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-H-甲基-3-[4-(3-吡啶基)批啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(19)4-(l-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(20)4-(3-氨基甲酰基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-H-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(21)4-(3-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3_[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(22)4-((S)-3-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-H-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)噴啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(23)4-((R)-3-甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(24)4-[(S)-3-(N，N-二乙基氨基)吡咯烷-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-(4-甲基_3—[4_(5-嘧啶基)嘧啶_2_基氨基]苯基}苯甲酰胺，(25)4-[(211，48)-4-(二甲基氨基)-2-甲基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(26)4-((S)-3-氨基哌啶子基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(27)4-[(S)-3-(二甲基氨基)哌啶子基甲基]-3-三氟甲基-N-H-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(28)4-((3S，4R)-3陽氨基-4-甲基吡咯烷-1-基甲基)誦3-三氟甲基-N-{4-甲基_3_[4_(5_嘧啶基)噴啶_2_基氨基]苯基}苯甲酰胺，(29)4-[(38,411)-3-(二甲基氨基)-4-甲基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-^{4-甲基_3_[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(30)4-[(S)-3-(甲基氨基)卩比咯垸-l-基甲基]-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(31)4-((S)-3,4-二甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(32)4-((R)-3,4-二甲基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-:NK4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)噴啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(33)4-[(3R，4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯垸-l-基甲基]-3-三氟甲基-^{4_甲基-3_[4_(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(34)4-(l-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶匿2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(35)4-(l-甲基哌啶-4-亞基甲基)-3-三氟甲基-N-M-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(36)4-[(11)-3-(二甲基氨基甲基)卩比咯垸-1-基甲基]-3-三氟甲基-^{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺。4.醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求13中任一項(xiàng)所述的酰胺衍生物或其醫(yī)藥品所允許的鹽作為有效成分。5.BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑，其特征在于，含有權(quán)利要求13中任一項(xiàng)所述的酰胺衍生物或其醫(yī)藥品所允許的鹽作為有效成分。6.慢性骨髓性白血病治療劑，其特征在于，含有權(quán)利要求13中任一項(xiàng)所述的酰胺衍生物或其醫(yī)藥品所允許的鹽作為有效成分。7.急性淋巴性白血病治療劑，其特征在于，含有權(quán)利要求13中任一項(xiàng)所述的酰胺衍生物或其醫(yī)藥品所允許的鹽作為有效成分。8.急性骨髓性白血病治療劑，其特征在于，含有權(quán)利要求13中任一項(xiàng)所述的酰胺衍生物或其醫(yī)藥品所允許的鹽作為有效成分。全文摘要本發(fā)明的目的是提供具有良好的BCR-ABL酪氨酸激酶的抑制活性的酰胺衍生物或其鹽。本發(fā)明由通式[1]表示的酰胺衍生物或其鹽，以及以它們?yōu)橛行С煞值尼t(yī)藥組合物構(gòu)成，式中，R¹表示-CH₂-R¹¹(R¹¹表示含氮飽和雜環(huán)基)等，R²表示烷基、鹵素、鹵代烷基等，R³表示氫等，Het1表示上述化學(xué)式[6]的基團(tuán)等，Het2表示嘧啶基等。本發(fā)明化合物可作為BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑使用。文檔編號(hào)C07D213/74GK101456841SQ20081018634公開日2009年6月17日申請(qǐng)日期2004年12月27日優(yōu)先權(quán)日2003年12月25日發(fā)明者杉山幸輝,淺木哲夫,瀬川純申請(qǐng)人:日本新藥株式會(huì)社