專利名稱：2-烷基硫代異煙酰胺的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備2-烷基硫代異煙酰胺的方法，屬于精細化工技術領域。
背景技術：
2-烷基-硫代異煙酰胺(2-alkyl-thioisonicotinamide)，可用于治療結核病，如 乙硫異煙胺和丙硫異煙胺。目前，2-烷基-硫代異煙酰胺的合成方法有①以甲乙酮和乙 酸酐為原料，經(jīng)過八步合成反應得到目標產(chǎn)物，總收率為3% ;②以4-氰基吡啶為原料，經(jīng) 過兩步反應而得。第一步是烴化反應，4-氰基吡啶與脂肪酸和過硫酸銨反應，硝酸銀為催 化劑，生成的烷基_4-氰基吡啶有許多的異構物，不僅有2-取代產(chǎn)物，還有2-， 6-雙取代產(chǎn) 物，需要經(jīng)過萃取、精餾得到2-烷基-4-氰基吡啶；第二步是硫氨化反應，2-烷基-4-氰基 吡啶與硫化銨在十二烷基苯磺酸鈉和硫磺的催化下反應生成2-烷基-硫代異煙酰胺，總收 率最高可達34. 7%。 從上述現(xiàn)有的制備方法可以表明，以甲乙酮和乙酸酐為原料的方法其工藝步驟 長，收率低，不具備實用價值。以4-氰基吡啶為原料，經(jīng)過烴化和硫氨化反應制備2-烷基 硫代異煙酰胺的方法，其弊端在于烴化反應選擇性低，會產(chǎn)生異構產(chǎn)物，需要通過萃取、精 餾等步驟提純；催化劑硝酸銀價格昂貴，而且不能回收利用；整個步驟操作繁瑣，成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術存在的不足，提供一種新的制備2-烷基硫代異煙 酰胺的方法，旨在有效提高產(chǎn)品的純度，并更加適應產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的通過以下技術方案來實現(xiàn) 2-烷基硫代異煙酰胺的制備方法，特點是以4-氰基吡啶為原料，將其加入到含 有硫磺的硫化銨水溶液中，加熱攪拌，發(fā)生硫氨化反應，其中，4-氰基吡啶與硫化銨、硫磺的 摩爾比為l : (2 4) : (0.3 1)，反應結束后抽濾、水洗，得到硫代異煙酰胺；繼而，在 水中加入硫代異煙酰胺、濃硫酸、過硫酸銨溶液、四醋酸鉛及脂肪酸發(fā)生烴化反應，其中，硫
代異煙酰胺與脂肪酸的摩爾比為i : (1 3)，硫代異煙酰胺與四醋酸鉛、濃硫酸、過硫酸 銨的重量比為i : (o. 03 0.04) : (o.5 i) : (i 2)，得到2-烷基硫代異煙酰胺粗
品，用溶劑重結晶后得到精品。 進一步地，上述的2-烷基硫代異煙酰胺的制備方法，所述硫氨化反應的溫度為 40 6(TC，反應時間為2 6小時。 更進一步地，上述的2-烷基硫代異煙酰胺的制備方法，所述烴化反應的溫度為 40 70。C，反應時間為1 4小時。 更進一步地，上述的2-烷基硫代異煙酰胺的制備方法，所述硫化銨水溶液的濃度 為20%。 更進一步地，上述的2-烷基硫代異煙酰胺的制備方法，所述的過硫酸銨溶液由過
硫酸銨和水配制而成，水與過硫酸銨的重量比為2 : i。
更進一步地，上述的2-烷基硫代異煙酰胺的制備方法，所述的烴化反應中，溶劑 水的用量是硫代異煙酰胺重量的5 10倍。 再進一步地，上述的2-烷基硫代異煙酰胺的制備方法，烴化反應結束后用氨水中 和析出粗品。 再進一步地，上述的2-烷基硫代異煙酰胺的制備方法，所述重結晶的溶劑為乙醇。 本發(fā)明技術方案突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步主要體現(xiàn)在
本發(fā)明采用4-氰基吡啶為起始原料，先與硫化銨在硫磺的催化下發(fā)生反應，生成 硫代異煙酰胺；再在LTA的催化下，與脂肪酸發(fā)生2-位上的烷基取代反應。先硫氨化再烴化 的反應路線，提高了烴化反應的定位效果，減少了反應中的異構產(chǎn)物的生成，簡化了操作； 此外，用四醋酸鉛替代價格昂貴的硝酸銀，既降低了成本，又提高了反應轉(zhuǎn)化率?？梢?，明顯 區(qū)別于現(xiàn)有技術中先烴化再硫氨化的步驟以硝酸銀為催化劑的方法，本發(fā)明優(yōu)點在于硫氨 化的收率較高，2_烷基取代反應因為位阻效應及LTA的活性而選擇性高，無需進行萃取、精 餾等步驟，整個工藝操作非常簡單，總收率高達64%，產(chǎn)品純度高達98.5%以上，易于實現(xiàn) 規(guī)?；纳a(chǎn)，為本領域的技術進步拓展了空間。


下面結合附圖對本發(fā)明技術方案作進一步說明
圖1 :實施例1中硫代異煙酰胺合成的反應式；
圖2 :實施例1中2_乙基硫代異煙酰胺合成的反應式；
圖3 :實施例2中2_丙基硫代異煙酰胺合成的反應式。
具體實施例方式
本發(fā)明2-烷基硫代異煙酰胺的制備方法，以4-氰基吡啶為原料，4-氰基吡啶與 硫化銨在硫磺的催化下發(fā)生反應，得到硫代異煙酰胺；硫代異煙酰胺與脂肪酸在四醋酸鉛 (LTA)的催化下發(fā)生烴化反應，得到2-烷基硫代異煙酰胺粗品，用乙醇精制后得到精品。可 以有效提高烴化反應的選擇性，顯著提高產(chǎn)品的純度，并且不需要精餾的步驟，較好適應產(chǎn) 業(yè)化應用。 具體工藝是首先，將硫磺加入到2 0 %硫化銨水溶液中，加熱攪拌至溶解后， 加入4-氰基吡啶，發(fā)生反應，其中，4-氰基吡啶與硫化銨、硫磺的摩爾比為1 : (2 4) : (0.3 1)，反應的溫度為40 6(TC，時間為2 6小時；反應結束后抽濾、濾餅用熱 水洗滌，得到硫代異煙酰胺；繼而，在水中加入硫代異煙酰胺、濃硫酸、過硫酸銨溶液、四醋 酸鉛及脂肪酸發(fā)生烴化反應，其中，硫代異煙酰胺與脂肪酸的摩爾比為l : (1 3)，硫代異
煙酰胺與四醋酸鉛、濃硫酸、過硫酸銨的重量比為i : (o. 03 0.04) : (o. 5 1) : (l
2)，反應的溫度為40 70°C，時間為1 4小時；反應結束后用氨水中和析出粗品，用乙醇 重結晶后得到2-烷基硫代異煙酰胺精品。
實施例1 : 硫代異煙酰胺的合成將20%的硫化銨水溶液294g投入到四頸瓶中，攪拌下加入 硫磺4. 2g，加熱攪拌至完全溶解，加入4-氰基吡啶45g，升溫至4(TC，保溫4小時；反應式如圖1所示。 反應結束后，降溫至25t:，抽濾，濾餅用7(TC蒸餾水洗至中性，得到硫代異煙酰 胺，干燥得47. 3g。 2-乙基硫代異煙酰胺的合成將56. 8g過硫酸銨溶解在113. 6g水中制成過硫酸 銨溶液，備用。往240g水中加入硫代異煙酰胺47. 3g、濃硫酸23. 6g、四醋酸鉛1. 42g，攪拌 下加入丙酸50. 7克、過硫酸銨溶液，在6(TC反應2小時；反應式如圖2所示。
反應結束后降溫至25。C，緩慢加入氨水中和至pH6 7，析出2_乙基硫代異煙 酰胺固體，抽濾、水洗、干燥得39. 2g。乙醇精制得精制產(chǎn)品34. 2g，熔點161. 5t:，含量 99. 4%。 實施例2 : 硫代異煙酰胺的合成將20X的硫化銨水溶液441.6g投入到四頸瓶中，攪拌下加 入硫磺6. 9g，加熱攪拌至完全溶解，加入4-氰基吡啶45g，升溫至50°C ，保溫5小時；反應結 束后，降溫至25t:，抽濾，濾餅用7(TC蒸餾水洗至中性，得到硫代異煙酰胺，干燥得49. 8g。
2-丙基硫代異煙酰胺的合成將74. 7g過硫酸銨溶解在149. 4g水中制成過硫酸 銨溶液，備用。往350g水中加入硫代異煙酰胺49. 8g、濃硫酸29. 9g、四醋酸鉛1. 6g，攪拌下 加入丁酸63. 5g、過硫酸銨溶液，在7(TC反應2小時；反應式如圖3所示。
反應結束后降溫至25。C，緩慢加入氨水中和至pH6 7，析出2_丙基硫代異煙 酰胺固體，抽濾、水洗、干燥得44. 4g。乙醇精制得精制產(chǎn)品38. 4g，熔點140. 8°C，含量 98. 9%。 實施例3: 硫代異煙酰胺的合成將20%的硫化銨水溶液368g投入到四頸瓶中，攪拌下加入 硫磺9. 7g，加熱攪拌至完全溶解，加入4-氰基吡啶45g，升溫至6(TC，保溫2小時；反應結 束后，降溫至25t:，抽濾，濾餅用7(TC蒸餾水洗至中性，得到硫代異煙酰胺，干燥得51. 8g。
2-乙基硫代異煙酰胺的合成將77. 8g過硫酸銨溶解在155. 6g水中制成過硫酸 銨溶液，備用。往363g水中加入硫代異煙酰胺51. 8g、濃硫酸38. 9g、四醋酸鉛1. 8g，攪拌下 加入丙酸61. 1克、過硫酸銨溶液，在4(TC反應4小時。 反應結束后降溫至25t:，緩慢加入氨水中和至pH6 7，析出2_乙基硫代異煙酰 胺固體，抽濾、水洗、干燥得46g。乙醇精制得精制產(chǎn)品41. 2g，熔點161. 3t:，含量99. 2%。
實施例4 : 硫代異煙酰胺的合成將20%的硫化銨水溶液515. 2g投入到四頸瓶中，攪拌下加 入硫磺11. lg，加熱攪拌至完全溶解，加入4-氰基吡啶45g，升溫至40°C ，保溫6小時；反應 結束后，降溫至25t:，抽濾，濾餅用7(TC蒸餾水洗至中性，得到硫代異煙酰胺，干燥得51g。
2-丙基硫代異煙酰胺的合成將86. 7g過硫酸銨溶解在173. 4g水中制成過硫酸 銨溶液，備用。往408g水中加入硫代異煙酰胺51g、濃硫酸40. 8g、四醋酸鉛1. 9g，攪拌下加 入丁酸71. 5g、過硫酸銨溶液，在5(TC反應1小時。 反應結束后降溫至25t:，緩慢加入氨水中和至pH 6 7，析出2-丙基硫代異煙 酰胺固體，抽濾、水洗、干燥得47. 4g。乙醇精制得精制產(chǎn)品41. 6g，熔點140. 6°C，含量 98. 7%。
實施例5 :
硫代異煙酰胺的合成將20%的硫化銨水溶液368g投入到四頸瓶中，攪拌下加入 硫磺9. 7g，加熱攪拌至完全溶解，加入4-氰基吡啶45g，升溫至5(TC，保溫4小時；反應結 束后，降溫至25t:，抽濾，濾餅用7(TC蒸餾水洗至中性，得到硫代異煙酰胺，干燥得51. 6g。
2-乙基硫代異煙酰胺的合成將87. 7g過硫酸銨溶解在175. 4g水中制成過硫酸 銨溶液，備用。往360g水中加入硫代異煙酰胺51. 6g、濃硫酸25. 8g、四醋酸鉛1. 96g，攪拌 下加入丙酸69. 2克、過硫酸銨溶液，在4(TC反應4小時。 反應結束后降溫至25。C，緩慢加入氨水中和至pH6 7，析出2_乙基硫代異煙 酰胺固體，抽濾、水洗、干燥得44.6g。乙醇精制得精制產(chǎn)品39.4g，熔點161.5t:，含量 99. 1%。 綜上所述，本發(fā)明以4-氰基吡啶為起始原料，先與硫化銨在硫磺的催化下發(fā)生反 應，生成硫代異煙酰胺；再在LTA的催化下，與脂肪酸發(fā)生2-位上的烷基取代反應。先硫氨 化再烴化的反應路線，提高了烴化反應的定位效果，減少了反應中的異構產(chǎn)物的生成，從而 簡化了操作；此外，用四醋酸鉛替代價格昂貴的硝酸銀，既降低了成本，又提高了反應轉(zhuǎn)化 率?？梢?，明顯區(qū)別于現(xiàn)有技術中先烴化再硫氨化的步驟以硝酸銀為催化劑的方法，本發(fā)明 優(yōu)點在于硫氨化的收率較高，2-烷基取代反應因為位阻效應及LTA的活性而選擇性高，無 需進行萃取、精餾等步驟，整個工藝操作非常簡單，產(chǎn)品收率高達64%，純度高達98. 5%以 上，易于實現(xiàn)規(guī)?；纳a(chǎn)，應用前景非常廣闊。 以上僅是本發(fā)明的具體應用范例，對本發(fā)明的保護范圍不構成任何限制。凡采用 等同變換或者等效替換而形成的技術方案，均落在本發(fā)明權利保護范圍之內(nèi)。
權利要求
2-烷基硫代異煙酰胺的制備方法，其特征在于以4-氰基吡啶為原料，將其加入到含有硫磺的硫化銨水溶液中，加熱攪拌，發(fā)生硫氨化反應，其中，4-氰基吡啶與硫化銨、硫磺的摩爾比為1∶(2～4)∶(0.3～1)，反應結束后抽濾、水洗，得到硫代異煙酰胺；繼而，在水中加入硫代異煙酰胺、濃硫酸、過硫酸銨溶液、四醋酸鉛及脂肪酸發(fā)生烴化反應，其中，硫代異煙酰胺與脂肪酸的摩爾比為1∶(1～3)，硫代異煙酰胺與四醋酸鉛、濃硫酸、過硫酸銨的重量比為1∶(0.03～0.04)∶(0.5～1)∶(1～2)，得到2-烷基硫代異煙酰胺粗品，用溶劑重結晶后得到精品。
2. 根據(jù)權利要求1所述的2-烷基硫代異煙酰胺的制備方法，其特征在于所述硫氨化反應的溫度為40 6(TC，反應時間為2 6小時。
3. 根據(jù)權利要求1所述的2-烷基硫代異煙酰胺的制備方法，其特征在于所述烴化反 應的溫度為40 7(TC，反應時間為1 4小時。
4. 根據(jù)權利要求1所述的2-烷基硫代異煙酰胺的制備方法，其特征在于所述硫化銨 水溶液的濃度為20%。
5. 根據(jù)權利要求1所述的2-烷基硫代異煙酰胺的制備方法，其特征在于所述的過硫 酸銨溶液由過硫酸銨和水配制而成，水與過硫酸銨的重量比為2 : 1。
6. 根據(jù)權利要求1所述的2-烷基硫代異煙酰胺的制備方法，其特征在于所述的烴化 反應中，溶劑水的用量是硫代異煙酰胺重量的5 10倍。
7. 根據(jù)權利要求1所述的2-烷基硫代異煙酰胺的制備方法，其特征在于烴化反應結 束后用氨水中和析出粗品。
8. 根據(jù)權利要求1所述的2-烷基硫代異煙酰胺的制備方法，其特征在于所述重結晶 的溶劑為乙醇。
全文摘要
本發(fā)明提供一種2-烷基硫代異煙酰胺的制備方法，以4-氰基吡啶為原料，4-氰基吡啶與硫化銨在硫磺的催化下發(fā)生反應，得到硫代異煙酰胺；硫代異煙酰胺與脂肪酸在四醋酸鉛(LTA)的催化下發(fā)生烴化反應，得到2-烷基硫代異煙酰胺粗品，用乙醇精制后得到精品。先硫氨化再烴化的反應路線，提高了烴化反應的定位效果，減少了反應中的異構產(chǎn)物的生成，簡化了操作；用四醋酸鉛替代價格昂貴的硝酸銀，既降低了成本，又提高了反應轉(zhuǎn)化率，兩步反應收率高達64％，產(chǎn)品純度高達98.5％以上，易于實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號C07D213/83GK101723892SQ200810194840
公開日2010年6月9日 申請日期2008年10月22日 優(yōu)先權日2008年10月22日
發(fā)明者張儉, 徐劍鋒, 李偉信, 王中喜 申請人:蘇州開元民生科技股份有限公司