專利名稱：：一種制備高純度左旋卡尼汀的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種制備高純度左旋卡尼汀的方法，更具體地講，本發(fā)明涉及通過檢測(cè)和控制左旋卡尼汀合成工藝中手性原料和手性中間體的含量，從而得到高純度左旋卡尼汀產(chǎn)物的方法。
背景技術(shù)：
：左旋卡尼汀又稱左旋肉堿，普遍存在于哺乳動(dòng)物組織中，也存在于一些植物和微生物中，主要藥理作用是將長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)入線粒體中進(jìn)行氧化產(chǎn)生能量，廣泛應(yīng)用于藥品和保健食品中。1905年Gulewitsch和Krimberg從肉提取物中發(fā)現(xiàn)了左旋卡尼汀。天然的卡尼汀都是左旋卡尼汀，只有左旋卡尼汀才具有生理活性。目前藥用的左旋卡尼汀通常都是通過化學(xué)合成獲得的，人工合成的左旋卡尼汀并不像天然提取的左旋卡尼汀，由于原料和合成工藝等原因，很難保證得到絕對(duì)的左旋卡尼汀，一般會(huì)含有其旋光對(duì)應(yīng)異構(gòu)體右卡尼汀。而右卡尼汀對(duì)肉堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(CAT)和肉堿脂肪酰轉(zhuǎn)移酶(PTC)有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，大約有10%的患者服用混旋體的卡尼汀后發(fā)生重癥肌無力樣的癥狀(《馬丁戴爾大藥典》第33版Pagel356)，因此考慮到用藥安全，需要嚴(yán)格控制人工合成左旋卡尼汀中的右旋異構(gòu)體含量。1988年日本專利(JP63185947)描述了以手性環(huán)氧氯丙烷為原料，經(jīng)季銨鹽化、腈化、水解、除鹽得。這種方法使用光學(xué)純的化合物為原料制備左旋卡尼汀，不需拆分。該專利沒有報(bào)道手性原料中光學(xué)異構(gòu)體含量多少以及如何精確測(cè)定，也沒有報(bào)道最終左旋卡尼汀成品中的左旋異構(gòu)體含量和右旋異構(gòu)體含量。光學(xué)活性季胺鹽的制備(JP3287567A)中只介紹了以手性環(huán)氧氯丙烷為原料制備L-3-氯-2-羥丙基三甲銨，只提及L-3-氯-2-羥丙基三甲銨是光學(xué)活性卡尼汀合成中間體，該專利報(bào)道了制備的L-3-氯-2-羥丙基三甲銨的旋光度，也沒有報(bào)道原料和中間體的光學(xué)異構(gòu)體的含量以及如何精確測(cè)定。L-(-)-肉堿的合成報(bào)道(合成化學(xué)，vol，12，2004)，具體描述了以手性環(huán)氧氯丙烷為原料通過胺化反應(yīng)制備L-3-氯-2-羥丙基三甲銨，再經(jīng)過氰化制備L-(-)-氯化-3-氰基-2-羥丙基三甲銨，最后水解合成左旋卡尼汀，其中對(duì)環(huán)氧氯丙烷、中間體和成品進(jìn)行了比旋度檢測(cè)。也沒有報(bào)道原料、中間體和成品中的光學(xué)異構(gòu)體的含量以及如何精確測(cè)定，按其方法制備高純度左旋卡尼汀的成本很高。另一關(guān)于L-(-)-肉堿合成報(bào)道(中國(guó)醫(yī)藥雜志，2006，37(12))，以手性salen-CoIII(2)，即[(R，R)，N，N，_雙_(3，5-二叔丁基水楊醛)-1，2-環(huán)乙二胺(2-)]乙酸鈷為催化劑，水解拆分外消旋環(huán)氧氯丙烷，得到s-環(huán)氧氯丙烷，再經(jīng)季胺化、氰化、水解及離子交換得左旋卡尼汀。其中也只對(duì)s-環(huán)氧氯丙烷、中間體和成品進(jìn)行了比旋度檢測(cè)，但也沒有報(bào)道原料、中間體和成品中的光學(xué)異構(gòu)體的含量以及如何精確測(cè)定，更沒有報(bào)道如何對(duì)其進(jìn)行控制，以降低成本和提高左旋卡尼汀的純度。關(guān)于左旋卡尼汀中右卡尼汀的檢測(cè)方法，文獻(xiàn)報(bào)道如下[OOO9]文獻(xiàn)(J.Pharm.Biomed.Anal.30(2002)209-218)報(bào)道了HPLC聯(lián)合使用衍生化試劑(+)-FLEC((+)-l-(9-芴基)-氯甲酸乙酯)測(cè)定左旋卡尼汀中右旋體的方法，該方法中只是測(cè)定成品中左旋卡尼汀中右旋體的方法，沒有報(bào)道合成左旋卡尼汀工藝過程中如何檢測(cè)原料和中間體中對(duì)映異構(gòu)體含量，更沒有報(bào)道如何對(duì)其進(jìn)行控制，以降低成本和提高左旋卡尼汀的純度。由于手性S-環(huán)氧氯丙烷也是通過化學(xué)合成或生物轉(zhuǎn)化而得，如果光測(cè)定旋光度，不精確測(cè)定其光學(xué)異構(gòu)體的含量，原料中就可能有光學(xué)對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)參與左旋卡尼汀各步的合成反應(yīng)，由于使用該手性原料合成左旋卡尼汀工藝不進(jìn)行拆分，所以最終成品中就可能含有光學(xué)對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)。此外，由于從原料開始合成左旋卡尼汀的步驟多，在合成過程中易發(fā)生消旋反應(yīng)，因此必須在精確測(cè)定和控制原料中異構(gòu)體的含量基礎(chǔ)上，精確測(cè)定每一步反應(yīng)產(chǎn)物的光學(xué)純度，才能保證是否發(fā)生消旋反應(yīng)影響成品的光學(xué)純度。由于左旋卡尼汀中右旋體對(duì)人體有危害，因此，需要研究一個(gè)有效方法，通過在每一步的合成過程中靈敏檢測(cè)原料和中間體的光學(xué)異構(gòu)體純度，控制每一步光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)的含量，保證最終得到高光學(xué)純度的左旋卡尼汀成品，這對(duì)于保證人類健康，提高人工合成左旋卡尼汀純度，具有重要作用；同時(shí)，為了保護(hù)環(huán)境，在繁多的人工合成左旋卡尼汀的生產(chǎn)步驟過程中，保證每一步反應(yīng)的成品率，不讓不合格的中間體進(jìn)入下個(gè)化學(xué)反應(yīng)過程，減少污染環(huán)境的環(huán)節(jié)，降低三廢處理費(fèi)用，這對(duì)于節(jié)能減排也具有重要的作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種制備高純度左旋卡尼汀的方法，其特在在于，在以s-環(huán)氧氯丙烷為原料人工合成左旋卡尼汀的工藝過程中，通過檢測(cè)和控制手性原料和手性中間體的含量，從而得純度按重量計(jì)高于97%的左旋卡尼汀產(chǎn)物，其中右旋卡尼汀含量低于2%，該方法包括下述步驟(1).通過氣相色譜和手性柱檢測(cè)起始原料S-環(huán)氧氯丙烷的光學(xué)異構(gòu)體含量，控制S-環(huán)氧氯丙烷中的左旋異構(gòu)體含量在0-12%W/W;(2).通過旋光儀檢測(cè)合成工藝中化學(xué)中間體L-3-氯-2-羥丙基三甲銨的比旋度，控制其比旋度的值在-26.0°_29.4°;(3).使用手性衍生化試劑檢測(cè)中間體混合物中L-3-氰基-2-羥丙基三甲銨的光學(xué)純度和其中右旋異構(gòu)體的含量，控制該右旋異構(gòu)體的含量在03.6%W/W;其中所述手性衍生化試劑為光學(xué)活性純的D型或L型下式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)式中帶*的碳原子是手性碳原子；R代表具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或具有6-10個(gè)碳原子的芳烷基，或具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基或炔基，或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；X代表鹵素。本發(fā)明優(yōu)選的光學(xué)活性純的式(II)化合物是其中R代表甲基、乙基、異丙基、丁基或芐基，X代表CI或Br的那些化合物。本發(fā)明方法中使用的更優(yōu)選的光學(xué)活性純的式(II)化合物是固體結(jié)晶形式。其中優(yōu)選下述化合物的固體結(jié)晶形式(+)a_甲基-6-甲氧基-2-萘乙酰氯，(_)a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酰氯，(+)a-甲基-6-乙氧基-2-萘乙酰氯和(_)a-甲基_6_乙氧基_2-萘乙酰氯。本發(fā)明方法中使用的最優(yōu)選的式(II)化合物是(+)a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酰氯和(+)a_甲基-6-乙氧基-2-萘乙酰氯以及它們的固體結(jié)晶形式。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)例中，本發(fā)明方法的步驟(3)中，檢測(cè)中間體L-3-氰基-2-羥丙基三甲銨的光學(xué)純度和其中的右旋異構(gòu)體含量的方法包括以下步驟(1)制備衍生化試劑溶液在避光條件下，D型-或L型光學(xué)活性純的式(II)化合物溶解于溶劑中，制備成濃度為0.01100mg/ml的溶液；(2)配制供試品溶液取適量供試品L-3-氰基-2-羥丙基三甲銨，經(jīng)過鹽酸進(jìn)行水解；加入氨水調(diào)節(jié)溶液的值至中性成供試品溶液；(3)配制對(duì)照品溶液取適量消旋卡尼汀配制對(duì)照品溶液；(4)衍生化反應(yīng)取適量光學(xué)活性純式(II)化合物衍生化試劑，與含左旋卡尼汀(或右旋卡尼汀)的供試品溶液和卡尼汀對(duì)照品溶液混勻，在溶劑的存在下，在20°C95°C的溫度下，使上述步驟(1)的衍生化試劑分別與上述步驟(2)和(3)的供試樣品溶液和對(duì)照品溶液接觸，發(fā)生衍生化反應(yīng)，產(chǎn)生左旋卡尼汀和右旋卡尼汀衍生物；(5)使用HPLC法測(cè)定上述步驟(4)中供試品溶液和對(duì)照品溶液中左旋卡尼汀和右旋卡尼汀衍生物的含量，并由此計(jì)算出供試品溶液中左旋異構(gòu)體L-3-氰基-2-羥丙基三甲銨和右旋異構(gòu)體D-3-氰基-2-羥丙基三甲銨的含量。本發(fā)明詳述如下以S-環(huán)氧氯丙烷為原料人工合成左旋卡尼汀的工藝中(如化學(xué)反應(yīng)式I所示)，提供了一套不同生產(chǎn)環(huán)節(jié)質(zhì)量控制的關(guān)鍵技術(shù)，能夠提高成品中左旋卡尼汀的光學(xué)純度，減少有害的右旋異構(gòu)體含量，大大的降低成本，制備高純度左旋卡尼汀的方法?！?、通過氣相色譜和手性柱靈敏檢測(cè)S-環(huán)氧氯丙烷的光學(xué)異構(gòu)體含量，控制使用的原料S-環(huán)氧氯丙烷中的左旋異構(gòu)體含量在0-12%，左旋卡尼汀光學(xué)純度達(dá)到97%以上，右旋體含量在2%以下。二、通過旋光儀控制合成工藝中化學(xué)中間體L-3-氯-2-羥丙基三甲銨比旋度在-26.0°-29.4°，成品左旋卡尼汀中左旋異構(gòu)體光學(xué)純度可以達(dá)到97%以上，右旋體含量在2%以下。三、通過使用本發(fā)明的手性衍生化試劑，靈敏檢測(cè)中間體L-3-氰基-2-羥丙基三甲銨的光學(xué)純度和其中的右旋異構(gòu)體含量，控制該中間體的右旋異構(gòu)體含量在03.6%，成品中的左旋卡尼汀光學(xué)純度達(dá)到97%以上，右旋體含量在2%以下。本發(fā)明所提及的左旋卡尼汀手性合成工藝如下以手性S-環(huán)氧氯丙烷為原料，首先與三甲胺鹽酸鹽發(fā)生胺化生成L-季胺鹽(L-氯化-3-氯-2-羥丙基三甲銨)，季銨鹽與氰化鈉發(fā)生氰化反應(yīng)生成L-腈化物(L-氯化_3-氰基-2-羥丙基三甲銨)，在濃鹽酸條件下水解生成卡尼汀鹽酸鹽，經(jīng)過電滲析除鹽、濃縮、精制得到左旋卡尼汀成品。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>本發(fā)明提及的左旋卡尼汀手性合成還包括以L-季胺鹽或L-腈化物為起始原料通過以上工藝流程制備左旋卡尼汀。反應(yīng)方程式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>本發(fā)明公開了靈敏檢測(cè)S-環(huán)氧氯丙烷的光學(xué)純度的方法，其特征是使用手性衍生化試劑，通過氣相色譜和手性柱，優(yōu)選采用中泰科技公司ZT手性柱(0.25X0.5X20，生產(chǎn)系列號(hào)-08-01-001)，進(jìn)樣口溫度120180。C，柱溫80100°C，檢測(cè)器溫度20024(TC，氮?dú)庾鲚d氣，分流比為4:1。光學(xué)活性純的式(II)化合物優(yōu)選其固體結(jié)晶。也可以將光學(xué)活性純式(II)化合物以其固體結(jié)晶溶于溶劑中配置成一定濃度的溶液使用。其溶劑選自乙醚、丙醚、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、氯仿，或他們?nèi)我鈨煞N或多種的混合物；其溶液濃度為0.01100mg/ml。特別優(yōu)選乙腈為溶劑，濃度為1-10mg/ml。本發(fā)明還公開了檢測(cè)反應(yīng)混合物中中間體L-3-氰基-2-羥丙基三甲銨的光學(xué)純度和右旋異構(gòu)體含量的方法，該檢測(cè)方法包括以下步驟(1)制備衍生化試劑溶液在避光條件下，含D型-或L型光學(xué)活性純式(II)化合物溶解于上述的溶劑中，配制成濃度為0.01100mg/ml的溶液。光學(xué)活性純式(II)化合物優(yōu)選(+)a-甲基-6_甲氧基-2-萘乙酰氯，溶劑優(yōu)選乙腈，溶液的濃度優(yōu)選l-10mg/ml。(2)配制供試品溶液取適量供試品L-3-氰基-2-羥丙基三甲銨，經(jīng)過鹽酸進(jìn)行水解。優(yōu)選腈化物和30%鹽酸的重量/體積比為27.5g:40ml，在70°C80。C保溫5小時(shí)，降溫至室溫，加入氨水調(diào)節(jié)溶液的ra值至中性成供試品溶液。(3)配制對(duì)照品溶液取適量消旋卡尼汀配制對(duì)照品溶液。(4)衍生化反應(yīng)取適量光學(xué)活性純式(II)化合物衍生化試劑，與含左旋卡尼汀(或右旋卡尼汀)的供試品溶液和卡尼汀對(duì)照品溶液混勻，在溶劑的存在下，在20°C95°C的溫度下，使上述步驟(1)的衍生化試劑分別與上述步驟(2)和(3)的供試樣品溶液和對(duì)照品溶液接觸，發(fā)生衍生化反應(yīng)，產(chǎn)生左旋卡尼汀和右旋卡尼汀衍生物。(5)HPLC法測(cè)定使用HPLC法測(cè)定上述步驟(4)中供試品溶液和對(duì)照品溶液中左旋卡尼汀和右旋卡尼汀衍生物的含量，并由此計(jì)算出供試品溶液中左旋異構(gòu)體L-3-氰基_2-羥丙基三甲銨和右旋異構(gòu)體D-3-氰基-2-羥丙基三甲銨的含量。本發(fā)明還公開了使用HPLC法和手性衍生化試劑測(cè)定成品中左旋卡尼汀和右旋卡尼汀的含量，其中的供試品不需經(jīng)過水解而直接配置成供試品溶液。通過實(shí)施以上不同生產(chǎn)制備環(huán)節(jié)質(zhì)量控制的關(guān)鍵技術(shù)，可以制得高純度左旋卡尼汀的制備方法，其中左旋卡尼汀含量可以達(dá)到97%以上，右旋卡尼汀含量可以控制在2%以下，這可以有效控制人工合成的左旋卡尼汀中有害的右旋卡尼汀雜質(zhì)對(duì)于人體的損害，而且通過對(duì)反應(yīng)原料和反應(yīng)物中產(chǎn)物和雜質(zhì)的精確控制，大大地降低了成本，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量。附圖1消旋環(huán)氧氯丙烷光學(xué)純度檢測(cè)譜圖附圖2深圳亞王康麗S-環(huán)氧氯丙烷光學(xué)純度檢測(cè)氣相色譜圖附圖3上?？评镝t(yī)藥S-環(huán)氧氯丙烷光學(xué)純度檢測(cè)氣相色譜圖附圖4加10%消旋體后環(huán)氧氯丙烷光學(xué)純度檢測(cè)氣相色譜圖附圖5加20%消旋體后環(huán)氧氯丙烷光學(xué)純度檢測(cè)氣相色譜圖附圖6用深圳的S-環(huán)氧氯丙烷制備的左旋卡尼汀右旋體檢測(cè)高效液相色譜圖附圖7用上海的S-環(huán)氧氯丙烷制備的左旋卡尼汀右旋體檢測(cè)高效液相色譜圖具體實(shí)施例方式下述實(shí)施例僅用于解釋本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例1建立氣相色譜檢測(cè)環(huán)氧氯丙烷光學(xué)純度方法(1)手性氣相色譜柱的選擇方法建立的過程中，選擇了不同廠家生產(chǎn)的手性柱進(jìn)行試驗(yàn)，不同色譜柱例表，見表l。表1環(huán)氧氯丙烷光學(xué)純度檢測(cè)手性柱選擇實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>通過對(duì)比試驗(yàn)，只有中科安泰的ZT手性柱能較好的分離環(huán)氧氯丙烷的左旋體和右旋體，分離度達(dá)到了1.87，符合要求。中科安泰的ZT手性柱的參數(shù)如下ZT手性柱購自一中科安泰；最高使用溫度一20(TC;固定液-ZKAT-chiralB;執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)Q/ZKAT01-2005;生產(chǎn)系列號(hào)-08-01-001;貨號(hào)一802103-4;(2)色譜條件進(jìn)樣溫度:150。C;柱溫:85。C;檢測(cè)溫度22(TC;載氣N2氣；柱前壓0.04MPa(15.9ml/min);尾吹0.12MPaH2氣0.IMPa;空氣0.08MPa;分流速度47ml/min(用泡沫流量計(jì)測(cè)得)；分流比=4:1進(jìn)樣濃度樣品用乙醚稀釋250倍；進(jìn)樣量1yL(2)檢測(cè)限取消旋環(huán)氧氯丙烷，用乙醚作溶劑，依次配制下面五個(gè)濃度的樣品溶液0.004ia/m1、0.008iil/ml、0.016iil/ml、0.024iil/ml、0.032ii1/ml，依次進(jìn)樣檢測(cè)。試驗(yàn)結(jié)果表明，樣品濃度為0.032iU/ml的(R)-環(huán)氧氯丙烷色譜峰的信噪比約為3:1。S卩(R)-環(huán)氧氯丙烷的檢測(cè)限濃度為0.016ia/ml，因進(jìn)樣量為liU，所以其檢測(cè)限為1.6X10—5ii1。實(shí)施例2測(cè)定反應(yīng)中間體(L-3-氰基-2-羥丙基三甲銨)的右旋異構(gòu)體含量精密稱取L-3-氰基-2-羥丙基三甲銨27.5mg于100mL容量瓶中，加40yL30%鹽酸75t:水解5h后滴加氨水調(diào)節(jié)溶液的ra值至7.0，加水定容，再精密移取10ml于100ml容量瓶中，加水定容，作為供試品溶液。另精密稱量消旋卡尼汀20mg于100mL的容量瓶中，加水溶解，定容，再精密移取lml于100ml容量瓶中，加水定容，作為對(duì)照品溶液。分別精密吸取30iiL對(duì)照品溶液、供試品溶液至5mL棕色容量瓶中，再各自加入0.05mol/L碳酸緩沖液(pH=10.3)30yL、吡啶乙腈溶液(每lml乙腈中含吡啶5ul)100ul和0.5%的衍生化試劑100iiL，混勻，密塞于60。C水浴中反應(yīng)90min，取出，用0.05mol/L乙酸緩沖液(PH=4.0)稀釋至刻度，過濾。分別精密吸取供試品和對(duì)照品衍生化反應(yīng)后的溶液各10ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖；按外標(biāo)法分別以峰面積計(jì)算樣品中右旋異構(gòu)體的HPLC檢測(cè)方法如下Agilent1100型高效液相色譜儀；熒光檢測(cè)器；色譜柱C18-0DS柱(4.6X150mm，5踐);總流速:lml/min;流動(dòng)相以三乙胺緩沖溶液(磷酸8ml，三乙胺15ml，加水1500ml，調(diào)pH至5.4)-四氫呋喃混合液為流動(dòng)相，時(shí)間梯度如下表2:表2HPLC時(shí)間梯度表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>測(cè)得L-3-氰基-2-羥丙基三甲銨中右旋異構(gòu)體的含量見表3。表3L-3-氰基-2-羥丙基三甲銨的右旋異構(gòu)體含量測(cè)定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)施例3以不同光學(xué)純度的S-環(huán)氧氯丙烷為原料制備左旋卡尼汀步驟1L-3-氯-2-羥丙基三甲銨的制備先按照實(shí)施例1方法測(cè)定原料S-環(huán)氧氯丙烷中左旋異構(gòu)體的含量。其次，向250ml三口燒瓶中加入三甲銨鹽酸鹽水溶液60g，攪拌，冷卻物料至1020°C，滴加S-環(huán)氧氯丙烷35g，滴加完畢，繼續(xù)攪拌保溫24小時(shí)，然后將反應(yīng)液升溫至307(TC，保溫24小時(shí)。減壓旋蒸至適量，冷凍析晶，烘干得L-3-氯-2-羥丙基三甲銨55.2克，收率89.0%，熔點(diǎn)212.0215.6°C。使用旋光儀器測(cè)定旋光度。步驟2L-3-氰基-2-羥丙基三甲銨的制備向250ml三口燒瓶中加入50克L_3_氯_2_羥丙基三甲銨，加水40ml，攪拌，升溫至30°C70°C，加入氰化鈉48g，保溫4小時(shí)，減壓濃縮，冷凍至0°C以下，抽濾烘干得L_3_氰基_2-羥丙基三甲銨43.8g，收率92.1%，熔點(diǎn)252.8253.4°C。步驟3左旋卡尼汀的制備向250ml單口燒瓶?jī)?nèi)加入L-3-氰基-2-羥丙基三甲銨27.5g和30X鹽酸40ml，開攪拌，升溫至7(TC8(TC，保溫5小時(shí)。保溫結(jié)束后，7(TC減壓蒸餾去除過量的鹽酸，蒸餾結(jié)束后降溫至到20°C，加入20%的氨水20g，降溫至0°C，抽濾除去氯化銨，母液加入活性炭3g，脫色后將料液除鹽并減壓蒸餾，蒸干后，加入50ml乙醇50°C80°C回流1小時(shí)，回流結(jié)束后，降溫至2(TC，滴加125ml丙酮。滴加完畢后，抽濾烘干得左旋卡尼汀產(chǎn)品18.6克，收率75.4%。結(jié)果采用不同光學(xué)純度的S-環(huán)氧氯丙烷制備成品左旋卡尼汀實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表4:表4不同光學(xué)純度的S-環(huán)氧氯丙烷制備成品左旋卡尼汀實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>參照實(shí)施例3所用方法，步驟2采用不同比旋度的L-3--氯-2-羥丙基:三甲銨制備成品左旋卡尼汀實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表5:表5不同比旋度的L-3-氯-2-;羥丙基三甲銨制備成品,左旋卡尼汀實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實(shí)施例5以L-3-氰基-2-羥丙基三甲銨為原料制備左旋卡尼汀參照實(shí)施例3所用方法，步驟3采用不同光學(xué)純度的L-3-氰基-2-羥丙基三甲銨制備成品左旋卡尼汀實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表6:表6不同光學(xué)純度的卜3-氰基-2-羥丙基三甲銨制備成品左旋卡尼汀實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權(quán)利要求一種制備高純度左旋卡尼汀的方法，其特在在于，在以S-環(huán)氧氯丙烷為原料人工合成左旋卡尼汀的工藝過程中，通過檢測(cè)和控制手性原料和手性中間體的含量，從而得純度按重量計(jì)高于97％的左旋卡尼汀產(chǎn)物，其中右旋卡尼汀含量低于2％，該方法包括下述步驟(1).通過氣相色譜和手性柱檢測(cè)起始原料S-環(huán)氧氯丙烷的光學(xué)異構(gòu)體含量，控制S-環(huán)氧氯丙烷中的左旋異構(gòu)體含量在0-12％W/W；(2).通過旋光儀檢測(cè)合成工藝中化學(xué)中間體L-3-氯-2-羥丙基三甲銨的比旋度，控制其比旋度的值在-26.0°～-29.4°；(3).使用手性衍生化試劑檢測(cè)中間體混合物中L-3-氰基-2-羥丙基三甲銨的光學(xué)純度和其中右旋異構(gòu)體的含量，控制該右旋異構(gòu)體的含量在0～3.6％W/W；其中所述手性衍生化試劑為光學(xué)活性純的D型或L型下式(II)化合物式中帶*的碳原子是手性碳原子；R代表具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或具有6-10個(gè)碳原子的芳烷基，或具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基或炔基，或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；X代表鹵素。F200810195331XC0000011.tif2.權(quán)利要求l所述的方法，其中在所述光學(xué)活性純的式(II)化合物中，R代表甲基、乙基、異丙基、丁基或節(jié)基；X代表CI或Br。3.權(quán)利要求l所述的方法，其中所述光學(xué)活性純的式(II)化合物是固體結(jié)晶形式。4.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的式(II)化合物選自(+)a-甲基_6-甲氧基-2-萘乙酰氯，(_)a_甲基-6-甲氧基-2-萘乙酰氯，(+)a_甲基_6_乙氧基_2_萘乙酰氯和(_)a_甲基_6-乙氧基-2-萘乙酰氯。5.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的式(II)化合物是(+)a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酰氯。6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的衍生化試劑溶于溶劑中配置成0.01100mg/ml濃度的溶液使用，其溶劑選自乙醚、丙醚、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、氯仿，或他們?nèi)我鈨煞N或多種的混合物。7.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的溶劑是乙腈，溶液濃度為110mg/ml。8.權(quán)利要求l所述的方法，其中步驟(3)中檢測(cè)中間體L-3-氰基-2-羥丙基三甲銨的光學(xué)純度和其中的右旋異構(gòu)體含量的方法包括以下步驟(1)制備衍生化試劑溶液在避光條件下，D型或L型光學(xué)活性純的式(II)化合物溶解于溶劑中，制備成濃度為0.01100mg/ml的溶液；(2)配制供試品溶液取適量供試品L-3-氰基-2-羥丙基三甲銨，經(jīng)過鹽酸進(jìn)行水解；加入氨水調(diào)節(jié)溶液的ra值至中性成供試品溶液；(3)配制對(duì)照品溶液取適量消旋卡尼汀配制對(duì)照品溶液；(4)衍生化反應(yīng)取適量光學(xué)活性純式(II)化合物衍生化試劑，與含左旋卡尼汀(或右旋卡尼汀)的供試品溶液和卡尼汀對(duì)照品溶液混勻，在溶劑的存在下，在20°C95t:的溫度下，使上述步驟(1)的衍生化試劑分別與上述步驟(2)和(3)的供試樣品溶液和對(duì)照品溶液接觸，發(fā)生衍生化反應(yīng)，產(chǎn)生左旋卡尼汀和右旋卡尼汀衍生物；(5)使用HPLC法測(cè)定上述步驟(4)中供試品溶液和對(duì)照品溶液中左旋卡尼汀和右旋卡尼汀衍生物的含量，并由此計(jì)算出供試品溶液中左旋異構(gòu)體L-3-氰基-2-羥丙基三甲銨和右旋異構(gòu)體D-3-氰基-2-羥丙基三甲銨的含量。全文摘要本發(fā)明涉及一種高純度左旋卡尼汀的制備方法。屬于手性藥物生產(chǎn)過程中不同環(huán)節(jié)質(zhì)量控制的關(guān)鍵技術(shù)。通過氣相色譜和手性柱檢測(cè)手性原料S-環(huán)氧氯丙烷中左旋異構(gòu)體雜質(zhì)的含量，控制反應(yīng)原料中的左旋異構(gòu)體雜質(zhì)在一定的限度；使用旋光儀器檢測(cè)和控制手性中間體L-3-氯-2-羥丙基三甲銨比旋度在一定的限度；通過HPLC法聯(lián)合使用(+)α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酰氯衍生化試劑檢測(cè)中間體L-3-氰基-2-羥丙基三甲銨中的右旋異構(gòu)體含量，控制反應(yīng)中間體的光學(xué)異構(gòu)體的含量在一定限度，最終成品左旋卡尼汀經(jīng)過HPLC法聯(lián)合使用(+)α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酰氯衍生化試劑檢測(cè)。通過以上檢測(cè)和控制方法可以得到高純度的左旋卡尼汀，其左旋異構(gòu)體含量可以達(dá)到97％以上，右旋異構(gòu)體的含量可以達(dá)到2％以下。文檔編號(hào)C07C227/32GK101723843SQ20081019533公開日2010年6月9日申請(qǐng)日期2008年10月13日優(yōu)先權(quán)日2008年10月13日發(fā)明者李慶宜,王學(xué)成,顧書華申請(qǐng)人:常州高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)三維工業(yè)技術(shù)研究所有限公司