專利名稱：一種拆分dl-對(duì)羥基扁桃酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種拆分DL —對(duì)羥基扁桃酸外消旋體制取高純度D-對(duì)羥基扁桃酸的方法。
背景技術(shù)：
DL —對(duì)羥基扁桃酸是重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥和香料的中間體，特別在醫(yī) 藥上是制備抗高血壓新藥阿替洛爾(Atenolol)的中間體，也是制備光譜 抗菌素新藥阿莫西林的中間體。但是通常所知的經(jīng)濟(jì)的、普通的方法合 成出的對(duì)羥基扁桃酸是不具有手性的，而恰恰具有光學(xué)活性的對(duì)羥基扁 桃酸在醫(yī)藥或生物醫(yī)藥領(lǐng)域上具有特殊的用途。如D —對(duì)羥基扁桃酸可 用于合成左旋對(duì)羥基苯甘酸，進(jìn)而合成廣譜抗生素羥氨芐青霉素和羥氨 芐頭孢、頭孢哌酮、頭孢羅奇及頭孢羥胺唑等，同時(shí)，D —對(duì)羥基扁桃 酸及其衍生物在抗微生物、抗病毒等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
目前，并未發(fā)現(xiàn)DL —對(duì)羥基扁桃酸拆分的文獻(xiàn)報(bào)道，以下是幾種 拆分DL —扁桃酸的方法
1、 以手性苯丙氨酸、D —苯甘氨酸丁酯作為拆分劑
Ryoichi等用外消旋的扁桃酸和光學(xué)活性的苯丙氨酸溶于水或別的 溶劑，為了增加起始物的溶解度，必須在溶劑中加入一些酸。把混合物 升溫至70 72。C后，緩慢冷卻至35T:，得到1 : 1的L一(+) —扁桃酸'L 一(一)一苯丙氨酸混合物晶體，用NaOH處理后得到光學(xué)純度為98.4% 的L一(+)—扁桃酸，從濾液中分離得到了 D — (一)一扁桃酸。由于在拆 分溶劑中加入了酸液，增加了后續(xù)萃取的處理難度。
美國(guó)專利US4322548使用了 D—苯甘氨酸丁酯作為拆分劑，具體操 作如下D —苯甘氨酸丁酯(或它的鹽酸鹽)與DL —扁桃酸反應(yīng)后抽濾 結(jié)晶物，根據(jù)HC1的使用量，用堿來(lái)中和，反應(yīng)溫度在0 35"C之間。 用不溶于水的溶劑如甲基叔丁基醚、乙醚等把拆分后的扁桃酸抽提出來(lái)。
2、 以D — (一)一2 —氨基一1一丁醇作為拆分劑
美國(guó)專利US 4259521詳細(xì)描述了用光學(xué)活性的2 —氨基一 l一丁醇 為拆分劑拆分消旋扁桃酸的過程，并且作了相應(yīng)的改進(jìn)。拆分過程包括 旋光的2 —氨基一l一丁醇在水中(或低碳醇、或它們的混合物)與消旋 的扁桃酸在20 6(TC間反應(yīng)，形成旋光的扁桃酸酯鹽；冷卻反應(yīng)溶液， 結(jié)晶分離出旋光的扁桃酸酯鹽；分離出的扁桃酸酯鹽溶于水中，在5(TC至卯X:間蒸餾出任何殘留的醇類；用無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)pH為0.5 1.2，以產(chǎn) 生旋光的扁桃酸；冷卻反應(yīng)物一5'C 5。C，得到旋光的扁桃酸。最后D 一(一)或L一(+)扁桃酸的全部收率為理論收率的75% 85%，可用水進(jìn) 行重結(jié)晶提高純度。 3、生物發(fā)酵拆分
日本專利JP57198097報(bào)道了以苯甲酰甲酸為底物，用乳酸桿菌或 Pediococcus在3(TC下發(fā)酵24小時(shí)，用乙酸乙酯萃取后，以正己烷和丙 酮(V/V,3/1)的混合溶劑在硅膠柱上提純，最后得到無(wú)色的結(jié)晶物L(fēng)-(+)-扁桃酸。由于消耗了一半的原料，因此收率比較低。
比較上述幾種工藝，存在操作步驟多，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)品純度不高， 收率低等問題，對(duì)于DL —對(duì)羥基扁桃酸拆分的借鑒意義不大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提出一種拆分DL —對(duì)羥基扁桃酸 的方法，以達(dá)到從DL —對(duì)羥基扁桃酸外消旋體制取高純度D —對(duì)羥基扁 桃酸的目的，該方法步驟簡(jiǎn)單，易于操作，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)品純度可達(dá) 99%以上，適于工業(yè)化生產(chǎn)的需要。
本發(fā)明采用以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題，達(dá)到本發(fā)明的目的。 一種拆分DL —對(duì)羥基扁桃酸的方法，該方法使用(S) — (+) — 2 —氨基 一4一苯基丁酸乙酯鹽酸鹽作為拆分劑對(duì)DL —對(duì)羥基扁桃酸進(jìn)行化學(xué)拆 分。
將(S) —(+) — 2 —氨基一4一苯基丁酸乙酯鹽酸鹽與DL —對(duì)羥基扁桃 酸反應(yīng)得到非對(duì)映體的反應(yīng)產(chǎn)物，兩者的非對(duì)映體的反應(yīng)產(chǎn)物在某些溶 劑中的溶解性存在顯著的差異，利用這一差異將兩者的非對(duì)映體的反應(yīng) 產(chǎn)物進(jìn)行了拆分，進(jìn)而制取出高純度的D —對(duì)羥基扁桃酸。
根據(jù)上面的技術(shù)方案，進(jìn)一步設(shè)計(jì)出以下技術(shù)方案從DL —對(duì)羥基 扁桃酸外消旋體中制取高純度D—對(duì)羥基扁桃酸。
一種拆分DL—對(duì)羥基扁桃酸的方法，包括以下步驟
1) 在保護(hù)氣體的保護(hù)和攪拌下，向反應(yīng)器中的反應(yīng)介質(zhì)中投入反應(yīng) 量的(S) — (+) — 2 —氨基一4一苯基丁酸乙酯鹽酸鹽和DL —對(duì)羥基扁桃 酸，進(jìn)行反應(yīng)，形成反應(yīng)液；
2) 將所述步驟l)的反應(yīng)器中的反應(yīng)液降溫，向所述反應(yīng)器中加入 堿，產(chǎn)生D —對(duì)羥基扁桃酸復(fù)鹽(D—對(duì)羥基扁桃酸復(fù)鹽即D —對(duì)羥基 扁桃酸 (S) — (+) — 2 —氨基一4一苯基丁酸乙酯)沉淀；
3) 將所述步驟2)的反應(yīng)器中的反應(yīng)液過濾，干燥D —對(duì)羥基扁桃 酸復(fù)鹽沉淀，得到濾液A和D —對(duì)羥基扁桃酸復(fù)鹽；
4) 向所述步驟3)中得到的D —對(duì)羥基扁桃酸復(fù)鹽中加入反應(yīng)量的 酸，進(jìn)行反應(yīng)，形成反應(yīng)液；
5) 將所述步驟4)的反應(yīng)液用有機(jī)溶劑萃取，得到有機(jī)相和水相B;
56) 將所述步驟5)中得到的有機(jī)相的有機(jī)溶劑脫去，得到D —對(duì)羥
基扁桃酸粗品；
7) 將所述步驟6)中得到的D —對(duì)羥基扁桃酸粗品洗漆，經(jīng)真空干 燥后得D —對(duì)羥基扁桃酸。
優(yōu)選地，所述步驟l)中，所述保護(hù)氣體為氮?dú)狻?優(yōu)選地，所述步驟l)中，向所述反應(yīng)器中的反應(yīng)介質(zhì)中投入的(S) 一(+) — 2 —氨基一4一苯基丁酸乙酯鹽酸鹽和DL —對(duì)羥基扁桃酸的摩爾
比為i:i。
優(yōu)選地，所述步驟i)中，反應(yīng)介質(zhì)為水、低級(jí)脂肪醇的混合溶劑，
質(zhì)量百分比濃度為20 50%;反應(yīng)溫度為50°C 80°C;反應(yīng)時(shí)間為15 100min。進(jìn)一步，所述低級(jí)脂肪醇是乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種。
優(yōu)選地，所述步驟2)中，還包括將所述步驟l)的反應(yīng)器中的反應(yīng) 液降溫的步驟，降溫至1(TC。這樣能充分析出D —對(duì)羥基扁桃酸復(fù)鹽， 提高收率。
優(yōu)選地，所述步驟2)中，向所述反應(yīng)器中加入的堿是NaOH或KOH。 優(yōu)選地，所述步驟4)中，向所述步驟3)中得到的D —對(duì)羥基扁桃 酸復(fù)鹽中加入的反應(yīng)量的酸是稀鹽酸，D —對(duì)羥基扁桃酸復(fù)鹽與HC1 的投料摩爾比為1 : 1 1: 1.5，反應(yīng)溫度控制在20 45'C，反應(yīng)時(shí)間為 30 60min。
優(yōu)選地，所述步驟5)中，先將所述步驟4)的反應(yīng)液降溫至5 10 °C，然后用乙醚、石油醚或DMF進(jìn)行萃取。
優(yōu)選地，所述步驟7)中，采用甲醇、乙醇或丙醇將所述D —對(duì)羥 基扁桃酸粗品洗滌。
優(yōu)選地，本發(fā)明使用4一硝基一苯甲醛作為催化劑。
本發(fā)明還解決了濾液A、(S) — (+) — 2 —氨基一4一苯基丁酸乙酯鹽酸 鹽的回收問題。
濾液A的回收步驟如下將所述步驟3)中的濾液A，調(diào)節(jié)pH值 至6 7，加入適量4一硝基一苯甲醛，升溫至85 95°C，保持30min， 得到拆分母液D。拆分母液D可以直接作為下一批次拆分用的母液D。
(S) — (+) — 2 —氨基一4一苯基丁酸乙酯鹽酸鹽的回收步驟如下將所 述步驟5)中的水相B經(jīng)過減壓蒸餾除去大部分的水，得到釜底物，所 述釜底物經(jīng)過濾后得到固體C，將所述固體C在90 10(TC條件下，進(jìn) 行烘焙，時(shí)間至少2小時(shí)，得到固體(S) — (+) — 2 —氨基一4一苯基丁酸乙 酯鹽酸鹽。回收的固體(S) — (+) — 2 —氨基一4一苯基丁酸乙酯鹽酸鹽，可 直接用作下一批次的拆分劑。
作為一種DL —對(duì)羥基扁桃酸的拆分方法，本發(fā)明是一種既經(jīng)濟(jì)可 行又具有高效拆分效率的適合工業(yè)化放大的方法。作為拆分DL —對(duì)羥 基扁桃酸的技術(shù)，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)和效果
1.使用價(jià)格低廉溶劑，且易于回收，通過拆分母液的循環(huán)使用，減少了溶劑的使用量，降低了生產(chǎn)成本。
2. 采用拆分劑(S) —(+) —2 —氨基—4一苯基丁酸乙酯和催化劑4-硝基-苯甲醛使反應(yīng)收率大大提高。
3. 成功地利用所使用拆分劑的特性，解決了拆分過程中拆分劑損耗過多的問題，并很好的進(jìn)行了回收套用。


圖1是使用(S) — (+) — 2 —氨基—4一苯基丁酸乙酯鹽酸鹽作為拆分劑、4一硝基一苯甲醛作為催化劑對(duì)DL —對(duì)羥基扁桃酸進(jìn)行化學(xué)拆分的路線圖。
圖2是具體實(shí)施方式
中拆分DL —對(duì)羥基扁桃酸的方法的流程圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合附圖進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案。
具體實(shí)施方式
中采用的DL —對(duì)羥基扁桃酸原料，化學(xué)純度大于98%。
參見圖l、圖2。本發(fā)明的拆分DL —對(duì)羥基扁桃酸的方法，是用(S)—(+) — 2 —氨基一4一苯基丁酸乙酯鹽酸鹽對(duì)DL —對(duì)羥基扁桃酸進(jìn)行化學(xué)拆分，具體來(lái)說(shuō)，是在氮?dú)獗Ｗo(hù)、連續(xù)攪拌的條件下，將反應(yīng)摩爾比為1 : 1的(S) — (+) — 2 —氨基一4一苯基丁酸乙酯鹽酸鹽與DL —對(duì)羥基扁桃酸加入到反應(yīng)器中，反應(yīng)器中的反應(yīng)介質(zhì)為水、低級(jí)脂肪醇的混合溶劑，質(zhì)量百分比濃度為20 50%，控，反應(yīng)溫度5(TC 8(TC，反應(yīng)時(shí)間為15 100min，然后降溫至1(TC，緩慢滴加NaOH溶液，產(chǎn)生白色沉淀，接著過濾，干燥，得濾液A和D —對(duì)羥基扁桃酸復(fù)鹽。
往D —對(duì)羥基扁桃酸復(fù)鹽中加入稀鹽酸溶液，控制D —對(duì)羥基扁桃酸復(fù)鹽與鹽酸的投料摩爾比為1 : 1 1: 1.5，反應(yīng)溫度控制在20 45。C，反應(yīng)時(shí)間為30 60min。反應(yīng)結(jié)束后，降溫至5 10。C，加入乙醚進(jìn)行萃取，得到有機(jī)相和水相B。水相B回收利用，有機(jī)相簡(jiǎn)單蒸餾脫去溶劑乙醚后得到淺黃色固體，為D—對(duì)羥基扁桃酸粗品。該D —對(duì)羥基扁桃酸粗品用少量乙醇洗滌，經(jīng)真空干燥后得D —對(duì)羥基扁桃酸。
濾液A在調(diào)節(jié)pH值至6 7后，加入適量4一硝基一苯甲醛，升溫至85 95°C，保持30min。在4一硝基一苯甲醛催化下，濾液A中的L一對(duì)羥基扁桃酸復(fù)鹽和D —對(duì)羥基扁桃酸復(fù)鹽相互轉(zhuǎn)化，濾液A可以直接作為下一批次的拆分母液D。
水相B經(jīng)過減壓蒸餾，除去大部分水分后得到釜底物，釜底物經(jīng)過濾后，可得固體C。將固體C在90 100。C條件下，置于馬孚爐或烘箱中進(jìn)行烘焙，時(shí)間2小時(shí)，回收固體(S) — (+) — 2 —氨基一4一苯基丁酸乙
酯鹽酸鹽，可直接用作下一批次的拆分劑。 實(shí)施例1
取DL —對(duì)羥基扁桃酸8.4克(0.05mo1)， (S) — (+) — 2 —氨基一4一苯 基丁酸乙酯鹽酸鹽12.18克(0.05mol)，投入到120ml 30%的乙醇水溶 液中，開啟攪拌、N2保護(hù)，升溫至75。C，形成透明的反應(yīng)液，隨后緩緩 加入2克(0.05mol)氫氧化鈉，繼續(xù)攪拌反應(yīng)進(jìn)行30min后，有白色沉 淀產(chǎn)生，緩慢降溫至1(TC，讓形成的D —對(duì)羥基扁桃酸復(fù)鹽充分析出。 減壓過濾得到濾液A和9.07克白色晶體，收率為理論收率的97%，該白 色晶體即為D —對(duì)羥基扁桃酸復(fù)鹽(D —對(duì)羥基扁桃酸 (S) — (+) — 2 — 氨基一4一苯基丁酸乙酯)，用少量乙醇洗滌后，置于真空干燥箱中干燥。
稱取干燥后的D —對(duì)羥基扁桃酸，(S) — (+) — 2 —氨基一4一苯基丁酸 乙酯9.07克，溶于46g質(zhì)量百分比濃度為2%的稀鹽酸溶液中，開啟攪 拌，D —對(duì)羥基扁桃酸復(fù)鹽與鹽酸的投料摩爾比為1:1，反應(yīng)溫度控制 在30。C，反應(yīng)時(shí)間為40min。反應(yīng)結(jié)束后，降溫至10。C，加入乙醚進(jìn)行 萃取，得到有機(jī)相和水相B。水相B回收利用，有機(jī)相脫去溶劑乙醚后 得到淺黃色固體，為D —對(duì)羥基扁桃酸粗品。將該淺黃色固體用少量乙 醇洗滌，經(jīng)真空干燥后稱重得D —對(duì)羥基扁桃酸3.9克，收率95.1%。 D 一對(duì)羥基扁桃酸經(jīng)檢測(cè)，["^ = -123'6°" = 0'2，￡^/);化學(xué)純度大于99%。
向?yàn)V液A加入lg4 —硝基一苯甲醛，升溫至85°C，攪拌反應(yīng)30min 后降至室溫，該濾液可以直接作為下一批次的拆分母液D。
水相B經(jīng)減壓蒸餾蒸去大部分水后，降溫到常溫，過濾，可以得到 拆分劑(SH+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯鹽酸鹽的白色混合物，在90 100 °C，白色混合物置于烘箱中進(jìn)行烘焙，時(shí)間2小時(shí)，回收固體(S) — (+) 一2 —氨基一4一苯基丁酸乙酯鹽酸鹽，可直接用作下一批次的拆分劑。
實(shí)施例2
取(S) — (+) — 2 —氨基一4一苯基丁酸乙酯鹽酸鹽12.18克(0.05mo1)， 投入到120ml質(zhì)量百分比濃度為50%的乙醇水溶液中，開啟攪拌、N2 保護(hù)，升溫至55。C，隨后緩緩加入2克(0.05mol)氫氧化鈉，形成透明 的反應(yīng)液。隨后加入DL —對(duì)羥基扁桃酸8.4克(0.05mo1)，繼續(xù)攪拌反 應(yīng)進(jìn)行80min后，有白色沉淀產(chǎn)生，緩慢降溫至1(TC，讓形成的D —對(duì) 羥基扁桃酸復(fù)鹽充分析出。減壓過濾所得到白色晶體9.18克和濾液A， 收率為理論收率的98.2%，該白色晶體即為D —對(duì)羥基扁桃酸《S) — (+) 一2 —氨基一4一苯基丁酸乙酯，用少量乙醇洗滌后，置于真空干燥箱中 干燥。
稱取干燥后的D —對(duì)羥基扁桃酸，(S) — (+) — 2 —氨基一4一苯基丁酸 乙酯9.18克，溶于55g質(zhì)量百分比濃度為2。/。的稀鹽酸溶液中，開啟攪拌，D —對(duì)羥基扁桃酸復(fù)鹽與鹽酸的投料摩爾比為1 : 1.2，反應(yīng)溫度控
制在40。C，反應(yīng)時(shí)間為60min。反應(yīng)結(jié)束后，降溫至5。C，加入乙醚進(jìn) 行萃取，水相B回收利用，有機(jī)相脫去溶劑乙醚后得到淺黃色固體，為 D —對(duì)羥基扁桃酸粗品。該淺黃色固體用少量乙醇洗滌，經(jīng)真空干燥后 稱重得D —對(duì)羥基扁桃酸4.0克，理論收率97.5%。 D —對(duì)羥基扁桃酸經(jīng) 檢驗(yàn)，123.8。。^.2^0//、化學(xué)純度大于99%。
濾液A在加入適量的乙酸調(diào)節(jié)pH值至6 7，加入4一硝基—苯甲 醛，升溫至卯。C，保持30min，可以直接作為下一批次的拆分母液D。
水相B經(jīng)減壓蒸餾蒸去大部分水后，降溫到常溫，過濾，可以得到 拆分劑(S) — (+) — 2 —氨基—4—苯基丁酸乙酯鹽酸鹽的白色混合物，在 90 100°C，白色混合物置于烘箱中進(jìn)行烘焙，時(shí)間2小時(shí)，回收固體(S) —(+) —2 —氨基一4一苯基丁酸乙酯鹽酸鹽，可直接用作下一批次的拆分 劑。
實(shí)施例3
稱取回收的(S) — (+) — 2 —氨基一4 —苯基丁酸乙酯鹽酸鹽12.2克和 DL —對(duì)羥基扁桃酸8.4克混合，其他條件同實(shí)施例l。最后制得D —對(duì) 羥基扁桃酸3.75克，理論收率93.3%。 D —對(duì)羥基扁桃酸經(jīng)檢驗(yàn)， [^N-m^^OA&o//);化學(xué)純度大于98%。
實(shí)施例4
利用實(shí)施例1中的拆分母液濾液D，加入DL —對(duì)羥基扁桃酸 4.2g(0.025mol)和(S) — (+) — 2 —氨基一4—苯基丁酸乙酯鹽酸鹽6.1克
(0.025mol)，開啟攪拌、氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫至8(TC。其他條件同實(shí)施例 2。最后制得D —對(duì)羥基扁桃酸3.85克，理論收率達(dá)95.8%。 D —對(duì)羥基 扁桃酸經(jīng)檢驗(yàn)，[ ]2。2=-i22'2°。 = g'2，^^);化學(xué)純度大于98%。
本技術(shù)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，以上的實(shí)施例僅是用來(lái) 說(shuō)明本發(fā)明，而并非用作為對(duì)本發(fā)明的限定，只要在本發(fā)明的實(shí)質(zhì)精神 范圍內(nèi)，對(duì)以上所述實(shí)施例的變化、變型都將落在本發(fā)明的權(quán)利要求書 范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1、一種拆分DL-對(duì)羥基扁桃酸的方法，其特征在于，該方法使用(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯鹽酸鹽作為拆分劑對(duì)DL-對(duì)羥基扁桃酸進(jìn)行化學(xué)拆分。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種拆分DL —對(duì)羥基扁桃酸的方法，其 特征在于，包括以下步驟1) 在保護(hù)氣體的保護(hù)和攪拌下，向反應(yīng)器中的反應(yīng)介質(zhì)中投入反應(yīng) 量的(S) — (+) — 2 —氨基一4一苯基丁酸乙酯鹽酸鹽和DL —對(duì)羥基扁桃 酸，進(jìn)行反應(yīng)，形成反應(yīng)液；2) 向所述步驟l)的反應(yīng)器中的反應(yīng)液中加入堿，產(chǎn)生D —對(duì)羥基 扁桃酸復(fù)鹽沉淀；3) 將所述步驟2)的反應(yīng)器中的反應(yīng)液過濾，干燥D —對(duì)羥基扁桃 酸復(fù)鹽沉淀，得到濾液A和D —對(duì)羥基扁桃酸復(fù)鹽；4) 向所述步驟3)中得到的D —對(duì)羥基扁桃酸復(fù)鹽中加入反應(yīng)量的 酸，進(jìn)行反應(yīng)，形成反應(yīng)液；5) 將所述步驟4)的反應(yīng)液用有機(jī)溶劑萃取，得到有機(jī)相和水相B;6) 將所述步驟5)中得到的有機(jī)相的有機(jī)溶劑脫去，得到D —對(duì)羥 基扁桃酸粗品；7) 將所述步驟6)中得到的D —對(duì)羥基扁桃酸粗品洗滌，經(jīng)真空干 燥后得D —對(duì)羥基扁桃酸。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種拆分DL —對(duì)羥基扁桃酸的方法，其 特征在于所述步驟l)中，所述保護(hù)氣體為氮?dú)狻?br> 4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種拆分DL —對(duì)羥基扁桃酸的方法，其 特征在于所述歩驟l)中，向所述反應(yīng)器中的反應(yīng)介質(zhì)中投入的(S) — (+) — 2 —氨基一4一苯基丁酸乙酯鹽酸鹽和DL —對(duì)羥基扁桃酸的摩爾比為i : i。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種拆分DL —對(duì)羥基扁桃酸的方法，其 特征在于所述步驟l)中，反應(yīng)介質(zhì)為水、低級(jí)脂肪醇的混合溶劑， 質(zhì)量百分比濃度為20 50%;反應(yīng)溫度為5(TC 8(TC;反應(yīng)時(shí)間為15 100min。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種拆分DL —對(duì)羥基扁桃酸的方法，其 特征在于所述低級(jí)脂肪醇是乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種。
7、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種拆分DL —對(duì)羥基扁桃酸的方法，其特征在于所述步驟2)中，還包括將所述步驟l)的反應(yīng)器中的反應(yīng)液降溫的步驟，降溫至5 1(TC。
8、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種拆分DL —對(duì)羥基扁桃酸的方法，其特征在于所述步驟2)中，向所述反應(yīng)器中加入的堿可以是NaOH或KOH。
9、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種拆分DL —對(duì)羥基扁桃酸的方法，其特征在于所述步驟4)中，向所述步驟3)中得到的D —對(duì)羥基扁桃酸復(fù)鹽中加入的反應(yīng)量的酸是稀鹽酸，D —對(duì)羥基扁桃酸復(fù)鹽與HC1的投料摩爾比為1 : 1 1: 1.5，反應(yīng)溫度控制在20 45°C，反應(yīng)時(shí)間為30 60min。
10、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種拆分DL —對(duì)羥基扁桃酸的方法，其特征在于所述步驟5)中，先將所述步驟4)的反應(yīng)液降溫至5 10°C，然后用乙醚、石油醚或DMF進(jìn)行萃取。
11、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種拆分DL —對(duì)羥基扁桃酸的方法，其特征在于所述步驟7)中，采用甲醇、乙醇或丙醇將所述D —對(duì)羥基扁桃酸粗品進(jìn)行洗滌。
12、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種拆分DL —對(duì)羥基扁桃酸的方法，其特征在于還包括濾液A的回收步驟，該步驟將所述步驟3)中的濾液A，調(diào)節(jié)pH值至6 7，加入適量4-硝基-苯甲醛，升溫至85 95°C，保持30min，得到拆分母液D。
13、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種拆分DL —對(duì)羥基扁桃酸的方法，其特征在于還包括(S) — (+) — 2 —氨基一4一苯基丁酸乙酯鹽酸鹽的回收步驟，該步驟將所述步驟5)中的水相B經(jīng)過減壓蒸餾除去大部分水，得到釜底物，所述釜底物經(jīng)過濾后得到固體C，將所述固體C在90 100。C條件下，進(jìn)行烘焙，時(shí)間至少2小時(shí)，得到固體(S) — (+) — 2 —氨基一4—苯基丁酸乙酯鹽酸鹽。
14、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種拆分DL —對(duì)羥基扁桃酸的方法，其特征在于使用4一硝基一苯甲醛作為催化劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種拆分DL-對(duì)羥基扁桃酸外消旋體制取高純度D-對(duì)羥基扁桃酸的方法。一種拆分DL-對(duì)羥基扁桃酸的方法，其特征在于，使用(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯鹽酸鹽作為拆分劑對(duì)DL-對(duì)羥基扁桃酸進(jìn)行化學(xué)拆分。本發(fā)明解決了現(xiàn)在拆分DL-對(duì)羥基扁桃酸外消旋體制取高純度D-對(duì)羥基扁桃酸的方法存在的操作步驟多，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)品純度不高，收率低等問題。
文檔編號(hào)C07C51/42GK101684071SQ200810200450
公開日2010年3月31日 申請(qǐng)日期2008年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月25日
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