專利名稱：一類黃酮類化合物中間體及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類黃酮類化合物中間體及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：
常見(jiàn)的缺血性疾病包括冠心病、腦供血不足、腦梗塞等心、腦血管缺血性疾病，是危害人類健康的主要疾病之一。缺血性腦血管疾病占所有腦血管疾病的50～70％，具有高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率的特點(diǎn)，近年來(lái)這類疾病發(fā)病率和死亡率一直高居首位，嚴(yán)重危害人類的健康。
芹菜素7-O-β-D-葡萄糖苷-4`-O-α-L-鼠李糖苷(式A)(英文名apigenin-7-O-β-D-glucopyranosyl-4`-O-α-L-rhamnopyranosid)為黃酮類化合物，可從毛莨屬植物、如揚(yáng)子毛莨(Ranunculus sieboldii)及石龍芮毛莨(R.sceleratus)中提取分離得到，具有一定抗腫瘤、抗HBV和HSV-1的作用.(潘運(yùn)雪，揚(yáng)毛子莨中的化學(xué)成分研究，中國(guó)中藥雜志2001，8546-548)。

最近發(fā)現(xiàn)式A化合物具有良好的防治缺血性疾病作用，通過(guò)垂體后葉素引起大鼠心肌缺血模型、異丙腎上腺素引起大鼠心肌缺血模型、豚鼠立體心臟模型研究其對(duì)于心肌缺血影響，證明其可顯著降低心率、心肌收縮力及心輸出量。以光化學(xué)法致大鼠局部性腦缺血模型對(duì)式A化合物進(jìn)行活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)式A在2.5mg～5mg/kg的濃度下對(duì)腦缺血疾病具有非常顯著的作用，效果好于陽(yáng)性對(duì)照藥物尼莫地平(.夏玉葉等，芹菜素7-O-β-D-葡萄糖-4’-O-α-L-鼠李糖苷的新應(yīng)用，CN 101053570A)。
式A化合物在植物中含量低、分離提取困難且效率低，干重17kg的藥材中僅能提取得165mg式A化合物(Li H，Zhou C，et al.Evaluation of antiviral activity of compoundsisolated from Ranunculus sieboldii and Ranunculus sceleratus.Plant Med 2005，121128-1133)。但在實(shí)際的研究應(yīng)用中，需大量純度可靠的式A純品，僅靠植物分離提取式A化合物無(wú)法滿足需求。
因此，亟需尋求簡(jiǎn)潔的制備式A化合物的新的合成方法。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有的從植物中分離提取式A化合物操作復(fù)雜繁瑣，提取效率低，難以滿足研究應(yīng)用的需要的缺陷，提供一種合成式A化合物的新中間體化合物及其制備方法，以及其在制備式A化合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的黃酮類化合物中間體如式E所示
其中，R1為-CO(CH2)nCH3或苯甲?；?；n＝0～8；Bn為芐基。
本發(fā)明還涉及如式E所示的黃酮類化合物中間體的制備方法，其包括如下步驟在非質(zhì)子性溶劑和醇溶劑的混合溶劑中，在堿性試劑作用下，如式F所示的化合物經(jīng)選擇性脫羥基保護(hù)基反應(yīng)，即可制得如式E所示的化合物。

其中，R1為-CO(CH2)nCH3或苯甲?；?；n＝0～8，較佳的n＝4；Bn為芐基。
其中，所述的選擇性脫羥基保護(hù)基的反應(yīng)的各條件可選擇有機(jī)合成領(lǐng)域該類反應(yīng)的常規(guī)條件，優(yōu)選條件如下所述的堿性試劑較佳的為碳酸鉀、碳酸鈉和氫氧化鉀中的一種或多種，更佳的為碳酸鉀。所述的堿性試劑的用量較佳的為式F所示的化合物摩爾量的0.1～0.3倍，更佳的為0.15倍。所述的非質(zhì)子性溶劑為二氯甲烷和/或乙酸乙酯；所述的醇溶劑為甲醇和/或乙醇。所述的非質(zhì)子性溶劑和醇溶劑的體積比較佳的為為1∶2～2∶1，更佳的為1∶1。所述的非質(zhì)子性溶劑和醇溶劑的混合溶劑較佳的為體積比為1∶1的二氯甲烷和乙醇的混合溶劑，或體積比為1∶1的二氯甲烷和甲醇的混合溶劑，更佳的為體積比為1∶1的二氯甲烷和甲醇的混合溶劑。溶劑的用量可為反應(yīng)物可溶解量的5～20倍，更佳的可為10倍。所述的選擇性脫羥基保護(hù)基反應(yīng)的溫度較佳為-10℃～30℃，更佳0℃～20℃。所述的選擇性脫保護(hù)基的反應(yīng)時(shí)間可由TLC檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止，一般為5～10小時(shí)。
本發(fā)明中，所述的如式F所示的化合物可參考文獻(xiàn)(中國(guó)專利CN200810036839)公開(kāi)的方法制得，合成路線為 (1)非質(zhì)子性極性溶劑中，在有機(jī)堿和催化劑的作用下，將式G化合物和通式為CH3(CH2)nCOCl的酰氯或苯甲酰氯進(jìn)行酰化反應(yīng)，即可制得如式M所示的化合物。
(2)非質(zhì)子性溶劑中，在無(wú)機(jī)堿和芐基化反應(yīng)催化劑的作用下，將如式M所示的化合物與芐基化試劑進(jìn)行芐基化反應(yīng)，即可制得如式F所示的化合物。

其中，R1為-CO(CH2)nCH3或苯甲?；?；n＝0～8；Bn為芐基。
步驟(1)中，所述的通式為CH3(CH2)nCOCl的酰氯或苯甲酰氯的用量較佳的為如式G所示的化合物摩爾量的4～6倍。所述的有機(jī)堿較佳的為吡啶和/或三乙胺，更佳的為三乙胺。有機(jī)堿的用量較佳的為如式G所示的化合物摩爾量的2～10倍，更佳的為4～8倍。所述的?；磻?yīng)催化劑可為本領(lǐng)域?；磻?yīng)常用催化劑，如吡啶或4-二甲氨基吡啶等，較佳的為4-二甲氨基吡啶。酰化反應(yīng)催化劑的用量較佳的為如式G所示的化合物摩爾量的0.1～1倍，更佳的為0.3倍。所述的非質(zhì)子性極性溶劑較佳的為吡啶和/或二甲基甲酰胺，更佳的為二甲基甲酰胺。非質(zhì)子性極性溶劑的用量可為如式G所示的化合物可溶解量的1～10倍，更佳的為3～5倍。所述的?；磻?yīng)的溫度較佳的為0～25℃。?；磻?yīng)的時(shí)間可由TLC檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止，一般為8小時(shí)。其中，如式G所示的化合物市售可得。
步驟(2)中，所述的芐基化試劑可為本領(lǐng)域常用芐基化試劑，如溴化芐或氯化芐等，優(yōu)選氯化芐。芐基化試劑的用量較佳的為如式M所示的化合物摩爾量的5～20倍，更佳的為6～8倍。所述的無(wú)機(jī)堿較佳的為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉中的一種或多種，優(yōu)選碳酸鉀。無(wú)機(jī)堿的用量較佳的為如式F所示的化合物摩爾量的5～15倍，更佳的為9～10倍。所述的芐基化反應(yīng)催化劑可為本領(lǐng)域芐基化反應(yīng)常用催化劑，較佳的為碘化鉀或碘化鈉，更佳的為碘化鉀。芐基化反應(yīng)催化劑的用量較佳的為如式M所示的化合物摩爾量的0.1～1倍，更佳的為0.3～0.4倍。所述的非質(zhì)子性溶劑較佳的為二氯甲烷、丙酮、甲苯和乙酸乙酯中的一種或多種，優(yōu)選丙酮。非質(zhì)子性溶劑的用量可為如式F所示的化合物可溶解量的1～10倍，更佳的為5～7倍。所述的芐基化反應(yīng)的溫度較佳的為40～60℃，更佳的為55℃。芐基化反應(yīng)的時(shí)間可由TLC檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止，一般為18～30小時(shí)。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及如式E所示的黃酮類化合物在制備如式A所示的黃酮類化合物中的應(yīng)用，其包括如下步驟 (1)在非質(zhì)子性溶劑中，在縮合試劑作用下，如式E所示的化合物與式I所示的2，3，4-三苯甲酰氧基鼠李糖進(jìn)行反應(yīng)，即可制得到式D所示的化合物。

其中，R1為-CO(CH2)nCH3或苯甲?；?；n＝0～8，較佳的n＝4；Bn為芐基；Bz為苯甲酰基。
上述反應(yīng)為Mitsunobu反應(yīng)，各反應(yīng)條件可按有機(jī)合成領(lǐng)域Mitsunobu反應(yīng)的常規(guī)條件進(jìn)行選擇，優(yōu)選條件如下所述的縮合劑較佳的為三苯基膦聯(lián)用偶氮二羧酸二乙酯，或者三苯基膦聯(lián)用偶氮二羧酸二芐酯，更佳的為三苯基膦聯(lián)用偶氮二羧酸二乙酯?？s合劑為兩種化合物的聯(lián)用，兩種化合物之間的摩爾比較佳的為1∶1.5～1.5∶1，更佳的為1∶1。如式E所示的化合物、式I所示的2，3，4-三苯甲酰氧基鼠李糖和縮合試劑的摩爾比較佳的為1∶1∶1.2～1∶2∶4，更佳的為1∶1.2∶1.8。所述的非質(zhì)子性溶劑較佳的為二氯甲烷和/或二甲基甲酰胺，更佳的為二甲基甲酰胺。溶劑的用量可為反應(yīng)物可溶解量的5～20倍，更佳的為10倍。反應(yīng)溫度較佳的為-30℃～30℃，更佳的為-20℃～20℃。反應(yīng)時(shí)間可由TLC檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止，一般為10～15小時(shí)。
本發(fā)明中，式I所示的2，3，4-三苯甲酰氧基鼠李糖，可參考文獻(xiàn)(中國(guó)科學(xué)院博士學(xué)位論文若干具有生物活性的皂甙及其衍生物的合成以及作為生物探針的研究，楊志奇，2004年)公開(kāi)方法制得，合成路線如下所示
(2)在非質(zhì)子性溶劑和醇溶劑的混合溶劑中，在催化氫化反應(yīng)催化劑的作用下，將如式D所示的化合物經(jīng)催化氫化反應(yīng)脫去芐基，即可制得如式C所示的化合物。

其中，R1為-CO(CH2)nCH3或苯甲?；籲＝0～8，較佳的n＝4；Bn為芐基；Bz為苯甲?；?。
其中，所述的催化氫化反應(yīng)的各條件可按有機(jī)合成領(lǐng)域中催化氫化反應(yīng)的常規(guī)條件進(jìn)行選擇，優(yōu)選條件如下所述的催化氫化反應(yīng)催化劑較佳的為鈀碳、氫氧化鈀、蘭尼鎳、銠、鉑和亞鉻酸銅中的一種或多種，更佳的為鈀碳。所述的非質(zhì)子性溶劑較佳的為二氯甲烷和/或乙酸乙酯；所述的醇溶劑較佳的為甲醇和/或乙醇。所述的非質(zhì)子性溶劑和醇溶劑的體積比較佳的為1∶2～2∶1，更佳的為1∶1。所述的非質(zhì)子性溶劑和醇溶劑的混合溶劑較佳的為體積比為1∶1的二氯甲烷和乙醇的混合溶劑，或體積比為1∶1的乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑，更佳的為體積比為1∶1的二氯甲烷和乙醇的混合溶劑。溶劑的用量可為反應(yīng)物可溶解量的5～20倍，更佳的為10倍。催化氫化反應(yīng)的溫度較佳的為30～50℃，更佳的為45℃。催化氫化反應(yīng)的壓力較佳的為5～25公斤級(jí)別壓力級(jí)(氫化釜)，更佳的為15公斤級(jí)別壓力級(jí)(氫化釜)。催化氫化反應(yīng)的時(shí)間可由TLC檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止，一般為8～12小時(shí)。
(3)在非質(zhì)子性溶劑和水的非均相溶液中，在堿性試劑作用下，在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下，由如式C所示的化合物與如式H所示的2，3，4，6-四苯甲酰氧基溴代葡萄糖進(jìn)行反應(yīng)，即可制得如式B所示的化合物。

其中，R1為-CO(CH2)nCH3或苯甲?；?；n＝0～8，較佳的n＝4；Bz為苯甲?；?。
其中，所述的反應(yīng)的各條件可按有機(jī)合成領(lǐng)域親核取代反應(yīng)的常規(guī)條件進(jìn)行選擇，優(yōu)選條件如下所述的式H所示的2，3，4，6-四苯甲酰氧基溴代葡萄糖與式C所示的化合物的摩爾比較佳的為2∶1～1∶1，更佳的為1.5∶1。所述的堿性試劑較佳的為氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸鈉中的一種或多種，更佳的為碳酸鉀。所述的堿性試劑的用量較佳的為式C所示的化合物摩爾量的1.5～5倍，更佳的為2倍。所述的相轉(zhuǎn)移催化劑較佳的為四丁基溴化銨、四丁基碘化銨和甲基三辛基氯化銨中的一種或多種，更佳的為四丁基溴化銨。所述的相轉(zhuǎn)移催化劑的用量較佳的為式C所示的化合物摩爾量的0.2～0.8倍，更佳的為0.5倍。所述的非質(zhì)子性溶劑較佳的為二氯甲烷和/或氯仿，更佳的為二氯甲烷。所述的非質(zhì)子性溶劑和水的體積比較佳的為1∶2～2∶1，更佳的為1∶1。所述的非質(zhì)子溶劑和水的非均相溶液較佳的為體積比為1∶1的二氯甲烷和水的非均相溶液，或體積比為1∶1的氯仿和水的非均相溶液，更佳的為體積比為1∶1的二氯甲烷和水的非均相溶液。溶劑的用量可為反應(yīng)物可溶解量的5～20倍，更佳的為10倍。反應(yīng)溫度較佳的為30℃～50℃，更佳的為40℃。反應(yīng)時(shí)間可由TLC檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止，一般為15～30小時(shí)。
其中，如式H所示的2，3，4，6-四苯甲酰氧基溴代葡萄糖的可參考文獻(xiàn)(中國(guó)科學(xué)院博士學(xué)位論文若干具有生物活性的皂甙及其衍生物的合成以及作為生物探針的研究，楊志奇，2004年)公開(kāi)的方法制得，合成路線如下
(4)在非質(zhì)子性溶劑和醇溶劑的混合溶劑中，在堿性試劑作用下，將如式B所示的化合物經(jīng)脫羥基保護(hù)基反應(yīng)，即可制得如式A所示的黃酮類化合物。

其中，R1為-CO(CH2)nCH3或苯甲酰基；n＝0～8，較佳的n＝4；Bz為苯甲?；?。
其中，所述的脫羥基保護(hù)基的反應(yīng)的各條件可選擇有機(jī)合成領(lǐng)域該類反應(yīng)的常規(guī)條件，優(yōu)選條件如下所述的堿性試劑較佳的為碳酸鉀、氫氧化鉀和甲醇鈉中的一種或多種，更佳的為甲醇鈉。所述的堿性試劑的用量較佳的為式B化合物摩爾量的2～10倍，更佳的為5倍。所述的非質(zhì)子性溶劑較佳的為二氯甲烷和/或乙酸乙酯，更佳的為二氯甲烷。所述的醇溶劑較佳的為甲醇和/或乙醇。所述的非質(zhì)子性溶劑和醇溶劑的體積比較佳的為1∶2～2∶1，更佳的為1∶1。所述的非質(zhì)子性溶劑和醇溶劑的混合溶劑較佳的為體積比為1∶1的二氯甲烷和乙醇的混合溶劑，或體積比為1∶1的二氯甲烷和甲醇的混合溶劑，更佳的為體積比為1∶1的二氯甲烷和甲醇的混合溶劑。溶劑的用量可為反應(yīng)物可溶解量的5～20倍，更佳的可為10倍。所述的脫羥基保護(hù)基反應(yīng)的溫度較佳的為10℃～30℃，更佳的為20℃。所述的脫羥基保護(hù)基反應(yīng)的時(shí)間可由TLC檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止，一般為2～5小時(shí)。
上述應(yīng)用中，當(dāng)采用n＝4時(shí)，即R1為-CO(CH2)4CH3的式E化合物時(shí)，與采用別的羥基保護(hù)基的中間體相比，該化合物溶解性最佳，使得其具有最佳的反應(yīng)效能，因此其用于制備式A化合物，可獲得最佳的的總收率。
本發(fā)明上述各步反應(yīng)中，各反應(yīng)條件的優(yōu)選條件可任意組合，即可得本發(fā)明各較佳實(shí)例。
綜上，制備如式A所示的黃酮類化合物的最佳方案如下，各步反應(yīng)條件同前述 (1)在非質(zhì)子性溶劑和醇溶劑的混合溶劑中，在堿性試劑作用下，如式F所示的化合物經(jīng)選擇性脫羥基保護(hù)基反應(yīng)，制得如式E所示的化合物； (2)在非質(zhì)子性溶劑中，在縮合試劑作用下，如式E所示的化合物與式I所示的2，3，4-三苯甲酰氧基鼠李糖進(jìn)行反應(yīng)，即可制得到式D所示的化合物； (3)在非質(zhì)子性溶劑和醇溶劑的混合溶劑中，在催化氫化反應(yīng)催化劑的作用下，將如式D所示的化合物經(jīng)催化氫化反應(yīng)脫去芐基，制得如式C所示的化合物； (4)在非質(zhì)子性溶劑和水的非均相溶液中，在堿性試劑作用下，在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下，由如式C所示的化合物與如式H所示的2，3，4，6-四苯甲酰氧基溴代葡萄糖進(jìn)行反應(yīng)，制得如式B所示的化合物； (5)在非質(zhì)子性溶劑和醇溶劑的混合溶劑中，在堿性試劑作用下，將如式B所示的化合物經(jīng)脫羥基保護(hù)基反應(yīng)，即可制得如式A所示的黃酮類化合物；
其中，R1為-CO(CH2)nCH3或苯甲?；籲＝0～8，較佳的n＝4；Bn為芐基；Bz為苯甲酰基。上述最佳方案中，當(dāng)n＝4時(shí)，即當(dāng)R1為-CO(CH2)4CH3時(shí)，各化合物具有最佳的溶解性，使得制備式A化合物的總收率最高。
本發(fā)明所用試劑及原料除特別說(shuō)明外均市售可得。
本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于與現(xiàn)有的從植物中分離提取如式A所示的黃酮化合物的方法相比，本發(fā)明的合成方法使得該化合物的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)成為可能，并且本發(fā)明的方法步驟簡(jiǎn)單、無(wú)特殊試劑和反應(yīng)條件的苛刻要求，收率和純度均較高。

具體實(shí)施例方式 下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。
式M化合物的制備 參考實(shí)施例15，7，4`-O-三己?；鄄怂氐暮铣?式M化合物，R1為-CO(CH2)4CH3) 芹菜素(式G，R1為-CO(CH2)4CH3，1.08g，4mmol)，4-二甲氨基吡啶(155mg，1.2mmol)，三乙胺(2.6ml，20mmol，)溶于10ml二甲基甲酰胺中，0℃滴加己酰氯(3.2ml，22.8mmol)，溫度25℃下攪拌反應(yīng)8小時(shí)(TLC檢測(cè)芹菜素消耗完)，體系用二氯甲烷稀釋，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌兩遍，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并收集有機(jī)相，濃縮，粗品經(jīng)乙醇重結(jié)晶制得白色固體(1.95g，收率88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(m，9H)；1.34(m，12H)；1.75(m，6H)；2.57(m，4H)；2.76(d，2H)；6.62(s，1H)；6.83(s，1H)；7.26(d，2H)；7.33(s，1H)；7.88(d，2H) MS565(M+H)；1151(2M+Na) 參考實(shí)施例25，7，4`-O-三乙?；鄄怂氐暮铣?式M化合物，R1為-COCH3) 按照參考實(shí)施例1的方法，將原料己酰氯替換為乙酰氯，即可制得5，7，4`-O-三乙酰基芹菜素。
參考實(shí)施例35，7，4`-O-三癸酰基芹菜素的合成(式M化合物，R1為-CO(CH2)8CH3) 按照參考實(shí)施例1的方法，將原料己酰氯替換為癸酰氯，即可制得5，7，4`-O-三癸?；鄄怂亍?br> 參考實(shí)施例45，7，4`-O-三苯甲?；鄄怂氐暮铣?式M化合物，R1為苯甲酰基) 按照參考實(shí)施例1的方法，將原料己酰氯替換為苯甲酰氯，即可制得5，7，4`-O-三苯甲?；鄄怂亍?br> 式F化合物的制備 參考實(shí)施例55，4′-O-二己酰-7-O-芐基芹菜素的合成(式F化合物，R為-CO(CH2)4CH3) 式M(R1為-CO(CH2)4CH3，4.4g，7.8mmol)，碳酸鉀(10g，72mmol，9當(dāng)量)，碘化鉀(390mg，2.33mmol，0.3當(dāng)量)溶于50ml丙酮中，加入芐氯(6.7ml，51mmol，6.6當(dāng)量)，55℃反應(yīng)24小時(shí)(TLC檢測(cè)式M消耗完)，冷卻，過(guò)濾，濃縮反應(yīng)液，粗品經(jīng)正己烷析得得到白色固體(3.9g，收率90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(m，6H)；1.43(m，8H)；1.76(m，4H)；2.56(m，4H)；5.16(s，2H)；6.55(s，1H)；6.68(d，1H)；6.93(d，1H)；7.24(d，2H)；7.37(m，5H)；7.83(d，2H) MS579(M+Na) 參考實(shí)施例65，4′-O-二乙酰-7-O-芐基芹菜素的合成(式F化合物，R為-COCH3) 按照參考實(shí)施例5的方法，將原料式M(R1為-CO(CH2)4CH3)替換為式M(R1為-COCH3)，即可制得5，4′-O-二乙酰-7-O-芐基芹菜素。
參考實(shí)施例75，4′-O-二癸酰-7-O-芐基芹菜素的合成(式F化合物，R為-CO(CH2)8CH3) 按照參考實(shí)施例5的方法，將原料式M(R1為-CO(CH2)4CH3)替換為式M(R1為-CO(CH2)8CH3)，即可制得5，4′-O-二癸酰-7-O-芐基芹菜素。
參考實(shí)施例85，4′-O-二己酰-7-O-芐基芹菜素的合成(式F化合物，R為苯甲酰基) 按照參考實(shí)施例5的方法，將原料式M(R1為-CO(CH2)4CH3)替換為式M(R1為苯甲?；?，即可制得5，4′-O-二苯甲酰-7-O-芐基芹菜素。
式E化合物的制備 實(shí)施例1 5-O-己?；?7-O-芐基-4’-羥基芹菜素的合成(式E化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式F(n＝4，2g，3.5mmol)溶于15ml二氯甲烷和15ml甲醇的混合溶劑中，冷卻至0℃后加入碳酸鉀(69mg，0.5mmol)，自然升至20℃，反應(yīng)8小時(shí)(TLC顯示式F消耗完)，加入1mol/L的鹽酸甲醇中和，旋蒸除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷∶丙酮＝30∶1)得淡黃色固體(1.52g，90.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(m，3H)；1.39(m，4H)；1.46(m，2H)；2.67(t，2H)；5.31(s，2H)；6.49(s，1H)；6.73(d，1H)；7.06(d，2H)；7.21(d，1H)；7.36(m，5H)；7.88(d，2H)，9.02(s，1H)13C NMR(CDCl3)δ13.9，22.3，24.1，31.3，34.3，99.9，105.9，108.9，111.0，116.1，116.2，122.2，127.4，127.5，127.8，128.7，128.8，135.3，150.3，158.6，160.1，162.6，162.7，173.7，177.0 MS-ESIm/z 481(M+Na) 實(shí)施例2 5-O-己酰基-7-O-芐基-4’-羥基芹菜素的合成(式E化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式F(n＝4，2g，3.5mmol)溶于7.5ml二氯甲烷和7.5ml甲醇的混合溶劑中，冷卻至-10℃后加入碳酸鈉(53mg，0.5mmol)，自然升至30℃，反應(yīng)10小時(shí)(TLC顯示式F消耗完)，加入1mol/L的鹽酸甲醇中和，旋蒸除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷∶丙酮＝30∶1)得淡黃色固體(1.40g，83.2％)。
實(shí)施例3 5-O-己?；?7-O-芐基-4’-羥基芹菜素的合成(式E化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式F(n＝4，2g，3.5mmol)溶于15ml二氯甲烷和30ml甲醇的混合溶劑中，冷卻至0℃后加入氫氧化鉀(58.8mg，1.05mmol)，自然升至30℃，反應(yīng)5小時(shí)(TLC顯示式F消耗完)，加入1mol/L的鹽酸甲醇中和，旋蒸除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷∶丙酮＝30∶1)得淡黃色固體(1.45g，86.1％)。
實(shí)施例4 5-O-己?；?7-O-芐基-4’-羥基芹菜素的合成(式E化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式F(n＝4，2g，3.5mmol)溶于15ml二氯甲烷和15ml乙醇的混合溶劑中，冷卻至-10℃后加入碳酸鉀(48.3mg，0.35mmol)，自然升至20℃，反應(yīng)10小時(shí)(TLC顯示式F消耗完)，加入1mol/L的鹽酸甲醇中和，旋蒸除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷∶丙酮＝30∶1)得淡黃色固體(1.42g，84.3％)。
實(shí)施例5 5-O-己?；?7-O-芐基-4’-羥基芹菜素的合成(式E化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式F(n＝4，2g，3.5mmol)溶于15ml二氯甲烷和7.5ml乙醇的混合溶劑中，冷卻至0℃后加入碳酸鈉(37mg，0.35mmol)，自然升至30℃，反應(yīng)9小時(shí)(TLC顯示式F消耗完)，加入1mol/L的鹽酸甲醇中和，旋蒸除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷∶丙酮＝30∶1)得淡黃色固體(1.38g，82.0％)。
實(shí)施例6 5-O-己?；?7-O-芐基-4’-羥基芹菜素的合成(式E化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式F(n＝4，2g，3.5mmol)溶于30ml二氯甲烷和30ml乙醇的混合溶劑中，冷卻至0℃后加入氫氧化鉀(28mg，0.5mmol)，自然升至20℃，反應(yīng)8小時(shí)(TLC顯示式F消耗完)，加入1mol/L的鹽酸甲醇中和，旋蒸除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷∶丙酮＝30∶1)得淡黃色固體(1.46g，86.7％)。
實(shí)施例7 5-O-己?；?7-O-芐基-4’-羥基芹菜素的合成(式E化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式F(n＝4，2g，3.5mmol)溶于7.5ml二氯甲烷和15ml乙醇的混合溶劑中，冷卻至-10℃后加入碳酸鉀(48.3mg，0.35mmol)，自然升至30℃，反應(yīng)10小時(shí)(TLC顯示式F消耗完)，加入1mol/L的鹽酸甲醇中和，旋蒸除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷∶丙酮＝30∶1)得淡黃色固體(1.44g，85.5％)。
實(shí)施例8 5-O-己酰基-7-O-芐基-4’-羥基芹菜素的合成(式E化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式F(n＝4，2g，3.5mmol)溶于30ml二氯甲烷和15ml甲醇的混合溶劑中，冷卻至-10℃后加入碳酸鈉(37mg，0.35mmol)，-10℃下反應(yīng)10小時(shí)(TLC顯示式F消耗完)，加入1mol/L的鹽酸甲醇中和，旋蒸除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷∶丙酮＝30∶1)得淡黃色固體(1.39g，82.6％)。
實(shí)施例9 5-O-己?；?7-O-芐基-4’-羥基芹菜素的合成(式E化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式F(n＝4，2g，3.5mmol)溶于30ml二氯甲烷和30ml甲醇的混合溶劑中，冷卻至0℃后加入氫氧化鉀(19.6mg，0.35mmol)，0℃下反應(yīng)10小時(shí)(TLC顯示式F消耗完)，加入1mol/L的鹽酸甲醇中和，旋蒸除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷∶丙酮＝30∶1)得淡黃色固體(1.41g，83.8％)。
實(shí)施例10 5-O-己?；?7-O-芐基-4’-羥基芹菜素的合成(式E化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式F(n＝4，2g，3.5mmol)溶于15ml二氯甲烷和7.5ml甲醇的混合溶劑中，冷卻至-10℃后加入碳酸鉀(69mg，0.5mmol)，自然升至30℃，反應(yīng)10小時(shí)(TLC顯示式F消耗完)，加入1mol/L的鹽酸甲醇中和，旋蒸除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷∶丙酮＝30∶1)得淡黃色固體(1.46g，86.7％)。
實(shí)施例11 5-O-己酰基-7-O-芐基-4’-羥基芹菜素的合成(式E化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式F(n＝4，2g，3.5mmol)溶于30ml二氯甲烷和15ml乙醇的混合溶劑中，冷卻至0℃后加入碳酸鈉(53mg，0.5mmol)，自然升至30℃，反應(yīng)9小時(shí)(TLC顯示式F消耗完)，加入1mol/L的鹽酸甲醇中和，旋蒸除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷∶丙酮＝30∶1)得淡黃色固體(1.39g，82.6％)。
實(shí)施例12 5-O-乙?；?7-O-芐基-4’-羥基芹菜素的合成(式E化合物，R1＝-COCH3) 式F(n＝0，1.6g，3.6mmol)溶于15ml二氯甲烷和15ml甲醇的混合溶劑中，冷卻至0℃后加入碳酸鉀(69mg，0.5mmol)，自然升至20℃，反應(yīng)10小時(shí)(TLC顯示式F消耗完)，加入1mol/L的鹽酸甲醇中和，旋蒸除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷∶丙酮＝20∶1)得淡黃色固體(1.48g，90.3％)。MS-ESIm/z 425(M+Na) 實(shí)施例13 5-O-癸?；?7-O-芐基-4’-羥基芹菜素的合成(式E化合物，R1＝-CO(CH2)8CH3) 式F(n＝8，2.4g，3.6mmol)溶于15ml二氯甲烷和15ml甲醇的混合溶劑中，冷卻至0℃后加入碳酸鉀(69mg，0.5mmol)，自然升至20℃，反應(yīng)8小時(shí)(TLC顯示式F消耗完)，加入1mol/L的鹽酸甲醇中和，旋蒸除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷∶丙酮＝20∶1)得淡黃色固體(1.45g，78.4％)。MS-ESIm/z 537(M+Na) 實(shí)施例14 5-O-苯甲?；?7-O-芐基-4’-羥基芹菜素的合成(式E化合物，R1＝苯甲?；? 式F(R1＝苯甲?；?g，3.5mmol)溶于15ml二氯甲烷和15ml甲醇的混合溶劑中，冷卻至0℃后加入碳酸鉀(69mg，0.5mmol)，自然升至20℃，反應(yīng)8小時(shí)(TLC顯示式F消耗完)，加入1mol/L的鹽酸甲醇中和，旋蒸除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷∶丙酮＝20∶1)得淡黃色固體(1.40g，86.2％)。MS-ESIm/z 487(M+Na) 式D化合物的制備 實(shí)施例15 5-O-己?；?7-O-芐基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式D化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式E(n＝4，240mg，0.5mmol)，式I(285.6mg，0.6mmol)和三苯基膦(237mg，0.9mmol)，溶于15mL二甲基甲酰胺中，然后降溫至-20℃，滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.14mL，0.9mmol)。自然升至20℃，反應(yīng)12小時(shí)(TLC檢測(cè)式I消耗完)，減壓除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶1∶2)，得淡黃色泡沫(209mg，45.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(m，3H)，1.2(s，3H)，1.39(m，4H)，1.83(m，2H)，2.76(t，2H)，4.29(s，2H)，5.18(s，2H)，5.83(m，2H)，6.05(dd，1H)，6.57(d，1H)，6.70(s，1H)，6.70(s，1H)，6.97(s，1H)，7.34(m，16H)，7.88(m，4H)，7.98(d，2H)，8.02(d，2H)13C NMR(CDCl3)δ13.9，14.1，17.7，22.4，24.1，29.7，31.4，34.4，64.2，67.9，69.7，70.5，70.7，71.5，95.8，99.9，107.7，108.9，111.6，116.6，121.7，125.7，127.9，128.3，128.4，128.7，128.8，129.2，129.7，129.9，133.2，133.4，133.7，133.8，134.2，135.5，150.8，158.5，158.8，161.8，162.7，165.6，165.7，172.3 MS-ESIm/z 939(M+Na)，1856(2M+Na+H) 實(shí)施例16 5-O-己?；?7-O-芐基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式D化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式E(n＝4，240mg，0.5mmol)，式I(238mg，0.5mmol)和三苯基膦(66mg，0.3mmol)，溶于7.5mL二甲基甲酰胺中，然后降溫至-30℃，滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.04mL，0.3mmol)。自然升至30℃，反應(yīng)15小時(shí)(TLC檢測(cè)式I消耗完)，減壓除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶1∶2)，得淡黃色泡沫(180mg，39.3％)。
實(shí)施例17 5-O-己?；?7-O-芐基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲酰基鼠李糖)芹菜素的合成(式D化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式E(n＝4，240mg，0.5mmol)，式I(476mg，1mmol)和三苯基膦(263.5mg，1mmol)，溶于15mL二氯甲烷中，然后降溫至-20℃，滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.155mL，1mmol)。自然升至25℃，反應(yīng)10小時(shí)(TLC檢測(cè)式I消耗完)，減壓除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶1∶2)，得淡黃色泡沫(191mg，41.7％)。
實(shí)施例18 5-O-己?；?7-O-芐基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式D化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式E(n＝4，240mg，0.5mmol)，式I(285.6mg，0.6mmol)和三苯基膦(118.5mg，0.45mmol)，溶于30mL二甲基甲酰胺中，然后降溫至-20℃，滴加偶氮二羧酸二芐酯(0.075mL，0.45mmol)。自然升至20℃，反應(yīng)15小時(shí)(TLC檢測(cè)式I消耗完)，減壓除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶1∶2)，得淡黃色泡沫(201mg，43.9％)。
實(shí)施例19 5-O-己?；?7-O-芐基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式D化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式E(n＝4，240mg，0.5mmol)，式I(238mg，0.5mmol)和三苯基膦(237mg，0.9mmol)，溶于30mL二氯甲烷中，然后降溫至-30℃，滴加偶氮二羧酸二芐酯(0.10mL，0.6mmol)。自然升至30℃，反應(yīng)10小時(shí)(TLC檢測(cè)式I消耗完)，減壓除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶1∶2)，得淡黃色泡沫(185mg，40.4％)。
實(shí)施例20 5-O-己?；?7-O-芐基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式D化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式E(n＝4，240mg，0.5mmol)，式I(476mg，1mmol)和三苯基膦(527mg，2mmol)，溶于30mL二甲基甲酰胺中，然后降溫至-30℃，滴加偶氮二羧酸二芐酯(0.34mL，2mmol)。-30℃下反應(yīng)10小時(shí)(TLC檢測(cè)式I消耗完)，減壓除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶1∶2)，得淡黃色泡沫(180mg，39.3％)。
實(shí)施例21 5-O-己?；?7-O-芐基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式D化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式E(n＝4，240mg，0.5mmol)，式I(285.6mg，0.6mmol)和三苯基膦(237mg，0.9mmol)，溶于15mL二甲基甲酰胺中，然后降溫至-20℃，滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.21mL，1.35mmol)。-20℃下反應(yīng)10小時(shí)(TLC檢測(cè)式I消耗完)，減壓除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶1∶2)，得淡黃色泡沫(178mg，38.9％)。
實(shí)施例22 5-O-己?；?7-O-芐基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式D化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式E(n＝4，240mg，0.5mmol)，式I(476mg，1mmol)和三苯基膦(351mg，1.3mmol)，溶于30mL二甲基甲酰胺中，然后降溫至0℃，滴加偶氮二羧酸二芐酯(0.34mL，2mmol)。0℃下反應(yīng)15小時(shí)(TLC檢測(cè)式I消耗完)，減壓除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶1∶2)，得淡黃色泡沫(165mg，36.0％)。
實(shí)施例23 5-O-己?；?7-O-芐基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式D化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式E(n＝4，240mg，0.5mmol)，式I(238mg，0.5mmol)和三苯基膦(237mg，0.9mmol)，溶于7.5mL二甲基甲酰胺中，然后降溫至-30℃，滴加偶氮二羧酸二芐酯(0.23mL，1.35mmol)。自然升至10℃，反應(yīng)15小時(shí)(TLC檢測(cè)式I消耗完)，減壓除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶1∶2)，得淡黃色泡沫(172mg，37.6％)。
實(shí)施例24 5-O-己酰基-7-O-芐基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式D化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式E(n＝4，240mg，0.5mmol)，式I(285.6mg，0.6mmol)和三苯基膦(158mg，0.6mmol)，溶于15mL二甲基甲酰胺中，然后降溫至-20℃，滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.14mL，0.9mmol)。自然升至30℃，反應(yīng)12小時(shí)(TLC檢測(cè)式I消耗完)，減壓除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶1∶2)，得淡黃色泡沫(155mg，33.8％)。
實(shí)施例25 5-O-己酰基-7-O-芐基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲酰基鼠李糖)芹菜素的合成(式D化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式E(n＝4，240mg，0.5mmol)，式I(476mg，1mmol)和三苯基膦(237mg，0.9mmol)，溶于15mL二甲基甲酰胺中，然后降溫至-30℃，滴加偶氮二羧酸二芐酯(0.15mL，0.9mmol)。自然升至20℃，反應(yīng)15小時(shí)(TLC檢測(cè)式I消耗完)，減壓除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶1∶2)，得淡黃色泡沫(150mg，32.8％)。
實(shí)施例26 5-O-乙?；?7-O-芐基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式D化合物，R1＝-COCH3) 式E(n＝0，200mg，0.5mmol)，式I(285.6mg，0.6mmol)和三苯基膦(237mg，0.9mmol)，溶于15mL二甲基甲酰胺中，然后降溫至-20℃，滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.14mL，0.9mmol)。自然升至20℃，反應(yīng)12小時(shí)(TLC檢測(cè)式I消耗完)，減壓除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝5∶1∶1)，得淡黃色泡沫(160mg，37.9％)。MS-ESIm/z 867(M+Na) 實(shí)施例27 5-O-癸?；?7-O-芐基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式D化合物，R1＝-CO(CH2)8CH3) 式E(n＝8，257mg，0.5mmol)，式I(285.6mg，0.6mmol)和三苯基膦(237mg，0.9mmol)，溶于15mL二甲基甲酰胺中，然后降溫至-20℃，滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.14mL，0.9mmol)。自然升至20℃，反應(yīng)12小時(shí)(TLC檢測(cè)式I消耗完)，減壓除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝10∶1∶3)，得淡黃色泡沫(190mg，39.7％)。MS-ESIm/z 979(M+Na) 實(shí)施例28 5-O-苯甲?；?7-O-芐基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式D化合物，R1＝苯甲?；? 式E(R1＝苯甲?；?，232mg，0.5mmol)，式I(285.6mg，0.6mmol)和三苯基膦(237mg，0.9mmol)，溶于15mL二甲基甲酰胺中，然后降溫至-20℃，滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.14mL，0.9mmol)。自然升至20℃，反應(yīng)12小時(shí)(TLC檢測(cè)式I消耗完)，減壓除去溶劑，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝5∶1∶1)，得淡黃色泡沫(195mg，42.6％)。MS-ESIm/z 929(M+Na) 式C化合物的制備 實(shí)施例29 5-O-己?；?7-羥基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式C化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式D(n＝4，200mg，0.22mmol)溶于20mL二氯甲烷和20mL乙醇的混合溶劑中，加入5wt％鈀碳40mg，45℃，在15公斤級(jí)別壓力級(jí)(氫化釜)壓力下，加壓催化氫化10小時(shí)，(TLC顯示式D消耗完)，硅藻土過(guò)濾后，減壓濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝5∶1∶2)，得到白色泡沫(143mg，78.7％) 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(m，3H)，1.15(s，3H)，1.42(m，4H)，1.85(m，2H)，2.75(t，2H)，4.27(m，2H)，5.81(m，2H)，6.05(dd，1H)，6.57(d，1H)，6.70(s，1H)，6.97(s，1H)，7.34(m，15H)，7.98(d，2H)，8.02(d，2H) MS-ESIm/z 849(M+Na) 實(shí)施例30 5-O-己?；?7-羥基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式C化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式D(n＝4，200mg，0.22mmol)溶于10mL二氯甲烷和20mL乙醇的混合溶劑中，加入蘭尼鎳15mg，30℃，在25公斤級(jí)別壓力級(jí)(氫化釜)壓力下，加壓催化氫化8小時(shí)，(TLC顯示式D消耗完)，硅藻土過(guò)濾后，減壓濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝5∶1∶2)，得到白色泡沫(131mg，72.1％) 實(shí)施例31 5-O-己?；?7-羥基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式C化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式D(n＝4，200mg，0.22mmol)溶于40mL二氯甲烷和40mL乙醇的混合溶劑中，加入5wt％鈀碳40mg，50℃，在25公斤級(jí)別壓力級(jí)(氫化釜)壓力下，加壓催化氫化12小時(shí)，(TLC顯示式D消耗完)，硅藻土過(guò)濾后，減壓濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝5∶1∶2)，得到白色泡沫(125mg，68.8％) 實(shí)施例32 5-O-己?；?7-羥基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式C化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式D(n＝4，200mg，0.22mmol)溶于10mL乙醇和20mL乙酸乙酯的混合溶劑中，加入蘭尼鎳15mg，30℃，在5公斤級(jí)別壓力級(jí)(氫化釜)壓力下，加壓催化氫化8小時(shí)，(TLC顯示式D消耗完)，硅藻土過(guò)濾后，減壓濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝5∶1∶2)，得到白色泡沫(129mg，70.1％) 實(shí)施例33 5-O-己酰基-7-羥基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式C化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式D(n＝4，200mg，0.22mmol)溶于20mL乙醇和20mL乙酸乙酯的混合溶劑中，加入5wt％鈀碳40mg，45℃，在15公斤級(jí)別壓力級(jí)(氫化釜)壓力下，加壓催化氫化10小時(shí)，(TLC顯示式D消耗完)，硅藻土過(guò)濾后，減壓濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝5∶1∶2)，得到白色泡沫(139mg，76.5％) 實(shí)施例34 5-O-己?；?7-羥基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式C化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式D(n＝4，200mg，0.22mmol)溶于40mL二氯甲烷和40mL乙醇的混合溶劑中，加入蘭尼鎳15mg，50℃，在20公斤級(jí)別壓力級(jí)(氫化釜)壓力下，加壓催化氫化12小時(shí)，(TLC顯示式D消耗完)，硅藻土過(guò)濾后，減壓濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝5∶1∶2)，得到白色泡沫(120mg，66.0％) 實(shí)施例35 5-O-乙酰基-7-羥基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式C化合物，R1＝-COCH3) 式D(n＝0，189mg，0.22mmol)溶于20mL二氯甲烷和20mL乙醇的混合溶劑中，加入5wt％鈀碳40mg，45℃，在15公斤級(jí)別壓力級(jí)(氫化釜)壓力下，加壓催化氫化10小時(shí)，(TLC顯示式D消耗完)，硅藻土過(guò)濾后，減壓濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝4∶1∶2)，得到白色泡沫(119mg，70.8％)MS-ESIm/z793(M+Na) 實(shí)施例36 5-O-癸酰基-7-羥基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式C化合物，R1＝-CO(CH2)8CH3) 式D(n＝8，213mg，0.22mmol)溶于20mL二氯甲烷和20mL乙醇的混合溶劑中，加入5wt％鈀碳40mg，45℃，在15公斤級(jí)別壓力級(jí)(氫化釜)壓力下，加壓催化氫化10小時(shí)，(TLC顯示式D消耗完)，硅藻土過(guò)濾后，減壓濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶1∶3)，得到白色泡沫(133mg，69.1％) MS-ESIm/z 905(M+Na) 實(shí)施例37 5-O-苯甲酰基-7-羥基-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式C化合物，R1＝-苯甲?；? 式D(R1＝-苯甲酰基，203mg，0.22mmol)溶于20mL二氯甲烷和20mL乙醇的混合溶劑中，加入5wt％鈀碳40mg，45℃，在15公斤級(jí)別壓力級(jí)(氫化釜)壓力下，加壓催化氫化10小時(shí)，(TLC顯示式D消耗完)，硅藻土過(guò)濾后，減壓濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶1∶1)，得到白色泡沫(134mg，73.5％)MS-ESIm/z855(M+Na) 式B化合物的制備 實(shí)施例38 5-O-己?；?7-O-β-D-(2”，3”，4”，6”-四苯甲酰基葡萄糖)-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲酰基鼠李糖)芹菜素的合成(式B化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式C(n＝4，120mg，0.15mmol)，式H(151mg，0.23mmol)，碳酸鉀(41mg，0.3mmol)和四丁基溴化銨(24mg，0.075mmol)溶于5mL二氯甲烷中，然后加入5mL水，40℃攪拌24小時(shí)，(TLC顯示式H消耗完)，反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，依次用1mol/L HCl溶液，水和飽和食鹽水溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并收集有機(jī)相，濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶1∶1)，得淡黃色泡沫(142mg，67.4％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(m，2H)，7.97(m，8H)，7.87(m，4H)，7.46(m，25H)，7.03(d，1H，J＝1.7Hz)，6.71(d，1H，J＝1.7Hz)，6.55(s，1H)，6.04(m，2H)，5.83(m，5H)，5.64(d，1H，J＝7.2Hz)，4.78(d，1H，J＝9.3Hz)，4.53(m，2H)，4.29(m，1H)，2.67(m，2H)，1.77(m，2H)，1.38(m，7H)，0.93(m，3H) 13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ172.2，166.1，165.7，165.6，165.6，165.6，165.2，165.0，161.7，160.0，158.5，133.7，133.6，133.6，133.4，133.3，133.0，130.0，130.0，129.9，129.9，129.9，129.8，129.8，129.7，129.7，129.6，129.6，129.6，129.3，129.3，129.3，129.1，129.1，129.1，129.0，129.0，129.0，128.7，128.7，128.7，128.6，128.6，128.6，128.6，128.5，128.5，128.5，128.4，128.4，128.4，128.4，128.3，128.3，128.3，128.0，128.0，128.0，128.0，125.5，116.8，113.0，109.4，107.7，102.5，98.3，95.7，73.0，72.5，71.4，71.4，70.4，69.6，69.3，67.9，63.1，34.1，31.3，24.0，22.4，17.7，13.9， ESI-MS(m/z)1427[M+Na]+ 實(shí)施例39 5-O-己?；?7-O-β-D-(2”，3”，4”，6”-四苯甲?；咸烟?-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式B化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式C(n＝4，120mg，0.15mmol)，式H(99mg，0.15mmol)，碳酸鉀(41mg，0.3mmol)和四丁基溴化銨(24mg，0.075mmol)溶于5mL二氯甲烷中，然后加入5mL水，40℃攪拌24小時(shí)，(TLC顯示式H消耗完)，反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，依次用1mol/L HCl溶液，水和飽和食鹽水溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并收集有機(jī)相，濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶1∶1)，得淡黃色泡沫(116mg，55.2％)。
實(shí)施例40 5-O-己?；?7-O-β-D-(2”，3”，4”，6”-四苯甲?；咸烟?-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式B化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式C(n＝4，120mg，0.15mmol)，式H(199mg，0.23mmol)，碳酸鉀(41mg，0.3mmol)和四丁基溴化銨(24mg，0.075mmol)溶于5mL二氯甲烷中，然后加入5mL水，40℃攪拌24小時(shí)，(TLC顯示式H消耗完)，反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，依次用1mol/L HCl溶液，水和飽和食鹽水溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并收集有機(jī)相，濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶1∶1)，得淡黃色泡沫(131mg，62.4％)。
實(shí)施例41 5-O-己酰基-7-O-β-D-(2”，3”，4”，6”-四苯甲?；咸烟?-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式B化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式C(n＝4，120mg，0.15mmol)，式H(199.5mg，0.3mmol)，碳酸鈉(32mg，0.3mmol)和四丁基溴化銨(24mg，0.075mmol)溶于5mL二氯甲烷中，然后加入5mL水，40℃攪拌24小時(shí)，(TLC顯示式H消耗完)，反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，依次用1mol/L HCl溶液，水和飽和食鹽水溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并收集有機(jī)相，濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶1∶1)，得淡黃色泡沫(130mg，62.1％)。
實(shí)施例42 5-O-己酰基-7-O-β-D-(2”，3”，4”，6”-四苯甲酰基葡萄糖)-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式B化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式C(n＝4，120mg，0.15mmol)，式H(118mg，0.18mmol)，氫氧化鉀(17mg，0.3mmol)和四丁基碘化銨(32mg，0.075mmol)溶于5mL二氯甲烷中，然后加入5mL水，40℃攪拌15小時(shí)，(TLC顯示式H消耗完)，反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，依次用1mol/L HCl溶液，水和飽和食鹽水溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并收集有機(jī)相，濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶1∶1)，得淡黃色泡沫(132mg，63.0％)。
實(shí)施例43 5-O-己?；?7-O-β-D-(2”，3”，4”，6”-四苯甲?；咸烟?-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式B化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式C(n＝4，120mg，0.15mmol)，式H(151mg，0.23mmol)，碳酸鉀(41mg，0.3mmol)和四丁基溴化銨(24mg，0.075mmol)溶于5mL二氯甲烷中，然后加入10mL水，40℃攪拌30小時(shí)，(TLC顯示式H消耗完)，反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，依次用1mol/L HCl溶液，水和飽和食鹽水溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并收集有機(jī)相，濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶1∶1)，得淡黃色泡沫(120mg，57.4％)。
實(shí)施例44 5-O-己?；?7-O-β-D-(2”，3”，4”，6”-四苯甲?；咸烟?-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式B化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式C(n＝4，120mg，0.15mmol)，式H(151mg，0.23mmol)，碳酸鉀(41mg，0.3mmol)和四丁基溴化銨(24mg，0.075mmol)溶于10mL氯仿中，然后加入5mL水，40℃攪拌24小時(shí)，(TLC顯示式H消耗完)，反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，依次用1mol/L HCl溶液，水和飽和食鹽水溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并收集有機(jī)相，濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶1∶1)，得淡黃色泡沫(135mg，64.3％)。
實(shí)施例45 5-O-己?；?7-O-β-D-(2”，3”，4”，6”-四苯甲?；咸烟?-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式B化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式C(n＝4，120mg，0.15mmol)，式H(151mg，0.23mmol)，碳酸鉀(30mg，0.225mmol)和四丁基碘化銨(32mg，0.075mmol)溶于10mL氯仿中，然后加入10mL水，50℃攪拌30小時(shí)，(TLC顯示式H消耗完)，反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，依次用1mol/L HCl溶液，水和飽和食鹽水溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并收集有機(jī)相，濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶1∶1)，得淡黃色泡沫(115mg，54.7％)。
實(shí)施例46 5-O-己?；?7-O-β-D-(2”，3”，4”，6”-四苯甲?；咸烟?-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式B化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式C(n＝4，120mg，0.15mmol)，式H(151mg，0.23mmol)，碳酸鉀(100mg，0.75mmol)和四丁基溴化銨(24mg，0.075mmol)溶于2mL二氯甲烷中，然后加入2mL水，30℃攪拌15小時(shí)，(TLC顯示式H消耗完)，反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，依次用1mol/L HCl溶液，水和飽和食鹽水溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并收集有機(jī)相，濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶1∶1)，得淡黃色泡沫(131mg，62.3％)。
實(shí)施例47 5-O-己?；?7-O-β-D-(2”，3”，4”，6”-四苯甲?；咸烟?-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式B化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式C(n＝4，120mg，0.15mmol)，式H(151mg，0.23mmol)，碳酸鉀(41mg，0.3mmol)和甲基三辛基氯化銨(30mg，0.075mmol)溶于10mL二氯甲烷中，然后加入20mL水，40℃攪拌24小時(shí)，(TLC顯示式H消耗完)，反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，依次用1mol/L HCl溶液，水和飽和食鹽水溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并收集有機(jī)相，濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶1∶1)，得淡黃色泡沫(140mg，66.8％)。
實(shí)施例48 5-O-己?；?7-O-β-D-(2”，3”，4”，6”-四苯甲酰基葡萄糖)-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式B化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式C(n＝4，120mg，0.15mmol)，式H(151mg，0.23mmol)，碳酸鉀(41mg，0.3mmol)和四丁基溴化銨(10mg，0.03mmol)溶于5mL二氯甲烷中，然后加入5mL水，40℃攪拌30小時(shí)，(TLC顯示式H消耗完)，反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，依次用1mol/L HCl溶液，水和飽和食鹽水溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并收集有機(jī)相，濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶1∶1)，得淡黃色泡沫(125mg，59.5％)。
實(shí)施例49 5-O-己酰基-7-O-β-D-(2”，3”，4”，6”-四苯甲?；咸烟?-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲酰基鼠李糖)芹菜素的合成(式B化合物，R1＝-CO(CH2)4CH3) 式C(n＝4，120mg，0.15mmol)，式H(151mg，0.23mmol)，碳酸鉀(41mg，0.3mmol)和四丁基溴化銨(38mg，0.12mmol)溶于10mL二氯甲烷中，然后加入10mL水，45℃攪拌24小時(shí)，(TLC顯示式H消耗完)，反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，依次用1mol/L HCl溶液，水和飽和食鹽水溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并收集有機(jī)相，濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶1∶1)，得淡黃色泡沫(128mg，61.4％)。
實(shí)施例50 5-O-乙酰基-7-O-β-D-(2”，3”，4”，6”-四苯甲?；咸烟?-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式B化合物，R1＝-CO CH3) 式C(n＝0，115mg，0.15mmol)，式H(151mg，0.23mmol)，碳酸鉀(41mg，0.3mmol)和四丁基溴化銨(24mg，0.075mmol)溶于5mL二氯甲烷中，然后加入5mL水，40℃攪拌24小時(shí)，(TLC顯示式H消耗完)，反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，依次用1mol/L HCl溶液，水和飽和食鹽水溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并收集有機(jī)相，濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝5∶1∶3)，得淡黃色泡沫(116mg，57.4％)。ESI-MS(m/z)1371[M+Na]+ 實(shí)施例51 5-O-癸?；?7-O-β-D-(2”，3”，4”，6”-四苯甲酰基葡萄糖)-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲?；罄钐?芹菜素的合成(式B化合物，R1＝-CO(CH2)8CH3) 式C(n＝8，132mg，0.15mmo1)，式H(151mg，0.23mmo1)，碳酸鉀(41mg，0.3mmo1)和四丁基溴化銨(24mg，0.075mmo1)溶于5mL二氯甲烷中，然后加入5mL水，40℃攪拌24小時(shí)，(TLC顯示式H消耗完)，反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，依次用1mol/L HCl溶液，水和飽和食鹽水溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并收集有機(jī)相，濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝9∶1∶3)，得淡黃色泡沫(131mg，60.1％)。ESI-MS(m/z)1483[M+Na]+ 實(shí)施例52 5-O-苯甲?；?7-O-β-D-(2”，3”，4”，6”-四苯甲?；咸烟?-4’-O-α-L-(2”，3”，4”-三苯甲酰基鼠李糖)芹菜素的合成(式B化合物，R1＝苯甲?；? 式C(R1＝苯甲?；?25mg，0.15mmo1)，式H(151mg，0.23mmo1)，碳酸鉀(41mg，0.3mmo1)和四丁基溴化銨(24mg，0.075mmo1)溶于5mL二氯甲烷中，然后加入5mL水，40℃攪拌24小時(shí)，(TLC顯示式H消耗完)，反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，依次用1mol/L HCl溶液，水和飽和食鹽水溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并收集有機(jī)相，濃縮，硅膠柱層析分離純化(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶1∶1)，得淡黃色泡沫(111mg，52.5％)。ESI-MS(m/z)1433[M+Na]+ 式A化合物的制備 實(shí)施例53芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷-4’-O-α-L-鼠李糖苷的合成(式A化合物) 將式B(n＝4，50mg，0.036mmol)溶于3mL二氯甲烷，然后加入3mL甲醇，加入甲醇鈉(10mg，0.18mmol)，20℃反應(yīng)3小時(shí)后，(TLC檢測(cè)式B消耗完)加入2mol/L的鹽酸/甲醇溶液中和，減壓除去溶劑濃縮后，硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)，得到黃色固體(19mg，88％)。
1H-NMR(400MHz，C6D6N)δ8.07(d，2H，J＝8.8Hz)，7.45(d，2H，J＝8.8Hz)，7.23(d，1H，J＝1.62Hz)，7.07(s，1H)，6.96(d，1H，J＝2Hz)，6.22(s，1H)，5.92(d，1H，J＝7.7Hz)，4.74(m，2H)，4.36(m，8H)，1.67(d，3H，J＝6.2Hz) 13C-NMR(100MHz，C6D6N)δ183.2，164.8，164.5，160.5，158.3，159.6，129.1，129.1，125.1，117.7，117.7，106.9，105.3，102.0，101.2，100.0，96.0，79.3，78.4，74.9，73.8，73.7，72.5，71.8，71.5，62.6，18.9 ESI-MS(m/z)601[M+Na]+，613[M+Cl]-，HR-MSm/z calcd for C27H31O14+1 實(shí)施例54芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷-4’-O-α-L-鼠李糖苷的合成(式A化合物) 將式B(n＝4，50mg，0.036mmol)溶于3mL乙酸乙酯中，然后加入3mL甲醇，加入甲醇鈉(10mg，0.18mmol)，20℃反應(yīng)3小時(shí)后，(TLC檢測(cè)式B消耗完)加入2mol/L的鹽酸/甲醇溶液中和，減壓除去溶劑濃縮后，硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)，得到黃色固體(17mg，80％)。
實(shí)施例55芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷-4’-O-α-L-鼠李糖苷的合成(式A化合物) 將式B(n＝4，50mg，0.036mmol)溶于6mL二氯甲烷，然后加入3mL甲醇，加入甲醇鈉(10mg，0.18mmol)，20℃反應(yīng)3小時(shí)后，(TLC檢測(cè)式B消耗完)加入2mol/L的鹽酸/甲醇溶液中和，減壓除去溶劑濃縮后，硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)，得到黃色固體(17mg，80％)。
實(shí)施例56芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷-4’-O-α-L-鼠李糖苷的合成(式A化合物) 將式B(n＝4，50mg，0.036mmol)溶于3mL二氯甲烷中，然后加入3mL乙醇，加入甲醇鈉(10mg，0.18mmol)，30℃反應(yīng)5小時(shí)后，(TLC檢測(cè)式B消耗完)加入2mol/L的鹽酸/甲醇溶液中和，減壓除去溶劑濃縮后，硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)，得到黃色固體(17mg，80％)。
實(shí)施例57芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷-4’-O-α-L-鼠李糖苷的合成(式A化合物) 將式B(n＝4，50mg，0.036mmol)溶于3mL二氯甲烷，然后加入6mL甲醇，加入甲醇鈉(10mg，0.18mmol)，20℃反應(yīng)3小時(shí)后，(TLC檢測(cè)式B消耗完)加入2mol/L的鹽酸/甲醇溶液中和，減壓除去溶劑濃縮后，硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)，得到黃色固體(18mg，84％)。
實(shí)施例58芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷-4’-O-α-L-鼠李糖苷的合成(式A化合物) 將式B(n＝4，50mg，0.036mmol)溶于6mL二氯甲烷中，然后加入6mL甲醇，加入氫氧化鉀(10mg，0.18mmol)，20℃反應(yīng)3小時(shí)后，(TLC檢測(cè)式B消耗完)加入2mol/L的鹽酸/甲醇溶液中和，減壓除去溶劑濃縮后，硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)，得到黃色固體(16mg，75％)。
實(shí)施例59芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷-4’-O-α-L-鼠李糖苷的合成(式A化合物) 將式B(n＝4，50mg，0.036mmol)溶于3mL二氯甲烷中，然后加入3mL甲醇，加入甲醇鈉(25mg，0.18mmol)，30℃反應(yīng)5小時(shí)后，(TLC檢測(cè)式B消耗完)加入2mol/L的鹽酸/甲醇溶液中和，減壓除去溶劑濃縮后，硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)，得到黃色固體(19mg，88％)。
實(shí)施例60芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷-4’-O-α-L-鼠李糖苷的合成(式A化合物) 將式B(n＝4，50mg，0.036mmol)溶于1.5mL二氯甲烷中，然后加入1.5mL甲醇，加入甲醇鈉(10mg，0.18mmol)，20℃反應(yīng)3小時(shí)后，(TLC檢測(cè)式B消耗完)加入2mol/L的鹽酸/甲醇溶液中和，減壓除去溶劑濃縮后，硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)，得到黃色固體(18mg，85％)。
實(shí)施例61芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷-4’-O-α-L-鼠李糖苷的合成(式A化合物) 將式B(n＝4，50mg，0.036mmol)溶于3mL二氯甲烷中，然后加入3mL甲醇，加入甲醇鈉(20mg，0.36mmol)，10℃反應(yīng)2小時(shí)后，(TLC檢測(cè)式B消耗完)加入2mol/L的鹽酸/甲醇溶液中和，減壓除去溶劑濃縮后，硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)，得到黃色固體(19mg，88％)。
實(shí)施例62芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷-4’-O-α-L-鼠李糖苷的合成(式A化合物) 將式B(n＝4，50mg，0.036mmol)溶于3mL二氯甲烷中，然后加入3mL甲醇，加入甲醇鈉(4mg，0.07mmol)，30℃反應(yīng)5小時(shí)后，(TLC檢測(cè)式B消耗完)加入2mol/L的鹽酸/甲醇溶液中和，減壓除去溶劑濃縮后，硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)，得到黃色固體(17mg，80％)。
實(shí)施例63芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷-4’-O-α-L-鼠李糖苷的合成(式A化合物) 將式B(n＝0，48mg，0.036mmol)溶于3mL二氯甲烷，然后加入3mL甲醇，加入甲醇鈉(10mg，0.18mmol)，20℃反應(yīng)3小時(shí)后，(TLC檢測(cè)式B消耗完)加入2mol/L的鹽酸/甲醇溶液中和，減壓除去溶劑濃縮后，硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)，得到黃色固體(18mg，84％)。
實(shí)施例64芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷-4’-O-α-L-鼠李糖苷的合成(式A化合物) 將式B(n＝8，53mg，0.036mmol)溶于3mL二氯甲烷，然后加入3mL甲醇，加入甲醇鈉(10mg，0.18mmol)，20℃反應(yīng)3小時(shí)后，(TLC檢測(cè)式B消耗完)加入2mol/L的鹽酸/甲醇溶液中和，減壓除去溶劑濃縮后，硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)，得到黃色固體(16mg，75％)。
實(shí)施例65芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷-4’-O-α-L-鼠李糖苷的合成(式A化合物) 將式B(R1＝苯甲?；?1mg，0.036mmol)溶于3mL二氯甲烷，然后加入3mL甲醇，加入甲醇鈉(10mg，0.18mmol)，20℃反應(yīng)3小時(shí)后，(TLC檢測(cè)式B消耗完)加入2mol/L的鹽酸/甲醇溶液中和，減壓除去溶劑濃縮后，硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)，得到黃色固體(19mg，88％)。
實(shí)施例66～69芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷-4’-O-α-L-鼠李糖苷的合成(式A化合物)
實(shí)施例66～69中，各步反應(yīng)的條件均一樣，由上表數(shù)據(jù)對(duì)比可見(jiàn)，當(dāng)R1為-CO(CH2)4CH3時(shí)，與采用別的羥基保護(hù)基的中間體相比，分步收率及以總收率均更高。
權(quán)利要求
1.如式E所示的黃酮類化合物中間體；
其中，R1為-CO(CH2)nCH3或苯甲?；?；n＝0～8；Bn為芐基。
2.如權(quán)利要求1所述的如式E所示的黃酮類化合物中間體，其特征在于所述的n＝4。
3.如權(quán)利要求1所述的如式E所示的黃酮類化合物中間體的制備方法，其特征在于其包括如下步驟在非質(zhì)子性溶劑和醇溶劑的混合溶劑中，在堿性試劑作用下，如式F所示的化合物經(jīng)選擇性脫羥基保護(hù)基反應(yīng)，即可制得如式E所示的化合物；
其中，R1為-CO(CH2)nCH3或苯甲?；?；n＝0～8；Bn為芐基。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的堿性試劑為碳酸鉀、碳酸鈉和氫氧化鉀中的一種或多種；所述的堿性試劑的用量為式F所示的化合物摩爾量的0.1～0.3倍；所述的非質(zhì)子性溶劑為二氯甲烷和/或乙酸乙酯；所述的醇溶劑為甲醇和/或乙醇；所述的非質(zhì)子性溶劑和醇溶劑的體積比為為1∶2～2∶1；所述的選擇性脫羥基保護(hù)基反應(yīng)的溫度-10℃～30℃。
5.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的非質(zhì)子性溶劑和醇溶劑的混合溶劑為體積比為1∶1的二氯甲烷和乙醇的混合溶劑，或體積比為1∶1的二氯甲烷和甲醇的混合溶劑。
6.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止。
7.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的n＝4。
8.如權(quán)利要求1所述的如式E所示的黃酮類化合物中間體在制備如式A所示的黃酮類化合物中的應(yīng)用，其特征在于其包括如下步驟
(1)在非質(zhì)子性溶劑中，在縮合試劑作用下，如式E所示的化合物與式I所示的2，3，4-三苯甲酰氧基鼠李糖進(jìn)行反應(yīng)，即可制得到式D所示的化合物；
其中，R1為-CO(CH2)nCH3或苯甲?；?；n＝0～8；Bn為芐基；Bz為苯甲?；?；
(2)在非質(zhì)子性溶劑和醇溶劑的混合溶劑中，在催化氫化反應(yīng)催化劑的作用下，將如式D所示的化合物經(jīng)催化氫化反應(yīng)脫去芐基，即可制得如式C所示的化合物；
其中，R1為-CO(CH2)nCH3或苯甲酰基；n＝0～8；Bn為芐基；Bz為苯甲?；?br> (3)在非質(zhì)子性溶劑和水的非均相溶液中，在堿性試劑作用下，在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下，由如式C所示的化合物與如式H所示的2，3，4，6-四苯甲酰氧基溴代葡萄糖進(jìn)行反應(yīng)，即可制得如式B所示的化合物；
其中，R1為-CO(CH2)nCH3或苯甲?；籲＝0～8；Bz為苯甲?；?；
(4)在非質(zhì)子性溶劑和醇溶劑的混合溶劑中，在堿性試劑作用下，將如式B所示的化合物經(jīng)脫羥基保護(hù)基反應(yīng)，即可制得如式A所示的黃酮類化合物；
其中，R1為-CO(CH2)nCH3或苯甲?；籲＝0～8；Bz為苯甲酰基。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于
步驟(1)中，所述的縮合劑為摩爾比為1∶1.5～1.5∶1的三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯，或者摩爾比為1∶1.5～1.5∶1的三苯基膦和偶氮二羧酸二芐酯，如式E所示的化合物、式I所示的2，3，4-三苯甲酰氧基鼠李糖和縮合試劑的摩爾比為1∶1∶1.2～1∶2∶4；所述的非質(zhì)子性溶劑為二氯甲烷和/或二甲基甲酰胺；所述的反應(yīng)的溫度為-30℃～30℃；
步驟(2)中，所述的催化氫化反應(yīng)催化劑為鈀碳、氫氧化鈀、蘭尼鎳、銠、鉑和亞鉻酸銅中的一種或多種；所述的非質(zhì)子性溶劑為二氯甲烷和/或乙酸乙酯；所述的醇溶劑為甲醇和/或乙醇；所述的非質(zhì)子性溶劑和醇溶劑的體積比為1∶2～2∶1；所述的催化氫化反應(yīng)的溫度為30～50℃；所述的催化氫化反應(yīng)的壓力為5～25公斤級(jí)別壓力級(jí)；
步驟(3)中，所述的式H所示的2，3，4，6-四苯甲酰氧基溴代葡萄糖與式C所示的化合物的摩爾比為2∶1～1∶1；所述的堿性試劑為氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸鈉中的一種或多種；所述的堿性試劑的用量為式C所示的化合物摩爾量的1.5～5倍；所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨、四丁基碘化銨和甲基三辛基氯化銨中的一種或多種；所述的相轉(zhuǎn)移催化劑的用量為式C所示的化合物摩爾量的0.2～0.8倍；所述的非質(zhì)子性溶劑為二氯甲烷和/或氯仿；所述的非質(zhì)子性溶劑和水的體積比為1∶2～2∶1；所述的反應(yīng)的溫度為30℃～50℃；
步驟(4)中，所述的堿性試劑為碳酸鉀、氫氧化鉀和甲醇鈉中的一種或多種；所述的堿性試劑的用量為式B化合物摩爾量的2～10倍；所述的非質(zhì)子性溶劑為二氯甲烷和/或乙酸乙酯；所述的醇溶劑甲醇和/或乙醇；所述的非質(zhì)子性溶劑和醇溶劑的體積比為1∶2～2∶1；所述的脫羥基保護(hù)基反應(yīng)的溫度為10℃～30℃。
10.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于
步驟(2)中，所述的非質(zhì)子性溶劑和醇溶劑的混合溶劑為體積比為1∶1的二氯甲烷和乙醇的混合溶劑，或體積比為1∶1的乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑；
步驟(3)中，所述的非質(zhì)子溶劑和水的非均相溶液為體積比為1∶1的二氯甲烷和水的非均相溶液，或體積比為1∶1的氯仿和水的非均相溶液；
步驟(4)中，所述的非質(zhì)子性溶劑和醇溶劑的混合溶劑為體積比為1∶1的二氯甲烷和乙醇的混合溶劑，或體積比為1∶1的二氯甲烷和甲醇的混合溶劑。
11.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止。
12.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于所述的n＝4。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種如式E所示的黃酮類化合物中間體，及其制備方法在非質(zhì)子性溶劑和醇溶劑的混合溶劑中，在堿性試劑作用下，如式F所示的化合物經(jīng)選擇性脫羥基保護(hù)基反應(yīng)，即可；其中，R1為-CO(CH2)nCH3或苯甲?；?；n＝0～8；Bn為芐基。本發(fā)明還涉及如式E所示的黃酮類化合物中間體在制備如式A所示的黃酮類化合物的方法中的應(yīng)用。與現(xiàn)有的從植物中分離提取如式A所示的黃酮化合物的方法相比，本發(fā)明如式E所示的黃酮類化合物中間體用于制備如式A所示的黃酮類化合物的方法可實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，并且方法步驟簡(jiǎn)單、無(wú)特殊試劑和反應(yīng)條件的苛刻要求，收率和純度均較高。
文檔編號(hào)C07H17/07GK101712668SQ200810200858
公開(kāi)日2010年5月26日 申請(qǐng)日期2008年10月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月7日
發(fā)明者林峰, 姚林, 高祺, 陳建麗 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院