專(zhuān)利名稱(chēng)：一種制備抗病毒藥物恩替卡韋中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制備。具體涉及一種改進(jìn)的制備抗病毒藥物恩替卡韋中間體的方法。
背景技術(shù)：
恩替卡韋(Entecavir)化學(xué)名為(1S， 3R， 4S) _9_[4-羥基-(3_羥甲基)_2_亞甲
基環(huán)戊基]-鳥(niǎo)嘌呤。結(jié)構(gòu)式為；
HO、 分子式為C12H15N503，分子量為277. 3 恩替卡韋是一種有效、選擇性地抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，具有極強(qiáng)的抑制乙肝病毒復(fù)制、降低血清病毒DNA水平的作用。同時(shí)該化合物選擇性比較高，其細(xì)胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000，可有效治療慢性乙肝而不干擾流感病毒和HIV病毒，使用安全，耐受性良好。 美國(guó)專(zhuān)利US5206244于1993年公布了恩替卡韋的制備及其作為HBV抑制劑的用途，改進(jìn)后的制備方法公開(kāi)于W098/09964和Bioorganic&MedicinalChemistry Letters,Vol. 7， No. 2， pp. 127-132， 1997。上述文獻(xiàn)均報(bào)道了以式III化合物(1S， 2S， 3S， 5S)-3-節(jié)氧基-5- [-6-節(jié)氧基-2- [ [ (4-甲氧基苯基)二苯甲基]_氨基]9H-嘌呤-9-基]_2_ [(節(jié)氧基)甲基]-環(huán)戊醇為重要中間體，經(jīng)氧化和亞甲基化反應(yīng)后得到式I (1S， 3R， 4S) -6-芐氧基-9-[ [2-亞甲基-4-節(jié)氧基-3-(節(jié)氧基)甲基]-環(huán)戊基]-N-[ (4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺，然后再脫除保護(hù)基從而得到恩替卡韋。 式III
OBn OBn
NHMMT
Bn(5 Bn(5 式II 式I 相對(duì)于US5206244, W098/09964禾P Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters，Vol. 7， No. 2， pp. 127-132， 1997的最大改進(jìn)之處在于使用了不同的氧化劑和亞甲基化試劑來(lái)對(duì)式III化合物進(jìn)行轉(zhuǎn)化，它們首次使用了 Dess-Martin試劑來(lái)氧化式III中的羥基成酮得到式II化合物(2R，3S，5S)-3-節(jié)氧基-5-[6-節(jié)氧基-2-[[[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]2-[(節(jié)氧基)甲基]_環(huán)戊酮，再經(jīng)Nysted反應(yīng)或Tebbe反應(yīng)或改進(jìn)的Lombardo反應(yīng)得到亞甲基化產(chǎn)物式I化合物(1S， 3R， 4S) _6_節(jié)氧基-9- [ [2-亞甲基-4-節(jié)氧基-3-(節(jié)氧基)甲基]-環(huán)戊基]_^[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺，最后，式I化合物脫除保護(hù)基得到恩替卡韋。其中，式I化合物(1S，3R，4S)-6-芐氧基-9-[[2-亞甲基-4-節(jié)氧基-3-(節(jié)氧基)甲基]-環(huán)戊基]-N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺，是制備恩替卡韋的重要中間體。該改進(jìn)的方法，通過(guò)更換氧化劑及亞甲基化試劑提高了關(guān)鍵步驟的反應(yīng)收率，從而提高了反應(yīng)的整體收率。在此之后又公布的一系列制備恩替卡韋的報(bào)道，均使用了 Dess-Martin氧化以及Nysted亞甲基化反應(yīng)。然而Dess-Martin氧化劑價(jià)格昂貴，且對(duì)空氣及水汽敏感，不宜保存。Nysted試劑也同樣價(jià)格昂貴，對(duì)空氣及水汽極度敏感，不宜保存，自制過(guò)程又煩冗復(fù)雜，需要低溫等苛刻條件，不宜工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)易于操作，穩(wěn)定性好，重現(xiàn)性高，原輔料易得，易于工業(yè)化生產(chǎn)的恩替卡韋重要中間體式I化合物(1S，3R，4S) -6-節(jié)氧基-9- [ [2-亞甲基-4-節(jié)氧基-3-(節(jié)氧基)甲基]-環(huán)戊基]-N- [ (4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺的制備方法。 本發(fā)明提供了一種制備抗病毒藥物恩替卡韋中間體式I化合物(1S，3R，4S)-6-芐
氧基-9-[[2-亞甲基-4-節(jié)氧基-3-(節(jié)氧基)甲基]-環(huán)戊基]-N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺的方法。 本發(fā)明對(duì)制備恩替卡韋的關(guān)鍵步驟即Dess-Martin氧化反應(yīng)以及Nysted亞甲基
化反應(yīng)進(jìn)行了改進(jìn)，采用TEMPO(2， 2， 6， 6-四甲基哌啶_1_氧自由基)和碘在堿性條件下形
成的氧化體系來(lái)取代Dess-Martin氧化體系，采用由四氯化鈦、鎂、二氯甲烷和四氫呋喃所
形成的亞甲基化體系來(lái)取代Nysted亞甲基化反應(yīng)體系，效果良好。 本發(fā)明所述的恩替卡韋中間體(式I化合物)的制備方法包括以下步驟 (a)以式III化合物為起始原料，在堿與溶劑存在條件下，TEMP0(2，2，6，6-四甲基
哌啶-1-氧自由基)和碘的共同作用，氧化式III化合物生成式II化合物。
5堿/溶劑 式III 式II 其中堿包括Na0H，K0H，Na2C03，K2C03，NaHC03，KHC03，Et3N，妣啶等，優(yōu)選NaHC03。溶劑包括二氯甲烷，甲苯，苯，四氫呋喃等，優(yōu)選二氯甲烷。反應(yīng)溫度優(yōu)選0 3(TC，反應(yīng)時(shí)間為2 10小時(shí)。
(b)將得到的產(chǎn)物式II化合物進(jìn)行亞甲基化反應(yīng)式II化合物與由四氯化鈦、
鎂、二氯甲烷和四氫呋喃所形成的亞甲基化體系反應(yīng)，形成亞甲基化產(chǎn)物式I化合物。
BnO
OBnN
人 CH2CI2,TiCI4N八NHMMT 力 4
Mg,THF
OBn
N
人N八NHMMT 式II 式I 其中式II與四氯化鈦、鎂、二氯甲烷、四氫呋喃的摩爾比為1 : 1 5 : 2
io : ioo 150 : 30 50，四氯化鈦與鎂的摩爾比優(yōu)選i : 2 ;四氯化鈦、鎂、二氯甲烷、四氫呋喃的摩爾比優(yōu)選i : 2 : 34 : ii，反應(yīng)時(shí)間為i 2小時(shí)，反應(yīng)溫度為o 25°c。 采用本發(fā)明方法所得的關(guān)鍵中間體式I化合物，經(jīng)脫除保護(hù)基后即得抗病毒藥物
恩替卡韋。 本發(fā)明所使用的原料均可通過(guò)市售方便購(gòu)得，起始原料式(III)化合物也可以根據(jù)已知方法(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,Vol. 7，No. 2，pp. 127-132， 1997)自行制備，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
通過(guò)以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步闡述。 實(shí)施例l制備(21 ，35，55)-3-芐氧基-5-[6-芐氧基-2-[[[(4_甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-[(節(jié)氧基)甲基]-環(huán)戊酮(式II)
500ml三頸瓶中加入(1S， 2S， 3S， 5S) _3_芐氧基_5_ [_6_芐氧基_2_ [ [ (4-甲氧基苯基)二苯甲基]-氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-[(節(jié)氧基)甲基]-環(huán)戊醇(式III) (20g，24. 3mmo1)和二氯甲烷(300ml)，攪拌溶解，攪拌下加入飽和碳酸氫鈉水溶液(60ml)，攪拌10分鐘。然后加入碘(13g，51. 2mmo1)和TEMPO (2， 2， 6， 6-四甲基哌啶-l-氧自由基)(0. 5g，3. 2mmo1)，反應(yīng)液在20。C下攪拌5小時(shí)。冷卻至0。C，加入10%的亞硫酸鈉溶液(100ml)，攪拌15分鐘。分液，水層用乙酸乙酯(80ml)萃取，合并有機(jī)相，分別用飽和碳酸氫鉀溶液(160ml)和飽和食鹽水(160ml)洗滌。洗滌后的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸干，得泡沫狀固體式II (19. 2g)，收率96% 。
6
實(shí)施例2制備(21 ，35，55)-3-節(jié)氧基-5-[6-節(jié)氧基-2-[[[(4_甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-[(節(jié)氧基)甲基]-環(huán)戊酮(式II)
將實(shí)施例1中的飽和碳酸氫鈉水溶液(60ml)換成飽和碳酸鈉水溶液(60ml)，其它操作同實(shí)施例1，收率90%。 實(shí)施例3 (2R， 3S， 5S) _3_節(jié)氧基_5_ [6-節(jié)氧基_2_ [ [ [ (4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-[(節(jié)氧基)甲基]-環(huán)戊酮(式II) 將實(shí)施例1中的飽和碳酸氫鈉水溶液(60ml)換成飽和2M氫氧化鈉水溶液(150ml)其它操作同實(shí)施例1，收率75%。 實(shí)施例4 (2R， 3S， 5S) _3_節(jié)氧基_5_ [6-節(jié)氧基_2_ [ [ [ (4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-[(節(jié)氧基)甲基]-環(huán)戊酮(式II) 將實(shí)施例1中的飽和碳酸氫鈉水溶液(60ml)換成飽和碳酸鉀水溶液(60ml)其它操作同實(shí)施例1，收率73%。 實(shí)施例5 (2R， 3S， 5S) _3_節(jié)氧基_5_ [6-節(jié)氧基_2_ [ [ [ (4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-[(節(jié)氧基)甲基]-環(huán)戊酮(式II) 將實(shí)施例1中的溶劑由二氯甲烷(300ml)換成甲苯(300ml)，其它操作同實(shí)施例l，收率70%。 實(shí)施例6 (2R， 3S， 5S) _3_節(jié)氧基_5_ [6-節(jié)氧基_2_ [ [ [ (4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-[(節(jié)氧基)甲基]-環(huán)戊酮(式II) 1000ml三頸瓶中加入(1S， 2S， 3S， 5S) _3_節(jié)氧基_5-[-6_節(jié)氧基_2_[ [ (4-甲氧基苯基)二苯甲基]-氨基]9H-嘌呤-9-基]-2-(節(jié)氧基)甲基-環(huán)戊醇(式III)(20g，24. 3mmo1)和二氯甲烷(300ml)，攪拌溶解，攪拌下加入飽和碳酸氫鈉水溶液(60ml)，攪拌IO分鐘。然后加入碘(65g，256mmo1)和TEMPO (2， 2， 6， 6-四甲基哌啶-1-氧自由基)(2. 5g，16mmol)，反應(yīng)液在20。C下攪拌1小時(shí)。冷卻至0。C，加入10%的亞硫酸鈉溶液(500ml)，攪拌15分鐘。分液，水層用乙酸乙酯(80ml)萃取，合并有機(jī)相，分別用飽和碳酸氫鉀溶液(160ml)和飽和食鹽水(160ml)洗滌。洗滌后的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸干，得泡沫狀固體式11(18. 6g)，收率93X。 實(shí)施例7(1S，3R，4S)-6-節(jié)氧基-9-[[2-亞甲基-4-節(jié)氧基-3-(節(jié)氧基)甲基]_環(huán)戊基]-N- [ (4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺(式I)
氮?dú)夥障?，向三頸瓶中加入鎂(4. 07g， 167. 4mmo1)和二氯甲烷(92ml，1436mmmo1)，冷卻至0°C ，攪拌下加入四氯化鈦(9. 2ml， 83. 7mmo1)。將式11(19. 2g，23.4,1)的二氯甲烷(92ml， 1436,1)和四氫呋喃(77ml，950翻l)的混合液滴加入反應(yīng)液中，控制滴加速度使內(nèi)溫不高于5t:，滴完后Ot:攪拌20分鐘。然后升至室溫?cái)嚢璋胄r(shí)，再冷卻至(TC。加入飽和碳酸鉀溶液(220ml)和乙酸乙酯(220ml)，攪拌15分鐘，分液。水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，分液，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸干，柱層析后得純產(chǎn)物式I (10. 3g)，收率54% 。式I的檢測(cè)結(jié)果為
'匪R(DMS0-d6) :7. 83(s， 1H) ，7. 13-7. 35 (m， 29H) ， 6. 75(d，2H) ，5. 25(br， 1H)，5. 07 (s， 2H) ， 4. 41-4. 52 (m， 5H) ， 3. 95 (b， 1H) ， 3. 67 (s， 3H) ， 3. 51 (m， 1H) ， 3. 40 (br， 1H)，2. 91 (m， 1H) ， 2. 23 (m， 1H) ， 2. 06 (m， IH) 實(shí)施例8(lS，3R，4S)-6-節(jié)氧基-9-[[2-亞甲基-4-節(jié)氧基-3-(節(jié)氧基)甲
7基]_環(huán)戊基]-N- [ (4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺(式I) 將實(shí)施例7中的鎂的量換為(2.04g，83. 7mmol)，其它操作不變，收率42X。 實(shí)施例9(lS，3R，4S)-6-節(jié)氧基-9-[[2-亞甲基-4-節(jié)氧基-3-(節(jié)氧基)甲
基]_環(huán)戊基]-N- [ (4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺(式I)將實(shí)施例7中的鎂的量換為(2. 04g， 83. 7mmo1)，四氯化鈦的量換為(4. 5ml ，
41. 9mmo1)，其它操作不變，收率35% 實(shí)施例10(1S，3R，4S)-6-節(jié)氧基-9-[[2-亞甲基-4-節(jié)氧基-3-(節(jié)氧基)甲基]_環(huán)戊基]-N- [ (4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺(式I)
氮?dú)夥障?，向三頸瓶中加入鎂(4. 07g， 167. 4mmo1)和二氯甲烷(46ml， 718mmol)，冷卻至(TC，攪拌下加入四氯化鈦(9. 2ml，83. 7,1)。將式11(19. 2g，23.4翻l)的二氯甲烷(46ml，718mmo1)和四氫呋喃(38. 5ml， 475mmol)的混合液滴加入反應(yīng)液中，控制滴加速度使內(nèi)溫不高于5t:，滴完后0t:攪拌20分鐘。然后升至室溫?cái)嚢璋胄r(shí)，再冷卻至0°C。加入飽和碳酸鉀溶液(220ml)和乙酸乙酯(220ml)，攪拌15分鐘，分液。水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，分液，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸干，柱層析后得純產(chǎn)物式1(9. 15g)，收率48%。
權(quán)利要求
一種制備抗病毒藥物恩替卡韋中間體的方法，所述中間體為式I化合物(1S，3R，4S)-6-芐氧基-9-[[2-亞甲基-4-芐氧基-3-(芐氧基)甲基]-環(huán)戊基]-N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺，其結(jié)構(gòu)式如下式I其特征在于該方法包括以下步驟(a)以式III化合物(1S，2S，3S，5S)-3-芐氧基-5-[-6-芐氧基-2-[[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]-氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-[(芐氧基)甲基]-環(huán)戊醇為起始原料，在堿與溶劑存在條件下，TEMPO和碘共同作用，氧化式III化合物生成式II化合物(2R，3S，5S)-3-芐氧基-5-[6-芐氧基-2-[[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-[(芐氧基)甲基]-環(huán)戊酮 式III式II；(b)將得到的式II化合物進(jìn)行亞甲基化反應(yīng)式II化合物與由四氯化鈦、鎂、二氯甲烷和四氫呋喃所形成的亞甲基化體系反應(yīng)，得到式I化合物(1S，3R，4S)-6-芐氧基-9-[[2-亞甲基-4-芐氧基-3-(芐氧基)甲基]-環(huán)戊基]-N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺 式II 式I。F2008102013320C0000011.tif,F2008102013320C0000012.tif,F2008102013320C0000021.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種制備恩替卡韋中間體的方法，其特征在于所述步驟(a)的堿為NaOH， K0H， Na2C03， K2C03， NaHC03， KHC03， Et3N或吡啶；溶劑為二氯甲烷，甲苯，苯或四氫呋喃；反應(yīng)溫度為0 3(TC，反應(yīng)時(shí)間為0 10小時(shí)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于所述步驟(a)的堿為NaHC03;溶劑為二氯甲烷。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種制備恩替卡韋中間體的方法，其特征在于所述步驟(b)中式ii與四氯化鈦、鎂、二氯甲烷、四氫呋喃的摩爾比為i : i 5 : 2 io : ioo 150 : 30 50 ;反應(yīng)溫度為0 25°C ;反應(yīng)時(shí)間為1 2小時(shí)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述步驟(b)四氯化鈦、鎂、二氯甲烷、四氫呋喃的摩爾比為i : 2 : 34 : ii。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述四氯化鈦與鎂的摩爾比為1 : 2。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備抗病毒藥物恩替卡韋中間體式I化合物的方法。采用TEMPO和碘在堿性條件下形成的氧化體系，氧化式III化合物得到式II化合物，經(jīng)由四氯化鈦、鎂、二氯甲烷和四氫呋喃所形成的亞甲基化體系亞甲基化式II，得到式I化合物。本發(fā)明原料易得，方法簡(jiǎn)便，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D473/18GK101723945SQ20081020133
公開(kāi)日2010年6月9日 申請(qǐng)日期2008年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月17日
發(fā)明者張磊, 楊守寧, 楊琍蘋(píng), 譚宙宏 申請(qǐng)人:上海清松制藥有限公司