專利名稱：一種高純度阿托伐他汀重要合成中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及 一種制備高純度(4R，6R)-6-(2-[5-異丙基-3-苯基-2-(4-氟苯 基)-4-(苯基氨基甲酰基)-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1,3]-二噁烷-4-基-乙酸叔 丁酯的方法，該化合物是制備阿托伐他汀鈣的關(guān)鍵中間體。屬于制藥合成工藝 技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
下式(I )表示的(4R，6R)-6-口-[5-異丙基-3-苯基-2-(4-氟苯基)-4-(苯基氨基甲 ?；?-吡咯-1-基]-乙基}-2,2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯，是合成阿托 伐他汀鈣(Lipitor， Atorvatatin)的關(guān)鍵中間體。阿托伐他汀鈣的化學(xué)名為 (3R^5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基4-(苯氨基甲?；?卩比咯-l-基]-3，5-二羥 基庚酸鈣鹽三水合物，是由柏克-戴維斯公司(華納-蘭伯特分公司)研制，并與輝 瑞公司聯(lián)合銷售的他汀類血脂調(diào)節(jié)藥。阿伐他汀鈣屬于一種競(jìng)爭(zhēng)性、選擇性 HMG-CoA還原酶抑制劑，能阻斷HMG-CoA還原成羥甲戊酸，從而大大降低 總膽固醇和低密度脂蛋白的含量。
I
由于阿托伐他汀的活性優(yōu)于在它之前的所有他汀類藥物，且毒副作用小， 因此一經(jīng)上市就表現(xiàn)出不同凡響的上升勢(shì)頭。2000年后一躍成為全球銷售額最 高的藥物，在世界調(diào)血脂藥物市場(chǎng)上的占有率為55%; 2002年銷售額創(chuàng)歷史新 高，也創(chuàng)下了全球銷售的新記錄，達(dá)到了79億美元；2003年全球銷售額高達(dá) 到92.31億美元， 一舉坐上全球藥品市場(chǎng)的龍頭位置；2004年全球銷售收入高達(dá)120億美元，成為全球首個(gè)銷售額破百億美元的藥品；2005年達(dá)到121.87 億美元。巨大的經(jīng)濟(jì)效益剌激著人們長(zhǎng)期關(guān)注其合成方法的研究，有關(guān)其合成 的研究不斷被報(bào)道。
她EP1,659,110,Al; IE2006/0197; US5,280,126; US5,298,627; US6,476，235; US6,545，153等專利已經(jīng)公開(kāi)了阿托伐他汀鈣及其式(I )表示的關(guān)鍵中間體的 合成工藝。在EP1，659，110,A1中公開(kāi)的阿托伐他汀鈣的7步合成路線中包含了 式(I )表示的關(guān)鍵中間體的制備工藝，該關(guān)鍵中間體的制備工藝使用正庚烷、 四氫呋喃、甲苯作為反應(yīng)溶劑，使用價(jià)格較貴的新戊酸作為催化劑，加熱回流， 后處理則包含了堿洗-酸洗-鹽洗-活性炭處理等繁瑣過(guò)程，操作復(fù)雜、損失嚴(yán)重、 過(guò)程廢物較多，該方法產(chǎn)率偏低，2次重結(jié)晶才得到》99%的HPLC純度，且 溶劑的回收較困難。正2006/0197公開(kāi)了用有機(jī)酸鹽催化合成式(I )表示的關(guān)鍵 中間體工藝，條件溫和，但是具有反應(yīng)時(shí)間比較長(zhǎng)、催化劑較昂貴且難以除去 等缺點(diǎn)。US5,298，627公開(kāi)的制備方法的后處理步驟較為繁瑣，并且使用了環(huán) 境不友好的甲苯?？偠灾?，現(xiàn)有工藝存在的主要問(wèn)題是制備阿托伐他汀鈣 用的式(I)表示的關(guān)鍵中間體存在反應(yīng)速度過(guò)慢，轉(zhuǎn)化率低，能耗大；而且需 要投入過(guò)量的昂貴的式(III)表示的[(4R,6R)-2,2-二甲基-6-(2-氨乙基)-[l,3]-二噁
烷-4-基-乙酸叔丁酯;i原料，從而大大增加了成本，過(guò)量的原料(m)的殘留，影
響了式(I )表示的中間體的純化，導(dǎo)致制備高純度的式(I )表示的關(guān)鍵中間體需 要非常繁瑣的后處理工序。
由于現(xiàn)有的工藝路線生產(chǎn)成本較高，使得阿托伐他汀鈣的規(guī)?；苽淙悦?臨困難，難以成為大眾化普及藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡(jiǎn)單、成本較低的制備高純度的式(I )表示的關(guān)鍵中間體的方法。
為達(dá)上述目的，我們經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)由[5-甲基-4-異丙基-2-苯基-l-(4-氟 苯基)-3-(苯基氨基甲?；?-1，4-己二酮](H)和[(4R,6R)-2,2-二甲基-6-(2-氨乙 萄-[l,3]-二噁烷-4-基-乙酸叔丁制(III)制備式(I )表示的關(guān)鍵中間體的反應(yīng)是 如下的Paal-Knorr吡咯合成反應(yīng)。
該反應(yīng)的特點(diǎn)是需要酸催化的條件，并產(chǎn)生2當(dāng)量的水。由于式(III) 的縮酮結(jié)構(gòu)易在較強(qiáng)酸性條件下發(fā)生水解而生成副產(chǎn)物，因此使用的酸催化劑 酸性不能過(guò)強(qiáng)，如現(xiàn)有技術(shù)中的新戊酸是一種較弱的有機(jī)酸；這樣，酸催化劑 的選擇和拓展就受到了很大的局限。另一方面，現(xiàn)有的工藝都未能將反應(yīng)產(chǎn)生 的水帶出反應(yīng)體系，這是導(dǎo)致反應(yīng)過(guò)慢、原料轉(zhuǎn)化率低的主要原因，也是引起 式(III)的縮酮結(jié)構(gòu)易在較強(qiáng)酸性條件下發(fā)生水解而被破壞的根源；如果采取 溶劑恒沸帶水的措施解決這一問(wèn)題，又因現(xiàn)有工藝中的溶劑能與水混溶而不能 實(shí)施。本發(fā)明圍繞這些問(wèn)題和線索進(jìn)行改進(jìn)，使用非羥基溶劑，配合恒沸帶水， 有效降低了生產(chǎn)成本，方便和簡(jiǎn)化了后處理工序，溶劑回收利用更為便捷。
本發(fā)明制備高純度的式(I )表示的關(guān)鍵中間體(4R,6R)-6-(2-[5-異丙基-3-苯 基-2-(4-氟苯萄-4-(苯基氨基甲酰基)-吡咯-1-萄-乙基}-2,2-二甲基-[1,3]-二噁烷 -4-基-乙酸叔丁酯的方法包括2個(gè)步驟
第一步，先稱取式(II): (m一0.71 1.12: l摩爾比。然后稱取酸催化劑的
量為式(n)的i.05 u5倍的摩爾數(shù)。接著，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將(n)、 (m)和
酸催化劑在攪拌下溶解在重量為(II)的3.0-4.2倍的非羥基溶劑中。再加熱到 7(TC 11(TC，進(jìn)行回流和恒沸帶水，直至HPLC顯示反應(yīng)完成，即得到式(I) 表示的(4R,6R)-6-(2-[5-異丙基-3-苯基-2-(4-氟苯基)-4-(苯基氨基甲?；?-吡咯 -1-基]-乙基}-2,2-二甲基-[1,3]-二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯的粗品。
上述酸催化劑選自l-8個(gè)碳原子的羧酸，無(wú)機(jī)酸或酸性樹(shù)脂。其中，1-8
5個(gè)碳原子的羧酸是甲酸，乙酸，正丁酸，正戊酸，正己酸，苯甲酸，苯乙酸， 酒石酸或檸檬酸。無(wú)機(jī)酸是鹽酸，硫酸，磷酸或多聚磷酸。酸性樹(shù)脂是732強(qiáng) 酸性苯乙烯陽(yáng)離子交換樹(shù)脂、122大孔酚醛弱酸樹(shù)脂、D113大孔弱酸性丙烯酸 系子離子交換樹(shù)脂、D151大孔弱酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂、D152大孔弱酸性陽(yáng)離 子交換樹(shù)脂或D155大孔弱酸陽(yáng)離交換樹(shù)脂。
非羥基溶劑為5-7個(gè)碳原子的烷烴，或4-8個(gè)碳原子的醚，或垸烴醚為h 0.85體積比的混合物。根據(jù)優(yōu)選的方法，5-7個(gè)碳原子的垸烴可選用正戊烷， 或正己垸，或正庚垸；4-8個(gè)碳原子的醚是乙醚，或正丁醚，或甲基叔丁基醚， 或異丙醚，或2-甲基四氫呋喃。
第二步，先真空移除溶劑，再量取水異丙醇體積比為2:5，混合，制成 水-異丙醇混合溶劑，用水-異丙醇混合溶劑對(duì)第一步得到的(4R,6R)-6-(2-[5-異 丙基-3-苯基-2-(4-氟苯基)-4-(苯基氨基甲酰基)-吡咯-1-基]-乙基}-2,2-二甲基 -[1,3]-二噁垸4-基-乙酸叔丁酯(1)的粗品重結(jié)晶；抽濾，干燥，得到式(I)表示 的經(jīng)HPLC檢測(cè)純度不低于99.0%的合成阿托伐他汀的一種重要中間體。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是
1. 由于本發(fā)明使用了非羥基溶劑，配合恒沸帶水，因此，反應(yīng)時(shí)間顯著縮 短，原料轉(zhuǎn)化率增大，從而降低了昂貴的中間體式(III)的用量，有效降低了 生產(chǎn)成本，也方便和簡(jiǎn)化了后處理工序；溶劑回收利用更為便捷。
2. 本發(fā)明選擇的酸催化劑除能保持其催化效果外，還具有價(jià)格低廉、容易 除去的特點(diǎn)，同時(shí)，由于采取的溶劑恒沸帶水措施，能有效的降低反應(yīng)體系中 的水份含量，從而阻止了式(III)化合物縮酮結(jié)構(gòu)的酸催化水解反應(yīng)，可有大 批酸催化劑被采用，減少了工業(yè)生產(chǎn)對(duì)單一催化劑的依賴性和局限性，達(dá)到了 快速、選擇性高、收率高的效果。
3. 本發(fā)明使用的原料的轉(zhuǎn)化率高、催化劑方便去除，無(wú)需繁瑣的后處理工 序，只需要移除溶劑，重結(jié)晶，抽濾，干燥等簡(jiǎn)單手續(xù)，即可得到高純度的式
(I )表示的關(guān)鍵中間體，與現(xiàn)有的包含了堿洗-酸洗-鹽洗-活性炭處理等繁瑣 過(guò)程的后處理工序相比，本發(fā)明提供的后處理手續(xù)具有操作簡(jiǎn)單，損失小，過(guò) 程廢物較少，對(duì)設(shè)備要求低，環(huán)境友好等諸多優(yōu)點(diǎn)。
4. 本發(fā)明拓寬了廉價(jià)的酸催化劑的選擇范圍，在保持良好催化效果、降低成本的同時(shí)，有利于催化劑的除去同時(shí)利用非羥基溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)，以及恒 沸帶水技術(shù)，達(dá)到了簡(jiǎn)化工藝、降低成本、方便后處理工序，溶劑的回收利用 便捷的要求。
5.本發(fā)明能以》70%的收率，制備純度》99.0%的式(I )表示的關(guān)鍵中
間體，與現(xiàn)有技術(shù)的相比，同樣生產(chǎn)iKg阿伐他汀鈣，式(n)表示的原料的
單耗減少0.089 Kg，式(III)原料減少0.494Kg,成本大為降低。


圖1為本發(fā)明制備的式(I )表示的關(guān)鍵中間體保留時(shí)間10.61 min的純 度HPLC檢測(cè)圖
圖2為本發(fā)明制備的式(I )表示的關(guān)鍵中間體保留時(shí)間11.63 min的純 度HPLC檢測(cè)圖
圖3為本發(fā)明反應(yīng)5~6小時(shí)，原料轉(zhuǎn)化率的HPLC檢測(cè)圖 圖4為本發(fā)明反應(yīng)結(jié)束時(shí)，原料轉(zhuǎn)化率的HPLC檢測(cè)圖 由圖1可知，本發(fā)明制備的(I )表示的(4R,6R)-6-口-[5-異丙基-3-苯基 -2-(4-氟苯基)-4-(苯基氨基甲酰基)-吡咯-1-基]-乙基}-2,2-二甲基-[1,3]-二噁垸-4-基-乙酸叔丁酯，保留時(shí)間10.61 min，峰標(biāo)記號(hào)5所對(duì)應(yīng)的組分的含量為 99.4846%，說(shuō)明用本發(fā)明的方法制備高純度的式(I )表示的關(guān)鍵中間體的純 度>99%。
由圖2可知，本發(fā)明制備的式(I )表示的關(guān)鍵中間體，保留時(shí)間11.63min， 峰標(biāo)記號(hào)3所對(duì)應(yīng)的組分的含量為99.3657%,說(shuō)明用本發(fā)明的方法制備高純度 的式(I )表示的關(guān)鍵中間體的純度》99%。
由圖3可知，加熱5 6小時(shí)，HPLC跟蹤至取樣時(shí)，式(II)表示的原料 轉(zhuǎn)化率為78.7018%。說(shuō)明本發(fā)明所提供的方法反應(yīng)速率較快，反應(yīng)到5 6小時(shí) 時(shí)，原料轉(zhuǎn)化率可達(dá)到60~70%以上。
由圖4可知，HPLC跟蹤至反應(yīng)結(jié)束時(shí)，式(II)表示的原料僅剩佘 0.6221%,說(shuō)明本發(fā)明所提供的方法中，反應(yīng)結(jié)束時(shí)，式(II)表示的原料轉(zhuǎn) 化率高達(dá)94.6736%。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的工藝進(jìn)一闡述，但不限于實(shí)施例所描述的方法。
7實(shí)施例l
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式(ID表示的原料(12.51g， 0.03mol)、式(III)表示 的原料(10.65g， 0.039mol)和正丁酸G.02g， 0.03425mol)在均勻攪拌下溶 解在正戊垸(27.5ml)和異丙醚(32.5ml)中。加熱8(TC回流，恒沸帶水。直 至HPLC顯示反應(yīng)完成。真空移除溶劑，用水(100ml)-異丙醇(250ml)混合 溶劑重結(jié)晶；抽濾，3(TC真空干燥；得到式(I )表示的關(guān)鍵中間體14.8 g, HPLC純度》99.0%。
實(shí)施例2
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式(ID (12.51g， 0.03mol)、式(III) (9.83g， 0.036mol) 和多聚磷酸(3.26g)在均勻攪拌下溶解在正戊烷(27.5ml)和甲基叔丁基醚 (32.5ml)中。加熱7(TC回流，恒沸帶水。直至HPLC顯示反應(yīng)完成。真空移 除溶劑，用水(100ml)-異丙醇(250ml)混合溶劑重結(jié)晶；抽濾，30。C真空干 燥；得到式(I )表示的關(guān)鍵中間體14.4g， HPLC純度》99.0。/。。
實(shí)施例3
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，式(II) "2.51g， 0.03mol)、式(III) U0.65g， 0.039mol) 和乙酸(2.05g， 0.03425mol)在均勻攪拌下溶解在正己烷(27.5ml)和2-甲基 四氫呋喃(32.5ml)中。加熱90。C回流，恒沸帶水。直至HPLC顯示反應(yīng)完成。 真空移除溶劑，用水(100ml)-異丙醇(250ml)混合溶劑重結(jié)晶；抽濾，30°C 真空干燥；得到式(I )表示的關(guān)鍵中間體14.6g， HPLC純度》99.0%。
實(shí)施例4
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，式(II) (12.51g， 0.03mol)、式(III) (9.83g， 0.036mol) 和732強(qiáng)酸性苯乙烯陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(5.2g)在均勻攪拌下溶解在正庚烷 (27.5ml)和正丁醚(32.5ml)中。加熱ll(TC回流，恒沸帶水。直至HPLC顯 示反應(yīng)完成。真空移除溶劑，用水(100ml)-異丙醇(250ml)混合溶劑重結(jié)晶； 抽濾，3(TC真空干燥；得到式(I )表示的關(guān)鍵中間體14.3 g， HPLC純度》 99.0%。
實(shí)施例5
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，式(II) (12.51g， 0.03mol)、式(III) (8J9g， 0.03mol)和 正戊酸(3.2g ， 0.0315mol)在均勻攪拌下溶解在正庚烷(27.5ml)和正丁醚G2.5ml)中。加熱ll(TC回流，恒沸帶水。直至HPLC顯示反應(yīng)完成。真空 移除溶劑，用水(100ml)-異丙醇(250ml)混合溶劑重結(jié)晶；抽濾，3(TC真空 干燥；得到式(I)表示的關(guān)鍵中間體14.0g， HPLC純度》99.0。/0。 實(shí)施例6
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，式(II) (12.51g， 0.03mol)、式(III) (7.37g， t).027mo1) 和甲酸(1.587g， 0.0345mol)在均勻攪拌下溶解在正庚烷(27.5ml)和正丁醚 (32.5ml)中。加熱110'C回流，恒沸帶水。直至HPLC顯示反應(yīng)完成。真空 移除溶劑，用水(100ml)-異丙醇(250ml)混合溶劑重結(jié)晶；抽濾，3(TC真空 干燥；得到式(I )表示的關(guān)鍵中間體13.8g， HPLC純度》99.0%。
權(quán)利要求
1. 一種制備高純度(4R，6R)-6-{2-[5-異丙基-3-苯基-2-(4-氟苯基)-4-(苯基氨基甲酰基)-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯的方法，其特征在于第一步，稱取[5-甲基-4-異丙基-2-苯基-1-(4-氟苯基)-3-(苯基氨基甲?；?-1，4-己二酮](II)[(4R，6R)-2，2-二甲基-6-(2-氨乙基)-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯](III)的摩爾比＝0.71～1.12∶1，再量取酸催化劑的量為式(II)的1.05～1.15倍的摩爾數(shù)；接著，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將(II)、(III)和酸催化劑在攪拌下溶解在重量為(II)的3.0～4.2倍的非羥基溶劑中；再加熱到70～110℃，回流，恒沸帶水；直至HPLC顯示反應(yīng)完成，即制備得到式(I)表示的(4R，6R)-6-{2-[5-異丙基-3-苯基-2-(4-氟苯基)-4-(苯基氨基甲?；?-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯的粗品；上述酸催化劑為1-8個(gè)碳原子的羧酸、無(wú)機(jī)酸或酸性樹(shù)脂；其中，1-8個(gè)碳原子的羧酸是甲酸、乙酸、正丁酸、正戊酸、正己酸、苯甲酸、苯乙酸、酒石酸或檸檬酸；無(wú)機(jī)酸是鹽酸、硫酸、磷酸或多聚磷酸；酸性樹(shù)脂是732強(qiáng)酸性苯乙烯陽(yáng)離子交換樹(shù)脂、122大孔酚醛弱酸樹(shù)脂、D113大孔弱酸性丙烯酸系子離子交換樹(shù)脂、D151大孔弱酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂、D152大孔弱酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂或D155大孔弱酸陽(yáng)離交換樹(shù)脂；非羥基溶劑為5-7個(gè)碳原子的烷烴，或4-8個(gè)碳原子的醚，或烷烴醚為10.85體積比的混合物；其中，5-7個(gè)碳原子的烷烴是正戊烷、正己烷或正庚烷；4-8個(gè)碳原子的醚為乙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或2-甲基四氫呋喃；第二步，先真空移除溶劑，再量取水異丙醇體積比為2∶5后混合，制成水-異丙醇混合溶劑，用水-異丙醇混合溶劑對(duì)第一步的式(I)表示的(4R，6R)-6-{2-[5-異丙基-3-苯基-2-(4-氟苯基)-4-(苯基氨基甲酰基)-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯粗品進(jìn)行重結(jié)晶，抽濾，干燥，得到式(I)表示的HPLC檢測(cè)純度不低于99.0％的合成阿托伐他汀鈣的關(guān)鍵中間體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備高純度(4R，6R)-6-{2-[5-異丙基-3-苯基-2-(4-氟苯基)-4-(苯基氨基甲?；?-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯的方法。第一步，稱取[5-甲基-4-異丙基-2-苯基-1-(4-氟苯基)-3-(苯基氨基甲?；?-1，4-己二酮](II)和[(4R，6R)-2，2-二甲基-6-(2-氨乙基)-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯](III)的摩爾比為0.71～1.12∶1，量取酸催化劑為式(II)的1.05～1.15倍摩爾數(shù)；氮?dú)獗Ｗo(hù)和攪拌下，將其溶解在重量為(II)的3.0～4.2倍的非羥基溶劑中。加熱回流，恒沸帶水，至HPLC顯示反應(yīng)完成。第二步，真空移除溶劑，再將體積比為2∶5的水-異丙醇混合溶劑對(duì)其重結(jié)晶，抽濾，干燥，得到HPLC純度不低于99.0％的式(I)表示的合成阿托伐他汀鈣的關(guān)鍵中間體。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，設(shè)備要求低，成本低廉，溶劑回收便捷，環(huán)境污染少，產(chǎn)品純度高。
文檔編號(hào)C07D405/06GK101429195SQ20081020212
公開(kāi)日2009年5月13日 申請(qǐng)日期2008年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月3日
發(fā)明者俊 周, 季竟竟, 楊琍蘋(píng), 胡文浩 申請(qǐng)人:華東師范大學(xué)