專利名稱：用于制備普拉格雷的中間體及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及合成抗血栓藥物普拉格雷(prasugrel)的中間體及其制備方法 技術領域。
背景技術：
普拉格雷的化學名為2-乙酰氧基-5- ( a -環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-4， 5， 6， 7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶，結構式如下式(l)所示，由日本Sankyo和禮來共同開 發(fā)，用于治療血栓，目前已完成的III期臨床結果表明普拉格雷與市場中最暢銷的 抗血小板藥物氯吡格雷相比，它抑制血小板聚集的能力更強、更有效。式(1)文獻EP542411公開了一種普拉格雷的合成方法，其合成路線如下:該方法存在如下缺點和不足制備化合物A用的原料液溴以及四氯化碳均有很大的毒性，環(huán)境污染很大，勞動防護要求高；反應產(chǎn)生的強酸性副產(chǎn)物溴化氫對設備腐蝕很大；而且由A 和B縮合的收率僅30X，從而使得整個合成收率不高。因此該方法不適于工業(yè) 化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一就在于提供一種用于制備普拉格雷的新中間體化合物。 本發(fā)明的另一個目的在于提供上述中間體化合物的制備方法。 為達上述目的，本發(fā)明所采用的技術方案如下 用于制備普拉格雷的中間體，其結構式如下
所說的垸基優(yōu)選1一10個碳原子的垸基，最優(yōu)選為甲基或乙基；所說的芳 基優(yōu)選苯基、對甲苯基、對硝基苯基等，最優(yōu)選的是苯基或?qū)妆交?上述用于制備普拉格雷的中間體的制備方法，步驟包括 步驟(a)化合物1與醋酸異丙烯酯在催化劑的作用下反應得到式3化合物
步驟(b)將式3化合物在氧化劑的作用下反應得到式4化合物步驟(c)式4化合物與磺酰氯在堿性條件下反應得到目的化合物式5其中R代表烷基或芳基。上述的步驟(a)中，所說的催化劑包括有機酸和無機酸，有機酸如甲磺酸、 對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽酸鹽、醋酸等；無機酸如鹽酸、硫酸等。優(yōu)選甲 磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽酸鹽或醋酸。反應溫度一般在25 — 12(TC。上述的步驟(b)中，所說的氧化劑包括間氯過氧苯甲酸、過氧化氫、過氧 乙酸、次氯酸鈉、高氯酸鈉等。必要時還可以加入催化劑以加快反應速度，如 Mn、 Fe等離子與配體形成的金屬配合物，配合物結構如式(7)所示<formula>formula see original document page 7</formula> (7)其中<formula>formula see original document page 7</formula>等。步驟(b)反應的溫度在-40—6(TC均可，優(yōu)選-30 — (TC;所用的溶劑為一般 的有機溶劑，如二氯甲烷、甲苯、乙腈等。上述的步驟(c)中，所說的垸基優(yōu)選1一10個碳原子的垸基，最優(yōu)選為甲 基或乙基；所說的芳基優(yōu)選苯基、對甲苯基、對硝基苯基等，最優(yōu)選的是苯基或 對甲苯基?？梢允褂玫膲A包括有機堿和無機堿，如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡 啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，優(yōu)選有機堿如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等。反應使用的溶劑包括鹵代烴、酯類和芳烴，鹵代烴如 二氯甲烷、氯仿、二氯乙垸等；芳烴如甲苯、苯等；酯類如乙酸乙酯、乙酸異丙 烯酯、乙酸正丁酯等。優(yōu)選二氯甲烷和甲苯。該反應在溫度一20 10(TC均可行。 上述制備普拉格雷的中間體，在合成普拉格雷時包括如下兩反應步驟 首先在堿性條件下，將式5化合物與式6化合物發(fā)生縮合反應得到式7化合物然后將式7化合物乙?；闷绽窭?，即式8化合物本發(fā)明的有益效果和已有的方法相比較，利用本發(fā)明的藥物中間體l-環(huán) 丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮制備普拉格雷所用原料及試劑均低毒而且價廉 易得，產(chǎn)生的三廢較少，同時操作簡單，收率較高，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
具體實施方式
下面結合實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但這些實施例不對本發(fā)明構成任何 限制。熔點用毛細管法測定，溫度計未校正；Varian Inova型核磁共振儀(內(nèi)標TMS，溶劑CDCl3); Finnign-MAT212型質(zhì)譜儀；Polarimeter341型旋光儀。 實施例1制備1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯(式3化合物) 將17. 8g (0. lmol)環(huán)丙基-2-氟芐基酮、120g (1. 2mo1 )醋酸異丙烯酯、5.7g (0.03mol)甲苯-4-磺酸加入到反應瓶中，加熱回流反應，不斷蒸出丙酮，反應完全，冷卻至室溫，將反應液倒入冰水中，加入二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，旋蒸得紅棕色油狀物20. 9g，收率95.0%。W麗R (CDC13) S :7.00 — 7.59 ( m， 4H )， 6.28 ( s， 1H )， 2.05—2.23 (m，3H )， 1.90—94 ( m， 1H )， 0.73—0.79 ( m， 2H )， 0.62—0.72 ( m， 2H )。MS-ESI (m/z) : 243. 0 ( M+Na)。 實施例2制備1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮(式4化合物) 將15g (0.068mol) 1-環(huán)丙基_2-(2_氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL 二氯甲烷 中，冷卻至一10。C后，分批加入16.6g (0.082mol)間氯過氧苯甲酸，攪拌反應 5h反應完全，用乙酸乙酯萃取(80mL*3)，有機相用飽和食鹽水洗滌(50mL*4)， 無水NaS04干燥，旋蒸得9.8g油狀物，可直接投下一步反應。收率75%。'廳R (CDC13) S :7.10 — 7.35 ( m， 4H ) ， 5. 60 ( s， 1H ) ， 4.33 (s， 1H )， 1.89 — 1.94 ( m， 1H)， 0.73 — 0.79 ( m， 2H)， 0.62 — 0.72 ( m， 2H ) 。 MS—ESI (m/z) : 217.0 ( M+Na)。 實施例3制備l-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮將5g (0.023mol) 1-環(huán)丙基_2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL乙腈中，加 入200mg [((phen)2(H20)Fem)2(//-0)](C104)4催化劑，冷卻至一18。C后再加入25mL過氧乙酸，攪拌反應5min;反應完全，用乙酸乙酯萃取(10 mL*3)，有機 相用飽和食鹽水洗滌(20mL*4)，無水NaS04干燥，旋蒸得3. 2g油狀物可直接投 下一步反應。收率72%。 實施例4制備1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮將5g (0. 023mo1) 1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于lOmL乙腈中，加 入150mg [Mn11 (phen)2] (CF3S03)2催化劑，冷卻至一18t:后再加入25mL過氧化氫， 攪拌反應5min;反應完全，用乙酸乙酯萃取(10 mL*3)，有機相用飽和食鹽水 洗滌(20mL*4)，無水NaS(X干燥，蒸除溶劑得3. 0g油狀物(y=70%)。實施例5制備1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮室溫下將5g (0.023mol) l-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于20mL甲苯 中，加入100mg [Mn"(bipy)2] (CF3S0丄催化劑和7g (0.035mol)間氯過氧苯甲 酸后，室溫攪拌2小時后再于60。C反應10小時；反應完全，用乙酸乙酯萃取(10 mL*3)，有機相用飽和食鹽水洗滌(20mL*4)，無水NaS04干燥，蒸除溶劑得4. lg 油，柱層析(乙酸乙酯石油醚=1: 10)得2.0g目標物(y=45%)。實施例6制備1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮室溫下將5g (0. 023mol) 1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于20mL乙腈 中，冷卻至(TC后加入200mg [((m印)(H20)Fe111)2(//-0)](C104)4催化劑和2.3g (0.035mol) 30%雙氧水后，同溫攪拌0.5小時；反應完全，用乙酸乙酯萃取(10 mL*3)，有機相用飽和食鹽水洗滌(20mL*4)，無水NaS04干燥，蒸除溶劑得4. 2g 油，柱層析(乙酸乙酯石油醚=1: 10)得2.9g目標物(y=65%)。制備2-環(huán)丙基-1-(2-氟苯基)-2-羰乙基甲磺酸酯(式5化合物) 將1.94g (O.Olmol) 1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮溶于20mL二氯甲 垸，加入2,02g(0. 02mol)三乙胺。降溫至0。C，慢慢滴加溶有1. 36g (0. 012mol) 甲磺酰氯的5mL 二氯甲烷，滴加完，自然升至室溫反應0.5h。反應完全，反應 液分別用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸得產(chǎn)品2.9g，收率95%。 'H醒R(CDCl3) S :7. 10—7.43 ( m， 4H ), 6. 36 ( s， 1H ) ， 3.07 (s, 3H)， 2.00 _2. 04 ( m， 1H )， 0.89 — 1.19 ( m， 4H ) 。 MS-ESI(m/z): 295.0 ( M+Na)。 實施例8制備2-環(huán)丙基-卜(2-氟苯基)-2-羰乙基甲磺酸酯將35 g (0. 18mol) 1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮溶于200mL 二氯甲 烷，加入27. 3g (0. 27mol)三乙胺。降溫至(TC，慢慢滴加溶有25. 2g (0. 22mol) 甲磺酰氯的50mL二氯甲烷，滴加完后，自然升至室溫反應lh。反應完全，反應 液分別用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸得49g油狀物。收率95. 0%。iHNMR(CDCl3)5:7.10 7.43 (m， 4H), 6.36 ( s, 1H )， 3.07 (s， 3H )， 2.00 2,04 (m, 1H), 0.89~1.19 ( m, 4H )。 MS-ESI(m/z): 295.0 (M+Na)。實施例9制備2-環(huán)丙基-1- (2-氟苯基)-2-羰乙基對甲苯磺酸酯 20g(0. lmol) l-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮溶于200mL二氯甲烷，加 入20g C0.2mo1)三乙胺。降溫至0。C，慢慢滴加溶有22. 9g (0. 12m。l)對甲苯 磺酰氯的lOOmL二氯甲垸，滴加完畢，自然升至室溫反應0.5h反應完全。反應 液分別用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得32. 7g油狀物。收率94%。1HNMR(CDC13)S:7.10 7.8 ( m, 8H ), 6.34 ( s, 1H ), 2. 35 (s， 1H) ， 1.95 2.0 ( m, 1H), 0.89~1.2 ( m， 4H )。 MS-ESI(m/z): 371 ( M+Na)。 實施例10制備5- ( a -環(huán)丙羰基-2-氟芐基)_2-氧-2, 4, 5， 6， 7， 7a-四氫噻吩并[3， 2-c] 吡啶氬氣保護下，將19. lg (0. lmol)的2-氧代-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氫噻吩并 [3， 2-c]吡啶鹽酸鹽溶于200ml乙腈中，加入25g (0.25mol)無水碳酸氫鉀， 加熱到40°C，滴加30g (0. llmol) 2-環(huán)丙基_1-(2-氟苯基)-2-羰乙基甲磺酸酯， 保溫反應20h，過濾除去不溶物，旋蒸濾液，得棕色油狀物粗品，異丙醇重結晶 得固體23.8g，收率72.0%。熔點123 — 125。C。i醒R(CDCl3) S :7. 12 —7. 34 ( m， 4H )， 6. 00和6. 02 ( d， 1H)， 4. 82和 4.86 (d， 1H)， 4. 08—4. 12和3. 89 —3. 92 ( m， 2H)， 2.85 (d， 1H)， 3.10 ( d， 1H)， 2.25 — 2.45 (m， 1H)， 2.47 — 2.62 (m, 1H)， 2.10—2.12 (m, 1H)， 1.85 —1.94 (m， 1H)， 0.99 — 1.14 ( m， 2H)， 0. 83—0. 89(m， 2H ) 。 MS—ESI(m/z): 354. 0 ( M+Na)。實施例11制備5- ( a -環(huán)丙羰基-2-氟節(jié)基)-2-氧-2, 4, 5， 6， 7， 7a-四氫噻吩并[3， 2-c] 吡啶氬氣保護下，將15g (0.078mol)的2-氧代-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氫噻吩并 [3， 2-c]吡啶鹽酸鹽溶于180ml乙腈中，加入19. 8g (0.20mol)三乙胺，加熱 到40。C，滴加23.4g (0.086mol) 2-環(huán)丙基-1-(2-氟苯基)_2-羰乙基甲磺酸酯，保溫反應3h，過濾除去不溶物，旋蒸濾液，得棕色油狀物粗品，異丙醇重結晶得21.2g固體。收率82.4%。 比較例1 (現(xiàn)有合成方法)制備5- ( a -環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a-四氫噻吩并[3， 2-c] 吡啶2.84g (11. 13腿o1)1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-溴乙酮溶于30ml N，N-二甲基 甲酰胺中，依次加入2. 14g (11.13mraol)的2-氧代-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氫噻 吩并[3， 2-c]吡啶鹽酸鹽和3.38g (24.45畫1)無水碳酸鉀，室溫攪拌5h;反 應完全后，向反應液中加入甲苯，過濾除去不溶物，旋蒸濾液，得棕色油狀物 l.lg，收率30%。實施例12制備2-乙酰氧基-5-( a -環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-4, 5， 6, 7-四氫噻吩并[3， 2-c] 吡啶26 g (78腿o1) 5- ( a -環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧-2, 4， 5， 6， 7, 7a-四氫噻吩 并[3, 2-c]吡啶溶于100ml N， N-二甲基甲酰胺和50ml醋酑的混合液中；降溫至0 'C加入3.5g (86mmol)氫化鈉，同溫反應20min，自然升溫至室溫再反應3h。反 應完全后，加入300ml乙酸乙酯，200ml飽和食鹽水洗滌4次。分液，有機相用 無水硫酸鈉干燥過濾，濾液蒸除溶劑得黃色油狀產(chǎn)物，加入50ml甲苯重結晶得 18. 9g白色固體，收率65%。'H麗R(CDCl3) 5 :7.。8 — 7.49 ( m， 4H)， 6.25 ( s， 1H)， 4.81 (s, 1H)， 3.46 —3.57 (m， 2H)， 2, 75—2. 940 ( m， 4H )， 2,24—2.91 ( m， 3H )， 1.00 — 1.05 (m, 2H )， 0.81—0.86 ( m, 2H ) 。 MS-ESI(m/z): 396.0 ( M+Na)。以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的 技術人員應該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述 的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下本發(fā)明還會有各 種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保 護范圍由所附的權利要求書及其等效物界定。
權利要求
1.用于制備普拉格雷的中間體，其結構式如下 id="icf0001" file="A2008102025450002C1.tif" wi="32" he="19" top= "42" left = "32" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中R代表烷基或芳基。
2. 如權利要求1所述的用于制備普拉格雷的中間體，其特征在于所說的烷基 為1一10個碳原子的垸基。
3. 如權利要求2所述的用于制備普拉格雷的中間體，其特征在于所說的烷基 為甲基或乙基。
4. 如權利要求1所述的用于制備普拉格雷的中間體，其特征在于所說的芳基 包括苯基、對甲苯基和對硝基苯基。
5. 如權利要求4所述的用于制備普拉格雷的中間體，其特征在于所說的芳基 為苯基或?qū)妆交?br> 6. 權利要求1 5所述的任一用于制備普拉格雷的中間體的制備方法，其步驟包括步驟(a)化合物1與醋酸異丙烯酯在催化劑的作用下反應得到式3化合物步驟(b)將式3化合物在氧化劑的作用下反應得到式4化合物步驟(c)式4化合物與磺酰氯在堿性條件下反應其中R代表垸基或芳基。
7. 如權利要求6所述的用于制備普拉格雷的中間體的制備方法，其特征在于步驟(a)中所說的催化劑為有機酸和無機酸，有機酸包括甲磺酸、對甲苯磺 酸、對甲苯磺酸吡啶鹽酸鹽和醋酸；無機酸包括鹽酸、硫酸。
8. 如權利要求7所述的用于制備普拉格雷的中間體的制備方法，其特征在于 步驟(a)中所說的催化劑為甲磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽酸鹽或 醋酸。
9. 如權利要求6所述的用于制備普拉格雷的中間體的制備方法，其特征在于 步驟(b)中所說的氧化劑包括間氯過氧苯甲酸、過氧化氫、過氧乙酸、次氯 酸鈉和高氯酸鈉。
10. 如權利要求6所述的用于制備普拉格雷的中間體的制備方法，其特征在于步驟(b)還可以加入催化劑DT(L)x(H20)y]，其中M:Fe, Mn; n=2， 3; x=l—4;"0 — 2; L=m印 bipy phen terpy 。
11. 如權利要求6所述的用于制備普拉格雷的中間體的制備方法，其特征在于-步驟(b)的反應溫度為0 -3(TC。
12. 如權利要求6所述的用于制備普拉格雷的中間體的制備方法，其特征在于: 步驟(b)所用的溶劑為二氯甲烷、甲苯或乙腈。
13. 如權利要求6所述的用于制備普拉格雷的中間體的制備方法，其特征在于步驟(c)中，R代表l一10個碳原子的烷基。
14. 如權利要求6所述的用于制備普拉格雷的中間體的制備方法，其特征在于步驟(c)中，R代表苯基、對甲苯基或?qū)ο趸交?br> 15. 如權利要求6所述的用于制備普拉格雷的中間體的制備方法，其特征在于-步驟(c)中，使用的堿包括三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸鉀、碳 酸鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀。
16. 如權利要求15所述的用于制備普拉格雷的中間體的制備方法，其特征在于 步驟(c)中，使用的堿為三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶。
17. 如權利要求6所述的用于制備普拉格雷的中間體的制備方法，其特征在于 步驟(c)中，使用的溶劑包括鹵代烴、酯類和芳烴，鹵代烴包括二氯甲烷、 氯仿和二氯乙垸；芳烴包括甲苯和苯；酯類包括乙酸乙酯、乙酸異丙烯酯和 乙酸正丁酯。
18. 如權利要求17所述的用于制備普拉格雷的中間體的制備方法，其特征在于 步驟(c)中，使用的溶劑為二氯甲烷或甲苯。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗血栓藥物普拉格雷的中間體及其制備方法技術領域。本發(fā)明所述的用于制備普拉格雷的中間體結構式如右其中R代表烷基或芳基。和已有的方法相比較，利用本發(fā)明的藥物中間體制備普拉格雷所用原料及試劑均低毒而且價廉易得，產(chǎn)生的三廢較少，同時操作簡單，收率較高，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07C303/00GK101402593SQ20081020254
公開日2009年4月8日 申請日期2008年11月11日 優(yōu)先權日2008年11月11日
發(fā)明者于振鵬, 建 侯, 孫志國, 王國平, 強 鄒 申請人:上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院