專利名稱：：一種多尼培南的中間體的結(jié)晶及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物中間體的結(jié)晶及其制備方法，具體的涉及一種多尼培南的中間體的結(jié)晶及其制備方法。
背景技術(shù)：
：吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物，通用名多尼培南(以下化合物(ID)是一種已知的廣譜抗生素?；衔?I)是制備多尼培南的重要中間體，由其制備多尼培南的方法可見專利文獻(xiàn):CN1747954說明書的P6_P16?；衔?I)的無定型化合物的精制、純化、保存以及用于接下來的反應(yīng)得到高純度化合物II都存在諸多困難。眾所周知，在化學(xué)合成工藝中，尤其在工業(yè)制造方法中，較好的是用某一種方法生產(chǎn)的化合物具有高純度或者能夠分離并精制成為一種容易操作的結(jié)晶形式。在中國(guó)專利CN101119997A中報(bào)道了多尼培南中間體化合物(I)的結(jié)晶和制造方法，但采用的是柱色譜純化的方法，成本過高，分離麻煩，不利于工業(yè)操作。其結(jié)晶的粉末X射線衍射圖案中，在衍射角2e=10.24°、12.26°、13.34°、17.32°、20.84°、21.22°、21.72°和22.28°處有主峰。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的多尼培南中間體(I)需要通過柱色譜純化后結(jié)晶，成本較高，不利于工業(yè)化的缺陷，而提供了一種多尼培南中間體的結(jié)晶及其制備方法，本發(fā)明的結(jié)晶易保存、易操作、穩(wěn)定性好、純度高；且其制備方法簡(jiǎn)單可靠，節(jié)約成本，分離簡(jiǎn)單，適宜工業(yè)上實(shí)施。本發(fā)明涉及一種多尼培南的中間體化合物(I)的結(jié)晶；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其粉末X射線衍射圖案中，在衍射角2e=10.27°、10.75°、12.28°、13.35°、17.33°、20.85°、21.24°、21.75°和22.31°處有主峰，29值誤差范圍為±0.2°;其中，BOC為叔丁氧羰基。本發(fā)明進(jìn)一步涉及上述中間體化合物(I)的結(jié)晶的制備方法，其包括下列步驟將含化合物(I)和三苯氧膦的混合物溶解于一種可溶性溶劑中，向其中添加水，攪拌，即析出化合物(I)的結(jié)晶。其中，所述的可溶性溶劑可為能夠溶解化合物(I)的有機(jī)溶劑，較佳的為乙酸乙酉旨、乙腈、甲醇、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺(DMF);更佳的為甲醇；所述可溶性溶劑的用量隨其對(duì)化合物(I)的溶解性不同而有所變化，以將化合物(I)溶解為準(zhǔn)。所述的水的用量隨使用的可溶性溶劑的不同而有所變化，以使結(jié)晶析出為準(zhǔn)，通常的用量為可溶性溶劑體積的0.53.0倍，較佳的為可溶性溶劑體積的0.52.0倍，最佳的為可溶性溶劑體積的1.01.5倍。所述的攪拌的溫度較佳的為10°C4(TC，更佳的為20°C3(TC;攪拌的時(shí)間較佳的為2小時(shí)8小時(shí)，更佳的為4小時(shí)5小時(shí)。本發(fā)明還涉及一種中間體化合物(I)的晶體的制備方法，其包括下列步驟將含化合物(I)和三苯氧膦的混合物溶解于甲醇中，攪拌，即析出化合物(I)的結(jié)晶，其中甲醇與所述的混合物的體積質(zhì)量比為0.52.Oml/g。其中，所述的攪拌的溫度較佳的為l(TC_301:，更佳的為20°C-25°C;攪拌的時(shí)間較佳的為2-10小時(shí)；更佳的為6-8小時(shí)。本發(fā)明中，所述的含化合物(I)和三苯氧膦的混合物較佳的由下列方法制得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>氮?dú)獗Ｗo(hù)下，有機(jī)溶劑中，在三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)的作用下，化合物(III)和化合物(II)進(jìn)行反應(yīng)，過濾除去反應(yīng)液中的固體，除去溶劑，殘留物即為含化合物(I)和三苯氧膦的混合物。其中各反應(yīng)條件和后處理?xiàng)l件均可為本領(lǐng)域制備化合物(I)時(shí)的常規(guī)條件。本發(fā)明涉及的原料和試劑除特殊說明外均市售可得。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明的化合物的結(jié)晶易保存、易操作、穩(wěn)定性好、純度高；且其制備方法成本較低、簡(jiǎn)單可靠，適宜工業(yè)上實(shí)施。圖1為實(shí)施例1、2、9和10制得的化合物(I)結(jié)晶的粉末X-射線衍射圖譜。圖2為對(duì)比實(shí)施例5制得的化合物(I)的結(jié)晶的粉末X-射線衍射圖譜。圖3為本發(fā)明的實(shí)施例1、2、9和10所得的化合物(I)的結(jié)晶的粉末X-射線衍射圖譜與對(duì)比實(shí)施例5制得的化合物(I)的結(jié)晶的粉末X-射線衍射圖譜的對(duì)比，其中上圖為本發(fā)明的實(shí)施例的圖譜，下圖為對(duì)比實(shí)施例5的圖譜。具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。參考實(shí)施例1化合物(I)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>根據(jù)日本專利5-294970記載的方法，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入式(III)化合物(28.5g，0.llmol)，三苯基膦(33.2g，0.127mol)，式(II)化合物(25.9g，0.132mol)，加入200ml的干燥的乙酸乙酯溶解混合，冰浴冷卻至ot:左右，緩慢滴加DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯)(26.7g，0.132mol)，室溫下攪拌約12小時(shí)，過濾除去析出的白色固體(三苯氧膦)，減壓除去溶劑，約得黃色油狀物80.Og。實(shí)施例18化合物(I)的結(jié)晶的制備用可溶性溶劑和水進(jìn)行化合物(I)結(jié)晶的制備，結(jié)果列于表1中。各實(shí)施例具體操作如下將參考實(shí)施例1得到的黃色油狀物10g溶解于一種可溶性溶劑中，并在該溶液溶解后，向其中連續(xù)滴加水，該溶液在10°C4(TC攪拌若干小時(shí)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>其中，結(jié)果中的符號(hào)含義+:有結(jié)晶析出，純度為HPLC純度；各實(shí)施例所得晶體均經(jīng)過粉末X-射線衍射測(cè)試分析，測(cè)試條件如下采用BrukerD8ADVANCE儀測(cè)定，以CuKa40Kv40mA為光源，步長(zhǎng)0.02°，掃描速度8。/min，掃描范圍3。80°，室溫。所得結(jié)果見表3和附圖1。實(shí)施例914化合物(I)的結(jié)晶的制備用甲醇進(jìn)行化合物(I)結(jié)晶的制備，結(jié)果列于表2中。各實(shí)施例具體操作如下將參考實(shí)施例1得到的黃色油狀物10g溶解于甲醇中，其中甲醇與所述的混合物的體積質(zhì)量比為0.52.0ml/g，該溶液在10°C3(TC攪拌若干小時(shí)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>其中，結(jié)果中的符號(hào)含義+:有結(jié)晶析出，純度為HPLC純度；各實(shí)施例所得晶體均經(jīng)過粉末X-射線衍射測(cè)試分析，測(cè)試條件如下采用BrukerD8ADVANCE儀測(cè)定，以CuKa40Kv40mA為光源，步長(zhǎng)0.02°，掃描速度8。/min，掃描范圍3。80°，室溫。所得結(jié)果見表3和附圖1。表3實(shí)施例1、2、9和10所得晶體的粉末X-射線衍射數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>對(duì)比實(shí)施例14用可溶性溶劑和不可溶性溶劑進(jìn)行化合物(I)結(jié)晶的制備，結(jié)果列于表4中。各實(shí)施例具體操作如下將參考實(shí)施例1得到的黃色油狀物10g溶解于一種可溶性溶劑中，并在該溶液溶解后，向其中連續(xù)滴加不可溶性溶劑，該溶液在103(TC攪拌若干小時(shí)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>其中，結(jié)果中的符號(hào)含義-:結(jié)晶未析出。對(duì)比實(shí)施例5:(參考文獻(xiàn)專利CN101119997A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入式(III)化合物(26.7g，0.lmol)，三苯基膦(32.Og，1.22eq)，式(II)化合物(26.49g，1.35eq)，加入400ml的干燥的乙酸乙酯溶解混合，冰浴冷卻至0°左右，緩慢滴加DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯)(23.63g，1.2eq)，室溫下攪拌約16小時(shí)，減壓蒸去溶劑，換成甲苯100ml。過濾除去析出的白色固體(三苯氧膦)，減壓除去溶劑。通過硅膠色譜對(duì)殘?jiān)M(jìn)行處理，濃縮正己烷_乙酸乙酯2:1的溶出部分，得到目的物48.5g，通過乙醚結(jié)晶，得到27.12g(62%)的結(jié)晶。所得晶體經(jīng)過粉末X-射線衍射測(cè)試分析，測(cè)試條件如下采用BrukerD8ADVANCE儀測(cè)定，以CuKa40Kv40mA為光源，步長(zhǎng)0.02°，掃描速度8°/min，掃描范圍3。80°，室溫。粉末X-射線衍射分析結(jié)果見表5和附圖2。表5對(duì)比實(shí)施例5所得晶體的粉末X-射線衍射數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權(quán)利要求一種多尼培南的中間體化合物(I)的結(jié)晶；其粉末X射線衍射圖案中，在衍射角2θ＝10.27°、10.75°、12.28°、13.35°、17.33°、20.85°、21.24°、21.75°和22.31°處有主峰，2θ值誤差范圍為±0.2°；其中，BOC為叔丁氧羰基。F2008102036182C0000011.tif2.如權(quán)利要求l所述的中間體化合物(I)的結(jié)晶的制備方法，其特征在于包括下列步驟將含化合物(I)和三苯氧膦的混合物溶解于一種可溶性溶劑中，向其中添加水，攪拌，即析出化合物(I)的結(jié)晶。3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的可溶性溶劑為乙酸乙酯、乙腈、甲醇、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。4.如權(quán)利要2所述的制備方法，其特征在于所述的水的用量為可溶性溶劑體積的0.53.0倍；所述的攪拌的溫度為10°C40°C;所述的攪拌的時(shí)間為2小時(shí)8小時(shí)。5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的水的用量為可溶性溶劑體積的0.52.0倍；所述的攪拌的溫度為20°C30°C;所述的攪拌的時(shí)間為4小時(shí)5小時(shí)。6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的水的用量為可溶性溶劑體積的1.01.5倍。7.如權(quán)利要求l所述的中間體化合物(I)的晶體的制備方法，其特征在于包括下列步驟將含化合物(I)和三苯氧膦的混合物溶解于甲醇中，攪拌，即析出化合物(I)的結(jié)晶，其中甲醇與所述的混合物的體積質(zhì)量比為0.52.0ml/g。8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的攪拌的溫度為10-30°C;所述的攪拌的時(shí)間為2-10小時(shí)。9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的攪拌的溫度為20°C-25°0;所述的攪拌的時(shí)間為6-8小時(shí)。10.如權(quán)利要求2或7所述的制備方法，其特征在于所述的含化合物(I)和三苯氧膦的混合物由下列方法制得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(i)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，有機(jī)溶劑中，在三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯的作用下，化合物(III)和化合物(II)進(jìn)行反應(yīng)，過濾除去反應(yīng)液中的固體，除去溶劑，殘留物即為含化合物(I)和三苯氧膦的混合物。全文摘要本發(fā)明公開了一種多尼培南的中間體化合物(I)的結(jié)晶；其粉末X射線衍射圖案中，在衍射角2θ＝10.27°、10.75°、12.28°、13.35°、17.33°、20.85°、21.24°、21.75°和22.31°處有主峰，2θ值誤差范圍為±0.2°；其中，BOC為叔丁氧羰基。本發(fā)明還公開了此結(jié)晶的兩種制備方法(1)將含化合物(I)和三苯氧膦的混合物溶解于一種可溶性溶劑中，向其中添加水，攪拌，即析出化合物(I)的結(jié)晶；(2)將含化合物(I)和三苯氧膦的混合物溶解于甲醇中，攪拌，即析出化合物(I)的結(jié)晶，其中甲醇與所述的混合物的體積質(zhì)量比為0.5～2.0ml/g。本發(fā)明的結(jié)晶易保存、易操作、穩(wěn)定性好、純度高；且其制備方法簡(jiǎn)單可靠，節(jié)約成本，分離簡(jiǎn)單，適宜工業(yè)上實(shí)施。文檔編號(hào)C07D207/00GK101747251SQ200810203618公開日2010年6月23日申請(qǐng)日期2008年11月28日優(yōu)先權(quán)日2008年11月28日發(fā)明者俞雄,曹旭峰,朱雪焱,沈裕輝,袁哲東申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院