專(zhuān)利名稱(chēng)：氯吡格雷雜質(zhì)中間體的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高收率地拆分2-取代的苯甘氨酸甲酯(或酸)的工藝，其
中s-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯是制備抗血小板集聚高活性藥物氯吡格雷的重要中間體。
R-(-)-鄰氯苯甘氨酸甲酯是制備氯吡格雷液相定位雜質(zhì)的重要中間體。 本發(fā)明制備的結(jié)構(gòu)式I中2-取代的苯甘氨酸甲酯和酸是重要的具有生理活性的
非天然氨基酸，也是抗血小板集聚高活性藥物氯吡格雷的重要中間體。
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結(jié)構(gòu)式I 在這里，R = H，烷基(C「C4、苯) X二卣素，ORpSR！ 在這里& = H或烷烴(C「C3)
=苯和任意取代的苯
背景技術(shù)：
氯吡格雷是作為臨床應(yīng)用最為廣泛的新型噻吩吡啶類(lèi)藥物，有較強(qiáng)的抗血小板聚集的作用，已廣泛用于心臟病、中風(fēng)、確診的外周血管疾病的治療，在不穩(wěn)定型心絞痛中能防止復(fù)發(fā)缺血事件的出現(xiàn)，降低死亡率。它具有療效強(qiáng)、費(fèi)用低、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。
由于上述原因使得氯吡格雷的合成成為一個(gè)重要的課題，對(duì)于氯吡格雷的研究也很多。專(zhuān)利US5204469用a -氨基(2-氯苯基)甲酯與噻吩衍生物反應(yīng)生成a-(2-噻吩乙胺)甲基a-氨基(2-氯)甲酯，然后與甲?；噭┓磻?yīng)制備消旋的a-(4，5，6，7-四氫-5-噻吩[3，2c]吡啶)(2-氯苯基)甲酯，該消旋體的一個(gè)異構(gòu)體是氯吡格雷。該專(zhuān)利中a-氨基(2-氯苯基)甲酯的拆分工藝是溫度6(TC左右，乙腈和丁酮為溶劑，酒石酸為拆分劑，用乙腈和甲醇純化，收率大約為45. 79% 。專(zhuān)利W0059128和專(zhuān)利EP1353928用酒石酸拆分氯吡格雷重要中間體[3，2c]吡啶衍生物。專(zhuān)利US6635763用酒石酸及其他的拆分劑拆分(2-氯苯基)(6，7-二氫4-噻吩[3，2c]吡啶)乙腈，拆分收率大于40%，但是小于48%。 2-取代的苯甘氨酸，例如2-氯苯甘氨酸，作為氯吡格雷的重要中間體，也受到了廣泛的關(guān)注。專(zhuān)利US5204469分別介紹了 2-氯苯甘氨酸酯化后拆分和拆分后再酯化兩種方法，拆分工藝為以酒石酸為拆分劑，乙腈和丁酮為溶劑，溫度6(TC左右，用乙腈和甲醇純化，產(chǎn)率45. 79%。專(zhuān)利US20040073057工藝是酒石酸為拆分劑，甲醇為溶劑，溫度25°C，時(shí)間96小時(shí)，添加晶種產(chǎn)率35% 。
以上拆分工藝的缺點(diǎn)是 1.使用大量的溶劑和拆分試劑，不利于工業(yè)化。
2.消旋反應(yīng)是一個(gè)高溫或潛在的高壓反應(yīng)。 3.工藝的收率只有40-45%，原料損耗大，工藝復(fù)雜。 4.因?yàn)楣に嚨氖章手挥?0-45%，這就需要使用大量的溶劑，具有潛在危險(xiǎn)。
5.反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)。 專(zhuān)利Berl913462420第一次報(bào)道了非對(duì)映異構(gòu)體鹽的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化觀念，專(zhuān)利中先將D-(-)苯甘氨酸和D-(-)對(duì)羥基苯甘氨酸分離出來(lái)，再將L-(+)苯甘氨酸和L-(+)對(duì)羥基苯甘氨酸重排形成schift堿，然后將schift堿異構(gòu)化成D-(-)苯甘氨酸和D-(-)對(duì)羥基苯甘氨酸，再將其分離，凈收率大于50 %而且接近90 % 。由于高收率的原因，使得非對(duì)映異構(gòu)體鹽的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化觀念第一次受到商業(yè)重視。 專(zhuān)利W02006/003671A1首次并且到目前為止僅有這一篇專(zhuān)利將上述方法運(yùn)用于鄰氯苯甘氨酸甲酯。此方法雖然是不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化，但是反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，溶劑使用量大，有三廢排放不利于環(huán)保。 由于氯吡格雷是一種有效的抗血小板集聚藥物，并且已經(jīng)獲得"炸彈藥物"的地位，如果有一種能夠克服以上缺點(diǎn)，即環(huán)保又經(jīng)濟(jì)高效的工藝，那么對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)非常有利。但國(guó)內(nèi)對(duì)測(cè)量其含量的報(bào)道較少，如果可以將其雜質(zhì)進(jìn)行液相定位，那么就可以準(zhǔn)備的測(cè)量氯吡格雷的含量，并在生產(chǎn)過(guò)程中減少相關(guān)雜質(zhì)的產(chǎn)生。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是提供一種的2-取代的苯甘氨酸甲酯(或酸)的拆分工藝，包括非對(duì)映異構(gòu)體的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化，同時(shí)通過(guò)添加催化劑的方法，提供一種在低溫和較短時(shí)間條件下，收率仍然很高的2-取代的苯甘氨酸甲酯的拆分工藝。 在以前的工藝中，S-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽被分離，R-(-)-鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽(占總量的50% )留在母液，再進(jìn)行真空旋干。因此，R-(-)-鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽作為雜質(zhì)的拆分步驟較為繁瑣且純度不高。本發(fā)明的工藝是直接用左旋酒石酸對(duì)R-(-)-鄰氯苯甘氨酸甲酯進(jìn)行拆分。 本發(fā)明通過(guò)非對(duì)映異構(gòu)體鹽的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化提供了一種結(jié)構(gòu)式I中的2-取代的苯
甘氨酸甲酯(或酸)的拆分工藝
結(jié)構(gòu)式I 在這里，R = H，烷基(C「C4、苯)
X二卣素，0RpSRi
在這里& = H或烷烴(C「C3)
=苯和任意取代的苯 包括加入催化量(1-10% )的醛或酮(醛可以是芳香醛，如苯甲醛、水楊醛或妣眵醛是優(yōu)先的，也可以是脂肪醛。醛也可以通過(guò)加入取代基活化，如在芳香醛中加入硝基或鹵素等，或者通過(guò)磺酸官能團(tuán)使之成為水溶性的。酮可以是芳香酮，苯乙酮、苯丙酮等；也可以
4是脂肪酮，如丙酮、丁酮、異丙酮等)?？刂撇鸱止に嚢囟?、時(shí)間、混合溶劑的體積比、投料摩爾比和母液的套用。 通過(guò)正交試驗(yàn)和條件實(shí)驗(yàn)得到拆分工藝溫度20-50°C (最優(yōu)28-32°C )，時(shí)間5-6小時(shí)，混合溶劑丙酮與甲醇的體積比l : (5-9)(最優(yōu)在l : (5-6))，2-氯苯甘氨酸甲酯與D-(-)-酒石酸的摩爾比為1 : l-2(最優(yōu)在l : (1-1.5))。通過(guò)比較脂肪醛與芳香醛、脂肪酮與芳香酮的效果，得出芳香醛和芳香酮對(duì)反應(yīng)更加有益，更有利于提高反應(yīng)的收率。
本發(fā)明對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中一些主要反應(yīng)工藝進(jìn)行了改進(jìn)，取得了良好的效果，主要表現(xiàn)如下 1、通過(guò)加入催化量(1-10% )的醛或酮(醛可以是芳香醛，如苯甲醛、水楊醛或吡哆醛是優(yōu)先的；也可以是脂肪醛，醛也可以通過(guò)加入取代基活化，如在芳香醛中加入硝基或鹵素等，或者通過(guò)磺酸官能團(tuán)使之成為水溶性的。酮可以是芳香酮，苯乙酮、苯丙酮等；也可以是脂肪酮，如丙酮、丁酮、異丙酮等)，加入催化劑后大大縮短反應(yīng)時(shí)間，從20小時(shí)縮短到5-6小時(shí)，縮短了整個(gè)反應(yīng)的工作周期。 3、用左旋的酒石酸進(jìn)行拆分大大減少了試驗(yàn)的步驟，既有利于收率的提高，也大大節(jié)約了溶劑和拆分劑的使用，并且在拆分過(guò)程中沒(méi)有三廢排放，使整個(gè)工藝成本降低很多，符合工業(yè)操作。 綜上所述，本發(fā)明所提供的技術(shù)方案具有操作簡(jiǎn)便，收率較高，操作周期短，環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)，是一種易于制備(R)-(-)-2-氯苯甘氨酸甲酯合成方法。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，其目的僅在于更好理解本發(fā)明的內(nèi)容而非
限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
具體實(shí)施例1 : 向100ml三口燒瓶中加入D-(-)-酒石酸(6. 6g，0. 044mol)和無(wú)水甲醇(64ml)，室溫下攪拌至全部溶解。將2-氯苯甘氨酸甲酯(8.0g，0.04mo1)和丙酮(16ml)的混合溶液滴加入反應(yīng)器中，滴加的過(guò)程中有固體析出，約用l小時(shí)。滴加結(jié)束后，在28-32t:下，反應(yīng)15-20小時(shí)。反應(yīng)后冷卻，繼續(xù)攪拌一小時(shí)。抽濾、濾餅干燥得干燥固體(R)-(-)-2-氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽，收率89%，熔點(diǎn)164-166°C (文獻(xiàn)163-167。C )旋光[a]D_86°(C=1， CH卿 具體實(shí)施例2 : 向100ml三口燒瓶中加入D-(-)-酒石酸(6. 6g， 0. 044mol)和無(wú)水甲醇(64ml)，室溫下攪拌至全部溶解。加入催化量的苯乙酮后，將2-氯苯甘氨酸甲酯(8. 0g，0. 04mol)和丙酮(16ml)的混合溶液滴加入反應(yīng)器中，滴加的過(guò)程中有固體析出，約用l小時(shí)。滴加結(jié)束后，在28-32t:下，反應(yīng)5-6小時(shí)。反應(yīng)后冷卻，繼續(xù)攪拌l小時(shí)。抽濾、濾餅干燥得干燥固體(R)-(-)-2-氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽。收率92%，熔點(diǎn)164-166°C (文獻(xiàn)163-167°C )旋光[a]D_88°(C = l，CH卿。
具體實(shí)施例3: 向100ml三口燒瓶中加入D-(-)-酒石酸(6. 6g， 0. 044mol)和無(wú)水甲醇(64ml)，室溫下攪拌至全部溶解。加入催化量的甲醛后，將2-氯苯甘氨酸甲酯(8. 0g，0. 04mol)和丙酮
5(16ml)的混合溶液滴加入反應(yīng)器中，滴加的過(guò)程中有固體析出，耗時(shí)約一小時(shí)。滴加結(jié)束后，在28-32°CT，反應(yīng)10-20小時(shí)。反應(yīng)后冷卻，繼續(xù)攪拌一小時(shí)。抽濾、濾餅干燥得干燥固體(R)-(-)-2-氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽。收率85%，熔點(diǎn)164-166°C (文獻(xiàn)163_167°C )旋光[a]D_88°(C = l，CH卿。
具體實(shí)施例4 : 向100ml三口燒瓶中加入D-(-)-酒石酸(6. 6g， 0. 044mol)和無(wú)水甲醇(64ml)，室溫下攪拌至全部溶解。加入催化量的苯甲醛后，將2-氯苯甘氨酸甲酯(8. Og，O. 04mol)和丙酮(16ml)的混合溶液滴加入反應(yīng)器中，滴加的過(guò)程中有固體析出，耗時(shí)約一小時(shí)。滴加結(jié)束后，在28-32t:下，反應(yīng)5-6小時(shí)。反應(yīng)后冷卻，繼續(xù)攪拌一小時(shí)。抽濾、濾餅干燥得干燥固體(R)-(-)-2-氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽。收率93%，熔點(diǎn)164-166°C (文獻(xiàn)163-167°C )旋光[a]D_88°(C = l，CH卿。
具體實(shí)施例5 : 向100ml三口燒瓶中加入D-(-)-酒石酸(6. 6g， 0. 044mol)和無(wú)水甲醇(64ml)，室溫下攪拌至全部溶解。加入催化量的苯甲醛后，將2-氯苯甘氨酸甲酯(8. Og，O. 04mol)和丙酮(16ml)的混合溶液滴加入反應(yīng)器中，滴加的過(guò)程中有固體析出，用時(shí)約1小時(shí)。滴加結(jié)束后，在28-32t:下反應(yīng)5-6小時(shí)。反應(yīng)后冷卻，繼續(xù)攪拌一小時(shí)。抽濾、濾餅干燥得干燥固體(R) - (-) -2-氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽。母液作為溶劑繼續(xù)投入反應(yīng)，在以母液為溶劑進(jìn)行拆分時(shí)，注意用量。本發(fā)明在實(shí)驗(yàn)中母液重復(fù)循環(huán)使用三次，收率98%，熔點(diǎn)164-1661:(文獻(xiàn)163-167°C )旋光[a ]D-88°(C = 1， CH30H)。 室溫下向100ml三口燒瓶中加入(R)-(-)-2-氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽(4. 5g，0. 129mol)和水(20ml)，攪拌至完全溶解。冷卻至15°C ，加入CH2C12 (22. 4ml)，在攪拌下，用氨水調(diào)節(jié)pH值6. 9-7. 2之間。萃取分離出有機(jī)層，向水層中加入CH2C12(4. 5ml)，攪拌，用氨水調(diào)節(jié)pH值6.9-7.2之間。萃取分離出有機(jī)層，合并有機(jī)層。無(wú)水硫酸鈉干燥，除去(^2(:12得油狀產(chǎn)物(R)-(-)-2-氯苯甘氨酸甲酯2. 5g，收率97X， [a]D-139°(C= 1，CH30H)(文獻(xiàn)[a ]D_139°(C = 1，CH30H))。 參照專(zhuān)利US5204469、 W0059128和EP1353928,以鄰氯苯甘氨酸為起始原料，酯化得到外消旋的鄰氯苯甘氨酸甲酯，再用酒石酸拆分，得到R-(-)-鄰氯苯甘氨酸甲酯。然后與噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯反應(yīng)，用鹽酸成鹽，得到(R)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽；最后用甲醛環(huán)化，得到氯吡格雷液相定位的雜質(zhì)，經(jīng)測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)合格。
以下是本工藝的顯著優(yōu)點(diǎn) 1. —步反應(yīng)，原料利用率高，避免了反應(yīng)過(guò)程的繁瑣，產(chǎn)物的純度較高。
2.反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)溫度低，收率較高，達(dá)到98%。
3.循環(huán)利用溶劑和拆分試劑，使拆分試劑和溶劑達(dá)到充分利用。
4.沒(méi)有三廢排放，環(huán)境友好。
權(quán)利要求
通過(guò)非對(duì)映異構(gòu)體鹽的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化拆分結(jié)構(gòu)式I中2-取代的苯甘氨酸甲酯和酸的工藝結(jié)構(gòu)式I包括加入催化量(1-10％)的醛或酮，醛可以是芳香醛(如苯甲醛、水楊醛或吡哆醛是優(yōu)先的)也可以是脂肪醛(如甲醛、乙醛等)，醛也可以通過(guò)加入取代基活化，如在芳香醛中加入硝基或鹵素等，或者通過(guò)磺酸官能團(tuán)使之成為水溶性的；酮可以是芳香酮(如苯乙酮、苯丙酮等)也可以是脂肪酮(如丙酮、丁酮、異丙酮等)。但是芳香醛比脂肪醛優(yōu)先；芳香酮比脂肪酮優(yōu)先。拆分工藝包括溫度、時(shí)間、混合溶劑的體積比、投料摩爾比和母液套用。F2008102037823C0000011.tif
2. 如權(quán)利要求l中拆分工藝的具體實(shí)施例5，催化劑是醛或酮，醛可以是芳香醛(如苯甲醛、水楊醛或妣眵醛是優(yōu)先的)也可以是脂肪醛，醛可以是芳香醛(如苯甲醛、水楊醛或吡哆醛是優(yōu)先的)也可以是脂肪醛，醛也可以通過(guò)加入取代基活化，如在芳香醛中加入硝基或鹵素等，或者通過(guò)磺酸官能團(tuán)使之成為水溶性的；酮可以是芳香酮(苯乙酮、苯丙酮等)也可以是脂肪酮(丙酮、丁酮、異丙酮等)。但是芳香醛比脂肪醛優(yōu)先；芳香酮比脂肪酮優(yōu)先。
3. 如權(quán)利要求1中拆分工藝的具體實(shí)施例5，選擇丙酮與甲醇混合溶劑，丙酮與甲醇的體積比為l : 5-6。
4. 如權(quán)利要求l中拆分工藝的具體實(shí)施例5，2-氯苯甘氨酸甲酯與D-(-)-酒石酸的摩爾比1 : 1-1. 5。
5. 如權(quán)利要求1中拆分工藝的具體實(shí)施例5，反應(yīng)溫度28-32°C。
6. 如權(quán)利要求1中拆分工藝的具體實(shí)施例5，反應(yīng)時(shí)間5-6小時(shí)。
7. 如權(quán)利要求l中拆分工藝的具體實(shí)施例5，母液的套用，重復(fù)利用母液三次以上。
8. 參考的實(shí)例中的工藝，即通過(guò)非對(duì)映異構(gòu)體鹽的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化拆分結(jié)構(gòu)式I中2-取代的苯甘氨酸甲酯和酸的拆分工藝。
9. 如權(quán)利要求1中拆分工藝的具體實(shí)施例5，結(jié)構(gòu)式I化合物的拆分收率達(dá)到98%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高收率地拆分2-取代的苯甘氨酸甲酯(或酸)的工藝，其中S-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯是制備抗血小板集聚高活性藥物氯吡格雷的重要中間體。R-(-)-鄰氯苯甘氨酸甲酯是制備氯吡格雷液相定位雜質(zhì)的重要中間體。本發(fā)明具有原料利用率高，產(chǎn)物的純度較高，反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)溫度低，收率較高，循環(huán)利用溶劑和拆分試劑，使拆分試劑和溶劑達(dá)到充分利用，沒(méi)有三廢排放，環(huán)境友好等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C227/00GK101747219SQ20081020378
公開(kāi)日2010年6月23日 申請(qǐng)日期2008年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月1日
發(fā)明者吳范宏, 牛德良, 葛青, 趙敏, 陳建中 申請(qǐng)人:上海華理生物醫(yī)藥有限公司