專利名稱：一種3-氨基-4-氟苯酚的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3-氨基-4-氟苯酚的制備方法
背景技術(shù)：
3-氨基-4-氟苯酚是一種常用的有機(jī)化學(xué)中間體，是常用的合成液晶化合物、 醫(yī)藥化合物以及農(nóng)藥化合物的中間體。
制備苯酚的方法有幾種，常用的引入羥基的方法有
1) 卣化物水解
2) 芳磺酸鹽堿熔
3) 芳伯胺和重氮鹽水解
4) 向芳環(huán)上直接引入羥基等親核取代反應(yīng)來(lái)制備醇與酚類(lèi)化合物的方法。 根據(jù)文獻(xiàn)Jpn. Kokai Tokkyo Koho， 60064960， 13 Apr 1985， Showa的記
載，3-氨基-4-氟苯酚的制備方法可以由下述反應(yīng)方程式表示
該方法以3-乙酰氨基-4-氟苯胺為原料，在氨基上重氮化，得到相應(yīng)的酚， 再脫保護(hù)基。由此可見(jiàn)，上述制得方法的原料本身非常難以制得，而且反應(yīng)難 于控制，選擇性低，副產(chǎn)物多，產(chǎn)率很低。因此，本領(lǐng)域中迫切需要一種原料 易得、反應(yīng)條件溫度，總產(chǎn)率高的3-氨基-4-氟苯酚的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種3-氨基-4-氟苯酚的制備方法，該方法工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和。
本發(fā)明提供一種3-氨基-4-氟苯酚的制備方法，該方法包括如下步驟:
(1)將4-氟苯酚的2-位鹵化，得到7(I)表示的化合物，其中X為C1、 Br或I;
(2)將2-鹵-4-氟苯酚酯化，得到2-鹵-4-氟苯酚酯，例如〖 (II)表示 的化合物，其中R為C, Qo垸基，優(yōu)選Q C7垸基，更優(yōu)選C, Q烷基。；
(3) 將2-鹵-4-氟苯酚酯的5-位硝化得到2 T (III)表示的2-鹵-4-氟-5-
硝基苯酚酯；
(4) 將所得的2-鹵-4-氟-5-硝基苯酚酯還原、水解和脫鹵，得到3-氨基-4-氟苯酚。在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)"垸基"表示直鏈或支鏈垸基。
本發(fā)明方法所使用的原料為便宜易得的商品化原料，具有副反應(yīng)少、生產(chǎn) 能力大、反應(yīng)條件溫和、成本低、易于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。


圖1為3-氨基-4-氟苯酚的MS譜具體實(shí)施例方式
本發(fā)明方法所制備的3-氨基-4-氟苯酚為具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物；2。 本發(fā)明方法以市售商品對(duì)氟苯酚為原料， 一次經(jīng)過(guò)鹵化、酯化、硝化、還
原反應(yīng)后得到3-氨基-4-氟苯酚。步驟(1)中，原料對(duì)氟苯酚以及反應(yīng)物鹵素
或其衍生物為市售商品，取代反應(yīng)條件如下反應(yīng)物鹵素或其衍生物優(yōu)選溴素或溴化氫水溶液，反應(yīng)物鹵素或其衍生物的用量相當(dāng)于對(duì)氟苯酚的0.5 5倍摩 爾量，更優(yōu)選1.0 2.0倍摩爾量，在上述用量下，可以提高起始化合物對(duì)氟苯 酚的反應(yīng)效率，方便后處理操作。
反應(yīng)溫度過(guò)低影響反應(yīng)速度，當(dāng)溫度低于-3(TC，取代反應(yīng)較難正常進(jìn)行， 提高反應(yīng)溫度能增加反應(yīng)速度，但會(huì)影響鹵化反應(yīng)的選擇性，引起二次鹵化， 并增加高沸點(diǎn)物的生成量，降低產(chǎn)品收率，反應(yīng)溫度優(yōu)選不超過(guò)8(TC，其中更 優(yōu)選-l(TC 6(TC。在優(yōu)選溫度下，取代反應(yīng)的產(chǎn)物收率可以達(dá)到95%以上。
鹵素或其衍生物，優(yōu)選氯氣、二氯亞砜、氯化氫氣體、NCS、溴素、氫溴酸。 鹵素或其衍生物的用量只要保證原料反應(yīng)完全，沒(méi)有特殊要求，優(yōu)選相當(dāng)于對(duì) 氟苯酚的0.5 5倍摩爾量。
取代反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，可以使用對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響的任何溶劑，如醇類(lèi)、 醚類(lèi)、腈類(lèi)、芳香化合物、鹵代烴、非質(zhì)子非極性溶劑，其中優(yōu)選水、乙醇、 石油醚、乙腈、甲苯、硝基苯、二氯乙垸、氯仿或四氯化碳，更優(yōu)選水、二氯 乙烷。溶劑的作用沒(méi)有特殊要求，只要不影響反應(yīng)的穩(wěn)定進(jìn)行即可。優(yōu)選的溶 劑用量為對(duì)氟苯酚的0.5 5倍摩爾量。
可采用常規(guī)方法(如氣相色譜等)對(duì)反應(yīng)的完成程度進(jìn)行跟蹤監(jiān)測(cè)。反應(yīng) 時(shí)間取決于反應(yīng)溫度，溶劑和具體反應(yīng)物，在上述優(yōu)選的反應(yīng)條件下， 一般在 1 6小時(shí)左右即可完成反應(yīng)。
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步驟(2)中，反應(yīng)物酰氯可用通式c^》R表示的羧酰氯或磺酰氯，其中優(yōu) 選R為d Cs烷基，反應(yīng)物酰氯的用量相當(dāng)于這步原料的1 3倍摩爾量。
反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，堿為無(wú)機(jī)堿，其中優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫
氧化鈣、氫氧化鋇或氫氧化鋰，最優(yōu)選氫氧化鈉。
反應(yīng)溫度沒(méi)有特殊要求，只要不影響反應(yīng)的穩(wěn)定進(jìn)行即可。優(yōu)選-l(TC 15(TC，更優(yōu)選1(TC 5(TC，在優(yōu)選溫度下，可以得到良好的反應(yīng)效率。
可采用常規(guī)方法(如氣相色譜等)對(duì)反應(yīng)的完成程度進(jìn)行跟蹤監(jiān)測(cè)。反應(yīng) 時(shí)間取決于反應(yīng)溫度，溶劑和具體反應(yīng)物，在上述優(yōu)選的反應(yīng)條件下， 一般在 1 6小時(shí)左右即可完成反應(yīng)。
步驟(3)采用常規(guī)的混酸硝化反應(yīng)操作，例如硝化反應(yīng)中，混酸采用硫酸 或醋酸與硝酸混合，硝化反應(yīng)優(yōu)選-2(TC 5(TC左右進(jìn)行，硝酸的優(yōu)選用量相當(dāng) 于這步原料的1.0 3.0倍摩爾量。
可采用常規(guī)方法(如薄層層析等)對(duì)反應(yīng)的完成程度進(jìn)行跟蹤監(jiān)測(cè)。反應(yīng) 時(shí)間取決于反應(yīng)溫度，溶劑和具體反應(yīng)物，在上述優(yōu)選的反應(yīng)條件下， 一般在 1 6小時(shí)左右即可完成反應(yīng)。
步驟(4)中
還原的方式可以是金屬加酸/堿或是氫化催化法?？蛇x用的金屬還原劑包括 但不限於鐵粉、鋅粉、氫化鋁鋰、雷尼鎳，其中優(yōu)選鐵粉、鋅粉。酸可以釆用 鹽酸、硫酸或醋酸等，堿可以采用氫氧化鈉，氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇 等，加氫還原條件下，可以使用鎳、鉑、鈀等常用加氫催化劑。如鈀/碳、鉑/ 碳或雷尼鎳等。為了促使還原反應(yīng)在較短時(shí)間內(nèi)完成，提高反應(yīng)效率，還原劑 的優(yōu)選用量相當(dāng)于這步原料的1.0 20倍摩爾量。
反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，可以使用對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響的任何溶劑，如醇類(lèi)、醚 類(lèi)、腈類(lèi)、芳香化合物、酯類(lèi)、非質(zhì)子極性溶劑，其中優(yōu)選水、乙醇水溶液、
乙醇、石油醚、乙腈、甲苯、苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮， 更優(yōu)選乙醇水溶液或水。
溶劑的用量是沒(méi)有特殊要求的，只要不影響反應(yīng)的穩(wěn)定進(jìn)行即可，優(yōu)選的 溶劑用量為此步原料10 20倍摩爾量。目標(biāo)產(chǎn)物3-氨基-4-氟苯酚可以采用液相質(zhì)譜、核磁共振等方法來(lái)檢測(cè)證明。 各步反應(yīng)完成后，可以直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，但采用萃取、抽濾、洗滌、
干燥、脫溶等后處理方式分離純化各步應(yīng)得到的中間體產(chǎn)物有利于提高下一步
反應(yīng)的效率。
本發(fā)明方法所使用的原料為便宜易得的商品化原料，具有副反應(yīng)少、生產(chǎn) 能力大、反應(yīng)條件溫和、成本低、易于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。用本發(fā)明制備方法
得到的3-氨基-4-氟苯酚經(jīng)純化后純度可以達(dá)到99%以上，總收率可達(dá)到55%左右。
實(shí)施例
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明方法作進(jìn)一步闡述，但應(yīng)理解實(shí)施例并不用以限 制本發(fā)明。
下述實(shí)施例中，各產(chǎn)物的純度分析采用氣相色譜法或液相色譜法，氣相色 譜法采用GC-14C型氣相色譜儀(島津公司)測(cè)定，色譜柱為SPB-5柱；氫焰 檢測(cè)器，柱溫采用程序升溫第一階段初始溫度rC): 100，初溫保持時(shí)間(min): 2，升溫速率(。C/min): 20，終止溫度(°C): 280，終溫保持時(shí)間(min): 6.5; 載氣為氮?dú)?，載氣流量為0.01MPa，分流進(jìn)樣器，分流比P二6MPa的1/10，進(jìn) 樣量為O.lul。采用面積歸一法計(jì)算測(cè)定，液相色譜采用Agilent1200型液相色 譜儀測(cè)定，色譜柱為vp-ods柱，4.6*150mm， 5um，流動(dòng)相60% 0.05M KH2PO4:40%ACN，流速lml/min，檢測(cè)器254nm，溫度25。C，采用面積歸 一法計(jì)算測(cè)定。
實(shí)施例1 3-氨基-4-氟苯酚的制備(1) 2-溴-4-氟苯酚的制備
2L的反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入200g G.785mo1)對(duì)氟苯酚，300ml二氯乙烷，混合后 在5。C 1(TC下滴加300g (1.875mol)溴素與150ml 二氯乙烷混合液，滴完后 保溫反應(yīng)半小時(shí)。再加入33g (0.26mol)亞硫酸鈉與200ml水混合溶液，攪拌 30min，靜置分層，取有機(jī)層，用混合堿液(10%NaOH/20%NaHCO3)調(diào)至中性， 經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，得到黃色液體2-溴-4-氟苯酚343g (L688mo1)。摩爾收率95%，經(jīng)氣相色譜法測(cè)定純度為94%。沸點(diǎn) 145。C/20誦Hg。
(2) 2-溴-4-氟苯氧甲酸乙酯的制備 2L的反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入74.3g氫氧化鈉G.857mo1)， 675ml水，攪拌溶解，室
溫下加入343g (1.688mol) 2-溴-4-氟苯酚，混合后再滴加201.5g U.857mo1) 氯甲酸甲酯，保溫反應(yīng)l小時(shí)，靜置分層，取有機(jī)層過(guò)濾，得黃色液體2-溴-4-氟苯氧甲酸乙酯451.5g U.63mo1)。摩爾收率96%，經(jīng)氣相色譜法測(cè)定純度為 95%。沸點(diǎn)144°C/20mmHg。
(3) 2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯的制備
2L反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入1235.5g(12.35mol)濃硫酸，室溫下滴加451.5g(1.63mol) 2-溴-4-氟苯氧甲酸乙酯，5。C 1(TC下滴加119g (1.79mol)濃硫酸與119g
U.19mo1)濃硫酸配成的混酸。1.5小時(shí)后反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入冰水中， 使產(chǎn)品析出，過(guò)濾得到黃色固體，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，干燥后的淡黃色固體2-溴—4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯374g (1.21mol)。摩爾收率74.5%，經(jīng)氣相色譜法 測(cè)定純度為99.6%。沸點(diǎn)158°C/25ramHg。
(4) 2-溴-4-氟-5-氨基苯甲酸乙酯的制備 2L反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入750g無(wú)水乙醇，200g水，224g (4mo1)鐵粉及14.7g30%鹽酸，在79"C下攪拌1小時(shí)，分批加入374g (Ulmol) 2-溴-4-氟-5-硝基苯氧 甲酸乙酯，2小時(shí)后反應(yīng)完全，冷卻后抽濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑后得 土黃色固體303g U.09mo1) 2-溴-4-氟-5-氨基苯氧甲酸乙酯。摩爾收率90%， 經(jīng)氣相色譜法測(cè)定純度為95%。沸點(diǎn)166°C/25mmHg。 (5) 3-氨基-4-氟苯酚的制備
5L反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入450ml水，708.5g (10.9mol)鋅粉，303g (1.09mol) 2-溴-4-氟-5-氨基苯氧甲酸乙酯，攪拌混合，45。C下滴加218g (5.45mol)氫氧化 鈉與1500ml水配成的溶液，保溫?cái)嚢?小時(shí)后升溫至6(TC再保溫4小時(shí)后反 應(yīng)完全，冷卻抽濾，取濾液滴加406g (3.33mol) 30%鹽酸使產(chǎn)物析出，過(guò)濾得 到棕色固體，用乙醇重結(jié)晶，干燥后得黃色固體118.5g (0.93md) 3-氨基-4-氟 苯酚。摩爾收率85%,經(jīng)氣相色譜法測(cè)定純度為99.5%。沸點(diǎn)136°C/20mmHg。
實(shí)施例2 3-氨基-4-氟苯酚的制備 (1) 2-溴-4-氟苯酚的制備
2L反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入200g (1.785mol)對(duì)氟苯酚、361g (2.142mol) 48%氫溴 酸混合后在10 20。C下滴加269.5g (2.142mol) 27%H202，滴完后保溫反應(yīng)半 小時(shí)，再加入45g (0.357mol)亞硫酸鈉，攪拌30min，靜置分層，取有機(jī)層用 混合堿液(10%NaOH/20%NaHCO3)調(diào)至中性，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，得黃色液 體。沸點(diǎn)145。C/20醒Hg。
權(quán)利要求
1. 一種3-氨基-4-氟苯酚的制備方法，其特征在于所述方法包括如下步驟(1)將4-氟苯酚的2-位鹵化；(2)將2-鹵-4-氟苯酚酯化，得到2-鹵-4-氟苯酚酯；(3)將2-鹵-4-氟苯酚酯的5-位硝化得到2-鹵-4-氟-5-硝基苯酚酯；和(4)將所得的2-鹵-4-氟-5-硝基苯酚酯還原、水解和脫鹵，得到3-氨基-4-氟苯酚。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-4-氟苯酚的制備方法，其特征在于步驟(1) 中的鹵化使用選自Cl2、 Br2、 12、 HCl和HBr的鹵化劑，分別得到2-氯-4-氟苯酚、2-溴-4-氟苯酚或2-碘-4-氟苯酚。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的3-氨基-4-氟苯酚的制備方法，其特征在于 步驟(1)的反應(yīng)溫度為-3(TC 8(TC。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-4-氟苯酚的制備方法，其特征在于步驟(2) 所述的酯化用羧酸酯化劑或磺酸酯化劑進(jìn)行。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的3-氨基-4-氟苯酚的制備方法，其特征在于步驟(2) 所述的酯化用CrCs羧酸酯化劑進(jìn)行。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-4-氟苯酚的制備方法，其特征在于步驟(3) 中的硝化用濃硫酸和濃硝酸的混合物進(jìn)行。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-4-氟苯酚的制備方法，其特征在于步驟(4) 中的還原先在酸性介質(zhì)中將2-鹵-4-氟-5-硝基苯酚酯還原成2-鹵-4-氟-5-氨 基苯酚酯，然后在堿性介質(zhì)中還原、水解和脫鹵成4-氟-3-氨基苯酚。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的3-氨基-4-氟苯酚的制備方法，其特征在于所述還原劑為氫氣、鐵粉、鋅粉、氫化鋁鋰、雷尼鎳、鈀/碳或鈀催化劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-4-氟苯酚的制備方法，其特征在于步驟(3)的反應(yīng)溫度為-l(TC 15(TC。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的3-氨基-4-氟苯酚的制備方法，其特征在于所述 反應(yīng)溫度為30。C 90。C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3-氨基-4-氟苯酚的制備方法，該方法包括(1)將4-氟苯酚的2-位鹵化；(2)將2-鹵-4-氟苯酚酯化，得到2-鹵-4-氟苯酚酯；(3)將2-鹵-4-氟苯酚酯的5-位硝化得到2-鹵-4-氟-5-硝基苯酚酯；和(4)將所得的2-鹵-4-氟-5-硝基苯酚酯還原、水解和脫鹵，得到3-氨基-4-氟苯酚。本發(fā)明方法具有合成路線短、條件溫和、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)，所得到的目標(biāo)產(chǎn)品純度高、單一雜質(zhì)小、質(zhì)量穩(wěn)定，完全符合作為中間體的使用要求。
文檔編號(hào)C07C215/00GK101519357SQ20081020503
公開(kāi)日2009年9月2日 申請(qǐng)日期2008年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月30日
發(fā)明者唐偉蒙, 徐向榮, 李功勇 申請(qǐng)人:濱海康杰化學(xué)有限公司;上?？爹i化學(xué)有限公司