專利名稱：制備有機(jī)含氟芳烴化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類利用垸氧基負(fù)離子對(duì)鹵素進(jìn)行親核取代來制備 有機(jī)含氟芳烴化合物的方法。
背景技術(shù)：
有機(jī)含氟芳烴是一類非常重要的結(jié)構(gòu)，常見于醫(yī)藥以及功能性材 料中。然而，由于氟原子特殊的電負(fù)性能，使得其與常見的鹵素原子 如氯、溴和碘的反應(yīng)性能不同氟原子在常見能使氯、溴和碘發(fā)生親 核取代反應(yīng)的條件下常常不能發(fā)生反應(yīng)；而太劇烈的反應(yīng)條件又使得 反應(yīng)變得復(fù)雜，尤其是底物中同時(shí)有多個(gè)鹵素原子的時(shí)候，選擇性的 使氟原子或其中的某一個(gè)鹵素原子被親核取代常常是非常困難的。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提高一種可選擇性使鹵素原子 被親和取代來制備有機(jī)含氟芳烴化合物的方法。
本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采取的技術(shù)方案是 一種制備有機(jī)含 氟芳烴化合物I的制備方式，其中，化合物I的結(jié)構(gòu)式為
以化合物II為原料，其結(jié)構(gòu)式為:(II)
將i 2倍化合物n當(dāng)量堿溶于有機(jī)溶劑中，滴加化合物n，滴
完加入不少于2倍化合物II當(dāng)量的碳酸二烷基酯，在50 15(TC下反 應(yīng)2 24小時(shí)，制得含有機(jī)含氟芳烴化合物I的反應(yīng)物，反應(yīng)式為
(") n)
其中，Xi和x沖至少一個(gè)為氟取代基，另一個(gè)為氫或氟、氯、溴、
烷基、芳基取代基中的一種； X3為氟、氯或溴取代基；
R為C1-C8烷基，如甲基、乙基、正/異丙基、正/叔丁基等。 利用本發(fā)明的制備方法只需要一次操作即可同時(shí)完成兩步反應(yīng) 1、芳環(huán)上乙?；腁ldol反應(yīng)；2、芳環(huán)上與乙?；徫坏柠u素原子
的親核取代反應(yīng)。另外，鹵素原子的親核取代反應(yīng)高選擇性地發(fā)生在 乙?；泥徫唬辑h(huán)上其他位置的鹵素原子不發(fā)生反應(yīng)。
在上述方案的基礎(chǔ)上，反應(yīng)完畢后將反應(yīng)物滴入冰水混合物中，
分液，有機(jī)層用水洗數(shù)次，水層用乙酸乙酯萃取有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)干 燥、抽濾，旋去乙酸乙酯，得固體經(jīng)乙醇重結(jié)晶，或得液體經(jīng)蒸餾， 制得有機(jī)含氟芳烴化合物。
在上述方案的基礎(chǔ)上，所述的有機(jī)溶劑為苯、甲醇、四氫呋喃、
N，N—二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、二甲亞砜、甲醇、乙醇、正/異丙醇、
正/叔丁醇、石油醚、正己烷或正庚烷，優(yōu)選甲苯或四氫呋喃。在上述方案的基礎(chǔ)上，所述的堿為氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔 丁醇鈉、叔丁醇鉀中的一種，優(yōu)選氫化鈉。.
在上述方案的基礎(chǔ)上，所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為50 100'C，效果 較好。
在上述方案的基礎(chǔ)上，所述的反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為4 12小時(shí)。 本發(fā)明的有益效果是
本發(fā)明通過一次操作同時(shí)完成芳環(huán)上乙酰基的Aldol反應(yīng)和芳
環(huán)上與乙?；徫坏柠u素原子的親核取代反應(yīng)這兩步反應(yīng)；且鹵素原
子的親核取代反應(yīng)高選擇性地發(fā)生在乙酰基的鄰位，而芳環(huán)上其他位 置的鹵素原子不發(fā)生反應(yīng)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明可以用以下實(shí)施例進(jìn)一步說明，但本發(fā)明并不僅限制于以 下實(shí)施例。 實(shí)施例1
(2， 一乙氧基一4， ，5， 一二氟)苯甲酰乙酸乙酯的制備
室溫25。C下，三口反應(yīng)瓶中加入100ml甲苯，然后慢慢加入4g (0. lmol)含量為60%分散在礦物油中的氫化鈉，攪拌均勻后慢慢滴 加8.7g (0.055mol) 2， 4， 5-三氟苯乙酮，最后滴加20mL碳酸二乙 酯。油浴下加熱到8(TC,攪拌反應(yīng)5小時(shí)，溶液顏色由深黃色逐漸 變?yōu)榧t棕色。TLC和GC跟蹤顯示2， 4， 5-三氟苯乙酮反應(yīng)完全。
冷卻至室溫，滴入100mL冰水混合物，此時(shí)體系放熱，放氣。分 液，有機(jī)層用水洗3次，水層用乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)相，用無 水硫酸鈉干燥，抽濾，旋去乙酸乙酯，回收碳酸二乙脂，得到固體， 用乙醇重結(jié)晶，得白色晶體狀(2' —乙氧基一4' ，5' —二氟)苯甲酰乙酸乙酯llg，收率81%。
iHNMR顯示其在溶液中為烯醇式結(jié)構(gòu)'H NMR (CDC13): Sl.33(t, J二5. 2Hz， 3H); 1.48(t， J = 5. 6 Hz， 3H); 4. 12(q， J二5.6Hz， 2H); 4. 26(q， J = 5. 2Hz, 2H); 5. 80(s， 1H); 6. 67—6. 71(m， 1H); 7. 59-7. 62(m， 1H); 12. 72(s， 1H)
19F羅R (CDC13): S-llO. 3—110. 4(m， IF) ， -139.434—139.522 (m， IF)
EI—MS(m/z): 227(M+—0CH2CH3， 23.54%)， 157(100%) 反應(yīng)式為
由于1， 3-二羰基的存在導(dǎo)致鄰位的H非常活潑，因此產(chǎn)物存在 酮式和烯醇互變異構(gòu)。在^ NMR所用溶劑中主要存在形式為烯醇式。
實(shí)施例2
(2，一乙氧基一4， _氯一5， 一氟)苯甲酰乙酸乙酯的制備
室溫25t:下，三口反應(yīng)瓶中加入100ml甲苯，然后慢慢加入4g (0.1 mol)含量為60X (分散在礦物油中)的氫化鈉，攪拌均勻后慢 慢滴加9.5g (0.055mol) 4一氯一2， 5-二氟苯乙酮，最后滴加20 mL 碳酸二乙酯。油浴下加熱到8(TC，攪拌反應(yīng)5小時(shí)。溶液顏色由深 黃色逐漸變?yōu)榧t棕色。TLC和GC跟蹤顯示4一氯一2， 5-二氟苯乙酮反 應(yīng)完全。
反應(yīng)物冷卻至室溫，滴入100mL冰水混合物中，此時(shí)體系放熱， 放氣。分液，有機(jī)層用水洗3次，水層用乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī) 相，用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋掉乙酸乙酯，回收碳酸二乙脂。得到固體，用乙醇重結(jié)晶，得白色固體(2， 一乙氧基一4， ，5， 一二氟) 苯甲酰乙酸乙酯10.6g，收率73%。
'HNMR顯示其在溶液中為烯醇式結(jié)構(gòu)'HNMR (CDC13): 5 1. 35 (t， J = 5. 3 Hz， 3H); 1. 46 (t， J = 5. 5 Hz， 3H); 4. 22 (q， J = 5. 5 Hz， 2H); 4. 29 (q， J = 5. 3 Hz， 2H); 5. 84 (s， 1H) ; 6. 77-6. 89 (m, 1H); 7.22-7.42(m， 1H); 13.22 (s, 1H)
19F麗R (CDC13): S—113. 3——116.4 (m， IF)
反應(yīng)式為
由于1， 3 — 二羰基的存在導(dǎo)致鄰位的H非常活潑，因此產(chǎn)物存在 酮式和烯醇互變異構(gòu)。在'H NMR所用溶劑中主要存在形式為烯醇式。
權(quán)利要求
1、一種制備有機(jī)含氟芳烴化合物的方法，將1～2倍化合物II當(dāng)量的堿溶于有機(jī)溶劑中，滴加化合物II，滴完后加入不少于2倍化合物II當(dāng)量的碳酸二烷基酯，在-20～150℃下反應(yīng)2～24小時(shí)，得到含有機(jī)含氟芳烴化合物I的反應(yīng)物，反應(yīng)式為其中，X1和X2中至少一個(gè)為氟取代基，另一個(gè)為氫或氟、氯、溴、烷基、芳基取代基中的一種；X3為氟、氯或溴取代基；R為C1-C8烷基。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備有機(jī)含氟芳烴化合物的方法，其特征 在于反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)物滴入冰水混合物中，分液，有機(jī)層用水 洗，水層用乙酸乙酯萃取有機(jī)相，合并有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)干燥，抽濾， 旋去乙酸乙酯，得固體，經(jīng)重結(jié)晶，得有機(jī)含氟芳烴化合物I;或得 液體經(jīng)蒸餾，制得有機(jī)含氟芳烴化合物I 。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備有機(jī)含氟芳烴化合物的方法，其 特征在于所述的有機(jī)溶劑為苯、甲醇、四氫呋喃、N，N—二甲基甲 酰胺、二氧六環(huán)、二甲亞砜、甲醇、乙醇、正/異丙醇、正/叔丁醇、 石油醚、正己烷或正庚垸。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備有機(jī)含氟芳烴化合物的方法，其 特征在于所述的堿為氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇 鉀中的一種。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備有機(jī)含氟芳烴化合物的方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為50 100"C。
6、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備有機(jī)含氟芳烴化合物的方法，其 特征在于所述的反應(yīng)時(shí)間為4 12小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類利用烷氧基負(fù)離子對(duì)鹵素進(jìn)行親核取代來制備有機(jī)含氟芳烴化合物的方法。本發(fā)明提供一種制備有機(jī)含氟芳烴化合物的方法，將1～2倍化合物II當(dāng)量的堿溶于有機(jī)溶劑中，滴加化合物II，滴完后加入不少于2倍化合物II當(dāng)量的碳酸二烷基酯，在-20～150℃下反應(yīng)2～24小時(shí)，得到含有機(jī)含氟芳烴化合物I的反應(yīng)物，反應(yīng)式如圖，其中，X₁和X₂中至少一個(gè)為氟取代基，另一個(gè)為氫或氟、氯、溴、烷基、芳基取代基中的一種；X₃為氟、氯或溴取代基；R為C1-C8烷基。
文檔編號(hào)C07C69/738GK101440034SQ20081020767
公開日2009年5月27日 申請(qǐng)日期2008年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月24日
發(fā)明者張芳江, 李文翹, 高紅云 申請(qǐng)人:上海立科藥物化學(xué)有限公司