專利名稱：：一種開(kāi)環(huán)核苷膦化物類化合物或其藥用鹽、其制備方法、應(yīng)用、中間體及含其的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種化合物或其藥用鹽及其制備方法和應(yīng)用、其中間體以及含其的藥物組合物，具體的涉及一種開(kāi)環(huán)核苷膦化物類化合物或其藥用鹽及其制備方法和應(yīng)用、其中間體以及含其的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：5-氟尿嘧啶自從1957年被合成以來(lái)，因其較好的選擇性及較低的不良反應(yīng)而廣泛用于多種腫瘤的治療。然而，5-氟尿嘧啶大部分是靜脈注射劑，為方便患者使用而開(kāi)發(fā)了適合口服的前藥5'-脫氧_5-氟尿苷。但是口服5'-脫氧_5-氟尿苷具有一定的腸毒性。5-氟尿嘧啶的前體物替加氟與尿嘧啶結(jié)合形成UFT，再與口服的甲酰四氫葉酸鈣合用(UFT/LV)，不但抗癌活性高，而且毒性較小。替加氟和其類似的卡莫氟均是具有代表性的5-氟尿嘧啶前體藥物，但臨床上使用還是存在諸多缺點(diǎn)如口服不規(guī)則，個(gè)體差異大；毒副作用大，可引起骨髓抑制及出血性腸炎；脂溶性較低，藥物對(duì)組織細(xì)胞內(nèi)浸透性差等，因而對(duì)臨床療效有一定影響。藥物消除的非線形性，又使得病人自身及病人之間會(huì)出現(xiàn)明顯差異，從而限制了這類5-氟尿嘧啶前藥的進(jìn)一步應(yīng)用。另一個(gè)較好的口服抗腫瘤藥物是卡培他濱(capecitabine)。卡培他濱屬于5_氟尿嘧啶的前藥，為腫瘤細(xì)胞選擇性的氟尿嘧啶類氨基甲酸酯前體藥物，能使腫瘤細(xì)胞保持較高的5-氟尿嘧啶水平，且毒性較低，有效劑量范圍廣。口服給藥后，卡培他濱在胃腸道內(nèi)以原形藥物被吸收，隨后在肝臟和腫瘤細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過(guò)多種酶促反應(yīng)，最終在腫瘤細(xì)胞內(nèi)經(jīng)胸苷磷酸化酶(dThdPase)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶核苷酸，后者具有細(xì)胞毒性。因胃腸道內(nèi)無(wú)氟尿嘧啶釋放，從而減少了典型的氟尿嘧啶誘導(dǎo)的胃腸道毒性反應(yīng)。同時(shí)，由于腫瘤組織中存在較高的胸苷磷酸化酶，理論上能在腫瘤組織中選擇性地釋放氟尿嘧啶。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種與以往5-氟尿嘧啶的前藥完全不同的開(kāi)環(huán)核苷膦化物類化合物及其制備方法和應(yīng)用、其中間體以及含其的藥物組合物。本發(fā)明的開(kāi)環(huán)核苷嘧啶膦化物類化合物本身無(wú)細(xì)胞毒性，抗腫瘤、抗病毒活性高，且具有較好的選擇性；且其制備方法成本低、產(chǎn)品收率高。本發(fā)明涉及一種如式(I)所示的開(kāi)環(huán)核苷膦化物類化合物或其藥用鹽，7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，R為單取代或雙取代的氨基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>&和R2獨(dú)自的為氫、含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的c6-c12芳基、或者取代或未取代的低級(jí)芳烷基，但不同時(shí)為氫；或者，R為烷氧基或烷硫基，結(jié)構(gòu)為_(kāi)XR3，X為0或S，R3為氫、含1_6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的C6_C12芳基、或者取代或未取代的低級(jí)芳烷基；或者，R為取代的亞胺基+N:C(，，其中R4和R5獨(dú)自的為氫或者連接兩個(gè)低級(jí)烷基的氨基，但不同時(shí)為氫，或者R4和R5成環(huán)為N-取代的吡咯烷或N-取代的哌啶；其中N-取代的吡咯烷或N-取代的哌啶為N-上連接著含l-3個(gè)碳原子的直鏈烷基的吡咯烷或哌啶；或者，R為取代的氨基甲酸酯，結(jié)構(gòu)為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>，Re為含l-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的C6_C12芳基、或者取代或未取代的低級(jí)芳烷基；其中，所述的低級(jí)烷基是含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；所述的取代或未取代的芳基指的是取代或未取代的含至少一個(gè)芳環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)；所述的低級(jí)芳烷基為連接有c6-c12芳基的低級(jí)烷基。本發(fā)明中，所述的取代的C6_C12芳基中的取代較佳的為芳基上的氫被下述取代基中的一種或多種取代卣素、硝基和Q-Q烷氧基，優(yōu)選鹵素和/或硝基；所述的取代的低級(jí)芳烷基中的取代較佳的為芳基上的氫被下述取代基中的一種或多種取代鹵素、硝基和烷氧基，優(yōu)選鹵素和/或硝基。本發(fā)明中，較佳的，在式(I)中當(dāng)R為單取代或雙取代的氨基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>時(shí)，&和R2獨(dú)自的為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、-CH(CA^、烯丙基、苯基、芐基或?qū)籽醣交?，但不同時(shí)為氫；當(dāng)R為-XR3，X為0或S時(shí)，R3為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基或苯基；當(dāng)R為取代的亞胺基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>時(shí)，R4和R5獨(dú)自的為氫、二甲基取代的氨基、二乙基取代的氨基、二丙基取代的氨基或二丁基取代的氨基，但不同時(shí)為氫；或者14和15成環(huán)使<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>當(dāng)R為取代的氨基甲酸酯—^A^/Re時(shí)，R6為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、芐基或苯基。本發(fā)明進(jìn)一步涉及上述的化合物(I)的制備方法，其包含下列步驟當(dāng)化合物(I)中的R為單取代或雙取代的氨基+n^"^時(shí)，或雙取代的胺HNR乂反應(yīng)，即可；將化合物(J)與單取代<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，&和12的定義均同前所述；當(dāng)化合物(I)中的R為烷氧基或烷硫基-XR3時(shí)，將化合物(J)與醇或硫醇HXR3反應(yīng)，或者與硫代乙酸反應(yīng)，即可；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，所述的R3和X的定義同前所述；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>當(dāng)化合物(I)中的R為取代的亞胺基+n-c(一時(shí)，將化合物(N)與縮醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>r,c、r:反應(yīng)'即可;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，所述的R4和R5的定義均同前所述，縮醛為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的縮醛，優(yōu)選H3CO、^R4二甲基縮醛H;c、R:;o當(dāng)化合物(I)中的R為取代的氧基甲酶酯^,/^^^Re時(shí)，將化合物(N)與鹵甲酸Ho酉l反應(yīng)，即可;OONOLo^OCH2CF3v、0CH2GF3(N>cr凡凡^OCH2CF3、OCH2CF3凡其中，所述的R6的定義同前所述，Xa為鹵素，優(yōu)選Cl。其中，當(dāng)化合物(I)中的R為單取代或雙取代的氨基+NC'^時(shí)，所述的反應(yīng)的方法和條件均可為此類反應(yīng)的常規(guī)方法和條件，優(yōu)選的條件如下所述的反應(yīng)的溶劑較佳的為乙醚、苯、四氫呋喃、單鹵烷烴、多鹵烷烴、二氧六環(huán)和乙腈中的一種或多種，優(yōu)選多鹵烷烴和/或二氧六環(huán)；溶劑與化合物(J)的體積質(zhì)量比較佳的為2050ml/g;所述的胺HNR凡的用量較佳的為化合物(J)摩爾量的520倍，更佳的為610倍；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為10°C5(TC，更佳的為20°C3(TC;所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為25小時(shí)。當(dāng)化合物(I)中的R為烷氧基或烷硫基_XR3時(shí)，所述的反應(yīng)的方法和條件均可為此類反應(yīng)的常規(guī)方法和條件，優(yōu)選的條件如下所述的反應(yīng)的溶劑較佳的選自乙醚、苯、四氫呋喃、單鹵烷烴、多鹵烷烴、二氧六環(huán)和乙腈中的一種或多種，優(yōu)選多鹵烷烴和/或二氧六環(huán)；溶劑與化合物(J)的體積質(zhì)量比較佳的為1050ml/g;所述的醇或硫醇HX&、或者硫代乙酸的用量較佳的為化合物(J)摩爾量的5200倍，更佳的為60100倍；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為10°C5(TC，更佳的為20°C3(TC;所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為25小時(shí)。當(dāng)化合物(I)中的R為取代的亞胺基+N^C(^時(shí)，所述的反應(yīng)的方法和條件均可為此類反應(yīng)的常規(guī)方法和條件，優(yōu)選的條件如下所述的反應(yīng)的溶劑較佳的選自1-4個(gè)碳原子的低級(jí)脂肪醇、l-4個(gè)碳原子的單鹵烷烴、l-4個(gè)碳原子的多鹵烷烴、低級(jí)脂肪醚、乙腈和二氧六環(huán)中的一種或多種，優(yōu)選甲醇、乙醇和乙醚中的一種或多種；溶劑與化合物(N)的體積質(zhì)量比較佳的為1050ml/g所述的縮醛^^:CC^的用量較佳的為化合物(N)摩爾量的120倍，更佳的為610倍；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為10°C5(TC，更佳的為1020°C30°C;所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為210小時(shí)。O當(dāng)化合物(I)中的R為取代的氨基甲酸酉旨+n入。,6時(shí)，所述的反應(yīng)的方法和h條件均可為此類反應(yīng)的常規(guī)方法和條件，優(yōu)選的方法和條件如下溶劑中，在縛酸劑的作用下，將化合物(N)與鹵甲酸酯反應(yīng)，即可；其中，所述的溶劑較佳的為單鹵烷烴、多鹵烷烴、芳烴、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一種或多種，優(yōu)選二氯甲烷；溶劑與化合物(N)的體積質(zhì)量比較佳的為1050ml/g;所述的縛酸劑較佳的為吡啶、三乙胺、碳酸鉀和碳酸鈉中的一種或多種，優(yōu)選吡啶；所述的縛酸劑的用量較佳的為化合物(N)摩爾量的110倍，更佳的為24倍；所述的鹵甲酸酯的用量較佳的為化合物(N)摩爾量的15倍，更佳的為1.52倍；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為10°C5(TC，更佳的為20°C30°C;所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為210小時(shí)。本發(fā)明中，所述的化合物(J)可由下列方法制得將化合物(H)與化合物(S)1，2，4-三唑進(jìn)行縮合反應(yīng)，即可；^och2cf3、och2cf3^och2cf3\qch2cf3(H)(J)其中，所述的反應(yīng)的方法和條件均可為此類反應(yīng)的常規(guī)方法和條件，優(yōu)選的方法和條件如下溶劑中，在縮合劑和縛酸劑的作用下，將化合物(H)與化合物(S)l，2，4-三唑縮合，即可；其中，所述的溶劑較佳的為單鹵烷烴、多鹵烷烴和乙腈中的一種或多種；溶劑與化合物(H)的體積質(zhì)量比較佳的為1050ml/g;所述的縮合劑較佳的為三氯氧磷和/或三溴氧磷；所述的縮合劑的用量較佳的為化合物(H)摩爾量的210倍，更佳的為25倍；所述的縛酸劑較佳的為吡啶和/或三乙胺；所述的縛酸劑的用量較佳的為化合物(H)摩爾量的210倍，更佳的為24倍；所述的化合物(S)1，2，4-三唑的用量較佳的為化合物(H)摩爾量的210倍，更佳的為24倍；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為0°C30°C，更佳的為0°Cl(TC;所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為210小時(shí)。本發(fā)明中，所述的化合物(N)可由下列方法制得將化合物(F)與化合物(M)5-氟胞嘧啶反應(yīng)，即可；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中，所述的反應(yīng)的方法和條件均可為此類反應(yīng)的常規(guī)方法和條件，優(yōu)選的方法和條件如下溶劑中，在縛酸劑的作用下，化合物(F)和化合物(M)5-氟胞嘧啶反應(yīng)，即可；所述的溶劑較佳的為單鹵烷烴、多鹵烷烴、芳烴、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺(匿F)中的一種或多種，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺(DMF);溶劑與化合物(F)的體積質(zhì)量比較佳的為10100ml/g;所述的縛酸劑較佳的為1，8-二氮雜環(huán)[5，4，0]十一烯-7(DBU)、吡啶、三乙胺、碳酸鉀和碳酸鈉中的一種或多種，優(yōu)選DBU;所述的縛酸劑的用量較佳的為化合物(F)摩爾量的1.5IO倍，更佳的為1.53倍；所述的化合物(M)5-氟胞嘧啶的用量較佳的為化合物(F)摩爾量的O.53倍，更佳的為11.5倍；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為50°C120°C，更佳的為80°C100°C;所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為510小時(shí)。本發(fā)明中，所述的化合物(H)可由下列方法制得將化合物(F)與5-氟尿嘧啶(G)進(jìn)行反應(yīng)，即可；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(H)其中，所述的反應(yīng)的方法和條件均可為此類反應(yīng)的常規(guī)方法和條件，優(yōu)選的方法和條件如下溶劑中，在縛酸劑的作用下，將化合物(F)與5-氟尿嘧啶(G)進(jìn)行反應(yīng)，即可；其中，所述的溶劑較佳的為單鹵烷烴、多鹵烷烴、芳烴、乙腈和DMF中的一種或多種，優(yōu)選DMF;溶劑與化合物(F)的體積質(zhì)量比較佳的為10100ml/g;所述的縛酸劑較佳的為DBU、吡啶、三乙胺、碳酸鉀和碳酸鈉中的一種或多種，優(yōu)選DBU;縛酸劑的用量較佳的為化合物(F)摩爾量的110倍，更佳的為1.53倍；所述的化合物(G)的用量較佳的為化合物(F)摩爾量的0.53倍，更佳的為11.5倍；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為50°C12(TC，更佳的為80°CIO(TC;所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為510小時(shí)。本發(fā)明中，所述的化合物(F)可由已知的方法制得，參考文獻(xiàn)為Ji-QuanW，etal.Bioorganic&MedicinalChemistry,13(2)，549556，2004，反應(yīng)路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(E)(F)本發(fā)明還涉及一種制備化合物(I)的中間體化合物(J)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(N)本發(fā)明還涉及一種制備化合物(I)的中間體化合物(H)oHN'O'L。^OCH2CF3V、OCH2CF3<H)本發(fā)明進(jìn)一步涉及上述化合物(I)或其藥用鹽在制備抗腫瘤藥物或抗病毒藥物中的應(yīng)用。所述的腫瘤可以是食道、胃、腸、口腔、咽、喉、肺、結(jié)腸、乳腺、子宮、子宮內(nèi)膜、卵巢、前列腺、睪丸、膀胱、腎、肝、胰腺、骨、結(jié)締組織、皮膚、眼、腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位發(fā)生的癌，或者甲狀腺癌、白血病、何杰金氏病、淋巴瘤或骨髓瘤等。本發(fā)明的某些化合物可按照常規(guī)方法制備為藥用鹽的形式。包括其無(wú)機(jī)酸鹽和有13機(jī)酸鹽無(wú)機(jī)酸包括(但不限于)鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸和硝酸等中的一種或多種，有機(jī)酸包括(但不限于)乙酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸和草酸等等中的一種或多種。本發(fā)明進(jìn)一步涉及含上述化合物(I)或其藥用鹽的藥物組合物。本發(fā)明化合物的藥理活性使其可以用于制備抗腫瘤藥物或抗病毒藥物，因此本發(fā)明的化合物可與藥學(xué)上各種常用添加劑(如稀釋劑和賦形劑等)制成藥物組合物。根據(jù)治療目的，可將藥物組合物制成各種類型的給藥單位劑型，如片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等。為了使片劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知的并廣泛使用的賦形劑。例如，載體，如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素和硅酸等；粘合劑，如水、乙醇、丙醇、普通糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明教溶液，羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素和磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉和海帶粉，碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制劑，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氫化油；吸附促進(jìn)劑，如季胺堿和十二烷基硫酸鈉等；潤(rùn)濕劑，如甘油、淀粉等；吸附劑，如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤(rùn)土和膠體硅酸等；以及潤(rùn)滑劑，如純凈的滑石，硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇等。如果需要的話，還可以用通常的涂漬材料使片劑作為糖衣片劑、涂明膠膜片劑、腸衣片劑、涂膜片劑、雙層膜片劑及多層片劑。為了使丸劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知的并廣泛使用的賦性劑，例如，載體，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高嶺土和滑石等；粘合劑，如阿拉伯樹(shù)膠粉，黃著膠粉，明膠和乙醇等；崩解劑，如瓊脂和海帶粉等。為了使栓劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知并廣泛使用的賦性劑，例如，聚乙二醇，椰子油，高級(jí)醇，高級(jí)醇的酯，明膠和半合成的甘油酯等。為了制備針劑形式的藥物組合物，可將溶液和懸浮液消毒，并最好加入適量的氯化鈉，葡萄糖或甘油等，制成與血液等滲壓的針劑。在制備針劑時(shí)，也可使用本領(lǐng)域內(nèi)任何常用的載體。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的異硬脂醇，聚氧基化的異硬脂醇和聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，還可加入通常的溶解劑、緩沖劑和止痛劑等。根據(jù)需要，在治療精神分裂癥期間，也可加入著色劑、防腐劑、香料、調(diào)味劑、香化劑和其它藥物等。本發(fā)明的化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物組合物中的含量無(wú)特殊限制，可在很寬的范圍內(nèi)進(jìn)行選擇，通?？蔀橘|(zhì)量百分比170%，較佳的為質(zhì)量百分比130%。本發(fā)明中，所述的藥物組合物的給藥方法沒(méi)有特殊限制?？筛鶕?jù)病人年齡、性別和其它條件及癥狀，選擇各種劑型的制劑給藥。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑和膠囊是口服給藥；針劑可以單獨(dú)給藥，或者和注射用輸送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合進(jìn)行靜脈注射，如有必要可以單純用針劑進(jìn)行肌肉、皮內(nèi)、皮下或腹內(nèi)注射；栓劑為給藥到直腸。本發(fā)明中，可以根據(jù)服藥方法、病人年齡、性別和其它條件以及癥狀適當(dāng)?shù)剡x擇用藥劑量。通常的給藥劑量可為約0.1300mg藥物活性成分/kg體重/天。一般來(lái)說(shuō)，每個(gè)給藥單位劑型可含1200mg的藥物活性成分。14除特殊說(shuō)明外，本發(fā)明涉及的原料和試劑均市售可得。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于(1)本發(fā)明的開(kāi)環(huán)核苷嘧啶膦化物類化合物是一種全新的抗腫瘤的5_氟尿嘧啶前藥，其本身無(wú)細(xì)胞毒性，該類化合物可以避免5'_脫氧-5-氟尿苷的腸毒性，且具有較好的治療選擇性。(2)本發(fā)明的開(kāi)環(huán)核苷嘧啶膦化物類化合物在體內(nèi)具有較高的抗腫瘤活性。(3)本發(fā)明的開(kāi)環(huán)核苷嘧啶膦化物類化合物還具有較高的抗病毒活性。(4)本發(fā)明的開(kāi)環(huán)核苷嘧啶膦化物類化合物的制備方法成本低、收率高。綜上，本發(fā)明的化合物是一種很有應(yīng)用前景的可用于制備抗腫瘤及抗病毒新藥的化合物。具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。以下表1表4即為各實(shí)施例制得的化合物(I)的具體結(jié)構(gòu)'表1<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表3化合物R4化合物R25H+《CH3《CH329H3C'26H+N:C2HsC2H527H-!<C3H7C3H730知=028HC4H9NJH3C'表4化合物化合物31-CH335-CH2CH2CH2CH2CH332-CH2CH336〈-33-CH2CH2CH33734-CH2CH2CH2CH3實(shí)施例l制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-#-甲基胞嘧啶(化合物1)A、l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-尿嘧啶(化合物H)參照文獻(xiàn)方法(Ji-QuanW，etal.Bioorganic&MedicinalChemistry,13(2)，549556,2004)得到關(guān)鍵中間體[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基碘(化合物F)。將1.46g(ll.2mmol)5-氟尿嘧啶溶于30mLDMF中，加入1.77ml(12.llmmol)的DBU于80。C反應(yīng)lh。然后加入4g(9.3mmo1)[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦?；籽趸鵠乙基碘，IO(TC攪拌5h。蒸除有機(jī)溶劑，殘?jiān)苡?00mL二氯甲烷中，有機(jī)相用50mL飽和Na2C03水溶液和50mL飽和鹽水洗。有機(jī)相干燥(Na2S04)，過(guò)濾，蒸干后用硅膠柱純化，展開(kāi)劑氯仿甲醇=10:0.4得白色固體2g，收率50%，mpll8120°C。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):3.843.86(2H，m，N-^CH^O)，3.873.91(2H，m，N-CH2￡H2_0)，3.97(2H，s，0-￡H2P_)，4.204.22(4H，m，2XCF￡H2_0)，7.33(1H，d，6—H)，8.94(1H，br，NH)。B、l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-4-(1，2，4-三唑-1-基)-嘧啶-2-(lH)-酮(化合物J)取6.4g(93mmo1)1，2，4_三唑加入150ml無(wú)水乙腈中，冰浴冷卻至5°C以下，攪拌滴加2.Oml(21mmo1)三氯氧磷和15ml(0.108mol)三乙胺，然后再攪拌30min。撤掉冰浴，加入3.lg(7.3mmol)l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-尿嘧啶，20。C攪拌2h。溶液傾入120ml的5X碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷75mlX2萃取。回收有機(jī)溶劑，殘?jiān)唤?jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。C、l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-甲基胞嘧啶(化合物1)16取4.8g(10mmol)l-[雙(2，2，2_三氟乙基)-膦酰氧基]_5_氟_4_(1，2，4_三唑-1-基)_嘧啶_2-(lH)-酮加入到10ml甲胺水溶液(50mmol)和30ml二氧六環(huán)的混合液中，室溫25t:攪拌lh，蒸干。殘?jiān)?jīng)硅膠柱純化，得白色固體2g，收率45%，熔點(diǎn)98100°C。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):2.50(3H，s，NHCH3)，3.643.67(2H，m，N-￡H2CH2_0)，3.773.81(2H，m，N-CH2迅-0)，3.99(2H，s，O-迅P-)，4.254.27(4H，m，2XCF￡H2_0)，7.35(1H，d，6-H)，8.95(1H，br，NH)。實(shí)施例2制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-#-乙基胞嘧啶(化合物2)取4.8g(10mmol)l-[雙(2，2，2_三氟乙基)-膦酰氧基]_5_氟_4_(1，2，4_三唑-1-基)_嘧啶_2-(lH)-酮加入到5ml乙胺和30ml二氧六環(huán)的混合液中，室溫?cái)嚢鑜h，蒸干。殘?jiān)苡?0ml二氯甲烷中，有機(jī)相用50ml飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗，干燥(MgS0》，過(guò)濾，蒸干，殘?jiān)?jīng)硅膠柱純化，得白色固體2.3g，收率50X，熔點(diǎn)102104°C。工H-NMR(CDCl3)S(ppm):1.10(3H，t，N_CH2￡Ha)，3.003.10(2H，m，N-迅CH3)，3.663.69(2H，m，N-￡H2CH2_0)，3.773.80(2H，m，N-￡^CH2-0)，4.01(2H，s，0-￡H2P_)，4.204.23(4H，m，2XCF￡H2_0)，7.34(1H，d，6-H)，8.90(1H，br，NH)。實(shí)施例3制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-#-丙基胞嘧啶(化合物3)按照實(shí)施2的描述方法，以丙胺代替乙胺，得白色固體化合物3，收率45%。工H-NMR(CDC13)S(ppm):0.90(3H，t，N-CH2CH2￡H2)，1.401.45(2H，m，N_CH2￡H2CH3)，3.003.08(2H，m，N_￡H2CH2CH3)，3.443.47(2H，m，N-^CHfO)，3.673.70(2H，m，N-CH2￡H2_0)，3.89(2H，s，0-￡H2P_)，4.204.22(4H，m，2XCF3迅-0)，7.25(1H，d，6—H)，8.90(1H，br，NH)。實(shí)施例4制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-#-丁基胞嘧啶(化合物4)按照實(shí)施2的描述方法，以丁胺代替乙胺，得白色粘稠狀的l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-#-丁基胞嘧啶，收率40%。力-腿(CDCl3)S(ppm):0.87(3H，t，N-CH2CH2￡H2￡H》，1.271.32(2H，m，N_CH2CH￡H2CH3)，1.451.50(2H，m，N-CH^^CH^H^，3.303.35(2H，m，N-O^CH^H^H^，3.343.37(2H，m，N-￡H2CH2_0)，3.473.51(2H，m，N-CH2￡H2-0)，3.79(2H，s，0-￡H2P-)，4.154.17(4H，m，2XCF3迅-0)，7.15(1H，d，6—H)，8.85(1H，br，NH)。實(shí)施例5制備l-[雙(2，2，2_三氟乙基)_膦酰氧基]_5_氟_N4_異丙基胞嘧啶(化合物5)按照實(shí)施2的描述方法，以異丙胺代替乙胺，得白色固體l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-#-異丙基胞嘧啶，收率50%。力-NMR(CDCgS(ppm):1.071.27(6H，m，N-CH(CHjJ，3.333.40(lH，m，N_￡H(CH3)2)，3.743.76(2H，m，N-迅CH2—0)，3.853.88(2H，m，N-CH2迅-0)，3.90(2H，s，0-￡H2P-)，4.204.22(4H，m，2XCF￡H2_0)，7.23(1H，d，6-H)，8.94(1H，br，NH)。實(shí)施例6制備l-[雙(2，2，2_三氟乙基)_膦酰氧基]_5_氟_N4_異戊基胞嘧啶(化合物6)按照實(shí)施2的描述方法，以異戊胺代替乙胺，得白色液體l-[雙(2，2，2-三氟乙17基)-膦酰氧基]-5-氟-#-異戊基胞嘧啶，收率30%。力-NMR(CDCgS(卯m):0.860.89(6H，m，N—CH(CH2￡Ha)2)，1.131.16(4H，m，N_CH(￡^CH3)2)，3.433.46(1H，m，N-辺(CH2CH3)2)，3.643.66(2H，m，N-￡^CH2-0)，3.803.83(2H，m，N-CH2￡H2_0)，3.92(2H，s，O-迅P-)，4.204.22(4H，m，2XCF￡H2_0)，7.28(1H，d，6—H)，8.94(1H，br，NH)。實(shí)施例7制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)_膦酰氧基]_5-氟-N4-烯丙基胞嘧啶(化合物7)按照實(shí)施2的描述方法，以烯丙胺代替乙胺，得白色固體l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-#-烯丙基胞嘧啶，收率55%。熔點(diǎn)140143°C。力-NMR(CDCl3)S(ppm):3.443.46(2H，m，N-￡^CH2-0)，3.703.73(2H，m，N-CH2迅-0)，3.80(2H，s，0-￡H2P_)，3.903.95(2H，m，N_￡H2CH=CH2)，4.184.20(4H，m，2XCF￡H2_0)，4.965.19(2H，m，N-CH2CH=迅)，5.835.93(1H，m，N_CH2￡H=CH2)，7.69(1H，d，6_H)，8.05(1H，s，NH)。實(shí)施例8制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-#-苯基胞嘧啶(化合物8)按照實(shí)施2的描述方法，以苯胺代替乙胺，得黃色固體l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-苯基胞嘧啶，收率25%。熔點(diǎn)110112t:。力-NMR(CDCl》S(ppm):3.543.56(2H，m，N-￡^CH2-0)，3.573.61(2H，m，N-C^O^-O)，3.87(2H，s，0-￡H2P_)，4.204.22(4H，m，2XCF￡H2_0)，7.077.73(6H，m，6—H和Ar—H)，8.05(1H，s，NH)。實(shí)施例9制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)_膦酰氧基]_5-氟_N4_苯甲基胞嘧啶(化合物9)按照實(shí)施2的描述方法，以苯甲胺代替乙胺，得白色固體l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-苯甲基胞嘧啶，收率45%。力-NMR(CDCl3)S(ppm):3.583.60(2H，m，N-￡H2CH2_0)，3.623.65(2H，m，N-CH2￡H2_0)，3.87(2H，s，0-￡H2P-)，4.204.22(4H，m，2XCF3迅-0)，4.544.55(2H，m，N-￡H2Ph)，7.237.34(5H，m，Ar—H)，7.75(1H，d，6-H)，8.61(lH，s，NH)。實(shí)施例10制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-#-對(duì)甲氧基苯基胞嘧啶(化合物10)按照實(shí)施2的描述方法，以對(duì)甲氧苯胺代替乙胺，得黃棕色固體l-[雙(2，2，2_三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-^-對(duì)甲氧基苯基胞嘧啶，收率20%。熔點(diǎn)113115°C。工H-NMR(CDCl3)S(ppm):3.563.58(2H，m，N-￡H2CH2_0)，3.583.61(2H，m，N-CH2￡H2_0)，3.74(3H，s，0CH3)，3.87(2H，s，O-逃P-)，4.244.26(4H，m，2XCF￡H2_0)，6.917.55(4H，m，Ar-H)，7.76(1H，d，6-H)，8.51(1H，t，NH)。實(shí)施例ll制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-#，#-二甲基胞嘧啶(化合物11)按照實(shí)施2的描述方法，以二甲胺代替乙胺，得白色固體l-[雙(2，2，2-三氟乙基)_膦酰氧基]-5-氟-N4，N4-二甲基胞嘧啶，收率60%。熔點(diǎn)140143°C。力-NMR(CDC13)S(ppm):3.06(6H，s，N_(CH3)2)，3.663.69(2H，m，N-^CH^O)，3.773.81(2H，m，N-CH2巡-0)，3.99(2H，s，O-^P-)，4.254.27(4H，m，2XCF3邁2-0)，7.69(1H，d，6-H)，188.02(1H，s，NH)。實(shí)施例12制備1-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4，N4-二乙基胞嘧啶(化合物12)按照實(shí)施2的描述方法，以二乙胺代替乙胺，得白色固體l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4，N4-二乙基胞嘧啶，收率50^H-NMR(CDCgS(卯m):1.16(6H，t，N-(CH2￡H2)2)，3.003.03(4H，m，N_(￡^CH3)2)，3.763.79(2H，m，N-￡H2CH2_0)，3.873.89(2H，m，N-CH2迅-0)，4.09(2H，s，O-迅P-)，4.254.27(4H，m，2XCF￡H2_0)，7.69(1H，d，6-H)，7.95(1H，s，NH)。實(shí)施例13制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(甲氧基)-5-氟-嘧啶-2-(lH)-酮(化合物13)取4.8g(10mmol)l-[雙(2，2，2_三氟乙基)-膦酰氧基]_5_氟_4_(1，2，4_三唑-l-基)-嘧啶-2-(lH)-酮(化合物J)加入到50ml無(wú)水甲醇(1.23mol)和5ml無(wú)水三乙胺的混合液中，回流30min，蒸干，殘?jiān)苡?00ml二氯甲烷中，用100ml水洗滌。分出有機(jī)層，用無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，有機(jī)溶劑蒸干。經(jīng)硅膠柱純化，得白色固體2.3g，收率51%，熔點(diǎn)160162。C。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):3.753.77(2H，m，N-CH2￡H2_0)，3.873.89(5H，m，N-CH2迅-0and4_0CH3)，4.06(2H，s，O-迅P-)，4.254.27(4H，m，2XCF3迅-0)，8.03(1H，d，6-H)。實(shí)施例14制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(乙氧基)-5-氟-嘧啶-2-(lH)-酮(化合物14)按照實(shí)施13的描述方法，以無(wú)水乙醇代替無(wú)水甲醇，得白色固體l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(乙氧基)-5-氟-嘧啶-2-(lH)-酮，收率40%。工H-NMR(CDCl3)S(ppm):1.25(3H，t，4-0CH￡Ha)，3.723.75(2H，m，N-逃CH2-0)，3.873.92(4H，m，N_CH2CH2_Oand4_0￡^CH3)，4.08(2H，s，0-迅P-)，4.284.29(4H，m，2XCF3迅-0)，8.03(1H，d，6-H)。實(shí)施例15制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(丙氧基)-5-氟-嘧啶-2-(lH)-酮(化合物15)按照實(shí)施13的描述方法，以丙醇代替無(wú)水甲醇，得白色固體l-[雙(2，2，2_三氟乙基)_膦酰氧基]-4-(丙氧基)_5-氟-嘧啶-2-(lH)_酮，收率35%。力-NMR(CDCl3)S(ppm):0.95(3H，t，4_0CH2CH2￡H》，1.301.35(2H，m，4_0CH2￡H2CH3)，3.763.78(2H，m，N-￡H2CH2-0)，3.883.91(4H，m，N-CH2￡H2_0and4_0￡H2CH2CH3)，4.07(2H，s，0-￡H2P_)，4.264.28(4H，m，2XCF￡H2_0)，8.00(1H，d，6_H)。實(shí)施例16制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(丁氧基)-5-氟-嘧啶2-(lH)-酮(化合物16)按照實(shí)施13的描述方法，以正丁醇代替無(wú)水甲醇，得白色固體l-[雙(2，2，2_三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(丁氧基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)_酮，收率36%。力-NMR(CDC13)S(ppm):0.89(3H，t，4_0CH2CH2CH2￡Ha)，1.291.35(2H，m，A-OCH^H^^CHs)，1.471.50(2H，m，4-OCH2O^CH2CH3)，3.753.77(2H，m，N-^CH^O)，3.903.93(4H，m，N-CH2迅-Oand4-0迅(^2(:112(:113)，4.06(2H，s，0-￡H2P-)，4.254.27(4H，m，2XCF￡H2_0)，7.95(1H，d，6-H)。實(shí)施例17制備1-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(異丙氧基)_5-氟-嘧啶-2-(lH)-酮(化合物17)按照實(shí)施13的描述方法，以異丙醇代替無(wú)水甲醇，得白色固體l-[雙(2，2，2_三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(異丙氧基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮，收率31%。力-NMR(CDC13)S(ppm):1.171.28(6H，m,4-0CH(CHj。)，3.763.77(2H，m，N-￡H2CH2-0)，3.903.93(3H，m，N-CH2￡H2_0and4_0￡H(CH3)2)，4.08(2H，s，0-￡H2P_)，4.254.27(4H，m，2XCF3O^-0)，7.88(1H，d，6—H)。實(shí)施例18制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(苯氧基)-5-氟-嘧啶-2-(lH)-酮(化合物18)按照實(shí)施13的描述方法，以苯酚代替無(wú)水甲醇，以二氧六環(huán)作溶劑，得灰色固體l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(苯氧基)-5-氟-嘧啶-2-(lH)-酮，收率25%。^-NMR(CDCl3)S(ppm):，3.743.76(2H，m，N-￡H2CH2_0)，3.883.91(2H，m，N_CH2CH2-0)，4.08(2H，s，0-迅P-)，4.274.29(4H，m，2XCF3￡H2_0)，7.277.73(6H，m，6—H和Ar—H)。實(shí)施例19制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]_5-氟-硫代尿嘧啶(化合物19)取4.8g(10mmol)l-[雙(2，2，2_三氟乙基)-膦酰氧基]_5_氟_4_(1，2，4_三唑-1-基)_嘧啶-2-(1H)-酮(化合物J)懸浮于100ml乙睛中，攪拌下滴加5ml硫代乙酸(5.35g，70.39mmol)，室溫(25°C)攪拌過(guò)夜。溶液用250ml二氯甲烷稀釋后用250ml飽和碳酸氫鈉溶液和250ml飽和食鹽水洗。有機(jī)層用無(wú)水Na2S04干燥，濃縮。殘?jiān)尤?0ml無(wú)水三乙胺，回流30min，蒸干。經(jīng)硅膠柱純化，得淡黃色固體2g，收率45%，熔點(diǎn)180182°C。工H-NMR(CDCl3)S(ppm):3.803.82(2H，m，N-迅CH2—0)，3.833.85(2H，m，N-CH[2￡H2_0)，3.93(2H，s，0-￡H2P_)，4.204.22(4H，m，2XCF3迅-0)，7.90(1H，d，6—H)，8.94(1H，br，NH)。實(shí)施例20制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(乙硫基)_5-氟-嘧啶-2-(lH)-酮(化合物20)按照實(shí)施19的描述方法，以乙硫醇代替硫代乙酸得黃色固體l-[雙(2，2，2_三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(乙硫基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮，收率56%。力-NMR(CDC13)S(ppm):1.21(3H，t，4-SCH2￡Ha)，2.912.94(2H，m，4-SCH。CHj，3.803.83(2H，m，N-￡H2CH2-0)，3.833.84(2H，m，N-CH2￡H2_0)，3.91(2H，s，O-迅P-)，4.204.22(4H，m，2XCF3迅-0)，8.05(1H，d，6—H)。實(shí)施例21制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(丙硫基)-5-氟-嘧啶-2-(lH)-酮(化合物21)按照實(shí)施19的描述方法，以丙硫醇代替硫代乙酸得黃色固體l-[雙(2，2，2_三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(丙硫基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮，收率45%。力-NMR(CDC13)S(ppm):0.96(3H，t，4-SCH2CH￡H2)，1.901.55(2H，m，4-SCH2迅CH3)，2.902.98(2H，m，4-SCH二CH。CHj，3.703.73(2H，m，N-￡H2CH2_0)，3.753.77(2H，m，N-CH2￡H2_0)，3.91(2H，s，O-迅P-)，4.204.22(4H，m，2XCF￡H2_0)，7.74(1H，d，6—H)。實(shí)施例22制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(丁硫基)-5-氟-嘧啶-2-(lH)-酮(化合物22)按照實(shí)施19的描述方法，以丁硫醇代替硫代乙酸得黃色固體l-[雙(2，2，2_三20氟乙基)-膦酰氧基]-4-(丁硫基)-5-氟-嘧啶-2-(lH)_酮，收率40%。丄謹(jǐn)R(CDCl3)S(ppm):0.92(3H，t，4_SCH2CH2CH2￡Ha)，1.281.32(2H，m，4_SCH2CH2CH2￡Ha)，1.861.90(2H，m，4-SCH2￡H2CH2CH3)，2.882.92(2H，m，4_S￡H2CH2CH2CH3)，3.783.80(2H，m，N-￡H2CH2-0)，3.823.84(2H，m，N-CH2￡H2_0)，3.95(2H，s，O-迅P-)，4.204.22(4H，m，2XCF3O^-0)，7.64(1H，d，6—H)。實(shí)施例23制備1-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(異丙硫基)-5-氟-嘧啶-2-(lH)-酮(化合物23)按照實(shí)施19的描述方法，以異丙硫醇代替硫代乙酸得黃色固體l-[雙(2，2，2_三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(異丙硫基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)_酮，收率30%。力-NMR(CDC13)S(ppm):1.311.36(6H，m,4-SCH(CHjJ,2.902.92(1H，m，4_S￡H(CH3)2)，3.803.82(2H，m，N-￡H2CH2_0)，3.833.85(2H，m，N-CH2￡H2_0)，3.95(2H，s，0-￡H2P_)，4.204.22(4H，m，2XCF￡H2_0)，7.70(1H，d，6-H)。實(shí)施例24制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(苯硫基)-5-氟-嘧啶-2-(lH)-酮(化合物24)按照實(shí)施19的描述方法，以苯硫酚代替硫代乙酸得黃色固體l-[雙(2，2，2_三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(苯硫基)-5-氟-嘧啶-2-(lH)_酮，收率20%。丄謹(jǐn)R(CDCl3)S(ppm):3.723.74(2H，m，N-￡^CH2-0)，3.883.90(2H，m，N-C^O^-O)，4.08(2H，s，0-￡H2P_)，4.274.29(4H，m，2XCF3迅-0)，7.047.63(6H，m，6—H和Ar—H)。實(shí)施例25制備1-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-((二甲胺基)亞甲基)胞嘧啶(化合物25)A.l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-胞嘧啶(化合物N)將7.lg(55mmo1)5-氟胞嘧啶懸浮于150mLDMF中，加入8.lmL(55.3,1)的DBU于80。C反應(yīng)lh。然后加入24g(55.8mmo1)[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基碘，10(TC攪拌5h。蒸除有機(jī)溶劑，殘?jiān)苡?00mL二氯甲烷中，有機(jī)相用100mL飽和Na2C03水溶液和100mL飽和鹽水洗。有機(jī)相干燥(Na^0》，過(guò)濾，蒸干后用硅膠柱純化，展開(kāi)劑氯仿:甲醇=10:1得白色固體14g，收率58%，mpl10112°C。力-腿(CDCl3)S(卯m):3.863.88(2H，t，N-^CH^O)，3.953.96(4H，m，N-CH2￡H2_0and0-逃P-)，4.384.45(4H，m，2XCF￡H2_0)，7.42(1H，d，6-H)。B.N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛將63g(0.5mo1)脫水后新蒸的硫酸二甲酯加入36.5g(0.5mo1)干燥的N，N-二甲基甲酰胺中。在攪拌下加熱到75t:左右，此溫度維持3小時(shí)，然后在冰鹽水中冷卻待用。將27g(0.5mo1)甲醇鈉懸浮于200ml的3060°C的石油醚中，冰鹽浴冷卻下慢慢滴加前面制備的混合液，保持溫度-5t:以下。滴加完畢，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，濾去固體。澄清液蒸餾，收集104106。C餾分，得無(wú)色液體40g，收率65%。C.1-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-((二甲胺基)亞甲基)胞嘧啶(化合物25)430mg(lmmol)l-[雙(2，2，2_三氟乙基)-膦酰氧基]_5_氟-胞嘧啶加入10ml甲醇，攪拌下慢慢滴加O.18ml(1.3mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。室溫(25°C)攪拌2小時(shí)后，溶劑蒸干，殘?jiān)?jīng)硅膠柱純化，得白色固體380mg，收率80X，熔點(diǎn)15021152°C。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):3.18禾卩3.0(6H，2s，4_N=CHN(CHjJ,3.853.88(2H，t，N-￡^CH2-0)，3.953.97(4H，m，N-CH2逃-0andO-逃P-)，4.384.43(4H，m，2XCF3迅-0)，7.88(1H，d，6_H)，8.65(1H，s，4_N=￡HN(CH3)2)。實(shí)施例26制備l-[雙(2，2，2_三氟乙基)_膦酰氧基]_5_氟_N4_((二乙胺基)亞甲基)胞嘧啶(化合物26)按照實(shí)施25的描述方法，以N，N-二乙基甲酰胺二甲基縮醛代替N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛得白色固體l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-#-((二乙胺基)亞甲基)胞嘧啶，收率62%，mp:164166。C。力-NMR(CDCl3)S(ppm):1.141.22(6H，2t，4-N=CHN(CH線)2)，3.523.59(4H，m，4-N=CHN(,H3)2)，3.853.88(2H，t，N-￡^CH2-0)，3.953.96(4H，m，N-CH2￡H2_0and0-￡H2P_)，4.384.45(4H，m，2XCF3迅-0)，7.82(1H，d，6-H)，8.66(1H，s，4-N=￡HN(CH2CH3)2)。實(shí)施例27制備1-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]_5_氟_N4_((二丙胺基)亞甲基)胞嘧啶(化合物27)按照實(shí)施25的描述方法，以N，N-二丙基甲酰胺二甲基縮醛代替N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛得白色固體l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-#-((二丙胺基)亞甲基)胞嘧啶，收率50%。丄H-腿(CDCl3)S(卯m):0.900.95(6H，m，4-N=CHN(CH2CH2￡H2)2)，1.221.26(4H，2t，4-N=CHN(CH2￡H2CH3)2)，3.503.54(4H，m，4-N=CHN(￡^CH2CH3)2)，3.863.88(2H，t，N-￡^CH2-0)，3.953.96(4H，m，N-CH2￡H2_0and0-￡H2P_)，4.384.45(4H，m，2XCF3迅-C)，7.80(1H，d，6—H)，8.65(1H，s，4—N=CH)。實(shí)施例28制備1-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]_5_氟_N4_((二丁胺基)亞甲基)胞嘧啶(化合物28)按照實(shí)施25的描述方法，以N，N-二丁基甲酰胺二甲基縮醛代替N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛得白色固體l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-W-((二丁胺基)亞甲基)胞嘧啶，收率45%。力-NMR(CDCl3)S(ppm):0.870.89(6H，m，4-N=CHN(CH2CH2CH￡H2)2)，1.271.35(4H，m，4-N=CHN(CH2CH2￡H2CH3)2)，1.491.54(4H，m，4-N=CHWCH^^CH^HD，3.503.60(4H，m，4-N=CHW^CH^H^HD，3.873.89(2H，t，N-迅CH2-0)，3.963.97(4H，m，N-CH2￡H2_0and0-￡H2P_)，4.384.45(4H，m，2XCF3迅-0)，7.78(1H，d，6—CHCF)，8.68(1H，s，4—N=CH)。實(shí)施例29制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-(2-(1-甲基)吡咯烷亞基)胞嘧啶(化合物29)按照實(shí)施25的描述方法，以N-甲基吡咯烷二甲基縮醛代替N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛得白色固體l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-#-(2-(1-甲基)吡咯烷亞基)胞嘧啶，收率75%，mp:198200°C。力-腿(CDCl3)S(卯m):1.972.04(2H，m，pyrrolidine-H)，3.013.05(5H，m，pyrrolidine—HandN_CH3)，3.503.54(2H，m，pyrrolidine-H)，3.843.86(2H，t，N_￡H2CH2-0)，3.933.96(4H，m，N-CH2￡H2-0andO-￡H2P_)，4.384.45(4H，m，2XCF3迅-0)，7.71(1H，d，6—H)。實(shí)施例30制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-(2-(1-甲基)哌啶亞基)胞苷(化合物30)按照實(shí)施25的描述方法，以N-甲基哌啶二甲基縮醛代替N，N-二甲基甲酰胺二22甲基縮醛得白色固體l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-#-(2-(1_甲基)哌啶亞基)胞苷，收率55%。力-NMR(CDClS(卯m):1.972.14(4H，m，piperidine-H)，3.053.08(5H，m，piperidine-H+andN_CH3)，3.523.56(2H，m，piperidine-H)，3.833.85(2H，t，N-￡^CH2-0)，3.913.93(4H，m，N-CH2￡H2_0and0-￡H2P_)，4.364.40(4H，m，2XCF3迅-0)，7.73(1H，d，6—H)。實(shí)施例31制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氫-2-氧代嘧啶_4-氨基甲酸甲酯(化合物31)430mg(lmmol)l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-胞嘧啶(化合物N)溶于20ml二氯甲烷中，加入0.2ml(2.5mmo1)吡啶，滴加0.2ml(2.57mmo1)的氯甲酸甲酯，室溫(25°C)攪拌lh。TLC檢測(cè)無(wú)原料，蒸除溶劑，用硅膠柱純化，展開(kāi)劑氯仿甲醇=10:0.5，得白色固體410mg，收率80X，mp:100102°C。力-腿(CDCl3)S(卯m):3.853.88(2H，t，N-￡^CH2-0)，3.953.97(4H，m，N-CH2￡H2_0andO-迅P-)，4.15(3H，s，CH3)，4.384.45(4H，m，2XCF￡H2_0)，7.42(1H，d，6—H)。實(shí)施例32制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氫-2-氧代嘧啶_4-氨基甲酸乙酯(化合物32)按照實(shí)施31的描述方法，以氯甲酸乙酯代替氯甲酸甲酯得白色固體l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氫-2-氧代嘧啶-4-氨基甲酸乙酯，收率85%。工H-NMR(CDCl3)S(ppm):1.70(3H，t，4_CH2￡H2)，3.87(2H，t，N-￡H2CH2_0)，3.953.97(4H，m，N-CH2迅-0and0-￡H2P_)，4.15(2H，m，4_￡H2CH3)，4.384.45(4H，m，2XCF￡H2_0)，7.42(1H，d，6-H)。實(shí)施例33制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氫-2-氧代嘧啶_4-氨基甲酸丙酯(化合物33)按照實(shí)施31的描述方法，以氯甲酸丙酯代替氯甲酸甲酯得白色固體l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]_5-氟-1，2-二氫-2-氧代嘧啶-4-氨基甲酸丙酯，收率90%。工H-NMR(CDCl3)S(ppm):0.98(3H，t，4_CH2CH2￡H》1.711.75(2H，m，4-CH2迅CH3)，3.86(2H，t，N-迅CH2-0)，3.953.96(4H，m，N-CH2迅-0andO-迅P-)，4.14(2H，t，4-逃CH2CH3)，4.394.45(4H，m，2XCF￡H2_0)，7.42(1H，d，6—H)。實(shí)施例34制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氫-2-氧代嘧啶_4-氨基甲酸丁酯(化合物34)按照實(shí)施31的描述方法，以氯甲酸丁酯代替氯甲酸甲酯得白色固體l-[雙(2，2，2-三氟乙基)_膦酰氧基]_5-氟-1，2-二氫-2-氧代嘧啶-4-氨基甲酸丁酯。收率，86%，mp:8485。CH-NMR(CDCl3)S(ppm):0.95(3H，t，4-CH2CH2CH2￡H2)，1.411.45(2H，m，4-CH2CH2CH2CH3)，1.661.71(2H，m，4_(^2迅(:112(:113)，3.86(2H，t，N-^CHfO)，3.943.95(4H，m，N-CH2逃-0and0-￡H2P_)，4.19(2H，t，4_￡H2CH2CH2CH3)，4.374.46(4H，m，2XCF3迅-0)，7.39(1H，d，6—H)。實(shí)施例35制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氫-2-氧代嘧啶_4-氨基甲酸戊酯(化合物35)按照實(shí)施31的描述方法，以氯甲酸戊酯代替氯甲酸甲酯得白色固體l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氫-2-氧代嘧啶-4-氨基甲酸戊酯。收率84%，23mp:6870°C'H-NMR(CDCl3)S(ppm):0.90(3H，t，4-CH2CH2CH2CH2￡H2)，1.321.39(4H，m，4-CH2CH2￡H2CH2CH3)，1.691.72(2H，m，4_CH2￡^CH2CH2CH3)，3.86(2H，t，N-￡H2CH2_0)，3.943.96(4H，m，N-CH2￡HfOand0_CH2P_)，4.18(2H，t，4-逃(^2(:112(:113)，4.384.44(4H，m，2XCF￡H2_0)，7.41(1H，d，6_H)。實(shí)施例36制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氫-2-氧代嘧啶_4-氨基甲酸芐酯(化合物36)按照實(shí)施31的描述方法，以氯甲酸芐酯代替氯甲酸甲酯得白色固體l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]_5-氟-1，2-二氫-2-氧代嘧啶-4-氨基甲酸芐酯。收率，60%，mp:6466°C'H-NMR(CDCl3)S(ppm):3.85(2H，t，N_CH2CH2-0)，3.373.45(4H，m，N-CH2CH2-0and0-迅P-)，5.20(2H，s，4_CH2Ph)，4.384.45(4H，m，2XCF￡H2_0)，7.307.48(6H，d，6-Hand4_CH2Ph_H)。實(shí)施例37制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氫-2-氧代嘧啶_4-氨基甲酸苯酯(化合物37)按照實(shí)施31的描述方法，以氯甲酸苯酯代替氯甲酸甲酯得白色固體l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氫-2-氧代嘧啶-4-氨基甲酸芐酯，收率50%。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):3.84(2H，t，N-￡H2CH2_0)，3.923.95(4H，m，N-CH2￡H2_0and0-￡H2P_)，4.384.45(4H，m，2XCF3迅-0)，7.267.44(6H，m，6_Hand4—Ph—H)。-5-氟-N4-甲基胞嘧啶(化合物1)l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-甲基胞嘧啶(化合物1)取4.8g(10mmol)l-[雙(2，2，2_三氟乙基)-膦酰氧基]_5_氟_4_(1，2，4_三唑-1-基)_嘧啶-2-(1H)-酮(化合物J)加入到甲胺水溶液(200mmo1甲胺)和30ml二氯甲烷的混合液中，1(TC攪拌lh，蒸干。殘?jiān)?jīng)硅膠柱純化，得白色固體1.8g，收率40.4%。實(shí)施例39制備1-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟_N4_乙基胞嘧啶(化合物2)l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-#-乙基胞嘧啶(化合物2)取4.8g(10mmol)l-[雙(2，2，2_三氟乙基)-膦酰氧基]_5_氟_4_(1，2，4_三唑-1-基)_嘧啶_2-(lH)-酮(化合物J)加入到乙胺水溶液(120mmo1乙胺)和30ml乙腈的混合液中，5(TC攪拌lh，蒸干。殘?jiān)?jīng)硅膠柱純化，得白色固體2.2g，收率47.9%。實(shí)施例40制備1-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-乙基胞嘧啶(化合物2)l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-#-乙基胞嘧啶(化合物2)取4.8g(10mmol)l-[雙(2，2，2_三氟乙基)-膦酰氧基]_5_氟_4_(1，2，4_三唑-1-基)_嘧啶_2-(lH)-酮(化合物J)加入到乙胺水溶液(120mmo1乙胺)和30ml苯的混合液中，5(TC攪拌lh，蒸干。殘?jiān)?jīng)硅膠柱純化，得白色固體2.lg，收率45.8%。實(shí)施例41制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(甲氧基)_5-氟-嘧啶-2-(lH)-酮(化合物13)取4.8g(10mmol)l-[雙(2，2，2_三氟乙基)-膦酰氧基]_5_氟_4_(1，2，4_三唑-1-基)_嘧啶_2-(lH)-酮(化合物J)加入到無(wú)水甲醇(50mmol)和50ml二氯甲烷的混合液中，5(TC下攪拌30min，蒸干，殘?jiān)苡?00ml二氯甲烷中，用100ml水洗滌。分出有機(jī)層，用無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，有機(jī)溶劑蒸干。經(jīng)硅膠柱純化，得白色固體2.Og，收率44.8%。實(shí)施例42制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(甲氧基)-5-氟-嘧啶-2-(lH)-酮(化合物13)取4.8g(10mmol)l-[雙(2，2，2_三氟乙基)-膦酰氧基]_5_氟_4_(1，2，4_三唑-1-基)_嘧啶-2-(1H)-酮(化合物J)加入到無(wú)水甲醇(2mo1)和50ml苯的混合液中，1(TC下攪拌2小時(shí)，蒸干，殘?jiān)苡?00ml二氯甲烷中，用100ml水洗滌。分出有機(jī)層，用無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，有機(jī)溶劑蒸干。經(jīng)硅膠柱純化，得白色固體2.lg，收率47.09%。實(shí)施例43制備1-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-((二甲胺基)亞甲基)胞嘧啶(化合物25)l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-NM(二甲胺基)亞甲基)胞嘧啶(化合物25)430mg(lmmol)1_[雙(2，2，2_三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-胞嘧啶加入10ml二氯甲烷，攪拌下慢慢滴加lmmolN，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。l(TC攪拌2小時(shí)后，溶劑蒸干，殘?jiān)?jīng)硅膠柱純化，得白色固體350mg，收率72%。實(shí)施例44制備1-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-((二甲胺基)亞甲基)胞嘧啶(化合物25)l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-NM(二甲胺基)亞甲基)胞嘧啶(化合物25)430mg(lmmol)l-[雙(2，2，2_三氟乙基)-膦酰氧基]_5_氟-胞嘧啶加入10ml乙腈，攪拌下慢慢滴加20mmolN，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。5(TC攪拌2小時(shí)后，溶劑蒸干，殘?jiān)?jīng)硅膠柱純化，得白色固體360mg，收率74%。實(shí)施例45制備1-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-((二甲胺基)亞甲基)胞嘧啶(化合物25)l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-NM(二甲胺基)亞甲基)胞嘧啶(化合物25)430mg(lmmol)1_[雙(2，2，2_三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-胞嘧啶加入10ml二氧六環(huán)，攪拌下慢慢滴加10mmolN，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。25。C攪拌2小時(shí)后，溶劑蒸干，殘?jiān)?jīng)硅膠柱純化，得白色固體357mg，收率73%。實(shí)施例46制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氫-2-氧代嘧啶_4-氨基甲酸甲酯(化合物31)430mg(lmmol)l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-胞嘧啶(化合物N)溶于20ml乙腈中，加入lmmol三乙胺，滴加lmmol的氯甲酸甲酯，l(TC攪拌lh。TLC檢測(cè)無(wú)原料，蒸除溶劑，用硅膠柱純化，展開(kāi)劑氯仿甲醇=10:0.5，得白色固體400mg，收率82%。實(shí)施例47制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氫-2-氧代嘧啶_4-氨基甲酸甲酯(化合物31)430mg(lmmol)l-[雙(2，2，2_三氟乙基)-膦酰氧基]_5_氟-胞嘧啶(化合物N)溶于20mlDMF中，加入10mmol碳酸鉀，滴加5mmo1的氯甲酸甲酯，50。C攪拌lh。TLC檢測(cè)無(wú)原料，蒸除溶劑，用硅膠柱純化，展開(kāi)劑氯仿甲醇=10:0.5，得白色固體392mg，收率80%。實(shí)施例48制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氫-2-氧代嘧啶_4-氨基甲酸甲酯(化合物31)430mg(lmmol)l-[雙(2，2，2_三氟乙基)-膦酰氧基]_5_氟-胞嘧啶(化合物N)溶于20ml苯中，加入lOmmol碳酸鈉，滴加5mmo1的氯甲酸甲酯，5(TC攪拌lh。TLC檢測(cè)無(wú)原料，蒸除溶劑，用硅膠柱純化，展開(kāi)劑氯仿甲醇=10:0.5，得白色固體392mg，收率80%。實(shí)施例49制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]_5_氟-尿嘧啶(化合物H)參照文獻(xiàn)方法(Ji-QuanW，etal.Bioorganic&MedicinalChemistry,13(2)，549556,2004)得到關(guān)鍵中間體[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦?；籽趸鵠乙基碘(化合物F)。將4.65mmol5-氟尿嘧啶溶于30mL二氯甲烷中，加入9.3mmo1的吡啶于80。C反應(yīng)lh。然后加入4g(9.3mmo1)[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦?；籽趸鵠乙基碘，50。C攪拌5h。蒸除有機(jī)溶劑，殘?jiān)苡?00mL二氯甲烷中，有機(jī)相用50mL飽和Na2C03水溶液和50mL飽和鹽水洗。有機(jī)相干燥(Na^O》，過(guò)濾，蒸干后用硅膠柱純化，展開(kāi)劑氯仿甲醇=10:0.4得白色固體2g，收率50%。實(shí)施例50制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-4-(1，2，4-三唑-1-基)_嘧啶-2-(1H)-酮(化合物J)取lg(14.6mmol)l，2，4-三唑加入150ml二氯甲烷中，冰浴冷卻至0。C以下，攪拌滴加14.6mmo1三溴氧磷和14.6mmo1吡啶，然后再攪拌30min。撤掉冰浴，加入3.lg(7.3mmol)l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-尿嘧啶，20。C攪拌2h。溶液傾入120ml的5X碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷75mlX2萃取?；厥沼袡C(jī)溶劑，殘?jiān)唤?jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例51l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-胞嘧啶(化合物N)將27.9mmo15_氟胞嘧啶懸浮于150mL二氯甲烷中，加入83.7mmo1的吡啶于80°C反應(yīng)lh。然后加入24g(55.8mmo1)[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦?；籽趸鵠乙基碘，50。C攪拌5h。蒸除有機(jī)溶劑，殘?jiān)苡?00mL二氯甲烷中，有機(jī)相用100mL飽和Na2C03水溶液和100mL飽和鹽水洗。有機(jī)相干燥(Na2S04)，過(guò)濾，蒸干后用硅膠柱純化，展開(kāi)劑氯仿甲醇=10:1得白色固體6g，收率50%。實(shí)施例52制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-尿嘧啶(化合物H)參照文獻(xiàn)方法(Ji-QuanW，etal.Bioorganic&MedicinalChemistry,13(2)，549556，2004)得到關(guān)鍵中間體[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦?；籽趸鵠乙基碘(化合物F)。將27.9mmol5-氟尿嘧啶溶于30mL苯中，加入93mmol的三乙胺于8(TC反應(yīng)lh。然后加入4g(9.3mmol)[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基碘，120。C攪拌5h。蒸除有機(jī)溶劑，殘?jiān)苡?00mL二氯甲烷中，有機(jī)相用50mL飽和Na2C03水溶液和50mL飽和鹽水洗。有機(jī)相干燥(Na^O》，過(guò)濾，蒸干后用硅膠柱純化，展開(kāi)劑氯仿甲醇=10:0.4得26白色固體2g，收率50%。實(shí)施例53制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-4-(1，2，4-三唑-1-基)_嘧啶_2-(1H)-酮(化合物J)取5g(73mmol)1，2，4_三唑加入150ml二氯甲烷中，冰浴冷卻至0°C以下，攪拌滴加73mmol三溴氧磷和73mmol妣啶，然后再攪拌30min。撤掉冰浴，加入3.lg(7.3mmo1)l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]_5-氟-尿嘧啶，3(TC攪拌2h。溶液傾入120ml的5%碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷75mlX2萃取?；厥沼袡C(jī)溶劑，殘?jiān)唤?jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例54l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-胞嘧啶(化合物N)將O.17mol5-氟胞嘧啶懸浮于150mL苯中，加入0.6mol的三乙胺于80。C反應(yīng)lh。然后加入24g(55.8mmo1)[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦?；籽趸鵠乙基碘，120。C攪拌5h。蒸除有機(jī)溶劑，殘?jiān)苡?00mL二氯甲烷中，有機(jī)相用100mL飽和Na2C03水溶液和100mL飽和鹽水洗。有機(jī)相干燥(Na^O》，過(guò)濾，蒸干后用硅膠柱純化，展開(kāi)劑氯仿甲醇=10:1得白色固體10g，收率42X。實(shí)施例55制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-尿嘧啶(化合物H)參照文獻(xiàn)方法(Ji-QuanW，etal.Bioorganic&MedicinalChemistry,13(2)，549556，2004)得到關(guān)鍵中間體[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦?；籽趸鵠乙基碘(化合物F)。將27.9mmol5-氟尿嘧啶溶于30mL乙腈中，加入46.5mmo1的碳酸鉀于8(TC反應(yīng)lh。然后加入4g(9.3mmol)[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦?；籽趸鵠乙基碘，120。C攪拌5h。蒸除有機(jī)溶劑，殘?jiān)苡?00mL二氯甲烷中，有機(jī)相用50mL飽和Na2C03水溶液和50mL飽和鹽水洗。有機(jī)相干燥(Na^O》，過(guò)濾，蒸干后用硅膠柱純化，展開(kāi)劑氯仿甲醇=10:0.4得白色固體1.8g，收率45X。實(shí)施例56制備l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-4-(1，2，4-三唑-1-基)_嘧啶-2-(1H)-酮(化合物J)取3g(43.8mmo1)1，2，4-三唑加入150ml二氯甲烷中，冰浴冷卻至0°C以下，攪拌滴加43.8mmo1三氯氧磷和43.8mmo1吡啶，然后再攪拌30min。撤掉冰浴，加入3.lg(7.3mmol)l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-尿嘧啶，30。C攪拌2h。溶液傾入120ml的5X碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷75mlX2萃取。回收有機(jī)溶劑，殘?jiān)唤?jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例57l-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-胞嘧啶(化合物N)將0.17mol5-氟胞嘧啶懸浮于150mL乙腈中，加入0.28mol的碳酸鉀于80。C反應(yīng)lh。然后加入24g(55.8mmo1)[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基碘，120。C攪拌5h。蒸除有機(jī)溶劑，殘?jiān)苡?00mL二氯甲烷中，有機(jī)相用100mL飽和Na2C03水溶液和100mL飽和鹽水洗。有機(jī)相干燥(Na2S04)，過(guò)濾，蒸干后用硅膠柱純化，展開(kāi)劑氯仿甲醇=10:l得白色固體llg，收率46X。效果實(shí)施例1本發(fā)明的化合物(I)的抗腫瘤活性試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明的化合物(I)進(jìn)行了腫瘤細(xì)胞增殖抑制試驗(yàn)。試驗(yàn)方法采用常規(guī)的MTT法。細(xì)胞株選用TGC-007(A549，肺癌)，TGC-043(HCT116，結(jié)腸癌)，TGC-019(MCF-7，乳腺癌)，TGC-039(BEL-7402，肝癌)。實(shí)驗(yàn)中所用四種細(xì)胞的濃度皆為5X106/ml。樣品配制將110.8mg藥物放在消毒研缽中，加入50ul吐溫_80(占最終藥物溶液總體積的1%)濕潤(rùn)作助懸劑，再加入以生理鹽水配制的0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)溶液7.72ml，研成混懸液應(yīng)用。濃度分別為實(shí)施例4所得化合物(I)(CMC混懸，灌胃，劑量為lmmol/kg)，配制濃度為19.5mg/ml，取195mg藥物用10.OmlCMC液混懸；實(shí)施例16所得化合物(I)(CMC混懸，灌胃，劑量為lmmol/kg)，配制濃度為19.5mg/ml，取177mg藥物用9.10mlCMC液混懸；實(shí)施例25所得化合物(I)(CMC混懸，灌胃，劑量為lmmol/kg)，配制濃度為20.5mg/ml，取184mg藥物用9.00mlCMC液混懸；實(shí)施例29所得化合物(I)(CMC混懸，灌胃，劑量為lmmol/kg):配制濃度為20.48mg/ml，取166mg藥物用8.13mlCMC液混懸；實(shí)施例35所得化合物(I)(CMC混懸，灌胃，劑量為lmmol/kg)，配制濃度為21.8mg/ml，取188mg藥物用8.65mlCMC液混懸。將上市的抗腫瘤藥物卡培他濱作陽(yáng)性對(duì)照，給藥劑量lmmol/kg，CMC液混懸后灌胃。配制濃度為14.36mg/ml，取110.8mg藥物用7.72mlCMC液混懸。陰性對(duì)照組用藥配制方法同上，僅在研磨時(shí)不加入藥物。給藥體積=0.5ml/20g。動(dòng)物采用BALB/CA-皿鼠(20_24g)，中國(guó)科學(xué)院上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。MTT實(shí)驗(yàn)按照中空纖維測(cè)定操作規(guī)程進(jìn)行，540nm-630nm讀數(shù)。sc代表皮下接種，ip代表腹腔接種。表5本發(fā)明的化合物(I)對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制率(％)樣品A-549肺癌MCF-7乳腺癌BEL-7402肝癌HCT-116結(jié)腸癌scipscipscscip實(shí)施例4//4.74/11.061348//實(shí)施例167.76345.64/5.8510.277.4714.84實(shí)施例25/////12.46/20.32實(shí)施例29//7.392.961.521.4215.6917.07實(shí)施例35//7.284.362.103.1616.5012.00卡培他濱23.583.4842.249.5616.131.557.225.15以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物(I)具有良好的抗腫瘤活性，多個(gè)化合物活性高于上市藥物卡培他濱，因此本發(fā)明化合物及其鹽類可以用于制備抗腫瘤藥物。28權(quán)利要求一種如式(I)所示的開(kāi)環(huán)核苷膦化物類化合物或其藥用鹽，其中，R為單取代或雙取代的氨基R1和R2獨(dú)自的為氫、含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、或者取代或未取代的低級(jí)芳烷基，但不同時(shí)為氫；或者，R為烷氧基或烷硫基，結(jié)構(gòu)為-XR3，X為O或S，R3為氫、含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、或者取代或未取代的低級(jí)芳烷基；或者，R為取代的亞胺基其中R4和R5獨(dú)自的為氫或者連接兩個(gè)低級(jí)烷基的氨基，但不同時(shí)為氫，或者R4和R5成環(huán)為N-取代的吡咯烷或N-取代的哌啶；其中N-取代的吡咯烷或N-取代的哌啶為N-上連接著含1-3個(gè)碳原子的直鏈烷基的吡咯烷或哌啶；或者，R為取代的氨基甲酸酯，結(jié)構(gòu)為R6為含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、或者取代或未取代的低級(jí)芳烷基；其中，所述的低級(jí)烷基是含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；所述的取代或未取代的芳基指的是取代或未取代的含至少一個(gè)芳環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)；所述的低級(jí)芳烷基為連接有C6～C12芳基的低級(jí)烷基。F2008102078819C0000011.tif,F2008102078819C0000012.tif,F2008102078819C0000013.tif,F2008102078819C0000014.tif2.如權(quán)利要求1所述的開(kāi)環(huán)核苷膦化物類化合物(I)或其藥用鹽，其特征在于所述的取代的C6_C12芳基中的取代為芳基上的氫被下述取代基中的一種或多種取代鹵素、硝基和&-(:3烷氧基；所述的取代的低級(jí)芳烷基中的取代為芳基上的氫被下述取代基中的一種或多種取代鹵素、硝基和烷氧基。3.如權(quán)利要求1所述的開(kāi)環(huán)核苷膦化物類化合物(I)或其藥用鹽，其特征在于在式(I)中當(dāng)r為單取代或雙取代的氨基+1<::2時(shí)，&和r2獨(dú)自的為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、-CH((^H山、烯丙基、苯基、芐基或?qū)籽醣交煌瑫r(shí)為氫；當(dāng)R為_(kāi)XR3，X為0或S時(shí)，R3為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基或苯基；當(dāng)R為取代的亞胺基+N-C(^時(shí)，14和&獨(dú)自的為氫、二甲基取代的氨基、二乙基取代的氨基、二丙基取代的氨基或二丁基取代的氨基，但不當(dāng)R為取代的氨基甲酸酯^入。/Re時(shí)，R6為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、芐基或苯H基。4.如權(quán)利要求13任一項(xiàng)所述的開(kāi)環(huán)核苷膦化物類化合物(I)的制備方法，其特征在于包含下列步驟當(dāng)化合物(I)中的R為單取代或雙取代的氨基-^N:C^2時(shí)，將化合物(J)與單取代或雙取代的胺HNR凡反應(yīng)，即可；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(I)其中，R和R2的定義同權(quán)利要求1或3;當(dāng)化合物(I)中的R為烷氧基或烷硫基-XR3時(shí)，將化合物(J)與醇或硫醇HXR3反應(yīng)，或者與硫代乙酸反應(yīng)，即可；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(J)其中，所述的R3和X的定義同權(quán)利要求1或3;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(!)R4當(dāng)化合物a)中的R為取代的亞胺基+N二c^:時(shí)，將化合物(N)與縮醛=7^:0::=4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>反應(yīng)，即可;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，所述的R4和Rs的定義同權(quán)利要求1或3，縮醛為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的縮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>醛；當(dāng)化合物(I)中的R為取代的氨基甲酸酯》mA^/R6吋，將化合物(N)與鹵甲酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，所述的R6的定義同權(quán)利要求1或3，Xa為鹵素。5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于當(dāng)化合物(I)中的R為單取代或雙取代的氨基+n^^2時(shí)，所述的反應(yīng)的溶劑為乙醚、苯、四氫呋喃、單鹵烷烴、多鹵烷烴、二氧六環(huán)和乙腈中的一種或多種；所述的胺HNR凡的用量為化合物(J)摩爾量的520倍；所述的反應(yīng)的溫度為10°C5(TC;所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止；當(dāng)化合物(I)中的R為烷氧基或烷硫基-XR3時(shí)，所述的反應(yīng)的溶劑選自乙醚、苯、四氫呋喃、單鹵烷烴、多鹵烷烴、二氧六環(huán)和乙腈中的一種或多種；所述的醇或硫醇HXRy或者硫代乙酸的用量為化合物(J)摩爾量的5200倍；所述的反應(yīng)的溫度為10°C50°C;所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止；當(dāng)化合物(I)中的R為取代的亞胺基+n^c(^時(shí)，所述的反應(yīng)的溶劑選自1-4水碳原子的低級(jí)脂肪醇、l-4個(gè)碳原子的單鹵烷烴、l-4個(gè)碳原子的多鹵烷烴、低級(jí)脂肪醚、乙腈和二氧六環(huán)中的種或多種；所述的縮醛為二甲基縮醛。3，^:CC^.所述的縮醛R70、/R4;C、Rs的用為化合物(N)摩爾量的120倍所述的反應(yīng)的溫度為10°C50°C;所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止；當(dāng)化合物(I)中的R為取代的氨基甲酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>■O'-Re時(shí)，所述的化合物(I)由下列方法制得溶劑中，在縛酸劑的作用下，將化合物(N)與氯甲酸酯反應(yīng)，即可；其中，所述的溶劑為單鹵烷烴、多鹵烷烴、芳烴、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種；所述的縛酸劑為吡啶、三乙胺、碳酸鉀和碳酸鈉中的一種或多種；所述的縛酸劑的用量為化合物(N)摩爾量的110倍；所述的鹵甲酸酯的用量為化合物(N)摩爾量的15倍；所述的反應(yīng)的溫度為10°C50°C;所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止。6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的化合物(J)由下列方法制得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>將化合物(H)與化合物(S)l，2，4-三唑進(jìn)行縮合反應(yīng)，即可；所述的化合物(N)由下列方法制得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>將化合物(F)與化合物(M)5-氟胞嘧啶反應(yīng)，即可。7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的化合物(J)由下列方法制得溶劑中，在縮合劑和縛酸劑的作用下，將化合物(H)與化合物(S)l，2，4-三唑縮合，即可；其中，所述的溶劑為單鹵烷烴、多鹵烷烴和乙腈中的一種或多種；所述的縮合劑為三氯氧磷和/或三溴氧磷；所述的縮合劑的用量為化合物(H)摩爾量的210倍；所述的縛酸劑為吡啶和/或三乙胺；所述的縛酸劑的用量為化合物(H)摩爾量的210倍；所述的化合物(S)l，2，4-三唑的用量為化合物(H)摩爾量的210倍；所述的反應(yīng)的溫度為0°C3(TC;所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止；所述的化合物(N)由下列方法制得溶劑中，在縛酸劑的作用下，化合物(F)和化合物(M)5-氟胞嘧啶反應(yīng)，即可；其中，所述的溶劑為單鹵烷烴、多鹵烷烴、芳烴、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種；所述的縛酸劑為1，8-二氮雜環(huán)[5，4，0]十一烯-7、吡啶、三乙胺、碳酸鉀和碳酸鈉中的一種或多種；所述的縛酸劑的用量為化合物(F)摩爾量的1.510倍；所述的化合物(M)5-氟胞嘧啶的用量為化合物(F)摩爾量的0.53倍；所述的反應(yīng)的溫度為50°C120°C;所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止。8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的化合物(H)由下列方法制得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>將化合物(F)與5-氟尿嘧啶(G)進(jìn)行反應(yīng)，即可c9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的化合物(H)由下列方法制得溶劑中，在縛酸劑的作用下，將化合物(F)與5-氟尿嘧啶(G)進(jìn)行反應(yīng)，即可；其中，所述的溶劑為單鹵烷烴、多鹵烷烴、芳烴、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種；所述的縛酸劑為1，8-二氮雜環(huán)[5，4，0]十一烯-7、吡啶、三乙胺、碳酸鉀和碳酸鈉中的一種或多種；縛酸劑的用量為化合物(F)摩爾量的110倍；所述的化合物(G)的用量為化合物(F)摩爾量的0.53倍；所述的反應(yīng)的溫度為50°C120°C;所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止。10.—種制備化合物(I)的中間體化合物(J)、中間體化合物(N)或中間體化合物(H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>11.一種如權(quán)利要求13任一項(xiàng)所述的開(kāi)環(huán)核苷膦化物類化合物(I)或其藥用鹽在制備抗腫瘤藥物或抗病毒藥物中的應(yīng)用。12.—種包含如權(quán)利要求13任一項(xiàng)所述的開(kāi)環(huán)核苷膦化物類化合物(I)或其藥用鹽的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種如式(I)所示的開(kāi)環(huán)核苷膦化物類化合物或其藥用鹽，及其制備方法和應(yīng)用、其中間體以及含其的藥物組合物。本發(fā)明的開(kāi)環(huán)核苷嘧啶膦化物類化合物本身無(wú)細(xì)胞毒性，抗腫瘤、抗病毒活性高，且具有較好的選擇性；且其制備方法成本低、產(chǎn)物收率高。文檔編號(hào)C07F9/6512GK101759720SQ20081020788公開(kāi)日2010年6月30日申請(qǐng)日期2008年12月26日優(yōu)先權(quán)日2008年12月26日發(fā)明者余建鑫,夏廣新,孫增銘,王征,翟富民,陳玉林,魏海洋申請(qǐng)人:上海信旗醫(yī)藥科技有限公司