專利名稱：一鍋法由鄰位香蘭素合成1,2,3-三甲氧基苯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機(jī)化合物的合成及制備方法，特別涉及一種l, 2， 3-三曱氧基苯的制備方法。
背景技術(shù)：
1， 2, 3-三曱氧基苯廣泛用于有機(jī)合成及制藥工業(yè)領(lǐng)域，它是生產(chǎn)多 種藥物的重要中間體。以前生產(chǎn)該產(chǎn)品都是利用傳統(tǒng)中藥五倍子及進(jìn)口塔 拉粉來生產(chǎn)的。專利申請(qǐng)200510018690.4公開了一種運(yùn)用焦性沒食子酸 制備l, 2， 3-三曱氧基苯的方法，專利申請(qǐng)200610030549.0公開了一種 采用茶條槭葉生產(chǎn)1, 2， 3-三曱氧基苯的方法。當(dāng)前還沒有工業(yè)上運(yùn)用 鄰位香蘭素經(jīng)Dakin氧化再甲基化的生產(chǎn)方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種1, 2, 3-三曱氧基苯的合成工藝，其工藝
路線為
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B v OCH3
本發(fā)明公開的一種l， 2, 3-三曱氧基苯的合成工藝包括如下步驟 (l)先將鄰位香蘭素、堿、水投入到反應(yīng)釜中，攪拌混合均勻后， 再投加雙氧水與其反應(yīng)；(2 )步驟1反應(yīng)結(jié)束后，同時(shí)投加硫酸二甲酯和石威液； (3 )投加完畢后在25 40。C下保溫2 5個(gè)小時(shí)；再升溫至8(K95。C 保溫2 5個(gè)小時(shí)；
(4) 步驟3反應(yīng)結(jié)束后，用溶劑對(duì)上述反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行萃取，濃縮得 到粗品；
(5) 將粗品、水、乙醇混合，升溫溶解后再冷卻結(jié)晶；
(6) 結(jié)晶完成后離心脫除溶劑，得到l, 2, 3-三甲氧基苯的成品。 其中步驟(l)中，所述堿優(yōu)選為氫氧化鈉或氫氧化鉀；所述投加雙
氧水采用的是滴加雙氧水的方式；所述雙氧水的濃度為3%~30%，優(yōu)選為 3%;過氧化氫、水、鄰位香蘭素、堿之間的摩爾比為1.2 1.6 : 17~23 : 0.7 1.3 : 1,優(yōu)選為1.5: 21.3: 1: 1。
步驟2中，判斷步驟1反應(yīng)終點(diǎn)通過薄層色語法(TLC)監(jiān)測(cè)，展 開劑為4/6乙酸乙酯/石油醚，直至原料點(diǎn)完全消失視為反應(yīng)完全。所述 同時(shí)投加硫酸二曱酯、堿液采用的是同時(shí)滴加硫酸二曱酯、堿液的方式； 所述;威液優(yōu)選為氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液；所述石威液濃度優(yōu)選為30%; 同時(shí)投加硫酸二曱酯、堿液時(shí)，pH控制為9 10;反應(yīng)釜內(nèi)溫度控制在 30~35°C;其中鄰位香蘭素、硫酸二甲酯、堿液中堿之間的摩爾比為1: 2 4: 2~4，優(yōu)選為1: 2.5: 2.5。
步驟4中，判斷步驟3反應(yīng)終點(diǎn)通過薄層色譜法(TLC)監(jiān)測(cè)，展 開劑為4/6乙酸乙酯/石油醚，直至原料點(diǎn)完全消失-見為反應(yīng)完全。對(duì)上 述反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行萃取的溶劑選自曱苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯溶 劑中的一種或多種。步驟5中，粗品水乙醇重量比為1: 1 2: 1.5 3，優(yōu)選為1: 1:1.5;攪拌混合后升溫溶解的溫度為50 60°C;冷卻結(jié)晶溫度為0 5°C;結(jié)晶時(shí)間為5-10小時(shí)。
本發(fā)明公開的一種l, 2, 3-三曱氧基苯的合成工藝步驟簡(jiǎn)單，設(shè)備要求低，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率高質(zhì)量好，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例描述本發(fā)明，但本發(fā)明的內(nèi)容完全不局限于此。實(shí)施例1
在實(shí)際生產(chǎn)中，將計(jì)量好的200公斤鄰位香蘭素、52公斤氫氧化鈉、500公斤水依次投入到反應(yīng)釜中進(jìn)行攪拌，攪拌混合均勻后，滴加2200公斤3%雙氧水，隨著滴加的進(jìn)行，反應(yīng)輕微放熱，反應(yīng)液顏色逐漸變深。滴加完畢后，保溫至反應(yīng)完全。反應(yīng)終點(diǎn)通過薄層色謙法(TLC)判斷，展開劑為4/6乙酸乙酯/石油醚，直至原料點(diǎn)完全消失視為反應(yīng)完全。反應(yīng)完成后，同時(shí)滴加4157>斤石克酸二甲酯和4407>斤30%氳氧化鈉水溶液，控制兩者的滴加速度使釜中pH維持在9 10，并控制溫在30 35。C之間。滴加完成后，在此溫度下保溫反應(yīng)3小時(shí)，再升溫至95。C保溫2個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用甲苯萃取兩次，每次用量600公斤。合并甲苯層，20%氫氧化鈉水溶液洗一次，鹽水洗一次，水洗一次。減壓回收甲苯，剩余物中加入200公斤水，375公斤乙醇，升溫至50。C攪拌一小時(shí)，再降溫至0。C攪拌結(jié)晶5 10小時(shí)。結(jié)晶完后離心脫除溶劑得產(chǎn)品成品。產(chǎn)品外觀白色至淡黃色固體，GC>99%。干品收率80%(以鄰位香蘭素計(jì)算)。實(shí)施例2在實(shí)際生產(chǎn)中，將計(jì)量好的200公斤鄰位香蘭素、67公斤氫氧化鈉、533公斤水依次投入到反應(yīng)釜中進(jìn)行攪拌，攪拌混合均勻后，滴加2340公斤3%雙氧水，隨著滴加的進(jìn)行，反應(yīng)輕凝J故熱，反應(yīng)液顏色逐漸變深。滴加完畢后，保溫至反應(yīng)完全。反應(yīng)終點(diǎn)通過薄層色譜法(TLC)判斷，展開劑為4/6乙酸乙酯/石油醚，直至原料點(diǎn)完全消失視為反應(yīng)完全。反應(yīng)完成后，同時(shí)滴加332公斤硫酸二甲酯和350公斤30%氫氧化鈉水溶液，控制兩者的滴加速度使釜中pH維持在9 10，并控制溫度在35 40。C之間。滴加完成后，在此溫度下保溫反應(yīng)3小時(shí)，再升溫至95。C保溫2個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用二氯甲烷和三氯甲烷混合溶劑萃取兩次，每次用量600公斤。合并二氯甲烷和三氯曱烷層，20%氬氧化鈉水溶液洗一次，鹽水洗一次，水洗一次。減壓回收二氯甲烷和三氯甲烷，剩余物中加入200公斤水，375公斤乙醇，升溫至60。C攪拌一小時(shí)，再降溫至0。C攪拌結(jié)晶5 10小時(shí)。結(jié)晶完后離心脫除溶劑得產(chǎn)品成品。產(chǎn)品外觀白色至淡黃色固體，GC〉99%。干品收率75%(以鄰位香蘭素計(jì)算)。實(shí)施例3
在實(shí)際生產(chǎn)中，將計(jì)量好的200公斤鄰位香蘭素、40公斤氫氧化鈉、400公斤水依次投入到反應(yīng)釜中進(jìn)行攪拌，攪拌混合均勻后，滴加1800公斤3%雙氧水，隨著滴加的進(jìn)行，反應(yīng)輕微放熱，反應(yīng)液顏色逐漸變深。滴加完畢后，保溫至反應(yīng)完全。反應(yīng)終點(diǎn)通過薄層色譜法(TLC)判斷，展開劑為4/6乙酸乙酯/石油醚，直至原料點(diǎn)完全消失視為反應(yīng)完全。反應(yīng)完成后，同時(shí)滴加663公斤硫酸二甲酯和700公斤30%氫氧化鈉水溶液，控制兩者的滴加速度使釜中pH維持在9 10,并控制溫度在35~40。C之間。滴加完成后，在此溫度下保溫反應(yīng)3小時(shí)，再升溫至95。C保溫2個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙酯萃取兩次，每次用量600公斤。合并乙酸乙酯層，20%氫氧化鈉水溶液洗一次，鹽水洗一次，水洗一次。減壓回收乙酸乙酯，剩余物中加入200公斤水，375公斤乙醇，升溫至50。C攪拌一小時(shí)，再降溫至0。C攪拌結(jié)晶5 10小時(shí)。結(jié)晶完后離心脫除溶劑得產(chǎn)品成品。產(chǎn)品外7見白色至淡黃色固體，GC>99%。干品收率68%(以鄰位香蘭素計(jì)算)。
權(quán)利要求
1.一種1，2，3-三甲氧基苯的生產(chǎn)方法，其步驟如下(1)將鄰位香蘭素、堿、水投入到反應(yīng)釜中并攪拌均勻，再投加雙氧水；(2)步驟(1)反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)釜中同時(shí)投加硫酸二甲酯和堿液；(3)投加完畢后在25～40℃下保溫2-5個(gè)小時(shí)，再升溫至80～95℃保溫2～5個(gè)小時(shí)；(4)步驟(3)反應(yīng)結(jié)束后，用溶劑進(jìn)行萃取，濃縮得到粗品；(5)將粗品、水和乙醇攪拌混合溶解，并冷卻結(jié)晶；(6)結(jié)晶完成后離心脫水，得到1，2，3-三甲氧基苯的成品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中所迷投加雙氧水 以及步驟(2)中所述的投加硫酸二甲酯和堿液采用的是滴加的方式。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1 )中雙氧水中的過氧 化氬、水、鄰位香蘭素、石咸之間的質(zhì)量比為1.2 1.6 : 17 23 : 0.7 1.3 : 1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于步驟(1 )中雙氧水中的過氧 化氫、水、鄰位香蘭素、石成之間的質(zhì)量比為1.5: 21.3: 1: 1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中判斷步驟(1) 反應(yīng)終點(diǎn)以及步驟(4)中判斷步驟(3)的反應(yīng)終點(diǎn)是通過薄層色鐠法(TLC)監(jiān)測(cè)的。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中同時(shí)投加硫酸二 甲酯、堿液時(shí)，pH控制為9 10,反應(yīng)釜內(nèi)溫度控制在30 35°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中鄰位香蘭素、硫 酸二甲酯、堿液中的堿之間的摩爾比為1: 2 4: 2 4，優(yōu)選為1: 2.5: 2.5。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(4)中所述萃取的溶劑選自甲苯、二氯曱烷、三氯甲烷、乙酸乙酯溶劑中的一種或多種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(5)中粗品水乙醇 重量比為1: 1 2: 1.5 3，優(yōu)選為1: 1: 1.5。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(5)中攪拌混合后升 溫溶解，升溫溶解的溫度為50 60°C;冷卻結(jié)晶溫度為0 5°C;結(jié)晶時(shí)間 為5-10小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種1，2，3-三甲氧基苯的合成工藝。其合成工藝特征在于，將鄰位香蘭素、氫氧化鈉投入到反應(yīng)釜中，室溫滴加雙氧水，經(jīng)過Dakin氧化，再滴加硫酸二甲酯和工業(yè)液堿，反應(yīng)結(jié)束用甲苯萃取，濃縮回收甲苯后，再加入乙醇-水重結(jié)晶得1，2，3-三甲氧基苯精品。本發(fā)明公開的一種1，2，3-三甲氧基苯的合成工藝步驟簡(jiǎn)單，設(shè)備要求低，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率高質(zhì)量好，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C43/205GK101665417SQ20081021057
公開日2010年3月10日 申請(qǐng)日期2008年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月2日
發(fā)明者斌 李, 楊建軍, 林邦平, 王忠美, 王金鋼, 陳令武 申請(qǐng)人:中化寧波(集團(tuán))有限公司