專利名稱：：4,5-二取代苯基-3h-1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟類衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種4，5-二取代苯基-3#-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、-酮、-酮膀類衍生物及其用途，確切地說，涉及該類化合物及其作為腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑在制備抗腫瘤的藥物方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：惡性腫瘤是威脅人類健康與生命的嚴(yán)重疾病，在中國(guó)為第一致死病因。尋找和發(fā)現(xiàn)治療與預(yù)防腫瘤的新藥是當(dāng)前面臨的重大課題。Oltipraz是存在于十字花科蔬菜等綠色植物中的3^1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮類天然產(chǎn)物，其化學(xué)名稱為4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮。Oltipmz對(duì)肝癌、胃癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤具有良好的預(yù)防作用，現(xiàn)已作為一種腫瘤的化學(xué)預(yù)防藥物在美國(guó)進(jìn)入一期臨床研究階段。此外，Oltipraz還具有抑制腫瘤新生血管生成等活性。相關(guān)報(bào)道參見Cla卯erM.L.P&rT^cW.7Xer"1998,7《，17;AnsherS.S.，etal.尸oodC力e瓜7bu'co7.，1986，2《405;BruceA.R，etal.C/i幾Cs仏，2002，《267。C。mbretastatinA-4(CA-4)是從南非柳樹中分離得到的順式二苯乙烯類天然產(chǎn)物，其化學(xué)名稱為(》-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4為微管蛋白聚合抑制劑，呈現(xiàn)很強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，其前藥CA-4磷酸鹽(CA-4P)已在美國(guó)進(jìn)入三期臨床研究階段。以CA-4為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)、合成新的抗腫瘤活性化合物的研究已有大量報(bào)道，但多數(shù)CA-^類似物存在或活性不夠高、或毒性較大、或合成比較復(fù)雜等缺點(diǎn)。相關(guān)報(bào)道參見PettitG.R.,etal.^17^We/7〃s,1989，W，209;NamN.H.CwiT.抓WOe瓜，2003,M，1697;Tr。nG.C.,etal./.#ed，2006,化3033。基于Oltipraz和Combre、astatinA-4的結(jié)構(gòu)特征，發(fā)明人設(shè)計(jì)并合成了4，5-二取代苯基-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟類衍生物/用于抗腫瘤活性研究。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)、合成具有良好抗腫瘤活性的Oltipraz與CombretastatinA-4的結(jié)構(gòu)類似物，即4,5-二取代苯基-2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟類衍生物。所制備的化合物在體外抗腫瘤活性測(cè)試中顯現(xiàn)'良好的結(jié)果?！?本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物可用以下結(jié)構(gòu)式來表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>上面結(jié)構(gòu)式(1)中，X為S、0、N-OR,其中，R為氫、C,C6烷基；R「Rs各自獨(dú)立地為氫、甲氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基或硅氧基，或者相鄰的兩個(gè)取代基可以為-0CH20-從而構(gòu)成五元環(huán)，或者相鄰的兩個(gè)取代基可以為-CH-CH-CH-CH-從而構(gòu)成六元環(huán)；其前提條件是R「Il8不同時(shí)為氫；假如'X為S，Id、Rs同為甲氧基，貝URi、R3Rs不代表氫；假如X為S,R2、R4同為申氧基，則K、R3、R5Rs不代表氫；假如X為S,R2為甲氧基，R5、R6同為氟原子，貝'J&、R3、R4、R7、R8不代表氫；假如X為S，112為羥基，則R]、R3R8不代表氫；假如X為S,R6為羥基，則RR5、R7、Rs不代表氫；-假如X為O，R2、R6同為羥基，則Ri、R3~R5、R7、118不代表氫；假如X為O,R2、R6同為氯原子，則lR3~R5、R7、Rs不代表氫。本發(fā)明的化合物還包括上述結(jié)構(gòu)式所示衍生物所形成的在藥學(xué)上可接受的無毒鹽及其水合物，這些藥學(xué)上可接受的無毒鹽包括該衍生物與酸所形成的鹽。所述的酸可以為鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸的無機(jī)酸或選自乙酸、檸檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、蘋果酸的有機(jī)酸。所述水合物的結(jié)晶水?dāng)?shù)目為0~16中的任意實(shí)數(shù)。本發(fā)明的化合物其代表性的例子可以為如下化合物化合物1-1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化合物l-2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>化合物l-7化合物l-8化合物1-9化合物2-1化合物2-2化合物2-3化合物2-4化合物2-5化合物2-6化合物2-7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>化合物3-6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>化合物3-7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>化合物3-8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>化合物3-9本發(fā)明還提供了該類化合物的制備方法，本發(fā)明的4，5-二取代苯基-3f1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮類衍生物(1)可以按照以下兩條反應(yīng)路線合成得到路線A:'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>將3-氧代-2，3-二取代苯基丙酸乙酯原料a(0.1-0.2亳摩爾，制備方法參考文獻(xiàn)BranaM.F.,etal.A/oo/^.#edffle瓜，2006，7《9)溶解于甲苯中，加入五硫化二磷(4-6當(dāng)量)，在110'C回流反應(yīng)4小時(shí)左右。反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，減壓蒸除甲苯后加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑后，得到粗品。經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物l，收率40-70%。本方法的相關(guān)文獻(xiàn)參見TesteJ.，etal.C力/瓜尸r.,1955，"，437。路線B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>將1，2-取代苯基-l-丙烯原料b(0.2-0.3亳摩爾，制備方法參考文獻(xiàn)HadfieldJ.A.，etal.ikr./.#edC力e瓜，2005，4《529)和硫粉(4-6當(dāng)量)加入反應(yīng)瓶中，在160-200。C下反應(yīng)40分鐘左右。反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑后，得到粗品。經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物l,收率20-40。/。。本方法的相關(guān)文獻(xiàn)參見FieldsE.K./.j瓜紋1955，77,4255。其中，RrRs為氨基的4，5-二取代苯基-3^1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮類衍生物可由相應(yīng)的R「Rs為硝基的化合物經(jīng)還原反應(yīng)制備，還原劑為連二亞硫酸鈉等。其中，RrRs為羥基的4，5-二取代苯基-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮類衍生物可由相應(yīng)的RrRs為三異丙基硅氧基等的化合物經(jīng)去保護(hù)基反應(yīng)制備，去保護(hù)基的試劑為四丁基氟化銨等。本發(fā)明的4，5-二取代苯基-3Fl，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-酮類衍生物(2)可以按照以下反應(yīng)路線合成得到<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>將4，5-二取代苯基-3^"1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮類衍生物1(0.06-0.08毫摩爾)溶于四氫吹喃(10mL)中，加入高錳酸鉀(1-2當(dāng)量)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)左右。反應(yīng)完畢后，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得到粗品。經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物2，收率70-90%。此外，也可使用乙酸汞作為氧化劑完成此反應(yīng)。本方法的相關(guān)文獻(xiàn)參見LozachN.，etal.A〃//.C力/瓜尸二，1949，72，840。本發(fā)明的4,5-二取代苯基-3^1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-酮膀類衍生物可以按照以下反應(yīng)路線合成得到<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>將4，5-二取代苯基-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮類衍生物1(0.08-0.12毫摩爾)溶于乙醇(8mL)中，加入羥胺鹽酸鹽或^甲基羥胺鹽U-3當(dāng)量)和乙酸鈉(2-6當(dāng)量)，攪拌回流反應(yīng)12小時(shí)左右。反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，蒸除溶劑后，加水溶解，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機(jī)層并用無水硫酸鈉(鎂)干燥。減壓蒸除溶劑后，得到粗品。經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物3，收率65-85%。本方法的相關(guān)文獻(xiàn)參見BauerF.，etal.C力e瓜，1951，Z5"，623。本發(fā)明所提供的4，5-二取代苯基-3^1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟類衍生物制備方法簡(jiǎn)單可行，收率較高。本發(fā)明進(jìn)一步提供了上述化合物在制備治療腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。4,5-二取代苯基-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、-酮、-酮膀類衍生物具有較好的治療腫瘤疾病的作用，在制備抗腫瘤藥物中具有較好的發(fā)展前景。具體實(shí)施例方式通過下述實(shí)例將有助于理解本發(fā)明，但本發(fā)明的內(nèi)容并不限于所舉實(shí)例。本發(fā)明所用試劑均為巿售，核磁共振譜由AVANCE-400、BrukerARX-300傅立葉變換核磁共振ii會(huì)儀測(cè)定，質(zhì)譜由BrukeeEsqure2000、ShimadzuGCMS-QP5050A型質(zhì)譜儀測(cè)定，熔點(diǎn)儀采用北京泰充X-4型顯微熔點(diǎn)儀，溫度未校正。實(shí)施例1:5-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3f1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3_硫酮(化合物1-1)的制備將五硫化二磷(0.68g,3.lmmol)溶解于甲苯(lOmL)中，加入原料3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酸乙酯(0.30g，0.77mmo1)，在ll(TC回流反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，減壓蒸除甲苯后加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑后，得到粗品。經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物1-1，收率為56.2%。實(shí)施例2:5-(4-溴代苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3^1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮(化合物1-2)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例1相同的方法制備化合物1-2,收率為66.8%;化合物l-2的結(jié)構(gòu)式、熔點(diǎn)以及'H-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例3:5-(4-硝基苯基)_4-(3,4，5-三甲氧基苯基)-3fl，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮(化合物1-3)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例1相同的方法制備化合物1-3,收率為59.3%;化合物l-3的結(jié)構(gòu)式、熔點(diǎn)以及'H-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例4:5-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-4-a4，5-三甲氧基苯基)-3^■l，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮(化合物1-4)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例l相同的方法制備化合物1-4,收率為47.7%;化合物l-4的結(jié)構(gòu)式、熔點(diǎn)以及^-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例5:5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3fl，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮(化合物1-5)的制備將原料5-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3fl,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮(0.02g,0.044mmo1)溶于丙酮/水(v/"3:l)混合液(4mL)中,于5(TC攪拌加熱，加入Na2S204(0.06g，0.35mmo1)，反應(yīng)液在5(TC攪拌加熱發(fā)應(yīng)2小時(shí)。減壓蒸除丙酮，水層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，得到粗品。經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物1-5,收率為89.7%。實(shí)施例6:5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3fl，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮(化合物1-6)的制備將五硫化二磷U.49g，6.7mmol)溶解于甲苯(30inL)中，加入原料3-[4-甲氧基-3-(三異丙基硅氧基)苯基]-3-氧代-2-(3,4，5-三甲氧基苯基)丙酸乙酯(0.94g，1.68mmo1)，在110。C回流反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，減壓蒸除甲苯后加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑后，加19入四氫呋喃(20mL)和四丁基氟化銨(0.46g，1.85mmol),室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)，減壓蒸除四氫呋喃后加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑后，得到粗品。經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物1-6，收率為46.7%。實(shí)施例7:4-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4,5-三甲氧基苯基)-3fl,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-琉酮(化合物1-7)的制備將原.料05)-1,2，3-三甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-2-基)苯(0.085g,0.26mmol)和硫粉(0.04g,1,27mmol)加入反應(yīng)瓶中，在180'C下反應(yīng)40分鐘。反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑后，得到粗品。經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物1-7,收率36.7%。實(shí)施例8:4-(7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊環(huán)-4-基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3^1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮(化合物1-8)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例7相同的方法制備化合物1-8,收率為28.()%;化合物1-8的結(jié)構(gòu)式、熔點(diǎn)以及/H-應(yīng)R和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例9:5-(4-甲氧基苯基)-4-(萘-l-基)-3^1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮(化合物l-9)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例1相同的方法制備化合物1-9,收率為48.6%;化合物l-9的結(jié)構(gòu)式、熔點(diǎn)以及屮-N證和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例10:5-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3H，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-酮(化合物2-1)的制備.將5-(4-甲氧基苯基)——(3,4，5-三甲氧基苯基)H,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮(化合物1-1)(0.03g,0.07ramo1)溶于四氫吹喃UOmL)中，加入高錳酸鉀(0.14g，0.09mmo1)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)左右。反應(yīng)完畢后，-.過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得到粗品。經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物2-1，收率為84.4%。實(shí)施例11:5-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3fl,2-二硫雜環(huán):戊烯-3-酮(化合物2-2)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例IO相同的方法制備化合物2-2,收率為86.9%;化合物2-2的結(jié)構(gòu)式、熔點(diǎn)以及^-應(yīng)R和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例U:5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-l，2-二硫雜環(huán)戲烯-3-酮(化合物2-3)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例5相同的方法制備化合物2-3,收率為87.3%;化合物2-3的結(jié)構(gòu)式、熔點(diǎn)以及^-麗R和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例13:5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3Fl,2-二硫雜環(huán)'戊烯-3-酮(化合物2-4)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例IO相同的方法制備化合物2-4,收率為78.化合物2-4的結(jié)構(gòu)式、熔點(diǎn)以及屮-麗R和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例14:4-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-酮(化合物2-5)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例IO相同的方法制備化合物2-5，收率為80.2%;化合物2-5的結(jié)構(gòu)式、熔點(diǎn)以及'H-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例15:4-(7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊環(huán)-4-基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3f1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-酮(化合物2-6)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，、以實(shí)施例IO相同的方法制備化合物2-6，收率為Sl.5%;化合物2-6的結(jié)構(gòu)式、熔點(diǎn)以及^-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例5-(4-甲氧基苯基)-4-(萘-1_基)-_3^1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-酮(化合物2_7)的制備li了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例IO相同的方法制備化合物2-7,收率為77.6%;化合物2-7的結(jié)構(gòu)式、熔點(diǎn)以及4-麗R和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例17:5-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-酮肟(化合物3-1)的制備將5-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4，5-三甲氧基苯基)-3f1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫,(化合物1-1)(0.04g,0.l醒ol)溶于乙醇(8raL)中，加入羥胺鹽酸鹽:(Q.Olg，0.145隱o1)和乙酸鈉(0.02g,0.145mmo1)，攪拌回流反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，蒸除溶劑后，加水溶解，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑后，得到耝品。經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物3-1,收率78.3%。實(shí)施例5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3^1,2-二硫雜環(huán)'戊烯-3-酮肟(化合物3-2)的制備夂除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例17相同的方法制備化合物3-2，收率為73.1.%;化合物3-2的結(jié)構(gòu)式、熔點(diǎn)以及^-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例19:5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3fl，2:-二硫雜環(huán)戊烯-3-酮膀(化合物3-3)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例17相同的方法制備化合物3-3,收率為72.^%;化合物3-3的結(jié)構(gòu)式、熔點(diǎn)以及屮-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例20:4-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4,5-三甲氧基苯基)-1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-酮肟(化合物3-4)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例17相同的方法制備化合物3-4,收率為76.5%;化合物3-4的結(jié)構(gòu)式、熔點(diǎn)以及'H-腿R和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例21:4-(7-曱氧基苯并[d][1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3F1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-酮膀(化合物3-5)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例17相同的方法制備化合物3-5，收率為81.2%;化合物3-5的結(jié)構(gòu)式、熔點(diǎn)以及^-麗R和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例22:5-(4-甲氧基苯基)-4-(萘-1-基)-3,1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-酮(化合物'3-6)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例17相同的方法制備化合物3-6,收率為71.3%;化合物3-6的結(jié)構(gòu)式、熔點(diǎn)以及'H-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例23:5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3#-l,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-酮-^甲基膀(化合物3-7)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例17相同的方法制備化合物3-6,收率為70.化合物3-6的結(jié)構(gòu)式、熔點(diǎn)以及^-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例24:5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-l,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-酮-屮甲基肟(化合物3-8)的制備—除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例17相同的方法制備化合物3-8,收率為66.3%;化合物3-8的結(jié)構(gòu)式、熔點(diǎn)以及111-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例25:5-(4-甲氧基苯基)-4-(萘-l-基)-3f1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-酮-^甲基肟(化合物3-9)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例23相同的方法制備化合物3-9,收率為67.5%;化合物3-9的結(jié)構(gòu)式、熔點(diǎn)以及4-麗R和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。表1'H-NMR(溶劑為CDC13)MS3.70(6H,s),3.80(3H,s),3.83406(3H，s),6.38(2H,s)，6.82(2H,d,J=8.4),7.20(2H，d，J=8.4)3.69(6H，s),3.86(3H,s),6.35456(2H,s),7.14(2H,d，J=8.7)，7.47(2H,d,J=8.7)22<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>3.71(6H,s),3.89(3H，s),3.96(3H,s),6.36(2H,s),6.93(1H,d,J=8.9)，7.33(1H,dd,J=8.9,1.7)，7.96(IH,d,J=1.7)3.69(6H,s),3.83(3H，s),3.85(3H,s),6.41(2H,s),6.60(IH,brs),6.68(2H，brs)3.69C6H,s),3.83(3H,s),3.90(3H,s),5.62(IH，brs),6.39(2H,s),6.77(2H,brs),6.92(IH,brs)3.66(6H,s),3.78(3H,s),3.85(3H,s)，6.48(2H,s),6.86(2H，d,J=8.5),7.11(2H，d,J=8.5)3.69(6H,s),3.85(3H，s),3.88(3H,s),5.72(2H，s),6.54(2H,s),6.56(IH,d，J=5.9),6.71(IH,d,J=5.9)3.69(6H,s),6.65(2H,d,J=8.9),7.12(2H,d,J=8.9),7.19(IH,d,J=6.5),7.40-7.47(3H,m),7.65(IH,d,J=8.0),7.82-7.86(2H,m)3.70(6H，s),3.78(3H,s),3.84(3H,s),6.42C2H,s)，6.77(2H,brs),7'12(2H,br)435405406390434350405208-2113'72(6H,s)'3'80(3H,s)'3'83(3H,s),6.46(2H,s)，6.59-6.66(3H,m)實(shí)施例2纟本發(fā)明的化合物的藥理活性測(cè)試1.體外活性測(cè)試方法和結(jié)果如下其中，臨床常用的抗腫瘤藥物順鉬MeOMeO3-4MeO3-5MeO3-63-7MeO.WleO'128-132丄/1,s),，s),丄》/421(3H,s),6.43(2H,s)，6.69(2H，brs),6.82(〗H,brs)195-1983.63(6H,s)'3'78(3H,s)'3'82(3H，s),6.40(2H,s)，6.86(2H，d，J=7.9),7.15(2H,d，J=7.9)405178-1813.67(6H，s)，3'83(3H,s)'3.88(3H,s)，5.75(2H,brs),6.49(2H,s),6.54(1H,d,J=9.0),6.71(1H,d,J=9.0)449209-2123.68(6H,s),6.60(2H,d，J=8.9),7.05(2H，d,J=9.0),7.10()H,d,J=7.0),7.44-7.49(3H,m),7.52(1H,d,3=8.0)，7.82-7.88(2H,m)365165-1683.68(6H,s),3.82(3H，s),3.84434(3H,s),3.99(3H，s)，6.50(2H，s),6.56-6.62(3H,m)168-1713.68(6H,s),3.86(3H,s),3.89(3H,s),3.99(3H,s),6.48(2H，s)，6.66(1H，dd,j=8.4,1.8),6.71(1H,d,J=8.4),6.81(1H,d,J=1.8)435121—1253.66(3H,s),3.80(3H，s),6.57(2H,d，J=8.7),7.00(2H,d，J=8.7),7.26-7.32(1H,m),7.40-7.46(3H，m),7.80-7.84(3H,m)3793-83-9HOMeOMe。MeOMeH、OMeOMe9-o99-o9為陽性對(duì)照實(shí)驗(yàn)組?？鼓[瘤活性體外篩選試驗(yàn)1篩選方法四氮唑鹽(micoculturetetrozolium,細(xì)胞*:人T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株JurkatTce作用時(shí)間72h各化合物對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的半數(shù)抑制濃度UC5。，nM)抗腫瘤活性體外篩選試驗(yàn)2篩選方法四氮唑鹽(micoculturetetrozolium，細(xì)胞棘人口腔癌細(xì)胞株KBcellline作用時(shí)間72h各化合物對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的半數(shù)抑制濃度(IC5。，yM)抗腫瘤活性體外篩選試驗(yàn)3篩選方法四氮哇鹽(micoculturetetrozolium，細(xì)胞株人胃腺癌細(xì)胞株SGC-7901cellline作用時(shí)間72h各化合物對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的半數(shù)抑制濃度UC5。，mM)__表2<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>_Cisplatin_^__^_2.體內(nèi)活性測(cè)試方法和結(jié)果如下:選擇休外活性較好的化會(huì)物2-3和3-3進(jìn)行了動(dòng)物體內(nèi)抗腫瘤活性測(cè)試，所用模型為小鼠S-180肉瘤模型，陽性對(duì)照藥物為臨床常用的抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶。實(shí)驗(yàn)方法選用18-22克雌性昆明小鼠及生長(zhǎng)良好的7-11天的S-180瘤種，將瘤組織制成細(xì)胞懸液，接種至小鼠右側(cè)腋部皮下，約1.0-2.Ox106細(xì)胞/只，接種24小時(shí)后隨機(jī)分籠，腹腔注射給藥連續(xù)7天。停藥后24小時(shí)處死動(dòng)物，稱體重、瘤重，計(jì)算各組平均瘤重，按如下公式求出腫瘤抑制率并進(jìn)行t檢驗(yàn)。腫瘤抑制率=[(空白對(duì)照組平均瘤重-治療組平均瘤重)/(空白對(duì)照組平均瘤重)]x100%實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。表3化合劑量給藥動(dòng)物數(shù)體重瘤重抑制率物mg/Kg途徑開始最后開始最后x士SD0/0NS'101017.425.91.71±0.482-3'20i.p10817.219.50.63±0.2963.22-310i.p10'1017.323.61.21±0.4329.33-320i.p101017.320.30.58±0.4666.13-310i.P101017.123.01.13±0.4733.95-Fu50i.v10]017.322.60.40±0.1876.6急毒試驗(yàn)按200毫克/每公斤劑量小白鼠未見死亡權(quán)利要求1、4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟類衍生物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下X為S、O、N-OR，其中，R為氫、C1～C6烷基；R1～R8各自獨(dú)立地為氫、甲氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基，或者相鄰的兩個(gè)取代基可以為-OCH2O-從而構(gòu)成五元環(huán)，或者相鄰的兩個(gè)取代基可以為-CH＝CH-CH＝CH-從而構(gòu)成六元環(huán)；其前提條件是R1～R8不同時(shí)為氫；假如X為S，R2、R6同為甲氧基，則R1、R3～R5、R7、R8不代表氫；假如X為S，R2、R4同為甲氧基，則R1、R3、R5～R8不代表氫；假如X為S，R2為甲氧基，R5、R6同為氟原子，則R1、R3、R4、R7、R8不代表氫；假如X為S，R2為羥基，則R1、R3～R8不代表氫；假如X為S，R6為羥基，則R1～R5、R7、R8不代表氫；假如X為O，R2、R6同為羥基，則R1、R3～R5、R7、R8不代表氫；假如X為O，R2、R6同為氯原子，則R1、R3～R5、R7、R8不代表氫。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的4，5-二取代苯基-3f1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟類衍生物，其特征在于該化合物還包括4，5-二取代苯基-(3f1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟類衍生物所形成的在藥學(xué)上可接受的無毒鹽及其水合物。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的4，5-二取代苯基-3Fl，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟類衍生物，其特征在于所形成的在藥學(xué)上可接受的無毒鹽為該衍生物與酸所形成的鹽；所述水合物的結(jié)晶水?dāng)?shù)目為0~16中的任意實(shí)數(shù)。4.根^權(quán)利要求3所述的4,5-二取代苯基-3f1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟類衍生物，其特征在于其中所述的酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸的無機(jī)酸或選自乙酸、檸檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、蘋果酸的有機(jī)酸5、根據(jù)權(quán)^要求1所述的4，5-二取代苯基-3^1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟類衍生物，其特征在于其中該化合物為以下化合物化合物l-化合物1-2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>化合物l-3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>化合物l-4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>化合物l-5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>化合物l-6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>化合物1-7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>化合物l-8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>化合物l-9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>化合物2-1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>化合物2-2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>化合物3-7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物3-8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>6.化合物3-9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>6、4,5-二取代苯基-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟類衍生物的制備方法以及在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。7、一種如權(quán)利要求1所述的4，5-二取代苯基-3^1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、一酮、一酮脛?lì)愌苌锏闹苽浞椒?，其特征在于本發(fā)明的4，5-二取代苯基-3f1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮類衍生物(1)可以按照以下兩條反應(yīng)路線合成得到路線A:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>將3-氧代-2，3-二取代苯基丙酸乙酯原料a溶解于甲苯中，加入4-6當(dāng)量五硫化二磷，在110'C回流反應(yīng)4小時(shí)左右，反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，減壓蒸除甲苯后加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌,分出有機(jī)層并用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥,減壓蒸除溶劑后，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物1，收率40-70%;路線B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>將1，2-取代苯基-1-丙烯原料b和4-6當(dāng)量硫粉加入反應(yīng)瓶中，在160-20(TC下反應(yīng)40分鐘左右，反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機(jī)層并用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑后，得到粗品，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物1,收率20-40%，其中，I-Rs為氨基的4,5-二取代苯基-3f1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮類衍生物可由相應(yīng)的Rr!U為硝基的化合物經(jīng)還原反應(yīng)制備，還原劑為連二亞硫酸鈉；其中，RrRs為羥基的4，5-二取代苯基-3^1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮類衍生物可由相應(yīng)的RrRs為三異丙基硅氧基等的化合物經(jīng)去保護(hù)基反應(yīng)制備，去保護(hù)基的試劑為四丁基氟化銨；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>本發(fā)明的4，5-二取代苯基-3f1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-酮類衍生物(2)可以按照以下反應(yīng)路線合成得到<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>將4，5-二取代苯基-3^1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮類衍生物1(0.06-0.08毫摩爾)溶于四氫吹喃(lOmL)中，加入高錳酸鉀(1-2當(dāng)量)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)左右。反應(yīng)完畢后，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得到粗品。經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物2，收率70-90%,此外，也可使用乙酸汞作為氧化劑完成此反應(yīng)；本發(fā)明的4，5-二取代苯基-3^1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-酮膀類衍生物可以按照以下反應(yīng)路線合成得到<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>將0.08-0.l2亳摩爾4，5-二取代苯基-1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮類衍生物1溶于乙醇8mL中，加入1-3當(dāng)量羥胺鹽酸鹽或^"甲基羥胺鹽和2-6當(dāng)量乙酸鈉，攪拌回流反應(yīng)12小時(shí)左右，反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，蒸除溶劑后，加水溶解，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機(jī)層并用無水硫酸鈉(鎂)干燥。減壓蒸除溶劑后，得到粗品，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物3，收率65-85%。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟類衍生物，其結(jié)構(gòu)如右，X為S、O、N-OR，其中，R為氫、C₁～C₆烷基；本發(fā)明還提供了上述結(jié)構(gòu)式所示衍生物所形成的在藥學(xué)上可接受的無毒鹽及其水合物，這些藥學(xué)上可接受的無毒鹽包括該衍生物與酸所形成的鹽。藥理活性試驗(yàn)結(jié)果表明，該類衍生物具有較好的抑瘤活性?？捎糜谀[瘤細(xì)胞增殖抑制劑在制備腫瘤的藥物方面的應(yīng)用。文檔編號(hào)C07D409/04GK101429190SQ20081021242公開日2009年5月13日申請(qǐng)日期2008年8月20日優(yōu)先權(quán)日2007年8月24日發(fā)明者盧國(guó)棟,嵐吳,吳英良,張為革,銳趙申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué)