專利名稱：一種3-氧雜吖啶酮及其衍生物以及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種潛在具有重要生物藥理活性的新的含有喹啉骨架的吖啶
酮類衍生物，特別涉及一種3-氧雜吖啶酮及其衍生物以及制備方法。
背景技術(shù)：
吖啶類化合物是一類具有各種藥理活性的雜環(huán)化合物，吖啶及吖啶酮類 化合物具有抗炎、抗菌、抗瘧，特別是某些吖啶酮類化合物具有顯著的抗癌活 性多氫吖啶衍生物具有廣泛的藥理活性和生物活性，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其具有抗瘧疾、 抗癌、抗菌作用,有多種藥物是以多氫吖啶為底物合成的。
自從1912年發(fā)現(xiàn)吖啶具有抗菌活性,并于1917年在臨床上使用以來,人們 已從天然產(chǎn)物中提取或采用化學(xué)合成的方法獲得了大量吖啶類化合物,并研究 了許多吖啶衍生物的藥理活性和作用機(jī)理。其中氨基吖啶由于具有抗菌和抗 瘧等作用,在二戰(zhàn)中被廣泛用于敗血癥和瘧疾的治療,發(fā)揮了巨大的作用。后來 青霉素的發(fā)現(xiàn),使吖啶類化合物的應(yīng)用逐漸減少。但是近年來,吖啶衍生物具有 多種治療功能的作用又重新被人們所重視。相繼研究開發(fā)出了具有抗菌、消 炎、增強(qiáng)記憶、抗血吸蟲等藥物,特別是當(dāng)發(fā)現(xiàn)吖啶類化合物能優(yōu)先與活細(xì)胞 的核酸結(jié)合具有良好的抗癌活性這一功能以后,相關(guān)的研究工作不斷深入,使 這些化合物的研究和應(yīng)用范圍變得越來越深入和廣泛。人們還在染料工業(yè)中 找到了多氫吖啶衍生物的用途.除此之外,在多氫吖啶的氮原子上引入芳基可 得到具有光學(xué)性質(zhì)的物質(zhì)。
人們對于其中含有抗癌藥性的吖啶合成一直表現(xiàn)出極大的興趣,如早年開 發(fā)的抗癌藥物山柚柑堿具有抗癌譜廣和藥效明顯的特點(diǎn);新近研制的抗癌藥安吖啶巳經(jīng)用于臨床治療急性白血病,最近相繼完成許多具有抗癌活性的吖啶類 化合物的合成.目前雖然對吖啶類化合物的合成和藥性進(jìn)行了相當(dāng)深入的研
究，在吖啶及吖啶酮類化合物的眾多合成工作中，Bemthsen的方法最為普遍,其 余的方法則有利用取代的鄰氨基苯甲酸與溴苯或以取代的鄰鹵苯甲酸與取代 的苯胺進(jìn)行縮合，或者利用鄰氨基苯甲腈與環(huán)酮縮合來完成等。但對雜代吖啶 的合成報(bào)道甚少,為了進(jìn)一步拓寬化合物的化學(xué)合成研究,也有研究將氮原子 引入到吖啶環(huán)系中,旨在尋找新型吖啶類藥物.
喹啉環(huán)是構(gòu)成許多天然產(chǎn)物和具有重要藥理活性的基本骨架。比如抗癌 生物堿喜樹堿(camptothedn)用以治療胃癌、頭和頸腫瘤及膀胱癌。其結(jié)構(gòu) 式如下
許多特效的喹啉類化合物還廣泛用于抗瘧疾，抗高血壓和血小板源生長 因子受體酪氨酸激酶(PDGF-RTK)抑制劑。特別是一些多環(huán)稠雜環(huán)喹啉類化合 物具有重要的消炎，抗腫瘤，抗菌和作為緩激酶B1和B2受體抑制劑。因此 豐富多環(huán)稠雜環(huán)喹啉類衍生物的結(jié)構(gòu)多樣性、增強(qiáng)它們生物相容性對進(jìn)一步 開發(fā)其應(yīng)用潛力具有重要的意義。
到目前為止發(fā)現(xiàn)的一些含有喹啉骨架的吖啶酮類化合物，都含有取代 基，尚未發(fā)現(xiàn)無取代基的母體環(huán)結(jié)構(gòu)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是要提供一種含有喹啉骨架的吖啶酮類化合物，具體為3-氧雜吖啶酮及其衍生物以及制備方法。此類化合物含有構(gòu)成許多天然產(chǎn)物和重要藥理活性的喹啉環(huán)骨架和吖啶酮骨架，具有喹啉類和吖啶酮類的一些藥 理及生理活性，可應(yīng)用于抗菌、消炎、抗腫瘤等藥物的合成。 該3-氧雜吖啶酮及其衍生物具有如下結(jié)構(gòu)式
A
式中A為3-氧雜吖啶酮，B為3-氧雜吖啶酮衍生物。
該3-氧雜吖啶酮及其衍生物的制備方法，反應(yīng)過程為:
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中Rp R2，可各代表氫或甲撐二氧基；
3-氧雜吖啶酮及其衍生物的具體合成方法如下
第一步為制備鄰羧基喹啉甲氧基乙酸二乙酯類化合物
在一定量的絕對乙醇中加入定量的金屬鈉，待其完全溶解之后加入一定 的羥基乙酸乙酯在40 80。C下反應(yīng)4 6h，蒸干溶劑后加入溶于干燥苯中的 2-溴甲基-3-喹啉酸乙酯類化合物，在40 10(TC條件下反應(yīng)6 12h，冷卻后 加入1.5倍于苯的體積的冷水分解過量的鈉鹽，分出苯層，水層用乙醚萃取3 6次，合并苯層和乙醚層，用無水硫酸鈉干燥后經(jīng)柱層析的分離得鄰羧基喹啉
甲氧基乙酸二乙酯類化合物；其中金屬鈉、羥基乙酸乙酯、2-溴甲基-3-喹 啉酸乙酯類化合物的摩爾比為h 1.5: 1 2: 4: 1; 2-溴甲基-3-喹啉酸乙酯
類化合物與干燥苯的用量比例關(guān)系為每lmmol 2-溴甲基-3-喹啉酸乙酯類化 合物需要用到干燥的苯的體積1 5 mL;金屬鈉與絕對乙醇的用量比例關(guān)系 為每lmmol金屬鈉需要用到絕對乙醇的體積3 5 mL;
第二步為制備2-乙氧甲?；?3-氧雜吖啶酮類化合物
在一定量的絕對乙醇中加入定量的金屬鈉，待其完全溶解后旋干溶劑加 入定量的干燥甲苯升溫至90 140°C，再加入溶于干燥甲苯中的鄰羧基喹啉甲 氧基乙酸二乙酯類化合物回流S 12h，蒸干溶劑后用乙酸乙酯重結(jié)晶得2-乙氧甲?；?3-氧雜吖啶酮類化合物；其中金屬鈉與鄰羧基喹啉甲氧基乙酸 二乙酯類化合物的摩爾比為1: 1 3: 1，鄰羧基喹啉甲氧基乙酸二乙酯類化 合物與干燥甲苯的用量比例關(guān)系為每lmmol的鄰羧基喹啉甲氧基乙酸二乙 酯類化合物需用干燥的甲苯l 5mL ;金屬鈉與絕對乙醇的用量比例關(guān)系為 每lmmol金屬鈉需用絕對乙醇的體積3 5 mL;
第三步為制備3-氧雜吖啶酮類化合物
在2-乙氧甲?；?3-氧雜吖啶酮類化合物加入10Q/。 35Q/。HCl回流反應(yīng)3 7h，用NaOH溶液調(diào)PH值為堿性，抽濾后經(jīng)柱層析分離得3-氧雜吖啶酮類 化合物；其中2-乙氧甲酰基-3-氧雜吖啶酮類化合物與10% 35%HC1溶液的 用量比例關(guān)系為每lmmol的2-乙氧甲?；?3-氧雜吖啶酮類化合物需用的 10% 35%HC1溶液量為1 5 mL。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)1、 本發(fā)明為常壓反應(yīng)，溫度要求不高，設(shè)備投資少，操作簡便安全；本 發(fā)明成本低，原料簡單，易合成；
2、 本發(fā)明反應(yīng)工藝難度低，操作簡便，產(chǎn)物容易分離，只需柱層析分離 或重結(jié)晶即可得到純品。
3、 本發(fā)明合成了新的含有喹啉骨架的結(jié)構(gòu)新穎的無取代基的3-氧雜吖啶 酮母體環(huán)及其衍生物，可應(yīng)用于抗菌、消炎、抗腫瘤等藥物的合成，為其他 新化合物的合成提供母體化合物。此外，最終產(chǎn)物3-氧雜吖啶酮及其衍生物 還可和醛類、靛紅類、脲類、胍類、肼類、酯類等多類化合物進(jìn)行反應(yīng)。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例詳述本發(fā)明，然而本發(fā)明不限于下述的實(shí)施例。 實(shí)施例1 、
在3mL絕對乙醇中加入0.023g (lmmol)金屬鈉，待其完全溶解之后加 入0.156g (1.5mmo1)羥基乙酸乙酯在60。C條件下反應(yīng)5h，旋干溶劑的白色 固體，向其中加入溶于2mL干燥苯中的0.294g (lmmol) 2-溴甲基-3-喹啉酸 乙酯，在5(TC條件下反應(yīng)12h，反應(yīng)完畢冷卻至室溫加入3mL冷水分解過量 的鈉鹽，將苯層分出，水層用乙醚萃取4次，將苯層與有機(jī)層合并用無水硫 酸鈉干燥，然后經(jīng)柱層析分離得鄰羧基喹啉甲氧基乙酸二乙酯0.254g，產(chǎn)率 80.1%，熔點(diǎn)56.9 57.1°C。
在8mL絕對乙醇中加入0.035g (1.5 mmol)金屬鈉，待其完全溶解后旋 干溶劑并向其中加入2mL干燥甲苯升溫至120°C，再加入溶于2mL干燥甲苯 中的0.317g (1 mmol)鄰羧基喹啉甲氧基乙酸二乙酯回流12h，旋干溶劑后用 乙酸乙酯重結(jié)晶得2-乙氧甲?；?3-氧雜吖啶酮0.195g，產(chǎn)率72.0%,熔點(diǎn)143.0 144.6°C。
稱取0.271g (1 mmol) 2-乙氧甲?；?3-氧雜吖啶酮，加入3mL18%HCl 回流反應(yīng)7h，反應(yīng)完畢向其中加入10n/。NaOH溶液使其PH值為堿性，有黃 色固體析出，抽濾后柱層析分離得3-氧雜吖啶酮0.121g，產(chǎn)率60.1%。熔點(diǎn) 跳9 110.5。C。
在6mL絕對乙醇中加入0.035g (1.5 mmol)金屬鈉，待其完全溶解之后 加入0.321g (3mmo1)羥基乙酸乙酯在4(TC條件下反應(yīng)6h，旋干溶劑的白色 固體，向其中加入溶于5 mL干燥苯中的0.294g (1 mmol) 2-溴甲基-3-喹啉酸 乙酯，在60。C條件下反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢冷卻至室溫加入8mL冷水分解過量 的鈉鹽，將苯層分出，水層用乙醚萃取6次，將苯層與有機(jī)層合并用無水硫 酸鈉干燥，然后經(jīng)柱層析分離得鄰羧基喹啉甲氧基乙酸二乙酯0.201g，產(chǎn)率 63.5%，熔點(diǎn)56.7 57.1°C。
在3mL絕對乙醇中加入0.023g (lmmol)金屬鈉，待其完全溶解后旋干 溶劑并向其中加入5mL干燥甲苯升溫至140°C，再加入溶于5mL干燥甲苯中 的0.317g (lmmol)鄰羧基喹啉甲氧基乙酸二乙酯回流8h，旋干溶劑后用乙 酸乙酯重結(jié)晶得2-乙氧甲?；?3-氧雜吖啶酮0.185g，產(chǎn)率68.3。/。，熔點(diǎn)143.4 144.9°C。
稱取0.271g (1 mmol) 2-乙氧甲?；?3-氧雜吖啶酮，加入5mL10%HCl 回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢向其中加入10%NaOH溶液使其PH值為堿性，有黃 色固體析出，抽濾后柱層析分離得3-氧雜吖啶酮0.105g，產(chǎn)率52.7%。熔點(diǎn) 跳7 110.5。C。實(shí)施例3、
在10mL絕對乙醇中加入0.046g (2 mmol)金屬鈉，待其完全溶解之后 加入0.312g (4mmo1)羥基乙酸乙酯在80。C條件下反應(yīng)4h，旋干溶劑的白色 固體，向其中加入溶于4mL干燥苯中的0.294g (lmmol) 2-溴甲基-3-喹啉酸 乙酯，在10(TC條件下反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢冷卻至室溫加入6mL冷水分解過量 的鈉鹽，將苯層分出，水層用乙醚萃取3次，將苯層與有機(jī)層合并用無水硫 酸鈉干燥，然后經(jīng)柱層析分離得鄰羧基喹啉甲氧基乙酸二乙酯0.241g，產(chǎn)率 76.1%，熔點(diǎn)56.9 57.5°C。
在12rnL絕對乙醇中加入0.069g (3 mmol)金屬鈉，待其完全溶解后旋 干溶劑并向其中加入3mL干燥甲苯升溫至90°C，再加入溶于3mL干燥甲苯 中的0.317g (1 mmol)鄰羧基喹啉甲氧基乙酸二乙酯回流10h，旋干溶劑后用 乙酸乙酯重結(jié)晶得2-乙氧甲?；?3-氧雜吖啶酮0.196g，產(chǎn)率72.4%，熔點(diǎn) 142.9 144.2°C。
稱取0.271g (lmmol) 2-乙氧甲?；?3-氧雜吖啶酮，加入1.5mL35%HCl 回流反應(yīng)3h，反應(yīng)完畢向其中加入10。/。NaOH溶液使其PH值為堿性，有黃 色固體析出，抽濾后柱層析分離得3-氧雜吖啶酮0.120g，產(chǎn)率60.4%。熔點(diǎn) 109,5 110.5。C。
實(shí)施例4、
在5mL絕對乙醇中加入0.023g (lmmol)金屬鈉，待其完全溶解之后加 入0.156g (1.5mmo1)羥基乙酸乙酯在6(TC條件下反應(yīng)5h，旋干溶劑的白色 固體，向其中加入溶于2mL干燥苯中的0.294g (lmmol) 2-溴甲基-3-喹啉酸 乙酯，在6(TC條件下反應(yīng)10h，反應(yīng)完畢冷卻至室溫加入3 mL冷水分解過量的鈉鹽，將苯層分出，水層用乙醚萃取4次，將苯層與有機(jī)層合并用無水硫
酸鈉干燥，然后經(jīng)柱層析分離得鄰羧基喹啉甲氧基乙酸二乙酯0.238g，產(chǎn)率 75.2%，熔點(diǎn)56.7 57.0°C。
在7mL絕對乙醇中加入0.035g (1.5 mmol)金屬鈉，待其完全溶解后旋 干溶劑并向其中加入2mL干燥甲苯升溫至120°C，再加入溶于2mL干燥甲苯 中的0.317g (1 mmol)鄰羧基喹啉甲氧基乙酸二乙酯回流10h，旋干溶劑后用 乙酸乙酯重結(jié)晶得2-乙氧甲?；?3-氧雜吖啶酮0.176g，產(chǎn)率65.0%，熔點(diǎn) 143.2 144.4°C。
稱取0.271g (1 mmol) 2-乙氧甲酰基-3-氧雜吖啶酮，加入2mL18%HCl 回流反應(yīng)7h，反應(yīng)完畢向其中加入10。/。NaOH溶液使其PH值為堿性，有黃 色固體析出，抽濾后柱層析分離得3-氧雜吖啶酮0.119g，產(chǎn)率6%。熔點(diǎn)109.4
iio.rc。
實(shí)施例5、
在5mL絕對乙醇中加入0.023g (lmmol)金屬鈉，待其完全溶解之后加 入0.156g (1.5mmo1)羥基乙酸乙酯在6(TC條件下反應(yīng)5h，旋干溶劑的白色 固體，向其中加入溶于2mL干燥苯中的.0338g (lmmol) 2-溴甲基-6,7-甲撐 二氧基-3-喹啉酸乙酯，在6(TC條件下反應(yīng)10h，反應(yīng)完畢冷卻至室溫加入3 mL 冷水分解過量的鈉鹽，將苯層分出，水層用乙醚萃取4次，將苯層與有機(jī)層 合并用無水硫酸鈉干燥，然后經(jīng)柱層析分離得鄰羧基-6,7-甲撐二氧基-喹啉甲 氧基乙酸二乙酯0.225g，產(chǎn)率62.3%，熔點(diǎn)84.7 85.1°C。
在8mL絕對乙醇中加入0.035g (1.5 mmol)金屬鈉，待其完全溶解后旋 干溶劑并向其中加入2mL干燥甲苯升溫至120°C，再加入溶于2mL干燥甲苯中的0.361g(lmmol)鄰羧基-6,7-甲撐二氧基-喹啉甲氧基乙酸二乙酯回流12h， 旋干溶劑后用乙酸乙酯重結(jié)晶得2-乙氧甲?；?7,8-甲撐二氧基-3-氧雜吖啶酮 0.221g，產(chǎn)率70.1%，熔點(diǎn)159.0 160.4°C。
稱取0.315g (1 mmol) 2-乙氧甲?；?7，8-甲撐二氧基-3-氧雜吖啶酮，加 入3mL18%HCl回流反應(yīng)7h，反應(yīng)完畢向其中加入10%NaOH溶液使其PH值 為堿性，有黃色固體析出，抽濾后柱層析分離得7,8-亞甲二氧基-3-氧雜吖啶 酮0.156g，產(chǎn)率64.2%。熔點(diǎn)H5.9 116.5。C。
權(quán)利要求
1、一種3-氧雜吖啶酮及其衍生物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu)式式中A為3-氧雜吖啶酮，B為3-氧雜吖啶酮衍生物。
2、 一種3-氧雜吖啶酮及其衍生物的制備方法，其特征是反應(yīng)過程為<formula>formula see original document page 2</formula>其中Rp R2，可各代表氫或甲撐二氧基；2.1制備鄰羧基喹啉甲氧基乙酸二乙酯類化合物在一定量的絕對乙醇中加入定量的金屬鈉，待其完全溶解之后加入一定的羥基乙酸乙酯在40 8(TC下反應(yīng)4 6h，蒸干溶劑后加入溶于干燥苯中的 2-溴甲基-3-喹啉酸乙酯類化合物，在40 10(TC條件下反應(yīng)6 12h，冷卻后 加入1.5倍于苯的體積的冷水分解過量的鈉鹽，分出苯層，水層用乙醚萃取3 6次，合并苯層和乙醚層，用無水硫酸鈉干燥后經(jīng)柱層析的分離得鄰羧基喹啉 甲氧基乙酸二乙酯類化合物；其中金屬鈉、羥基乙酸乙酯、2-溴甲基-3-喹啉酸乙酯類化合物的摩爾比為1: 1.5: 1 2: 4: 1; 2-溴甲基-3-喹啉酸乙酯 類化合物與干燥苯的用量比例關(guān)系為每lmmol 2-溴甲基-3-喹啉酸乙酯類化合物需要用到干燥的苯的體積1 5 mL;金屬鈉與絕對乙醇的用量比例關(guān)系為每lmmol金屬鈉需要用到絕對乙醇的體積3 5 mL; 2.2為制備2-乙氧甲?；?3-氧雜吖啶酮類化合物在一定量的絕對乙醇中加入定量的金屬鈉，待其完全溶解后旋干溶劑加 入定量的干燥甲苯升溫至90 140°C，再加入溶于干燥甲苯中的鄰羧基喹啉甲 氧基乙酸二乙酯類化合物回流S 12h，蒸干溶劑后用乙酸乙酯重結(jié)晶得2-乙氧甲?；?3-氧雜吖啶酮類化合物；其中金屬鈉與鄰羧基喹啉甲氧基乙酸二乙酯類化合物的摩爾比為1: 1 3: 1，鄰羧基喹啉甲氧基乙酸二乙酯類化合物與干燥甲苯的用量比例關(guān)系為每lmmol的鄰羧基喹啉甲氧基乙酸二乙 酯類化合物需用干燥的甲苯1 5mL ;金屬鈉與絕對乙醇的用量比例關(guān)系為 每lmmol金屬鈉需用絕對乙醇的體積3 5 mL; 2.3為制備3-氧雜吖啶酮類化合物在2-乙氧甲?；?3-氧雜吖啶酮類化合物加入10。/。 35。/。HCl回流反應(yīng)3 7h，用NaOH溶液調(diào)PH值為堿性，抽濾后經(jīng)柱層析分離得3-氧雜吖啶酮類 化合物；其中2-乙氧甲?；?3-氧雜吖啶酮類化合物與10% 35°/。HC1溶液的 用量比例關(guān)系為每lmmol的2-乙氧甲?；?3-氧雜吖啶酮類化合物需用的 10。/。 35。/。HC1溶液量為1 5mL。
全文摘要
一種3-氧雜吖啶酮及其衍生物以及制備方法，該3-氧雜吖啶酮及其衍生物具有如下結(jié)構(gòu)式，式中A為3-氧雜吖啶酮，B為3-氧雜吖啶酮衍生物。該3-氧雜吖啶酮及其衍生物的制備方法，反應(yīng)過程如圖，其中R₁，R₂，可各代表氫或甲撐二氧基。優(yōu)點(diǎn)是為常壓反應(yīng)，溫度要求不高，設(shè)備投資少，操作簡便安全；成本低，原料簡單，易合成；工藝難度低，操作簡便，產(chǎn)物容易分離，只需柱層析分離或重結(jié)晶即可得到純品。本發(fā)明合成了新的含有喹啉骨架的結(jié)構(gòu)新穎的無取代基的3-氧雜吖啶酮母體環(huán)及其衍生物，可應(yīng)用于抗菌、消炎、抗腫瘤等藥物的合成，為其他新化合物的合成提供母體化合物。
文檔編號(hào)C07D491/153GK101440095SQ20081022879
公開日2009年5月27日 申請日期2008年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月10日
發(fā)明者劉華業(yè), 張曉飛, 張朝花, 陽 李, 峰 高, 高文濤 申請人:渤海大學(xué)