專利名稱：環(huán)丙甲脒鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了一種制備環(huán)丙甲脒鹽酸鹽的方法。
背景技術(shù)：
環(huán)丙甲脒鹽酸鹽是重要的醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體，其結(jié)構(gòu)式為:
NH2
在醫(yī)藥上可作為胰蛋白酶、尿激酶等酶的抑制劑。從環(huán)保型農(nóng)業(yè)的角度看， 環(huán)丙甲脒鹽酸鹽可以減少用藥量，降低對非靶標(biāo)生物的毒性，提高安全性， 減少對環(huán)境的污染。環(huán)丙甲脒鹽酸鹽的制備國內(nèi)目前沒有相關(guān)報道，從有機(jī) 合成的機(jī)理上摸索出一條可行的合成路線。制備環(huán)丙甲脒鹽酸鹽可以通過氰 基的加成反應(yīng)，在氯化氫存在下，醇加成到氰基上生成亞胺酸酯鹽酸鹽，進(jìn) 而與氨發(fā)生取代反應(yīng)生成脒鹽酸鹽。但由于亞胺酸酯很容易被水解成羧酸酯， 進(jìn)而醇解生成原甲酸酯，因此，在反應(yīng)中需要避免有水進(jìn)入，才能避免亞胺 酸酯的進(jìn)一步水解生成原甲酸酯，從而降低了目標(biāo)產(chǎn)物的收率。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備環(huán)丙甲脒鹽酸鹽的方法。 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn) 環(huán)丙甲脒鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟 (1)以氰基環(huán)丙烷和醇鈉為原料， 一元飽和醇為溶劑，在60 10(TC溫度 下，回流反應(yīng)生成中間產(chǎn)物亞胺酸鈉酯環(huán)丙烷；其中氰基環(huán)丙烷與醇鈉的摩爾比為1 : 1 1 : 10，優(yōu)選為1 : 2 1 : 4; 一元飽和醇的量為氰基環(huán)丙烷和醇鈉 總重量的1 2倍；
(2)將上述反應(yīng)得到的中間產(chǎn)物亞胺酸鈉酯環(huán)丙烷與胺化劑反應(yīng)，待反應(yīng) 結(jié)束后脫去一元飽和醇溶劑，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的PH值至酸性，過濾；
G)將濾液中加入金屬粉末還原劑，在50 12(TC溫度下反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié) 束后調(diào)節(jié)PH值為堿性，過濾，將濾液用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH值至酸性，冷卻結(jié)晶， 過濾，將得到濾餅減壓干燥，即得環(huán)丙甲脒鹽酸鹽固體；其中金屬粉末還原劑 的用量為氯化銨或氨醇飽和溶液中氨的摩爾總數(shù)的0. 5 5倍，優(yōu)選為0. 5 2 倍；
所述的一元飽和醇的結(jié)構(gòu)式為
R—OH
R為垸基基團(tuán)，垸基基團(tuán)碳鏈長度有C1 C4;
所述的醇納的結(jié)構(gòu)式為
R—ONa
R為垸基基團(tuán)，垸基基團(tuán)碳鏈長度有C1 C4; 所述的金屬粉末為銅粉或鐵粉中的一種； 所述的氰基環(huán)丙烷與醇鈉的摩爾比1 : 2 1 : 4; 所述的減壓干燥的條件是溫度80 10(TC，真空為10 100Pa。
所述的胺化劑選自氯化銨或氨醇飽和溶液，其用量為氰基環(huán)丙烷的摩爾
數(shù)2 10倍，優(yōu)選為2 4倍。
所述的亞胺鈉酯環(huán)丙烷的結(jié)構(gòu)式為本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是
工藝路線簡單，原料價廉易得，原料無毒且穩(wěn)定性強(qiáng)，對環(huán)境沒有污染， 純度大于99%，收率在70%以上，反應(yīng)選擇性高，達(dá)80%以上。
具體實(shí)施例方式
在裝有67g氰基環(huán)丙烷的反應(yīng)容器中加入175g甲醇和108g甲醇鈉，于65 t:回流3h，加入108g氯化銨，攪拌反應(yīng)3h后，蒸去甲醇，加入稀鹽酸煮沸， 過濾得到濾液；將濾液升溫到5(TC，攪拌下慢慢加入56g鐵粉，加畢升溫到 100 11(TC保溫反應(yīng)5h，過濾，濾液用堿液調(diào)至PH為10,過濾，濾液用鹽酸調(diào) 節(jié)PH為2，冷卻結(jié)晶，過濾，濾餅在8(TC， 1(^3下干燥得到92.3§白色固體環(huán)
子離子特征碎片，用液相色譜儀(LC-20A， Shimadzu)測得，白色固體中環(huán)丙 甲脒鹽酸鹽的含量為99.1532%，環(huán)丙甲脒鹽酸鹽產(chǎn)品的產(chǎn)率為75.63°/。。
在裝有134g氰基環(huán)丙烷的反應(yīng)容器中加入680g乙醇和272g乙醇鈉，于79 。C回流5h，滴加氨的甲醇溶液(16%) 850g，滴加結(jié)束保溫反應(yīng)lh，蒸去乙醇， 加入稀鹽酸煮沸，過濾得到濾液；將濾液升溫到6(TC，攪拌下慢慢加入504g銅 粉，加畢升溫到110 120'C保溫反應(yīng)8h，過濾，濾液用堿液調(diào)至PH為10;過 濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)PH為2，冷卻結(jié)晶，過濾，濾餅在10(TC， 100Pa下干燥
實(shí)施例l
丙甲脒鹽酸鹽，通過MS質(zhì)譜分析，m/z:120. 58，證明為
實(shí)施例2得到白色固體環(huán)丙甲脒鹽酸鹽174g，通過MS質(zhì)譜分析，m/z:120. 58，證明為
nh2 分子離子特征碎片，用液相色譜儀(LC-20A, Shimadzu) 測得，白色固體中環(huán)丙甲脒鹽酸鹽的含量為99.2342%，環(huán)丙甲脒鹽酸鹽產(chǎn)品的 產(chǎn)率為71.58%。
權(quán)利要求
1、環(huán)丙甲脒鹽酸鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)以氰基環(huán)丙烷和醇鈉為原料，一元飽和醇為溶劑，在60～100℃溫度下，回流反應(yīng)生成中間產(chǎn)物亞胺酸鈉酯環(huán)丙烷；其中氰基環(huán)丙烷與醇鈉的摩爾比為1∶1～1∶10；(2)將上述反應(yīng)得到的中間產(chǎn)物亞胺酸鈉酯環(huán)丙烷與胺化劑反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后脫去一元飽和醇溶劑，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的PH值至酸性，過濾；(3)將濾液中加入金屬粉末還原劑，在50～120℃溫度下反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后調(diào)節(jié)PH值為堿性，過濾，將濾液用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH值至酸性，冷卻結(jié)晶，過濾，將得到濾餅減壓干燥，即得環(huán)丙甲脒鹽酸鹽固體；其中金屬粉末還原劑的用量為胺化劑摩爾數(shù)的0.5～5倍。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的環(huán)丙甲脒鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述 的一元飽和醇的結(jié)構(gòu)式為R—0HR為烷基基團(tuán)，垸基基團(tuán)碳鏈長度有C1 C4。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的環(huán)丙甲脒鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的醇納的結(jié)構(gòu)式為R為烷基基團(tuán)，烷基基團(tuán)碳鏈長度有C1 C4。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的環(huán)丙甲脒鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的金屬粉末為銅粉或鐵粉中的一種。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的環(huán)丙甲脒鹽酸鹽的制備方法，其特征在于-所述的金屬粉末還原劑的用量為氯化銨和氨醇飽和溶液中氨的摩爾總數(shù)的0.5 2倍。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的環(huán)丙甲脒鹽酸鹽的制備方法，其特征在于 所述的氰基環(huán)丙垸與醇鈉的摩爾比為1 : 2 1 : 4。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的環(huán)丙甲脒鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述 的減壓干燥的條件是溫度80 100'C，真空為10 100Pa。
8、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的環(huán)丙甲脒鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的胺化劑選自氯化銨、氨醇飽和溶液，其用量為氰基環(huán)丙烷的摩爾數(shù)2 10倍。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的環(huán)丙甲脒鹽酸鹽的制備方法，其特征在于 所述的胺化劑用量為為氰基環(huán)丙烷的摩爾數(shù)2 4倍。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)丙甲脒鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所 述的一元飽和醇的量為氰基環(huán)丙垸和醇鈉總重量的1 2倍。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備環(huán)丙甲脒鹽酸鹽的方法，以氰基環(huán)丙烷和醇鈉為原料，一元飽和醇為溶劑，回流生成中間產(chǎn)物亞胺酸鈉酯環(huán)丙烷，將上述反應(yīng)得到的中間產(chǎn)物與氨化劑和溶液反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后脫去一元飽和醇溶劑，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值至酸性，過濾，將濾液中加入金屬粉末還原劑反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后調(diào)節(jié)pH值為堿性，過濾，將濾液用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至酸性，冷卻結(jié)晶，過濾，將得到濾餅減壓干燥，即得環(huán)丙甲脒鹽酸鹽固體。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是工藝路線簡單，原料價廉易得，原料無毒且穩(wěn)定性強(qiáng)，對環(huán)境沒有污染，純度大于99％，收率在70％以上，反應(yīng)選擇性高，達(dá)80％以上。
文檔編號C07C257/00GK101456828SQ200810234138
公開日2009年6月17日 申請日期2008年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月24日
發(fā)明者東 劉, 張先林, 李偉峰, 楊志勇, 剛 林 申請人:張家港市華盛化學(xué)有限公司