專利名稱：乙撐二氧噻吩-2,5-二羧酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備乙撐二氧噻吩-2,5-二羧酸酯的方法。
背景技術(shù)：
乙撐二氧噻吩-2，5-二羧酸酯是一種新型醫(yī)藥中間體，用于制備新型抗癌藥物。對乙撐二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的合成國內(nèi)仍處于探索階段，而國外已有合成文獻報道。國外發(fā)布的文獻中基本采用，氯乙酸與乙醇制備氯代乙酸乙酯，再與硫化鈉反應(yīng)制備硫代乙酸乙酯，在醇鈉存在下，與草酸二乙酯合成噻吩鈉鹽，經(jīng)酸化提純后，在胺類縛酸劑存在下與二鹵乙烷反應(yīng)，生成乙撐二氧噻吩-2, 5-二羧酸酯。這種方法存在工藝步驟長，收率低，只有30%左右。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種工藝路線簡單，純度高收率高的制備乙撐二氧噻吩-2,5-二羧酸酯的方法。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案乙撐二氧噻吩-2,5-二羧酸酯的制備方法，包括以步驟(1) 2,5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽的制備
以硫代二乙酸酯、草酸二烷基酯和堿金屬為原料,以醇為溶劑反應(yīng)溫度為-10 3(TC的條件下生成為含2，5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽的反應(yīng)混合物，將得到的2,5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽的反應(yīng)混合物經(jīng)過濾后，在溫度為30 120°C，真空壓為10 1000Pa的條件下減壓干燥得到2， 5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽；其中，硫代二乙酸酯、草酸二烷基酯與堿金屬的摩爾比為1 : 1 2 : 2 5;醇用量為硫代二乙酸酯、草酸二烷基酯和堿金屬總重量的3 10倍；
(2)乙撐二氧噻吩-2,5-二羧酸酯的制備
以上述反應(yīng)得到的2,5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽和二鹵乙烷為原料，在惰性溶劑中,以季銨鹽類為催化劑，反應(yīng)溫度為60 15(TC條件下，反應(yīng)生成為含乙撐二氧噻吩-2， 5-二羧酸酯的反應(yīng)混合物，將得到的乙撐二氧噻吩-2， 5-二羧酸酯的反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，在溫度為60 120°C，真空壓為10 1000Pa的條件下減壓干燥得到乙撐二氧噻吩-2， 5-二羧酸酯；其中2，5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽與二鹵乙烷的摩爾比為1 : 10 10 : 1;惰性溶劑的用量為2，5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽和二鹵乙垸總重量的0.5 10倍；季銨鹽類催化劑用量為2，5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽和二鹵乙垸總重量的0.1 10%;
所述的2，5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽與二鹵乙烷的摩爾比優(yōu)選為l : 4 4 :1，最優(yōu)為1 : 1 1 : 2;
所述的惰性溶劑的用量優(yōu)選為2，5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽和二鹵乙垸總重量的2 5倍；
所述的季銨鹽類催化劑用量優(yōu)選為2,5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽和二鹵乙垸總重量的0.5 5%;
所述的步驟(2)乙撐二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制備中反應(yīng)溫度優(yōu)選為60
100°C;
所述的步驟(2)乙撐二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制備中在溫度優(yōu)選為60 100°C，真空壓優(yōu)選為10 500Pa的條件下減壓干燥；所述的硫代二乙酸酯結(jié)構(gòu)式為R"和I^分別選自相同或不相同的飽和烷基，垸基碳鏈長度為Q C4;所述的草酸二垸基酯的結(jié)構(gòu)式為-
o
R2 ;
W和R2分別選自相同或不相同的飽和垸基，垸基碳鏈長度為Ci C4;
所述的堿金屬屬于第一主族元素，有Li、 Na或K。
所述的醇的結(jié)構(gòu)可用如下表示
R3。H
R3是為飽和垸烴基，烷基基團碳鏈長度有Q C4;
所述的2,5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽的制備中反應(yīng)溫度優(yōu)選為-10 1(TC;
所述的季銨鹽類催化劑選自四甲基溴化銨、四乙基溴化銨、四丁基溴化銨、四辛基溴化銨、三辛基甲基溴化銨、三苯基甲基溴化銨、四甲基氯化銨、四乙基氯化銨、四丁基氯化銨、四辛基氯化銨、三辛基甲基氯化銨和三苯基甲基氯化銨中的一種或多種；
所述的二鹵乙烷的結(jié)構(gòu)式為
Y選自F、 Cl、 Br、 I中的一種；
所述的惰性溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃中的一種或多種；
通過上述方法制備的乙撐二氧噻吩-2， 5-二羧酸酯的結(jié)構(gòu)為R,、 W分別選自相同或不相同的飽和浣基，烷基碳鏈長度為C1 C4。 本發(fā)明的優(yōu)點是-
工藝路線簡單，原料價廉易得，原料無劇毒，穩(wěn)定性強不易暴炸，對環(huán)境 沒有污染，純度高于98%，收率在95%以上。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做詳細的描述 實施例1
(1)2，5-二乙酸二甲酯-二酚鈉噻吩的制備
在盛有無水甲醇513g的三口燒瓶中，溫度-l(TC，氮氣保護攪拌下慢慢加入 金屬鈉23g，等鈉溶解后，滴加硫代二乙酸二甲酯89g和草酸二甲酯59g的混合 物，保持溫度為-l(TC，滴加時間為2小時，保溫4小時。過濾得到濾餅，減壓 烘干(在溫度60。C真空度10Pa)即為2， 5-二乙酸二甲酉旨-二酚鈉噻吩135g，通
NaO ONa
過MS質(zhì)譜分析，m/z:230,170，112，證明為H3Cooc s 000(^3分子離子特 征碎片，通過液相色譜儀(液相色譜LC-20A，購自Shimadzu公司)測得， 濾餅中2，5-二乙酸二甲酯-二酚鈉噻吩的純度為99.卯67%， 2,5-二乙酸二甲酉旨-二酚鈉噻吩產(chǎn)品的產(chǎn)率為97.8%。
(2)乙撐二氧噻吩-2， 5-二乙酸二甲酯的制備
在三口燒瓶中加入上述生成的2， 5-二乙酸二甲酯-二酚鈉噻吩135g，甲苯312g，四甲基溴化銨1.56g，攪拌下升溫至60。C，滴加二氟乙院21g， 1小時內(nèi) 滴完，溫度保持在6(TC，保溫反應(yīng)4小時，反應(yīng)完畢，冷卻過濾，減壓烘干(在 溫度60。C真空度10Pa)得到乙撐二氧噻吩-2， 5-二乙酸二甲酯124g，通過MS
質(zhì)譜分析，m/z:258，198，140，U2，證明為^。。cZ s 、。。CH3分子離子特征碎片， 通過液相色譜儀(液相色譜LC-20A，購自Shimadzu公司)測得，濾餅中乙
撐二氧噻吩-2， 5-二乙酸二甲酯的純度為98.9036%，乙撐二氧噻吩-2， 5-二乙
酸二甲酯產(chǎn)品的產(chǎn)率為95.7%。
實施例2
(1) 2,5-二乙酸二乙酉旨-二酚鉀噻吩 在盛有無水乙醇4480g的三口燒瓶中，溫度(TC,氮氣保護攪拌下慢慢加入 金屬鉀195g，等鉀溶解后，滴加硫代二乙酸二乙酯103g和草酸二乙酯150g的 混合物，保持溫度為0。C，滴加時間為2小時，保溫4小時。過濾得到濾餅，減 壓烘干(在溫度IO(TC真空度500Pa)，即為2， 5-二乙酸二乙酯-二酚鉀噻吩165g，
通過MS質(zhì)譜分析，m/z: 258,200,170，證明為^500。
s (;00^5分子離子特 征碎片，通過液相色譜儀(液相色譜LC-20A，購自Shimadzu公司)測得， 濾餅中2，5-二乙酸二乙酯-二酚鉀噻吩的純度為98.9146%， 2，5-二乙酸二乙酯-二酚鉀噻吩產(chǎn)品的產(chǎn)率為98.1%。
(2)乙撐二氧噻吩-2， 5-二乙酸二乙酯的制備 在三口燒瓶中加入上述生成的2， 5-二乙酸二乙酯-二酚鉀噻吩165g， 二甲基亞砜264g，四乙基溴化銨13.2§，攪拌下升溫至10(TC，滴加二氯乙烷99g， l小時內(nèi)滴完，溫度保持在100'C，保溫反應(yīng)4小時，反應(yīng)完畢，冷卻過濾，減 壓烘干(在溫度100。C真空度500Pa)，得到乙撐二氧噻吩-2， 5-二乙酸二乙酯
136g,通過MS質(zhì)譜分析，m/z: 286,228,198,170，證明為C2H50oc s 、axx^分子 離子特征碎片，通過液相色譜儀(液相色譜LC-20A,購自Shimadzu公司)測 得，濾餅中乙撐二氧噻吩-2， 5-二乙酸二乙酯的純度為98.8996%， 2乙撐二氧 噻吩-2， 5-二乙酸二乙酯產(chǎn)品的產(chǎn)率為96%。 實施例3
(1) 02,5-二乙酸二丁酯-二酚鋰噻吩 在盛有無水丁醇600g的三口燒瓶中，溫度1(TC，氮氣保護攪拌下慢慢加入 金屬鋰7g，等鋰溶解后，滴加硫代二乙酸二丁酯129g和草酸二丁酯99g的混合 物，保持溫度為1(TC，滴加時間為2小時，保溫4小時。過濾，減壓烘干(在 溫度80。C真空度100Pa)得到濾餅，即為2， 5-二乙酸二丁酯-二酚鋰噻吩158g，
LiO OLi
通過MS質(zhì)譜分析，m/z:257,200，112，證明為c晶。Qcc s coG(^。分子離子特 征碎片，通過液相色譜儀(液相色譜LC-20A,購自Shimadzu公司)測得，濾餅 中2， 5-二乙酸二丁酯-二酚鋰噻吩的純度為99.9335%， 2， 5-二乙酸二丁酯-二 酚鋰噻吩產(chǎn)品的產(chǎn)率為97.4%。
(2)乙撐二氧噻吩-2， 5-二乙酸二丁酯的制備 在三口燒瓶中加入上述生成的2， 5-二乙酸二丁酯-二酚鋰噻吩158g，四氫呋喃700g，四丁基氯化銨lg,三苯基甲基溴化銨lg，攪拌下升溫至7(TC，滴 加二溴乙烷108g， l小時內(nèi)滴完，溫度保持在7(TC，保溫反應(yīng)4小時，反應(yīng)完 畢，冷卻過濾，減壓烘干(在溫度8(TC真空度100Pa)得到乙撐二氧噻吩-2， 5-
二乙酸二丁酯161g，證明為CA。cxx/s、cxx^。分子離子特征碎片，通過液相 色譜儀(液相色譜LC-20A，購自Shimadzu公司)測得，濾餅中乙撐二氧噻吩 -2， 5-二乙酸二丁酯的純度為99.0059%,乙撐二氧噻吩-2， 5-二乙酸二丁酯產(chǎn) 品的產(chǎn)率為95.0134%。
權(quán)利要求
1、乙撐二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)2，5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽的制備以硫代二乙酸酯、草酸二烷基酯和堿金屬為原料，以醇為溶劑反應(yīng)溫度為-10～30℃的條件下生成為含2，5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽的反應(yīng)混合物，將得到的2，5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽的反應(yīng)混合物經(jīng)過濾后，在溫度為30～120℃，真空壓為10～1000Pa的條件下減壓干燥得到2，5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽；其中，硫代二乙酸酯、草酸二烷基酯與堿金屬的摩爾比為1∶1～2∶2～5；醇用量為硫代二乙酸酯、草酸二烷基酯和堿金屬總重量的3～10倍；(2)乙撐二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制備以上述反應(yīng)得到的2，5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽和二鹵乙烷為原料，在惰性溶劑中，以季銨鹽類為催化劑，反應(yīng)溫度為60～150℃條件下，反應(yīng)生成為含乙撐二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的反應(yīng)混合物，將得到的乙撐二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，在溫度為60～120℃，真空壓為10～1000Pa的條件下減壓干燥得到乙撐二氧噻吩-2，5-二羧酸酯；其中2，5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽與二鹵乙烷的摩爾比為1∶10～10∶1；惰性溶劑的用量為2，5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽和二鹵乙烷總重量的0.5～10倍；季銨鹽類催化劑用量為2，5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽和二鹵乙烷總重量的0.1～10％。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙撐二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制備方法，其特征 在于所述的2，5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽與二鹵乙烷的摩爾比為1 : 4 4 : 1。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的乙撐二氧噻吩-2,5-二羧酸酯的制備方法，其 特征在于所述的2,5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽與二鹵乙烷的摩爾比為1 : 1 1
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的乙撐二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制備方法，其特征 在于所述的惰性溶劑的用量為2,5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽和二鹵乙垸總重量 的2 5倍。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的乙撐二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制備方法，其特征 在于所述的季銨鹽類催化劑用量為2，5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽和二鹵乙烷總 重量的0.5 5%。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的乙撐二氧噻吩-2,5-二羧酸酯的制備方法，其特征 在于所述的步驟(2)乙撐二氧噻吩-2,5-二羧酸酯的制備中反應(yīng)溫度為60 100 。C。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的乙撐二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制備方法，其特征 在于所述的步驟(2)乙撐二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制備中在溫度為60 100 'C，真空壓為10 500Pa的條件下減壓干燥。
8、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的乙撐二氧噻吩-2,5-二羧酸酯的制備方法，其特征 在于所述的硫代二乙酸酯結(jié)構(gòu)式為W和R,分別選自相同或不相同的飽和垸基，烷基碳鏈長度為Q C4。
9、根據(jù)權(quán)利要求l所述的乙撐二氧噻吩-2,5-二羧酸酯的制備方法，其特征 在于所述的草酸二烷基酯的結(jié)構(gòu)式為112和112分別選自相同或不相同的飽和烷基，烷基碳鏈長度為Q C4。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙撐二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制備方法，其特征 在于所述的堿金屬為Li、 Na或K。
11、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙撐二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制備方法，其特征 在于所述的醇的結(jié)構(gòu)可用如下表示<formula>formula see original document page 4</formula>R3為飽和烷烴基，烷基基團碳鏈長度有Q C4。
12、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙撐二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制備方法，其特征 在于所述的2,5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽的制備中反應(yīng)溫度為-10 10°C。
13、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙撐二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制備方法，其特 征在于所述的季銨鹽催化劑選自四甲基溴化銨、四乙基溴化銨、四丁基溴化銨、四辛基溴化銨、三辛基甲基溴化銨、三苯基甲基溴化銨、四甲基氯 化銨、四乙基氯化銨、四丁基氯化銨、四辛基氯化銨、三辛基甲基氯化銨和 三苯基甲基氯化銨中的一種或多種。
14、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙撐二氧噻吩-2,5-二羧酸酯的制備方法，其特征在于所述的二鹵乙烷的結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 4</formula>Y選自F、 Cl、 Br、 I中的一種。
15、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙撐二氧噻吩-2,5-二羧酸酯的制備方法，其特征 在于所述的惰性溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基 亞砜、四氫呋喃中的一種或多種。
16、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙撐二氧噻吩-2,5-二羧酸酯的制備方法，其特征在于通過上述方法制備的乙撐二氧噻吩-2， 5-二羧酸酯的結(jié)構(gòu)為:<formula>formula see original document page 5</formula>Ri、 W分別選自相同或不相同的飽和垸基，垸基碳鏈長度為C1 C4。
全文摘要
本發(fā)明提供一種乙撐二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制備方法，以硫代二乙酸酯、草酸二烷基酯和堿金屬為原料，以醇為溶劑反應(yīng)，成為含2，5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽的反應(yīng)混合物，將得到的反應(yīng)混合物經(jīng)過濾后，減壓干燥得到2，5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽，將得到的2，5-二羧酸酯二酚噻吩金屬鹽和二鹵乙烷為原料，在惰性溶劑中，以季銨鹽類為催化劑，反應(yīng)生成為含乙撐二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的反應(yīng)混合物，將得到反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，減壓干燥得到所需的乙撐二氧噻吩-2，5-二羧酸酯，本發(fā)明的優(yōu)點是工藝路線簡單，原料無劇毒，穩(wěn)定性強，對環(huán)境沒有污染，純度高于98％，收率在95％以上。
文檔編號C07D495/04GK101456865SQ20081023414
公開日2009年6月17日 申請日期2008年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月24日
發(fā)明者東 劉, 張先林, 李偉峰, 楊志勇, 剛 林 申請人:張家港市華盛化學有限公司