專利名稱：磷酸哌喹的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種原料藥的制備方法，特別涉及一種磷酸哌喹的制備方法。
背景技術(shù)：
當(dāng)今，癡疾仍與艾滋病和結(jié)核病并列為世界三大災(zāi)難性疾病，有90多個(gè) 國(guó)家和地區(qū)仍處于癥疾的中、高度流行水平。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)， 每年全球有癡疾感染者3~5億人次，死亡人數(shù)超過(guò)100萬(wàn)，且多為五歲以下 的兒童。為了增強(qiáng)治療效果，減緩抗藥性的發(fā)生，自2001年起，WHO推薦使 用"青蒿素綜合療法，，(Artemesinin-based Combination Therapy, ACT) 治療疾疾。磷酸哌查屬于合成抗瘧藥，主要應(yīng)用于對(duì)氯喹產(chǎn)生抗藥性的瘧疾 的治療。近年來(lái)，其與青蒿素及其衍生物的聯(lián)合應(yīng)用日益受到重視。由雙氫 青蒿素和磷酸哌喹組成的復(fù)方制劑雙氬青蒿素哌喹片，既克服了雙氫青蒿素 療程長(zhǎng)的不足，又彌補(bǔ)了哌p套起效慢的缺點(diǎn)，具有顯著的協(xié)同增效作用，是 治療各種癡疾，尤其是多重抗藥性惡性瘧的優(yōu)良藥物。
美國(guó)專利US3173918中公開了哌喹的三種制備方法，分別為(l)用 4,7-二氯喹啉和1， 3-二哌嗪丙烷在苯酚催化下進(jìn)行縮合反應(yīng)，待反應(yīng)完全 后，將反應(yīng)液直接加至堿水中析出哌喹粗品，再通過(guò)N， N-二曱基甲酰胺(DMF ) 重結(jié)晶制得最終產(chǎn)品；(2)用7-氯-4-(l-哌嗪基)喹啉和1， 3-二漠丙烷在三 乙胺和甲基乙基酮存在下縮合反應(yīng)制得哌喹粗品，再通過(guò)乙醇重結(jié)晶制得最 終產(chǎn)品；(3)用4，7-二氯喹啉和l-[4-(7-氯-喹啉-4基)哌嗪-1基]-3-(1-哌,)丙烷在苯酚存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液直接加至堿 水中析出哌喹粗品，再通過(guò)柱層析分離純化制得最終產(chǎn)品。但上述三種制備 方法均存在產(chǎn)品收率低、環(huán)境污染大和生產(chǎn)成本高等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種磷酸哌喹的制備方法，工藝簡(jiǎn)單， 中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品易于純化，產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好，且避免使用毒性試劑， 對(duì)環(huán)境污染小，生產(chǎn)成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的磷酸哌喹的制備方法，包括以下步驟 a、以4, 7-二氯查啉為起始原料，與無(wú)水哌。秦進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得7-氯 -4-(1-哌。秦基)喹啉，化學(xué)反應(yīng)式如下
b、將步驟a所得7-氯-4-(1-哌。秦基)喹啉與1， 3-溴氯丙烷進(jìn)行縮合反應(yīng)， 制得哌p奎，化學(xué)反應(yīng)式如下
c、將步驟b所得哌會(huì)與磷酸成鹽，制得磷酸哌喹，化學(xué)反應(yīng)式如下:
進(jìn)一步，所述步驟a中4， 7-二氯喹啉與無(wú)水哌嗪的投料摩爾比為1 : 8~
13;
進(jìn)一步，所述步驟a中使用親水性溶劑為反應(yīng)溶劑，所述親水性溶劑選 自水、甲醇、乙醇、丙醇和丁醇中的一種或多種； 進(jìn)一步，所述親水性溶劑為水或丙醇；進(jìn)一步，所述步驟a中使用不與水混溶的有機(jī)溶劑為產(chǎn)物萃取溶劑，所 述有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一種或多種； 進(jìn)一步，所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯或二氯曱烷；
進(jìn)一步，所述步驟b中7_氯-4-(l-哌噪基)查啉與1, 3-溴氯丙烷的投料 摩爾比為1 : 0. 5 ~ 0. 8;
進(jìn)一步，所述步驟b中使用醇類溶劑為反應(yīng)溶劑，所述醇類溶劑選自曱 醇、乙醇和丙醇的一種或多種。
本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明公開了一種磷酸哌喹的制備方法，以4，7-二氯喹啉為起始原料，經(jīng)縮合、縮合、成鹽共3步反應(yīng)制得磷酸哌卩奎；第1 步縮合反應(yīng)通過(guò)控制無(wú)水哌。秦的投料摩爾比，選擇合適的反應(yīng)溶劑和產(chǎn)物萃 取溶劑制得高質(zhì)量的中間產(chǎn)物，同時(shí)產(chǎn)物收率也得以明顯提高；第2步縮合
已經(jīng)獲得高質(zhì)量的中間產(chǎn)物，第2步反應(yīng)無(wú)需采用乙醚、苯等毒性溶劑萃取 或柱層析分離純化的方式即可制得高純度的哌喹；第3步成鹽反應(yīng)采用低溫 成鹽的方式直接成鹽，大幅度提高了產(chǎn)品的收率，而且產(chǎn)品純度達(dá)到99%以 上；本發(fā)明方法工藝簡(jiǎn)單，中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品易于純化，產(chǎn)品收率高、質(zhì) 量好，且避免使用毒性試劑，對(duì)環(huán)境污染小，生產(chǎn)成本低，適合于工業(yè)化生 產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選 實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。
實(shí)施例l、磷酸哌會(huì)的制備 包括以下步驟
a、 7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉的制備
按7-氯-4-(l-哌嗪基)喹啉理論制得量74. 3 g計(jì)算原料用量；在2000 mL三頸圓底燒瓶中，加入4, 7-二氯喹啉59. 4 g ( 0. 3 mol )、無(wú)水哌。秦206. 4 g (2. 4 mol )和石灰酸4甲41. 4 g ( 0. 3 mol )，再加入水600 mL,回流反應(yīng)36 小時(shí)，用薄層色譜(TLC)法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液減壓蒸 餾至二分之一體積，用乙酸乙酯600 mL分3次萃取，收集并合并乙酸乙酯萃 取液，濃縮，溫度55。C真空干燥，得7-氯-4-(l-哌嗪基)喹啉72. 8 g,純度 98. 5% ,收率98. 0%;
b、 哌查的制備
按哌喹理論制得量43. 24 g計(jì)算原料用量；在1 000 mL三頸圓底燒瓶中， 加入步驟a所得7-氯-4-(1-哌溱基)喹啉40. 0 g ( 0, 16 mol ) 、 1, 3-溴氯丙 烷12. 6 g ( 0. 08 tnol )和碳酸鈉20. 4 g ( 0. 19 mol ),再加入曱醇400 mL， 回流反應(yīng)16小時(shí)，用TLC法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冰水浴 冷卻至低于溫度1(TC,抽濾，濾餅用曱醇洗滌后，溫度55。C真空干燥，得哌 喹32.43 g，純度98. 3%，收率75. 0%;
c、 磷酸哌喹的制備
按磷酸哌喹理論制得量186. 65 g計(jì)算原料用量；在2000 mL三頸圓底燒 瓶中，加入派會(huì)IOO g和水1500 mL，水水浴冷卻至j氐于溫度l(TC，加入濃 度為465 mL/L的磷酸溶液，有白色固體析出，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，抽濾，濾餅 用水洗滌，溫度55。C真空千燥，得產(chǎn)品磷酸哌喹180. 50 g,純度99. 3%, 收率96. 7% 。
從起始原料至最終產(chǎn)品共3步反應(yīng)，總收率為71. 1 % 。
實(shí)施例2、磷酸哌喹的制備 包括以下步驟
a、 7-氯-4-(1-哌喚基)喹啉的制備
按7-氯-4-(l-哌嗪基)喹啉理論制得量74. 3 g計(jì)算原料用量；在2000 mL 三頸圓底燒瓶中，加入4， 7-二氯喹啉59. 4 g ( 0. 3 mol )、無(wú)水哌嗪258 g (3 mol )和碳酸鉀41. 4 g ( 0. 3 mol ),再加入甲醇600 mL,回流反應(yīng)36小時(shí)，用TLC法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液減壓蒸餾除去甲醇，
再加入水300 mL,用二氯甲烷600 mL分3次萃取，收集并合并二氯曱烷萃 取液，濃縮，溫度55。C真空干燥，得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉73. 2g,純度 99. 2 % ,收率98. 5 % ;
b、 哌喹的制備
按哌喹理論制得量43. 24 g計(jì)算原料用量；在1000 mL三頸圓底燒瓶中， 加入步驟a所得7-氯-4-(1-哌。秦基)喹啉40. 0 g ( 0. 16 mol ) 、 1， 3-溴氯丙 烷15. 1 g ( 0. 096 mol )和石友酸鈉20. 4 g ( 0. 19 mol )，再加入乙醇400 mL， 回流反應(yīng)16小時(shí)，用TLC法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冰水浴 冷卻至低于溫度1(TC，抽濾，濾餅用乙醇洗滌后，溫度55。C真空干燥，得哌 全32.86 g，純度99.0%,收率76. 0%;
c、 磷酸哌喹的制備
按磷酸哌喹理論制得量186. 65 g計(jì)算原料用量；在2000 mL三頸圓底燒 瓶中，加入旅查100 g和水1500 mL,冰水浴冷卻至4氐于溫度IO'C,加入濃 度為465 mL/L的磷酸溶液，有白色固體析出，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，抽濾，濾餅 用水洗滌，溫度55。C真空干燥，得產(chǎn)品磷酸哌喹180. 50 g,純度99.5%， 收率96. 7% 。
從起始原料至最終產(chǎn)品共3步反應(yīng)，總收率為72. 4 % 。
實(shí)施例3、磷酸哌喹的制備 包括以下步驟
a、 7-氯-4-(1-哌。秦基)p奎啉的制備
按7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉理論制得量74. 3 g計(jì)算原料用量；在2000 mL 三頸圓底燒并瓦中，加入4, 7-二氯喹啉59. 4 g ( 0. 3 mol )、無(wú)水哌嗪309. 6 g (2. 6 mol )和碳酸鉀41. 4 g ( 0. 3 mol )，再加入丙醇600 tiiL,回流反應(yīng) 36小時(shí)，用TLC法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液減壓蒸餾除去丙 醇，再加入水300 mL,用乙酸乙酯600 mL分3次萃取，收集并合并乙酸乙酯萃取液，濃縮，溫度55。C真空干燥，得7-氯-4-(l-哌嗪基)喹啉74. 0 g, 純度98. 4% ,收率99. 6%;
b、 ，派p奎的制備
按哌喹理論制得量4 3. 24 g計(jì)算原料用量；在1000 mL三頸圓底燒瓶中， 加入步驟a所得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉40. 0 g(O. 16 mol ) 、 1, 3-溴氯丙 烷16. 15 g ( 0, 10 mol )和碳酸鈉20. 4 g ( 0. 15 mol )，再加入乙醇400 mL， 回流反應(yīng)16小時(shí)，用TLC法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冰水浴 冷卻至低于溫度10。C,抽濾，濾餅用乙醇洗滌后，溫度55。C真空千燥，得哌 喹33.70 g,純度99.1%,收率77.9%;
c、 磷酸哌喹的制備
按磷酸哌喹理論制得量186. 65 g計(jì)算原料用量；在2000 mL三頸圓底燒 瓶中，加入旅，會(huì)IOO g和水1500 mL，冰水浴冷卻至^f氐于溫度l(TC,加入濃 度為465 mL/L的磷酸溶液，有白色固體析出，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，抽濾，濾餅 用水洗滌，溫度55。C真空千燥，得產(chǎn)品磷酸哌喹180. 50 g,純度99. 6%, 收率96. 7 % 。
從起始原料至最終產(chǎn)品共3步反應(yīng)，總收率為75. 0% 。
實(shí)施例4、磷酸哌喹的制備 包括以下步驟
a、 7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉的制備
按7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉理論制得量74. 3 g計(jì)算原料用量；在2000 mL 三頸圓底燒瓶中，加入4, 7-二氯喹淋59. 4 g ( 0. 3 mol )、無(wú)水哌嗪335. 4 g (3.9 mol)和碳酸鉀41.4 g ( 0. 3 mol ),再加入丁醇600 mL,回流反應(yīng) 36小時(shí)，用TLC法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液減壓蒸餾除去丁 醇，再加入水300 mL,用氯仿600 mL分3次萃取，收集并合并氯仿萃取液， 濃縮，溫度55。C真空干燥，得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉72. 2 g,純度99%, 收率97. 2%;b、 哌喹的制備
按哌喹理論制得量4 3. 24 g計(jì)算原料用量；在1 000 mL三頸圓底燒瓶中， 加入步驟a所得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉40 g(O. 16 mol ) 、 1， 3-溴氯丙烷 20. 15 g ( 0. 128 mol )和,友酸鈉20. 4 g ( 0. 19 mol ),再加入丙醇400 mL, 回流反應(yīng)16小時(shí)，用TLC法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冰水浴 冷卻至低于溫度1(TC，抽濾，濾餅用丙醇洗滌后，溫度55。C真空干燥，得哌 喹33.30 g，純度99.0%，收率77.0%;
c、 磷酸哌《#的制備
按磷酸哌喹理論制得量186. 65 g計(jì)算原料用量；在2000 mL三頸圓底燒 瓶中，加入旅奮IOO g和水1500 mL，冰水浴冷卻至低于溫度l(TC,加入濃 度為465 mL/L的磷酸溶液，有白色固體析出，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，抽濾，濾餅 用水洗滌，溫度55。C真空干燥，得產(chǎn)品磷酸哌喹180. 50 g,純度99.4%, 收率96. 7%。
從起始原料至最終產(chǎn)品共3步反應(yīng)，總收率為72. 4 % 。
最后說(shuō)明的是，以上實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡 管通過(guò)參照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域的普通 技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以在形式上和細(xì)節(jié)上對(duì)其作出各種各樣的改變，而不 偏離所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1、一種磷酸哌喹的制備方法，其特征在于包括以下步驟a、以4，7-二氯喹啉為起始原料，與無(wú)水哌嗪進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉，化學(xué)反應(yīng)式如下b、將步驟a所得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉與1，3-溴氯丙烷進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得哌喹，化學(xué)反應(yīng)式如下c、將步驟b所得哌喹與磷酸成鹽，制得磷酸哌喹，化學(xué)反應(yīng)式如下
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸哌喹的制備方法，其特征在于所述步驟 a中4， 7-二氯喹啉與無(wú)水哌嗪的投料摩爾比為1 : 8~ 13。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的磷酸哌p奎的制備方法，其特征在于所述步驟 a中使用親水性溶劑為反應(yīng)溶劑，所述親水性溶劑選自水、曱醇、乙醇、丙醇和丁醇中的一種或多種。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的磷酸哌喹的制備方法，其特征在于所述親水性溶劑為水或丙醇。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的磷酸哌喹的制備方法，其特征在于所述步驟 a中使用不與水混溶的有機(jī)溶劑為產(chǎn)物萃取溶劑，所述有機(jī)溶劑選自乙酸乙 酯、二氯曱烷和氯仿中的一種或多種。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的磷酸哌喹的制備方法，其特征在于所述有機(jī) 溶劑為乙酸乙酯或二氯曱烷。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸哌喹的制備方法，其特征在于所述步驟 b中7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉與1， 3-溴氯丙烷的投料摩爾比為1 : 0.5-0.8。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的磷酸哌喹的制備方法，其特征在于所述步驟 b中使用醇類溶劑為反應(yīng)溶劑，所述醇類溶劑選自曱醇、乙醇和丙醇的一種 或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種磷酸哌喹的制備方法，以4，7-二氯喹啉為起始原料，先與無(wú)水哌嗪進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉，再與1，3-溴氯丙烷進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得哌喹，最后與磷酸成鹽，制得磷酸哌喹；本發(fā)明方法工藝簡(jiǎn)單，中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品易于純化，產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好，且避免使用毒性試劑，對(duì)環(huán)境污染小，生產(chǎn)成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D215/42GK101440063SQ20081023716
公開日2009年5月27日 申請(qǐng)日期2008年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月19日
發(fā)明者毅 余, 張宇生, 楊繼斌, 王建波 申請(qǐng)人:重慶康樂制藥有限公司